JPS634545B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な〔１，２〕―縮合された７―
フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン誘導体、そ
の薬理学的に認容な塩、その製法並びにこれらの
物質を含有する製薬学的な組成物に関する。 周知のように、５―フエニル―１，４―ベンゾ
ジアゼピン誘導体、例えば５―フエニル―１，４
―ベンゾジアゼピン―２―オンはその中枢神経系
作用により特定のストレス潰瘍抑制効果も示す。
しかしその作用は、この物質を患者を有効に治療
するために使用するには十分ではない。 ところで意外にも、新規な〔１，２〕―縮合さ
れた７―フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン誘
導体が比較的低い中枢神経作用を有しているに過
ぎず、それに対して種々の原因による潰瘍疾患で
良好な潰瘍抑制作用を呈し、従つてそれが胃及び
十二指腸の潰瘍治療に好適であることが判明し
た。 本発明の目的は、式： 〔式中Ｘは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基
NRであり、その際にＲは水素原子、場合により
末端位で、メトキシ基１又は２個によりもしくは
３，４―メチレン―又は３，４―エチレンジオキ
シ基により置換されていてよいフエニル基で置換
されているC1〜C5―アルキル基、末端位でハロ
ゲン、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されて
いるC2〜C5―アルキル基もしくはC3〜C5―アル
ケニル基であり、R1〜R5は同じか又は異なつて
いて水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基、もしくはアルキル基がその都度
Ｃ―原子１〜４個を有していてよいアルキル基、
アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、或いは
２個の隣接基がメチレン―又はエチレンジオキシ
基である〕の新規な〔１，２〕―縮合された７―
フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン誘導体及び
その酸付加塩である。 窒素原子に隣接するアルキル基又はアルケニル
基としては、Ｃ―原子１〜５個を有する直鎖状又
は分枝鎖状の基が該当し、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、tert―ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、アリル基、２―
又は３―ブテニル基、２―、３―又は４―ペンテ
ニル基である。末端位がフエニル基で置換されて
いるメチル基、及びエチル基並びに末端位が塩
素、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されてい
るエチル基又はプロピル基が優れている。 フエニル環の置換基R1〜R5に関してはハロゲ
ン原子として弗素、塩素、臭素―又は沃素原子、
特に弗素―、塩素―又は臭素原子が該当する。ア
ルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基中の
C1〜C4―アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であ
つてよく、その際にそれぞれのフエニル基で数個
所置換されている際に、メチル基、それ故メチル
基、メトキシ基、メチルチオ基又はメチレンジオ
キシ基が有利である。 １，４―ベンゾジアゼピン骨格のフエニル環で
モノ―又はジ―置換である際に、殊にR4及びR5
は９―及び／又は10―位に存在する。弗素、ニト
ロ基又はトリフルオルメチル基による置換の場合
には９―位のモノ―置換、メトキシ基及びメチル
チオ基の場合には10―位のモノ置換が優れてい
る。 モノ―置換の際には７―フエニル基で2′―又は
3′―位のハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフ
ルオルメチルが優れている。同じか又は異なる置
換基R1〜R3により数箇所で置換されている場合
には3′，4′―又は3′，4′，5′―位が優れている。
ハ
ロゲン原子、特に塩素原子、メチル基、メトキシ
基及び／又はメチレン―又はエチレンジオキシ基
が該当する。 本新規化合物及びその塩は価値の高い治療特性
を有しており、特にそれは顕著な潰瘍抑制作用を
呈する。潰瘍疾患の病原が非常に複雑な性質のも
のであることは周知である。従来常用の薬剤は
各々この多層現象の一側面に作用するに過ぎず、
それ故限られた結果が達成されるに過ぎなかつた
〔Blum著、“Schweiz.Med.Wochenschrift”、106
巻、1457頁（1976年）参照〕。 デムリング〔L.Demling著、“Klin.
Gastroenterologie ”、202頁（1973年）〕によ
れば胃及び腸の潰瘍の場合に粘膜に作用する攻撃
的因子と防御的因子との平衡が妨害されている。
それ故、治療はこの平衡が再び回復するように行
なわれなければならない。 精神薬剤、特に５―フエニル―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オン誘導体がストレス遮断作用
を有し、それ故或る特定のストレス潰瘍抑制作用
を有する。しかしこの精神薬剤は潰瘍治療におい
て代表的な投与量で作用が極めて低いために目的
を達成することはでなかつた。更に、鎮静及び筋
緊張への作用のようなそれらの中枢神経系作用は
外来的治療では望ましくない。 これとは反対に、本発明による〔１，２〕―縮
合された１，４―ベンゾジアゼピン誘導体はスト
レスが原因となる潰瘍への作用と共に他の病因性
潰瘍、殊に医薬により誘発された潰瘍、例えばイ
ンドメタシンにより誘発された潰瘍で驚異的に良
好な作用を呈する。本発明による物質が市販の
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン誘導体の顕
著な中枢神経系作用を有していないことは注目に
値し、それ故本発明による化合物又はその酸付加
塩の治療量を投与する際に例えば鎮静又は筋緊張
への作用のような妨害的な副作用を考慮する必要
がない。更に、当該物質はその低い毒性故に十分
な治療範囲を呈する。それ故、特にそれらは外来
の潰瘍治療で使用するのに好適である。 次に薬理学的な試験法について詳説する。 １ 急性毒性 ７日間急性毒性は空腹の白色NMRIマウスに
１回経口投与した後で測定する。LD50―値の計
算はEDVに関してプロビツト（Probit）分析に
より行なう〔L.Cavalli―Sforza著、
“Grundbegriffe der Biometrie”、10章、153〜
190頁、Gusfav―Fischer―Vorlag出版、
Stuttgart在（1964年）〕。 ２ ラツトのインドメタシン誘発潰瘍についての
試験〔U.Jahn及びR.W.Adrian共著、
“Arzneim.Forsch.（Drug Res.）”、19巻、36頁
（1969年）による変更試験規定〕 体重155〜190ｇの雄ラツト少なくとも６匹に試
験物質を懸濁化剤0.5ml／100ｇ（体重）中で経口
投与する。対照群の動物には相応する容量の懸濁
化剤を与える。投与して１時間後、懸濁化剤0.5
ml／100ｇ（体重）中のインドメタシン40mgを経
口的にラツトに与えて潰瘍を形成させる。インド
メタシンを投与して24時間後に動物を殺す。 評価は、O.ムンシヨフ〔O.Mu¨nchow著、
“Arzneim.Forsch.（Drug Res.）”、４巻、341〜
344頁（1954年）〕により行なう。潰瘍値の平均値
及び標準偏差を計算し、引続いて試験―及び標準
物質の抑制作用を対照に対して百分率で測定す
る。 ３ 向筋性特性の試験 牽引試験において、マウスに試験物質を経口投
与する。120分後に、マウスの前足を細い水平に
張つた線材につるす。マウスの半分が後足でも線
材に触れる用量がED50として有効である〔W.
Theobald及びその他共著、“Arzneim.Forsch.”，
17巻、561頁（1967年）〕。この試験では試験物質
による筋緊張への作用を試験する。 ４ 中枢緩和特性に関する試験（ヘキソバルビタ
ール催眠時間の延長） 試験物質をマウスに経口投与する。30分後に動
物にヘキソバルビタール64mg／Kgを静脈注射す
る。側臥位を取る時点を確認しかつ側臥位時間を
ヘキソバルビタールだけで処置した対照群と比較
する。動物の半分が対照群に対して４倍延長され
た側臥位を維持する用量をED50と定義する〔J.
W.Kemp，M.Tannhauser及びE.A.Swinyard共
著、“Arch.int.Pharmacodyn.”，193巻、37〜47
頁（1971年）〕。 次の化合物を前記方法により試験した： Ａ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―マ
レイネート Ｂ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―フル
オル―７―フエニル―5H〔１，４〕―オキサジ
ノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｃ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―メチ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｄ １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メチ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｅ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロ
ル―５―（2′―クロルフエニル）―5H〔１，
４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン Ｆ １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メト
キシ―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｇ １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―クロ
ル―９―メチル―７―フエニル―5H〔１，４〕
オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン Ｈ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｉ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―アリル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―ジヒドロクロリド・1.5モルH2O・0.3モル
イソプロパノール Ｋ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―フエネチル―７―フエニル―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン Ｌ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，９―ジメチル―７―フエニル―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジ
ヒドロクロリド・1.5モルH2O Ｓ 標準：７―クロル―１―メチル―５―フエニ
ル―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オン（ジアゼパム） 【表】 より一層良好な潰瘍抑制を達成するため
の高い用量は許容されない。
得られたデータから、本発明による物質が低い
中枢神経系作用で良好な潰瘍に対する作用を有す
ることは全く明白である。 一般式の化合物及びその塩は公知方法で常用
の製薬学的な調剤形、例えば溶液、坐薬、錠剤、
カプセル又は糖衣錠に加工することができる。一
回用量は成人に対して経口投与の場合50〜150mg
及び一日用量は150〜450mgである。 本発明により、新規な式の化合物は、式： 〔式中R1〜R5は前記のものを表わしかつＹ及
びＺは同じか又は異なりかつ反応性基、例えばハ
ロゲン、特に塩素又は臭素、トルエンスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はメタ
ンスルホニルオキシ基を表わす〕の化合物をアル
カリ金属―又はアルカリ土類金属水酸化物、アル
カリ金属―又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカ
リ金属―又はアルカリ土類金属硫化物もしくはア
ミノ化合物RNH2〔式中Ｒは前記のものを表わす〕
か又は相応するアルカリ金属アミドの存在で温度
60〜120℃で、場合により不活性溶剤の存在で環
化しかつ場合により形成された塩基を酸付加塩に
変換するか又は酸付加塩から遊離塩基を単離する
ことにより製造する。 Ｙ及びＺが同じものを表わす式の化合物を出
発物質として使用すると有利である。Ｙ及びＺが
塩素原子を表わす式の化合物の使用は特に有利
である。Ｙ及びＺがスルホニルオキシ基を表わす
式の化合物を使用する場合には、特にトルエン
スルホニルオキシ基が有利であることが判明し
た。この化合物は公知方法で式： 〔式中R1〜R5は前記のものを表わす〕の化合
物から、不活性溶剤の存在で相応するスルホニル
クロリド、例えばｐ―トルエンスルホニルクロリ
ドとの反応により製造することができる。その際
に、形成したスルホン酸エステルを更に反応させ
る前に単離する必要はない。 縮合されているオキサジノ―及びチアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体
を製造するに当り、一般式の化合物を有利に
はナトリウム、カリウム、カルシウム又はバリウ
ムの水酸化物、炭酸塩又は硫化物と反応させる。
一般に、環化を有機溶剤、例えば低級アルコー
ル、アセトン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド又はジメチルホルムアミドの存在で行なう
と有利であり、その際に水の添加は有利なはずで
ある。反応成分が溶液で存在すると反応には有利
である。 縮合されているピラジノ〔１，２−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンの製造で同じ溶剤を使用す
ることができるが、有機第一アミンを溶剤として
使用することもできる。 反応は常圧又は高められた圧力で実施すること
ができる。特に、アンモニア又は低沸点アミンの
存在で環化する場合には密閉容器中で操作する。 １，４―ベンゾジアゼピン系のフエニル環でハ
ロゲン又はニトロ基により後から置換することは
公知方法で行なうことができる。例えばハロゲン
化剤としてはＮ―クロルサクシンイミド又はＮ―
ブロムサクシンイミドを使うことができる。ニト
ロ基の導入には常用のニトロ化試薬、例えば無水
酢酸中の硝酸銅（）三水和物を使用することが
できる。 更に、式の１，２，３，４，4a，５―ヘキ
サヒドロ―７―フエニル―ピラジノ〔１，２―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体において
はNH―基を後から公知方法でアルキル化するこ
とができる。通常の方法はこれらの化合物とハロ
ゲンアルキル〔Houben―Weyl、巻XI／１、24頁
以下（1957年）参照〕か、ジアルキルサルフエー
ト、例えば硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルもしく
は硫酸エチレン（前記文献207頁参照）か、式：
R′―SO3R〔式中R′は例えばメチル基、フエニル
基又は４―メチルフエニル基でありかつＲはアル
キル基である〕のスルホン酸エステル（前記文献
217頁参照）か或いはエチレンオキシド又はプロ
ピレンオキシド（前記文献311頁参照）との反応
である。 更に、式の１，２，３，４，4a，５―ヘキ
サヒドロ―３―（ヒドロキシアルキル）―７―フ
エニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピンにおいて後からヒドロキシアルキル
基をメトキシアルキル基〔Houben―Weyl、巻
／３、24頁（1965年）参照〕又はハロゲンアル
キル基〔前記文献巻／３、862頁（1962年）参
照〕に変換することができる。 R1〜R5が前記のものを表わしかつＹ及びＺが
ハロゲン原子である式の１，４―ベンゾジアゼ
ピン誘導体並びにR1〜R5が前記のものを表わす
式の１，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造に
ついては西ドイツ国特許公開明細書第2221558号
及び西ドイツ国特許第2520937号明細書に記載さ
れている。温度約90〜130℃でアシルジアミンの
オキシ塩化燐による環化を基本反応と見なすこと
ができ、その際に、直接式の１，４―ベンゾジ
アゼピンが得られるか又は１，５―ベンゾジアゾ
シンと１，４―ベンゾジアゼピンとの混合物が得
られ、後者の場合にはそれを引続いてアニオノイ
ド試薬で処理することにより１，４―ベンゾジア
ゼピン誘導体に変換することができる。 次に本発明を実施例につき詳説する。 例 １ ジオキサン100ml及び６％―水酸化ナトリウム
溶液250ml中の７―クロル―１―（β―クロルエ
チル）―２―クロルメチル―５―フエニル―２，
３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン
20ｇの溶液を5.5時間還流加熱する。真空中で溶
剤の留去後、物質をクロロホルムから単離し、引
続いて活性度の酸化アルミニウムで塩化メチレ
ンを用いてクロマトグラフイー処理する。１，
２，４，4a，―テトラヒドロ―９―クロル―７
―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン12.8ｇが油状物
として得られる。そのマレイネートはイソプロパ
ノール／エーテルから融点143〜145℃で結晶す
る。ヘキサンから晶出した塩基は156〜158℃で溶
融する。 同じ方法で、１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン並びにその相
応する７―フルオル―、７―ブロム―、７―ニト
ロ―、７―メチル―、８―メチル―、７―トリフ
ルオルメチル―、７，８―ジメチル―、８―メト
キシ―、７，８―ジクロル―、８―クロル―７―
メチル―、７―ブロム―８―メチル―、７，８―
メチレンジオキシ―誘導体又は７―クロル―１―
（β―クロルエチル）―２―クロルメチル―５―
〔（3′トリフルオルメチルフエニル）―もしくは
（3′，4′―ジクロルフエニル）〕―２，３―ジヒド
ロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン又は７―フ
ルオル―１―（β―クロルエチル）―２―クロル
メチル―５―（3′，4′，5′―トリメトキシフエニ
ル）―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾ
ジアゼピンから次の化合物が得られる： 融点℃ １，２，４，4a―テトラヒドロ―７―フエニ
ル―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン 102〜105 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―フルオ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
154〜156 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ブロム
―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
176〜179 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ニトロ
―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
142〜145 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―メチル
―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
174〜176 １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メチル
―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
123〜124 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―トリフ
ルオルメチル―７―フエニル―5H〔１，４〕オ
キサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン 油状物 IR：1615cm-1（Ｃ＝Ｎ） １，２，４，4a―テトラヒドロ―９，10―ジ
メチル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジ
ノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
132〜134 １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メトキ
シ―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
107〜110 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９，10―ジ
クロル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジ
ノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
163〜165 １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―クロル
―９―メチル―７―フエニル―5H〔１，４〕オ
キサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン 115〜118 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ブロム
―10―メチル―７―フエニル―5H〔１，４〕オ
キサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン 179〜119 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９，10―メ
チレンジオキシ―７―フエニル―5H〔１，４〕
オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕―ベンゾ
ジアゼピン 156〜158 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロル
―７―（3′―トリフルオルメチルフエニル）―
5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 104〜107 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロル
―７―（3′，4′―ジクロルフエニル）―5H〔１，
４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン 145〜148 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―フルオ
ル―７―（3′，4′，4′，5′―トリメトキシフエ
ニル）―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 165〜166 例 ２ ジオキサン80ml中の７―クロル―１―（β―ヒ
ドロキシエチル）―２―ヒドロキシメチル―５―
（2′―クロルフエニル）―２，３―ジヒドロ―1H
―１，４―ベンゾジアゼピン8.0ｇ及びｐ―トル
エンスルホクロリド5.2ｇの撹拌懸濁液に水17.2
ml中の水酸化カリウム5.2ｇの溶液を加え、引続
いて還流下に１時間加熱する。有機相を水相から
分離しかつ真空中で留去する。反応生成物をクロ
ロホルムから単離する。活性度の酸化アルミニ
ウムでクロロホルムを用いてクロマトグラフイー
処理を行なつた後で融点140〜141℃の１，２，
４，4a―テトラヒドロ―９―クロル―７―（2′ク
ロルフエニル）―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン4.8ｇが得ら
れる。 相応して、１―（β―ヒドロキシエチル）―２
―ヒドロキシメチル―５―〔（2′―クロルフエニ
ル）―もしくは（2′―フルオルフエニル）〕―２，
３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン
から、１，２，４，4a―テトラヒドロ―７―
（2′―クロルフエニル）―5H〔１，４〕オキサジ
ノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンが
油状物〔IR：1615cm-1（Ｃ＝Ｎ）〕として、１，
２，４，4a―テトラヒドロ―７―（2′―フルオル
フエニル）―5H―〔１，４〕オキサジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンが油状物と
して〔IR：1610cm-1（Ｃ＝Ｎ）〕得られる。 例 ３ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン10.0ｇを硫化
ナトリウム―９水和物7.2ｇを含むエタノール100
ml中で４時間還流加熱する。溶剤を真空中で留去
しかつ反応生成物をクロロホルムから単離する。
活性度の酸化アルミニウムで塩化メチレンを用
いてクロマトグラフイー精製した後でヘキサンか
らの結晶化により融点136〜138℃の１，２，４，
4a―テトラヒドロ―９―クロル―７―フエニル
―5H〔１，４〕チアジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン5.4ｇが得られる。 同じ方法で、１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン、該化合物の
７―フルオル―、７―ニトロ―、７―メチル―及
び８―メトキシ―誘導体もしくは該化合物の2′―
フルオルフエニル誘導体並びに７―クロル―１―
（β―クロルエチル）―２―クロルメチル―５―
（3′―トリフルオルメチルフエニル）―２，３―
ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピンから
次の化合物が得られる： 融点℃ １，２，４，4a―テトラヒドロ―７―フエニ
ル―5H〔１，４〕チアジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 125〜128℃ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―フルオ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
168〜170 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ニトロ
―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 166〜172 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―メチル
―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 143〜146 １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メトキ
シ―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
125〜131 １，２，４，4a―テトラヒドロ―７―（2′―フ
ルオルフエニル）―5H〔１，４〕チアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
油状物 IR：1610cm-1（Ｃ＝Ｎ） １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロル
―７―（3′―トリフルオルメチルフエニル）―
5H〔１，４〕チアジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン 102〜104 例 ４ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４ベンゾジアゼピン10ｇをガラス製
オートクレーブ中でメタノール200ml中でアンモ
ニアガス20ｇと90〜95℃で16時間反応させる。真
空中で溶剤の留去後、反応混合物をクロロホルム
中に採りかつ稀水酸化ナトリウム水溶液で洗う。
乾燥しかつ真空中で溶剤を留去させた後、得られ
た油状反応生成物をエーテル中に採る。濃縮した
溶液から融点132〜135℃の１，２，３，４，4a，
５―ヘキサヒドロ―９―クロル―７―フエニル―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン５ｇが晶出する。 同じ方法で、１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン、その７―ブ
ロム―、７―メチル―、８―メトキシ―、７，８
―ジメチル―及び７―ブロム―８―メチル―誘導
体、７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―（2′―クロルフエニル―も
しくは７―クロル―又は７―ブロム―１―（β―
クロルエチル）―２―クロルメチル―５―（3′，
4′―ジクロルフエニル）―２，３―ジヒドロ―
1H―１，４―ベンゾジアゼピンから次の化合物
が得られる： 融点℃ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―７
―フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン IR：3500cm-1（NH），1610cm-1（Ｃ＝Ｎ）
油状物 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―ブロム―７―フエニル―ピラジノ〔１，２―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 133〜138 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―メチル―７―フエニル―ピラジノ〔１，２―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジトシレー
ト 192〜198 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―10
―メトキシ―７―フエニル―ピラジノ〔１，２
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン IR：3500cm-1（NH）、1610cm-1（Ｃ＝Ｎ）
油状物 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９，
10―ジメチル―７―フエニル―ピラジノ〔１，
２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジトシ
レート 232〜234 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―ブロム―10―メチル―７―フエニル―ピラジ
ノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
―ジトシレート 260〜263 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―７―（2′―クロルフエニル）―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン 131〜137 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―７―（3′，4′―ジクロフエニル）―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン IR 3500cm-1（NH）、1610cm-1（Ｃ＝Ｎ〕 油状物 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―ブロム―７―（3′，4′―ジクロフエニル）―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン―ジヒドロクロリド・１モルイソプロパ
ノール・0.3モルH2O 210〜212 例 ５ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン18.4ｇをメタ
ノール200ml中でメチルアミン10ｇと110℃で16時
間ガラス製オートクレーブ中で反応させる。反応
生成物の後処理後、融点262℃（分解下）の１，
２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９―クロ
ル―３―メチル―７―フエニル―ピラジノ〔１，
２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンジヒドロク
ロリド・１モルH2O12ｇが得られる。相当する
方法でメタノール中の７―クロル―１―（β―ク
ロルエチル）―２―クロルメチル―５―フエニル
―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジア
ゼピンとａ） イソプロピルアミン、ｂ） ｎ―
ブチルアミン、ｃ） tert―ブチルアミン、ｄ）
アリルアミン、ｅ） エタノールアミン及び
ｆ） β―（３，４―ジメトキシフエニル）―エ
チルアミンとから次の化合物が得られる： 融点℃ ａ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―イソプロピル―７―フエニル
―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン―ジヒドロクロリド・2.5モルH2O
236〜245（分解下） ｂ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―ブチル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン 104〜106 ｃ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―tert―ブチル―７―フエニル
―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン 143〜146 ｄ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―アリル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―ジヒドロクロリド・1.5モルH2O・0.3モル
イソプロパノール 230〜233（分解下） ｅ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―（β―ヒドロキシエチル）―
７―フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 129〜131 ジヒドロキクロリド・2.5モルH2Oとして
216（分解下） ｆ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―（３，４―ジメトキシフエネ
チル）―７―フエニル―ピラジノ〔１，２―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジヒドロク
ロリド―２水和物 180（分解下） 例 ６ メチルアミンをガラス製オートクレーブ中にお
いてメタノール性溶液中温度90〜95℃で次の化合
物： ａ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―（2′―クロルフエニル）
―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジ
アゼピン ｂ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―（2′―メトキシフエニ
ル）―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベン
ゾジアゼピン ｃ ７―メチル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒ
ドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン ｄ ８―メチル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―フエニル２，３―ジヒド
ロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン ｅ ８―メチル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―（2′―クロルフエニル）
―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジ
アゼピン ｆ ７―ブロム―８―メチル―１―（β―クロル
エチル）―２―クロルメチル―５―（2′―クロ
ルフエニル）―２，３―ジヒドロ―1H―１，
４―ベンゾジアゼピン ｇ ７，８―ジメチル―１―（β―クロルエチ
ル）―２―クロルメチル―５―フエニル―２，
３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン ｈ〜ｍ １―（β―クロルエチル）―２―クロル
メチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ―
1H―１，４―ベンゾジアゼピン並びにその７
―フルオル―，７―ニトロ―、７，８―ジクロ
ル―及び８―メトキシ―誘導体 ｎ １―（β―クロルエチル）―２―クロルメチ
ル―５―（2′―クロルフエニル）―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン と反応させることにより次の化合物が得られる： 融点℃ ａ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―メチル―７―（2′―クロルフ
エニル）―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン 137〜138 ｂ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―メチル―７―（2′―メトキシ
フエニル）―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン IR：1615cm-1（Ｃ＝Ｎ）
油状物 ｃ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，９―ジメチル―７―フエニル―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジ
ヒドロクロリド・1.5モルH2O 230〜233 ｄ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，10―ジメチル―７―フエニル―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
164〜165 ｅ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，10―ジメチル―７―（2′―クロルフエニ
ル）―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン 145〜147 ｆ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―ブロム―３，10―ジメチル―７―（2′―ク
ロルフエニル）―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 106〜108 ｇ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，９，10―トリメチル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン 139〜140 ｈ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３―メチル―７―フエニル―ピラジノ〔１，２
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 111〜114 ｉ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―フルオル―３―メチル―７―フエニル―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン 111〜114 ｉ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―フルオル―３―メチル―７―フエニル―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―ジヒドロクロリド・0.3モルエタノール
200（分解下） ｋ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―ニトロ―３―メチル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン 191〜194 ｌ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９，10―ジクロル―３―メチル―７―フエニル
―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン 158〜160 ｍ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
10―メトキシ―３―メチル―７―フエニル―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン 121〜123 ｎ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３―メチル―７―（2′―クロルフエニル）―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン 136〜138 例 ７ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン3.7ｇをベンジ
ルアミン50ml中で120℃に5.5時間加熱する。次い
で、過剰分のベンジルアミンを真空中で除去し、
反応生成物に稀水酸化ナトリウム溶液を加えかつ
クロロホルムから単離する。エタノールから再結
晶させた１，２，３，４，4a，５―ヘキサヒド
ロ―９―クロル―３―ベンジル―７―フエニル―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―ジヒドロクロリド・１モルH2O・１モル
エタノールは融点236〜239℃（分解）を有する。
収量３ｇ。 相応して、７―クロル―１―（β―クロルエチ
ル）―２―クロルメチル―５―フエニル―２，３
―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピンと
β―メトキシエチルアミン、１，３―アミノプロ
パノール、フエネチルアミン、イソペンチルアミ
ン及びネオペンチルアミンとから次の化合物が得
られる： 融点℃ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（β―メトキシエチル）―７―
フエニルピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン―ジヒドロクロリド・0.7モル
H2O 237〜240 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（γ―ヒドロキシプロピル）―
７―フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンジヒドロクロリド・１モ
ルH2O 205（分解） １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（フエネチル）―７―フエニル
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン 119〜121 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―イソペンチル―７―フエニルピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―ジヒドロクロリド・0.5モルH2O・１モ
ルエタノール 240〜245 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―ネオペンチル―７―フエニルピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―ジヒドロクロリド・0.3モルH2O・１モ
ルエタノール （分解） 例 ８ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（β―ヒドロキシエチル）―７―
フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン―ジヒドロクロリド・2.5モル
H2O4.0ｇを塩化チオニル15mlと20分間還流加熱
する。次いで溶剤を除去し、該塩基を稀水酸化ナ
トリウム水溶液で氷冷下に遊離しかつクロロホル
ムから単離する。イソプロパノールからの再結晶
により融点220℃（分解）の１，２，３，４，
4a，５―ヘキサヒドロ―９―クロル―３―（β
―クロルエチル）―７―フエニル―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジヒ
ドロクロリド・1.0モルH2O・0.6モルイソプロパ
ノール3.2ｇが得られる。 例 ９ １，２，４，4a―テトラヒドロ―７―（2′―ク
ロルフエニル）―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン5.5ｇを無水
酢酸45ml中に溶かしかつ35℃で硝酸銅（）３水
和物5.14ｇを少量ずつ加える。その温度で1.5時
間放置し、次いで反応溶液を氷上に注ぐ。稀水酸
化ナトリウム水溶液及びアンモニア溶液を加えた
後で反応生成物をクロロホルムから単離する。活
性度の酸化アルミニウムで塩化メチレン／クロ
ロホルムを用いてカラムクロマトグラフイー処理
をした後でエーテルから融点164〜166℃の結晶
１，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ニトロ―
７―（2′―クロルフエニル）―5H〔１，４〕オキ
サジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン2.0ｇ及び異性体の１，２，４，4a―テトラヒ
ドロ―11―ニトロ―７―（2′―クロルフエニル）
―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン1.2ｇが油状物として得ら
れる。 IR：1595、1615cm-1（Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ） 相応してその５―フエニル置換誘導体から融点
142〜145℃の１，２，４，4a―テトラヒドロ―
９―ニトロ―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサ
ジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
及び融点184〜186℃の１，２，４，4a―テトラ
ヒドロ―11―ニトロ―７―フエニル―5H〔１，
４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピンが得られる。 例 10 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（β―クロルエチル）―７―フエ
ニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン―ジヒドロクロリド・1.0モルH2O・
0.6モルイソプロパノール4.9ｇをメタノール70ml
中のナトリウム0.75ｇの溶液に加えかつ５時間還
流加熱する。溶剤の除去後残留する残渣をクロロ
ホルム中に溶かし、有機相を水で洗う。溶剤の除
去後、１，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ
―９―クロル―３―（β―メトキシエチル）―７
―フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン3.3ｇが得られる。該物質はエ
タノールから融点237〜240℃の水0.7モルを有す
るジヒドロクロリドとして結晶する。 例 11 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（β―ヒドロキシエチル）―７―
フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン―ジヒドロクロリド・2.5モル
H2O4.0ｇをジメチルホルムアミド100ml中の水素
化ナトリウム0.8ｇに加える。沃化メチル1.5ｇ添
加後、反応溶液を室温で４時間放置する。溶剤の
除去後得られた粗製生成物を活性度の酸化アル
ミニウムでクロロホルムを用いてクロマトグラフ
イー処理を行なうことにより精製する。１，２，
３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９―クロル―
３―（β―メトキシエチル）―７―フエニル―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン1.7ｇが得られる。該物質はエタノールから融
点237〜240℃の水0.7モルを有するジヒドロクロ
リドとして結晶する。 例 12 １，２，３，４，4a―テトラヒドロ―５―
（2′―フルオルフエニル）―5H〔１，４〕オキサ
ジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
10.0ｇを塩化メチレン150ml中でＮ―ブロムスク
シンイミド6.0ｇと3.5時間還流加熱する。通常の
後処理後、油状の１，２，４，4a―テトラヒド
ロ―９―ブロム―７―（2′―フルオルフエニル）
―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン4.0ｇが得られる；IR：
1610cm-1。 例 13 作用物質として１，２，４，4a―テトラヒド
ロ―９―クロル―７―フエニル―5H〔１，４〕チ
アジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン100mgを含有するカプセル １カブセルは次のものを含有する： 作用物質 100mg ラクトース 90mg アエロジル200 ４mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 200mg 製法：作用物質を助剤と混合しかつ大きさ２の
カプセルに充填する。 前記の助剤と一緒に他の作用物質から作用物質
含量100mgのカプセルを製造することができる。 例 14 作用物質として１，２，４，4a―テトラヒド
ロ―９―クロル―７―フエニル―5H〔１，４〕オ
キサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―マレイネート50mgを含有する錠剤 １錠剤は次のものを含有する： 作用物質 50mg ラクトース 60mg トウモロコシ澱粉 30mg プリモジエル（Primojel） ４mg ゼラチン ２mg アエロジル200 ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 150mg 製法：ゼラチンから水中で10％―粘液状物を製
造する。作用物質、ラクトース、トウモロコシ澱
粉及びプリモジエルを混合しかつ予め調製した粘
液状物と共にメツシユ幅1.5mmの篩を通して造粒
する。顆粒を40℃で乾燥し、再度篩を通し、アエ
ロジル200及びステアリン酸マグネシウムと混合
しかつ錠剤に圧搾成形する。スタンパー９mm。同
じ方法で他の作用物質を錠剤に加工することがで
きる。 例 15 作用物質として１，２，３，４，4a，５―ヘ
キサヒドロ―３，９―ジメチル―７―フエニルピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―ジクロルヒドリド・1.5モルH2O50mgを含有
する糖衣錠 例14と同様に調製した錠剤を公知方法で剤皮で
被覆する。調製した糖衣剤を密ロウで艶出しす
る。
フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン誘導体、そ
の薬理学的に認容な塩、その製法並びにこれらの
物質を含有する製薬学的な組成物に関する。 周知のように、５―フエニル―１，４―ベンゾ
ジアゼピン誘導体、例えば５―フエニル―１，４
―ベンゾジアゼピン―２―オンはその中枢神経系
作用により特定のストレス潰瘍抑制効果も示す。
しかしその作用は、この物質を患者を有効に治療
するために使用するには十分ではない。 ところで意外にも、新規な〔１，２〕―縮合さ
れた７―フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン誘
導体が比較的低い中枢神経作用を有しているに過
ぎず、それに対して種々の原因による潰瘍疾患で
良好な潰瘍抑制作用を呈し、従つてそれが胃及び
十二指腸の潰瘍治療に好適であることが判明し
た。 本発明の目的は、式： 〔式中Ｘは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基
NRであり、その際にＲは水素原子、場合により
末端位で、メトキシ基１又は２個によりもしくは
３，４―メチレン―又は３，４―エチレンジオキ
シ基により置換されていてよいフエニル基で置換
されているC1〜C5―アルキル基、末端位でハロ
ゲン、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されて
いるC2〜C5―アルキル基もしくはC3〜C5―アル
ケニル基であり、R1〜R5は同じか又は異なつて
いて水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基、もしくはアルキル基がその都度
Ｃ―原子１〜４個を有していてよいアルキル基、
アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、或いは
２個の隣接基がメチレン―又はエチレンジオキシ
基である〕の新規な〔１，２〕―縮合された７―
フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン誘導体及び
その酸付加塩である。 窒素原子に隣接するアルキル基又はアルケニル
基としては、Ｃ―原子１〜５個を有する直鎖状又
は分枝鎖状の基が該当し、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、tert―ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、アリル基、２―
又は３―ブテニル基、２―、３―又は４―ペンテ
ニル基である。末端位がフエニル基で置換されて
いるメチル基、及びエチル基並びに末端位が塩
素、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されてい
るエチル基又はプロピル基が優れている。 フエニル環の置換基R1〜R5に関してはハロゲ
ン原子として弗素、塩素、臭素―又は沃素原子、
特に弗素―、塩素―又は臭素原子が該当する。ア
ルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基中の
C1〜C4―アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であ
つてよく、その際にそれぞれのフエニル基で数個
所置換されている際に、メチル基、それ故メチル
基、メトキシ基、メチルチオ基又はメチレンジオ
キシ基が有利である。 １，４―ベンゾジアゼピン骨格のフエニル環で
モノ―又はジ―置換である際に、殊にR4及びR5
は９―及び／又は10―位に存在する。弗素、ニト
ロ基又はトリフルオルメチル基による置換の場合
には９―位のモノ―置換、メトキシ基及びメチル
チオ基の場合には10―位のモノ置換が優れてい
る。 モノ―置換の際には７―フエニル基で2′―又は
3′―位のハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフ
ルオルメチルが優れている。同じか又は異なる置
換基R1〜R3により数箇所で置換されている場合
には3′，4′―又は3′，4′，5′―位が優れている。
ハ
ロゲン原子、特に塩素原子、メチル基、メトキシ
基及び／又はメチレン―又はエチレンジオキシ基
が該当する。 本新規化合物及びその塩は価値の高い治療特性
を有しており、特にそれは顕著な潰瘍抑制作用を
呈する。潰瘍疾患の病原が非常に複雑な性質のも
のであることは周知である。従来常用の薬剤は
各々この多層現象の一側面に作用するに過ぎず、
それ故限られた結果が達成されるに過ぎなかつた
〔Blum著、“Schweiz.Med.Wochenschrift”、106
巻、1457頁（1976年）参照〕。 デムリング〔L.Demling著、“Klin.
Gastroenterologie ”、202頁（1973年）〕によ
れば胃及び腸の潰瘍の場合に粘膜に作用する攻撃
的因子と防御的因子との平衡が妨害されている。
それ故、治療はこの平衡が再び回復するように行
なわれなければならない。 精神薬剤、特に５―フエニル―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オン誘導体がストレス遮断作用
を有し、それ故或る特定のストレス潰瘍抑制作用
を有する。しかしこの精神薬剤は潰瘍治療におい
て代表的な投与量で作用が極めて低いために目的
を達成することはでなかつた。更に、鎮静及び筋
緊張への作用のようなそれらの中枢神経系作用は
外来的治療では望ましくない。 これとは反対に、本発明による〔１，２〕―縮
合された１，４―ベンゾジアゼピン誘導体はスト
レスが原因となる潰瘍への作用と共に他の病因性
潰瘍、殊に医薬により誘発された潰瘍、例えばイ
ンドメタシンにより誘発された潰瘍で驚異的に良
好な作用を呈する。本発明による物質が市販の
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン誘導体の顕
著な中枢神経系作用を有していないことは注目に
値し、それ故本発明による化合物又はその酸付加
塩の治療量を投与する際に例えば鎮静又は筋緊張
への作用のような妨害的な副作用を考慮する必要
がない。更に、当該物質はその低い毒性故に十分
な治療範囲を呈する。それ故、特にそれらは外来
の潰瘍治療で使用するのに好適である。 次に薬理学的な試験法について詳説する。 １ 急性毒性 ７日間急性毒性は空腹の白色NMRIマウスに
１回経口投与した後で測定する。LD50―値の計
算はEDVに関してプロビツト（Probit）分析に
より行なう〔L.Cavalli―Sforza著、
“Grundbegriffe der Biometrie”、10章、153〜
190頁、Gusfav―Fischer―Vorlag出版、
Stuttgart在（1964年）〕。 ２ ラツトのインドメタシン誘発潰瘍についての
試験〔U.Jahn及びR.W.Adrian共著、
“Arzneim.Forsch.（Drug Res.）”、19巻、36頁
（1969年）による変更試験規定〕 体重155〜190ｇの雄ラツト少なくとも６匹に試
験物質を懸濁化剤0.5ml／100ｇ（体重）中で経口
投与する。対照群の動物には相応する容量の懸濁
化剤を与える。投与して１時間後、懸濁化剤0.5
ml／100ｇ（体重）中のインドメタシン40mgを経
口的にラツトに与えて潰瘍を形成させる。インド
メタシンを投与して24時間後に動物を殺す。 評価は、O.ムンシヨフ〔O.Mu¨nchow著、
“Arzneim.Forsch.（Drug Res.）”、４巻、341〜
344頁（1954年）〕により行なう。潰瘍値の平均値
及び標準偏差を計算し、引続いて試験―及び標準
物質の抑制作用を対照に対して百分率で測定す
る。 ３ 向筋性特性の試験 牽引試験において、マウスに試験物質を経口投
与する。120分後に、マウスの前足を細い水平に
張つた線材につるす。マウスの半分が後足でも線
材に触れる用量がED50として有効である〔W.
Theobald及びその他共著、“Arzneim.Forsch.”，
17巻、561頁（1967年）〕。この試験では試験物質
による筋緊張への作用を試験する。 ４ 中枢緩和特性に関する試験（ヘキソバルビタ
ール催眠時間の延長） 試験物質をマウスに経口投与する。30分後に動
物にヘキソバルビタール64mg／Kgを静脈注射す
る。側臥位を取る時点を確認しかつ側臥位時間を
ヘキソバルビタールだけで処置した対照群と比較
する。動物の半分が対照群に対して４倍延長され
た側臥位を維持する用量をED50と定義する〔J.
W.Kemp，M.Tannhauser及びE.A.Swinyard共
著、“Arch.int.Pharmacodyn.”，193巻、37〜47
頁（1971年）〕。 次の化合物を前記方法により試験した： Ａ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―マ
レイネート Ｂ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―フル
オル―７―フエニル―5H〔１，４〕―オキサジ
ノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｃ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―メチ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｄ １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メチ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｅ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロ
ル―５―（2′―クロルフエニル）―5H〔１，
４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン Ｆ １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メト
キシ―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｇ １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―クロ
ル―９―メチル―７―フエニル―5H〔１，４〕
オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン Ｈ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ｉ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―アリル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―ジヒドロクロリド・1.5モルH2O・0.3モル
イソプロパノール Ｋ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―フエネチル―７―フエニル―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン Ｌ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，９―ジメチル―７―フエニル―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジ
ヒドロクロリド・1.5モルH2O Ｓ 標準：７―クロル―１―メチル―５―フエニ
ル―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オン（ジアゼパム） 【表】 より一層良好な潰瘍抑制を達成するため
の高い用量は許容されない。
得られたデータから、本発明による物質が低い
中枢神経系作用で良好な潰瘍に対する作用を有す
ることは全く明白である。 一般式の化合物及びその塩は公知方法で常用
の製薬学的な調剤形、例えば溶液、坐薬、錠剤、
カプセル又は糖衣錠に加工することができる。一
回用量は成人に対して経口投与の場合50〜150mg
及び一日用量は150〜450mgである。 本発明により、新規な式の化合物は、式： 〔式中R1〜R5は前記のものを表わしかつＹ及
びＺは同じか又は異なりかつ反応性基、例えばハ
ロゲン、特に塩素又は臭素、トルエンスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はメタ
ンスルホニルオキシ基を表わす〕の化合物をアル
カリ金属―又はアルカリ土類金属水酸化物、アル
カリ金属―又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカ
リ金属―又はアルカリ土類金属硫化物もしくはア
ミノ化合物RNH2〔式中Ｒは前記のものを表わす〕
か又は相応するアルカリ金属アミドの存在で温度
60〜120℃で、場合により不活性溶剤の存在で環
化しかつ場合により形成された塩基を酸付加塩に
変換するか又は酸付加塩から遊離塩基を単離する
ことにより製造する。 Ｙ及びＺが同じものを表わす式の化合物を出
発物質として使用すると有利である。Ｙ及びＺが
塩素原子を表わす式の化合物の使用は特に有利
である。Ｙ及びＺがスルホニルオキシ基を表わす
式の化合物を使用する場合には、特にトルエン
スルホニルオキシ基が有利であることが判明し
た。この化合物は公知方法で式： 〔式中R1〜R5は前記のものを表わす〕の化合
物から、不活性溶剤の存在で相応するスルホニル
クロリド、例えばｐ―トルエンスルホニルクロリ
ドとの反応により製造することができる。その際
に、形成したスルホン酸エステルを更に反応させ
る前に単離する必要はない。 縮合されているオキサジノ―及びチアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体
を製造するに当り、一般式の化合物を有利に
はナトリウム、カリウム、カルシウム又はバリウ
ムの水酸化物、炭酸塩又は硫化物と反応させる。
一般に、環化を有機溶剤、例えば低級アルコー
ル、アセトン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド又はジメチルホルムアミドの存在で行なう
と有利であり、その際に水の添加は有利なはずで
ある。反応成分が溶液で存在すると反応には有利
である。 縮合されているピラジノ〔１，２−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンの製造で同じ溶剤を使用す
ることができるが、有機第一アミンを溶剤として
使用することもできる。 反応は常圧又は高められた圧力で実施すること
ができる。特に、アンモニア又は低沸点アミンの
存在で環化する場合には密閉容器中で操作する。 １，４―ベンゾジアゼピン系のフエニル環でハ
ロゲン又はニトロ基により後から置換することは
公知方法で行なうことができる。例えばハロゲン
化剤としてはＮ―クロルサクシンイミド又はＮ―
ブロムサクシンイミドを使うことができる。ニト
ロ基の導入には常用のニトロ化試薬、例えば無水
酢酸中の硝酸銅（）三水和物を使用することが
できる。 更に、式の１，２，３，４，4a，５―ヘキ
サヒドロ―７―フエニル―ピラジノ〔１，２―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体において
はNH―基を後から公知方法でアルキル化するこ
とができる。通常の方法はこれらの化合物とハロ
ゲンアルキル〔Houben―Weyl、巻XI／１、24頁
以下（1957年）参照〕か、ジアルキルサルフエー
ト、例えば硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルもしく
は硫酸エチレン（前記文献207頁参照）か、式：
R′―SO3R〔式中R′は例えばメチル基、フエニル
基又は４―メチルフエニル基でありかつＲはアル
キル基である〕のスルホン酸エステル（前記文献
217頁参照）か或いはエチレンオキシド又はプロ
ピレンオキシド（前記文献311頁参照）との反応
である。 更に、式の１，２，３，４，4a，５―ヘキ
サヒドロ―３―（ヒドロキシアルキル）―７―フ
エニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピンにおいて後からヒドロキシアルキル
基をメトキシアルキル基〔Houben―Weyl、巻
／３、24頁（1965年）参照〕又はハロゲンアル
キル基〔前記文献巻／３、862頁（1962年）参
照〕に変換することができる。 R1〜R5が前記のものを表わしかつＹ及びＺが
ハロゲン原子である式の１，４―ベンゾジアゼ
ピン誘導体並びにR1〜R5が前記のものを表わす
式の１，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造に
ついては西ドイツ国特許公開明細書第2221558号
及び西ドイツ国特許第2520937号明細書に記載さ
れている。温度約90〜130℃でアシルジアミンの
オキシ塩化燐による環化を基本反応と見なすこと
ができ、その際に、直接式の１，４―ベンゾジ
アゼピンが得られるか又は１，５―ベンゾジアゾ
シンと１，４―ベンゾジアゼピンとの混合物が得
られ、後者の場合にはそれを引続いてアニオノイ
ド試薬で処理することにより１，４―ベンゾジア
ゼピン誘導体に変換することができる。 次に本発明を実施例につき詳説する。 例 １ ジオキサン100ml及び６％―水酸化ナトリウム
溶液250ml中の７―クロル―１―（β―クロルエ
チル）―２―クロルメチル―５―フエニル―２，
３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン
20ｇの溶液を5.5時間還流加熱する。真空中で溶
剤の留去後、物質をクロロホルムから単離し、引
続いて活性度の酸化アルミニウムで塩化メチレ
ンを用いてクロマトグラフイー処理する。１，
２，４，4a，―テトラヒドロ―９―クロル―７
―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン12.8ｇが油状物
として得られる。そのマレイネートはイソプロパ
ノール／エーテルから融点143〜145℃で結晶す
る。ヘキサンから晶出した塩基は156〜158℃で溶
融する。 同じ方法で、１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン並びにその相
応する７―フルオル―、７―ブロム―、７―ニト
ロ―、７―メチル―、８―メチル―、７―トリフ
ルオルメチル―、７，８―ジメチル―、８―メト
キシ―、７，８―ジクロル―、８―クロル―７―
メチル―、７―ブロム―８―メチル―、７，８―
メチレンジオキシ―誘導体又は７―クロル―１―
（β―クロルエチル）―２―クロルメチル―５―
〔（3′トリフルオルメチルフエニル）―もしくは
（3′，4′―ジクロルフエニル）〕―２，３―ジヒド
ロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン又は７―フ
ルオル―１―（β―クロルエチル）―２―クロル
メチル―５―（3′，4′，5′―トリメトキシフエニ
ル）―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾ
ジアゼピンから次の化合物が得られる： 融点℃ １，２，４，4a―テトラヒドロ―７―フエニ
ル―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン 102〜105 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―フルオ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
154〜156 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ブロム
―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
176〜179 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ニトロ
―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
142〜145 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―メチル
―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
174〜176 １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メチル
―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
123〜124 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―トリフ
ルオルメチル―７―フエニル―5H〔１，４〕オ
キサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン 油状物 IR：1615cm-1（Ｃ＝Ｎ） １，２，４，4a―テトラヒドロ―９，10―ジ
メチル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジ
ノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
132〜134 １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メトキ
シ―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
107〜110 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９，10―ジ
クロル―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサジ
ノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
163〜165 １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―クロル
―９―メチル―７―フエニル―5H〔１，４〕オ
キサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン 115〜118 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ブロム
―10―メチル―７―フエニル―5H〔１，４〕オ
キサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン 179〜119 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９，10―メ
チレンジオキシ―７―フエニル―5H〔１，４〕
オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕―ベンゾ
ジアゼピン 156〜158 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロル
―７―（3′―トリフルオルメチルフエニル）―
5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 104〜107 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロル
―７―（3′，4′―ジクロルフエニル）―5H〔１，
４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン 145〜148 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―フルオ
ル―７―（3′，4′，4′，5′―トリメトキシフエ
ニル）―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 165〜166 例 ２ ジオキサン80ml中の７―クロル―１―（β―ヒ
ドロキシエチル）―２―ヒドロキシメチル―５―
（2′―クロルフエニル）―２，３―ジヒドロ―1H
―１，４―ベンゾジアゼピン8.0ｇ及びｐ―トル
エンスルホクロリド5.2ｇの撹拌懸濁液に水17.2
ml中の水酸化カリウム5.2ｇの溶液を加え、引続
いて還流下に１時間加熱する。有機相を水相から
分離しかつ真空中で留去する。反応生成物をクロ
ロホルムから単離する。活性度の酸化アルミニ
ウムでクロロホルムを用いてクロマトグラフイー
処理を行なつた後で融点140〜141℃の１，２，
４，4a―テトラヒドロ―９―クロル―７―（2′ク
ロルフエニル）―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン4.8ｇが得ら
れる。 相応して、１―（β―ヒドロキシエチル）―２
―ヒドロキシメチル―５―〔（2′―クロルフエニ
ル）―もしくは（2′―フルオルフエニル）〕―２，
３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン
から、１，２，４，4a―テトラヒドロ―７―
（2′―クロルフエニル）―5H〔１，４〕オキサジ
ノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンが
油状物〔IR：1615cm-1（Ｃ＝Ｎ）〕として、１，
２，４，4a―テトラヒドロ―７―（2′―フルオル
フエニル）―5H―〔１，４〕オキサジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンが油状物と
して〔IR：1610cm-1（Ｃ＝Ｎ）〕得られる。 例 ３ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン10.0ｇを硫化
ナトリウム―９水和物7.2ｇを含むエタノール100
ml中で４時間還流加熱する。溶剤を真空中で留去
しかつ反応生成物をクロロホルムから単離する。
活性度の酸化アルミニウムで塩化メチレンを用
いてクロマトグラフイー精製した後でヘキサンか
らの結晶化により融点136〜138℃の１，２，４，
4a―テトラヒドロ―９―クロル―７―フエニル
―5H〔１，４〕チアジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン5.4ｇが得られる。 同じ方法で、１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン、該化合物の
７―フルオル―、７―ニトロ―、７―メチル―及
び８―メトキシ―誘導体もしくは該化合物の2′―
フルオルフエニル誘導体並びに７―クロル―１―
（β―クロルエチル）―２―クロルメチル―５―
（3′―トリフルオルメチルフエニル）―２，３―
ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピンから
次の化合物が得られる： 融点℃ １，２，４，4a―テトラヒドロ―７―フエニ
ル―5H〔１，４〕チアジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 125〜128℃ １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―フルオ
ル―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
168〜170 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ニトロ
―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 166〜172 １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―メチル
―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 143〜146 １，２，４，4a―テトラヒドロ―10―メトキ
シ―７―フエニル―5H〔１，４〕チアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
125〜131 １，２，４，4a―テトラヒドロ―７―（2′―フ
ルオルフエニル）―5H〔１，４〕チアジノ
〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
油状物 IR：1610cm-1（Ｃ＝Ｎ） １，２，４，4a―テトラヒドロ―９―クロル
―７―（3′―トリフルオルメチルフエニル）―
5H〔１，４〕チアジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン 102〜104 例 ４ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４ベンゾジアゼピン10ｇをガラス製
オートクレーブ中でメタノール200ml中でアンモ
ニアガス20ｇと90〜95℃で16時間反応させる。真
空中で溶剤の留去後、反応混合物をクロロホルム
中に採りかつ稀水酸化ナトリウム水溶液で洗う。
乾燥しかつ真空中で溶剤を留去させた後、得られ
た油状反応生成物をエーテル中に採る。濃縮した
溶液から融点132〜135℃の１，２，３，４，4a，
５―ヘキサヒドロ―９―クロル―７―フエニル―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン５ｇが晶出する。 同じ方法で、１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン、その７―ブ
ロム―、７―メチル―、８―メトキシ―、７，８
―ジメチル―及び７―ブロム―８―メチル―誘導
体、７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―（2′―クロルフエニル―も
しくは７―クロル―又は７―ブロム―１―（β―
クロルエチル）―２―クロルメチル―５―（3′，
4′―ジクロルフエニル）―２，３―ジヒドロ―
1H―１，４―ベンゾジアゼピンから次の化合物
が得られる： 融点℃ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―７
―フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン IR：3500cm-1（NH），1610cm-1（Ｃ＝Ｎ）
油状物 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―ブロム―７―フエニル―ピラジノ〔１，２―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 133〜138 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―メチル―７―フエニル―ピラジノ〔１，２―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジトシレー
ト 192〜198 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―10
―メトキシ―７―フエニル―ピラジノ〔１，２
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン IR：3500cm-1（NH）、1610cm-1（Ｃ＝Ｎ）
油状物 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９，
10―ジメチル―７―フエニル―ピラジノ〔１，
２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジトシ
レート 232〜234 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―ブロム―10―メチル―７―フエニル―ピラジ
ノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
―ジトシレート 260〜263 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―７―（2′―クロルフエニル）―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン 131〜137 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―７―（3′，4′―ジクロフエニル）―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン IR 3500cm-1（NH）、1610cm-1（Ｃ＝Ｎ〕 油状物 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―ブロム―７―（3′，4′―ジクロフエニル）―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン―ジヒドロクロリド・１モルイソプロパ
ノール・0.3モルH2O 210〜212 例 ５ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン18.4ｇをメタ
ノール200ml中でメチルアミン10ｇと110℃で16時
間ガラス製オートクレーブ中で反応させる。反応
生成物の後処理後、融点262℃（分解下）の１，
２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９―クロ
ル―３―メチル―７―フエニル―ピラジノ〔１，
２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンジヒドロク
ロリド・１モルH2O12ｇが得られる。相当する
方法でメタノール中の７―クロル―１―（β―ク
ロルエチル）―２―クロルメチル―５―フエニル
―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジア
ゼピンとａ） イソプロピルアミン、ｂ） ｎ―
ブチルアミン、ｃ） tert―ブチルアミン、ｄ）
アリルアミン、ｅ） エタノールアミン及び
ｆ） β―（３，４―ジメトキシフエニル）―エ
チルアミンとから次の化合物が得られる： 融点℃ ａ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―イソプロピル―７―フエニル
―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン―ジヒドロクロリド・2.5モルH2O
236〜245（分解下） ｂ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―ブチル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン 104〜106 ｃ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―tert―ブチル―７―フエニル
―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン 143〜146 ｄ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―アリル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―ジヒドロクロリド・1.5モルH2O・0.3モル
イソプロパノール 230〜233（分解下） ｅ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―（β―ヒドロキシエチル）―
７―フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 129〜131 ジヒドロキクロリド・2.5モルH2Oとして
216（分解下） ｆ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―（３，４―ジメトキシフエネ
チル）―７―フエニル―ピラジノ〔１，２―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジヒドロク
ロリド―２水和物 180（分解下） 例 ６ メチルアミンをガラス製オートクレーブ中にお
いてメタノール性溶液中温度90〜95℃で次の化合
物： ａ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―（2′―クロルフエニル）
―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジ
アゼピン ｂ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―（2′―メトキシフエニ
ル）―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベン
ゾジアゼピン ｃ ７―メチル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒ
ドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン ｄ ８―メチル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―フエニル２，３―ジヒド
ロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン ｅ ８―メチル―１―（β―クロルエチル）―２
―クロルメチル―５―（2′―クロルフエニル）
―２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジ
アゼピン ｆ ７―ブロム―８―メチル―１―（β―クロル
エチル）―２―クロルメチル―５―（2′―クロ
ルフエニル）―２，３―ジヒドロ―1H―１，
４―ベンゾジアゼピン ｇ ７，８―ジメチル―１―（β―クロルエチ
ル）―２―クロルメチル―５―フエニル―２，
３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン ｈ〜ｍ １―（β―クロルエチル）―２―クロル
メチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ―
1H―１，４―ベンゾジアゼピン並びにその７
―フルオル―，７―ニトロ―、７，８―ジクロ
ル―及び８―メトキシ―誘導体 ｎ １―（β―クロルエチル）―２―クロルメチ
ル―５―（2′―クロルフエニル）―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン と反応させることにより次の化合物が得られる： 融点℃ ａ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―メチル―７―（2′―クロルフ
エニル）―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン 137〜138 ｂ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―クロル―３―メチル―７―（2′―メトキシ
フエニル）―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン IR：1615cm-1（Ｃ＝Ｎ）
油状物 ｃ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，９―ジメチル―７―フエニル―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジ
ヒドロクロリド・1.5モルH2O 230〜233 ｄ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，10―ジメチル―７―フエニル―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
164〜165 ｅ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，10―ジメチル―７―（2′―クロルフエニ
ル）―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン 145〜147 ｆ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―ブロム―３，10―ジメチル―７―（2′―ク
ロルフエニル）―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 106〜108 ｇ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３，９，10―トリメチル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン 139〜140 ｈ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３―メチル―７―フエニル―ピラジノ〔１，２
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 111〜114 ｉ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―フルオル―３―メチル―７―フエニル―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン 111〜114 ｉ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―フルオル―３―メチル―７―フエニル―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―ジヒドロクロリド・0.3モルエタノール
200（分解下） ｋ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９―ニトロ―３―メチル―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン 191〜194 ｌ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
９，10―ジクロル―３―メチル―７―フエニル
―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン 158〜160 ｍ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
10―メトキシ―３―メチル―７―フエニル―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン 121〜123 ｎ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―
３―メチル―７―（2′―クロルフエニル）―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン 136〜138 例 ７ ７―クロル―１―（β―クロルエチル）―２―
クロルメチル―５―フエニル―２，３―ジヒドロ
―1H―１，４―ベンゾジアゼピン3.7ｇをベンジ
ルアミン50ml中で120℃に5.5時間加熱する。次い
で、過剰分のベンジルアミンを真空中で除去し、
反応生成物に稀水酸化ナトリウム溶液を加えかつ
クロロホルムから単離する。エタノールから再結
晶させた１，２，３，４，4a，５―ヘキサヒド
ロ―９―クロル―３―ベンジル―７―フエニル―
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―ジヒドロクロリド・１モルH2O・１モル
エタノールは融点236〜239℃（分解）を有する。
収量３ｇ。 相応して、７―クロル―１―（β―クロルエチ
ル）―２―クロルメチル―５―フエニル―２，３
―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピンと
β―メトキシエチルアミン、１，３―アミノプロ
パノール、フエネチルアミン、イソペンチルアミ
ン及びネオペンチルアミンとから次の化合物が得
られる： 融点℃ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（β―メトキシエチル）―７―
フエニルピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン―ジヒドロクロリド・0.7モル
H2O 237〜240 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（γ―ヒドロキシプロピル）―
７―フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンジヒドロクロリド・１モ
ルH2O 205（分解） １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（フエネチル）―７―フエニル
ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン 119〜121 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―イソペンチル―７―フエニルピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―ジヒドロクロリド・0.5モルH2O・１モ
ルエタノール 240〜245 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―ネオペンチル―７―フエニルピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―ジヒドロクロリド・0.3モルH2O・１モ
ルエタノール （分解） 例 ８ １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（β―ヒドロキシエチル）―７―
フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン―ジヒドロクロリド・2.5モル
H2O4.0ｇを塩化チオニル15mlと20分間還流加熱
する。次いで溶剤を除去し、該塩基を稀水酸化ナ
トリウム水溶液で氷冷下に遊離しかつクロロホル
ムから単離する。イソプロパノールからの再結晶
により融点220℃（分解）の１，２，３，４，
4a，５―ヘキサヒドロ―９―クロル―３―（β
―クロルエチル）―７―フエニル―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―ジヒ
ドロクロリド・1.0モルH2O・0.6モルイソプロパ
ノール3.2ｇが得られる。 例 ９ １，２，４，4a―テトラヒドロ―７―（2′―ク
ロルフエニル）―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，
３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン5.5ｇを無水
酢酸45ml中に溶かしかつ35℃で硝酸銅（）３水
和物5.14ｇを少量ずつ加える。その温度で1.5時
間放置し、次いで反応溶液を氷上に注ぐ。稀水酸
化ナトリウム水溶液及びアンモニア溶液を加えた
後で反応生成物をクロロホルムから単離する。活
性度の酸化アルミニウムで塩化メチレン／クロ
ロホルムを用いてカラムクロマトグラフイー処理
をした後でエーテルから融点164〜166℃の結晶
１，２，４，4a―テトラヒドロ―９―ニトロ―
７―（2′―クロルフエニル）―5H〔１，４〕オキ
サジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン2.0ｇ及び異性体の１，２，４，4a―テトラヒ
ドロ―11―ニトロ―７―（2′―クロルフエニル）
―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン1.2ｇが油状物として得ら
れる。 IR：1595、1615cm-1（Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ） 相応してその５―フエニル置換誘導体から融点
142〜145℃の１，２，４，4a―テトラヒドロ―
９―ニトロ―７―フエニル―5H〔１，４〕オキサ
ジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
及び融点184〜186℃の１，２，４，4a―テトラ
ヒドロ―11―ニトロ―７―フエニル―5H〔１，
４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピンが得られる。 例 10 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（β―クロルエチル）―７―フエ
ニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン―ジヒドロクロリド・1.0モルH2O・
0.6モルイソプロパノール4.9ｇをメタノール70ml
中のナトリウム0.75ｇの溶液に加えかつ５時間還
流加熱する。溶剤の除去後残留する残渣をクロロ
ホルム中に溶かし、有機相を水で洗う。溶剤の除
去後、１，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ
―９―クロル―３―（β―メトキシエチル）―７
―フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン3.3ｇが得られる。該物質はエ
タノールから融点237〜240℃の水0.7モルを有す
るジヒドロクロリドとして結晶する。 例 11 １，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９
―クロル―３―（β―ヒドロキシエチル）―７―
フエニル―ピラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン―ジヒドロクロリド・2.5モル
H2O4.0ｇをジメチルホルムアミド100ml中の水素
化ナトリウム0.8ｇに加える。沃化メチル1.5ｇ添
加後、反応溶液を室温で４時間放置する。溶剤の
除去後得られた粗製生成物を活性度の酸化アル
ミニウムでクロロホルムを用いてクロマトグラフ
イー処理を行なうことにより精製する。１，２，
３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９―クロル―
３―（β―メトキシエチル）―７―フエニル―ピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン1.7ｇが得られる。該物質はエタノールから融
点237〜240℃の水0.7モルを有するジヒドロクロ
リドとして結晶する。 例 12 １，２，３，４，4a―テトラヒドロ―５―
（2′―フルオルフエニル）―5H〔１，４〕オキサ
ジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
10.0ｇを塩化メチレン150ml中でＮ―ブロムスク
シンイミド6.0ｇと3.5時間還流加熱する。通常の
後処理後、油状の１，２，４，4a―テトラヒド
ロ―９―ブロム―７―（2′―フルオルフエニル）
―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン4.0ｇが得られる；IR：
1610cm-1。 例 13 作用物質として１，２，４，4a―テトラヒド
ロ―９―クロル―７―フエニル―5H〔１，４〕チ
アジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン100mgを含有するカプセル １カブセルは次のものを含有する： 作用物質 100mg ラクトース 90mg アエロジル200 ４mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 200mg 製法：作用物質を助剤と混合しかつ大きさ２の
カプセルに充填する。 前記の助剤と一緒に他の作用物質から作用物質
含量100mgのカプセルを製造することができる。 例 14 作用物質として１，２，４，4a―テトラヒド
ロ―９―クロル―７―フエニル―5H〔１，４〕オ
キサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン―マレイネート50mgを含有する錠剤 １錠剤は次のものを含有する： 作用物質 50mg ラクトース 60mg トウモロコシ澱粉 30mg プリモジエル（Primojel） ４mg ゼラチン ２mg アエロジル200 ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 150mg 製法：ゼラチンから水中で10％―粘液状物を製
造する。作用物質、ラクトース、トウモロコシ澱
粉及びプリモジエルを混合しかつ予め調製した粘
液状物と共にメツシユ幅1.5mmの篩を通して造粒
する。顆粒を40℃で乾燥し、再度篩を通し、アエ
ロジル200及びステアリン酸マグネシウムと混合
しかつ錠剤に圧搾成形する。スタンパー９mm。同
じ方法で他の作用物質を錠剤に加工することがで
きる。 例 15 作用物質として１，２，３，４，4a，５―ヘ
キサヒドロ―３，９―ジメチル―７―フエニルピ
ラジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―ジクロルヒドリド・1.5モルH2O50mgを含有
する糖衣錠 例14と同様に調製した錠剤を公知方法で剤皮で
被覆する。調製した糖衣剤を密ロウで艶出しす
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中Ｘは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基
NRであり、その際にＲは水素原子、場合により
末端位で、メトキシ基１又は２個によりもしくは
３，４―メチレン―又は３，４―エチレンジオキ
シ基により置換されていてよいフエニル基で置換
されているC1〜C5―アルキル基、末端位でハロ
ゲン、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されて
いるC2〜C5―アルキル基もしくはC3〜C5―アル
ケニル基であり、R1〜R5は同じか又は異なつて
いて、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメ
チル基、ニトロ基、もしくは、アルキル基がその
都度Ｃ―原子１〜４個を有していてよい、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基である
か、或いは２個の隣接基がメチレン―又はエチレ
ンジオキシ基である〕の新規な〔１，２〕―縮合
された７―フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン
誘導体又はその酸付加塩。 ２ 式において、R4及び／又はR5が９―位及
び／又は10―位に存在しかつ殊にその都度相互に
独立に水素、塩素、臭素又はメチル基であり、弗
素、ニトロ基及びトリフルオルメチル基の場合に
は９―位のモノ置換が優れておりかつメトキシ基
及びメチルチオ基の場合には10―位のモノ置換が
優れており、もしくはR4とR5は一緒にメチレン
ジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表わす特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ 式において、７―フエニル基が未置換であ
るか或いはトリフルオルメチル基、メチレンジオ
キシ基、エチレンジオキシ基により置換されてい
るかもしくはハロゲン、メチル基及びメトキシ基
からの１〜３個の同じか又は異なる置換基により
置換されている特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。 ４ 式において、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は
イミノ基NRであり、その際にＲが水素原子、C1
〜C5―アルキル基、末端位でフエニル基で置換
されているC1―又はC2―アルキル基、末端位で
塩素、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されて
いるC2―又はC3―アルキル基もしくはアリル基
である特許請求の範囲第２又は第３項に記載の誘
導体。 ５ 式において、Ａが水素、９―フルオル、９
―クロル、９―ブロム、９―ニトロ、11―ニト
ロ、９―メチル、10―メチル、９，10―ジメチ
ル、９，10―ジクロル、10―クロル―９―メチ
ル、10―メトキシ、９，10―メチレンジオキシ、
９―ブロム―10―メチル又は９―トリフルオルメ
チルを表わす特許請求の範囲第１項記載の１，
２，４，4a―テトラヒドロ―Ａ―７―フエニル
―5H〔１，４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，
４〕―ベンゾジアゼピン。 ６ 式において、Ａが水素、９―クロル、９―
ニトロ又は11―ニトロでありかつＢが2′―クロル
であるか、Ａが水素又は９―ブロムでありかつＢ
が2′―フルオルであるか、Ａが９―クロルであり
かつＢが3′―トリフルオルメチル又は3′，4′―ジ
クロルであるかもしくはＡが９―フルオルであり
かつＢが3′，4′，5′―トリメトキシである特許請
求の範囲第１項記載の１，２，４，4a―テトラ
ヒドロ―Ａ―７―（Ｂ―フエニル）―5H〔１，
４〕オキサジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕―ベン
ゾジアゼピン。 ７ 式において、Ａが水素、９―クロル、９―
フルオル、９―ニトロ、９―メチル又は10―メト
キシでありかつＢが水素であるか、Ａが９―クロ
ルでありかつＢが3′―トリフルオルメチルである
かもしくはＡが水素でありかつＢが2′―フルオル
である特許請求の範囲第１項記載の１，２，４，
4a―テトラヒドロ―Ａ―７―（Ｂ―フエニル）
―5H〔１，４〕チアジノ〔４，３―ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン。 ８ 式において、Ｃが水素、メチル、イソプロ
ピル、ブチル、tert―ブチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、アリル、β―ヒドロキシエチル、β
―クロルエチル、β―メトキシエチル、３―ヒド
ロキシプロピル、ベンジル、フエネチル又は３，
４―ジメトキシフエネチルである特許請求の範囲
第１項記載の１，２，３，４，4a，５―ヘキサ
ヒドロ―９―クロル―3C―７―フエニル―ピラ
ジノ〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。 ９ Ａが水素、９―フルオル、９―ニトロ、10―
メトキシ、９―メチル、10―メチル、９，10―ジ
メチル又は９，10―ジクロルでありかつＢが水素
であるか、Ａが水素、９―クロル、10―メチル又
は９―ブロム―10―メチルでありかつＢが2′―ク
ロルであるか又はＡが９―クロルでありかつＢが
2′―メトキシである特許請求の範囲第１項記載の
１，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―Ａ―
３―メチル―７―（Ｂ―フエニル）―ピラジノ
〔１，２―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。 １０ Ａが水素、９―ブロム、９―メチル、９，
10―ジメチル、10―メトキシ又は９―ブロム―10
―メチルでありかつＢが水素であるか、Ａが９―
クロルでありかつＢが2′―クロル又は3′，4′―ジ
クロルであるか又はＡが９―ブロムでありかつＢ
が3′，4′―ジクロルである特許請求の範囲第１項
記載の１，２，３，４，4a，５―ヘキサヒドロ
―Ａ―７―（Ｂ―フエニル）―ピラジノ〔１，２
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。 １１ 式： 〔式中Ｘは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基
NRであり、その際にＲは水素原子、場合により
末端位で、メトキシ基１又は２個によりもしくは
３，４―メチレン―又は３，４―エチレンジオキ
シ基により置換されていてよいフエニル基で置換
されているC1〜C5―アルキル基、末端位でハロ
ゲン、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されて
いるC2〜C5―アルキル基もしくはC3〜C5―アル
ケニル基であり、R1〜R5は同じか又は異なつて
いて水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基、もしくはアルキル基がその都度
Ｃ―原子１〜４個を有していてよいアルキル基、
アルコキシ基又はアルキルチオ基であるか或いは
２個の隣接基がメチレン―又はエチレンジオキシ
基である〕の新規な〔１，２〕―縮合された７―
フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン誘導体又は
その酸付加塩を製造する方法において、式： 〔式中R1〜R5は前記のものを表わしかつＹ及
びＺは同じか又は異なりかつ反応性基を表わす〕
の化合物をアルカリ金属―又はアルカリ土類金属
水酸化物、アルカリ金属―又はアルカリ土類金属
炭酸塩、アルカリ金属―又はアルカリ土類金属硫
化物もしくはアミノ化合物RNH2〔式中Ｒは前記
のものを表わす〕か又は相応するアルカリ金属ア
ミドの存在で温度60〜120℃で環化しかつ場合に
より形成塩基を酸付加塩に変換するか又は酸付加
塩から遊離塩基を単離する新規な〔１，２〕―縮
合された７―フエニル―１，４―ベンゾジアゼピ
ン誘導体の製法。 １２ 式において、Ｃが水素、メチル、イソプ
ロピル、ブチル、tert―ブチル、イソペンチル、
ネオペンチル、アリル、β―ヒドロキシエチル、
β―クロルエチル、β―メトキシエチル、３―ヒ
ドロキシプロピル、ベンジル、フエネチル又は
３，４―ジメトキシフエネチルである１，２，
３，４，4a，５―ヘキサヒドロ―９―クロル―
3C―７―フエニル―ピラジノ―〔１，２―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンを製造する方法にお
いて、式において反応性基ＹとＺが同じか又は
異なつておりかつ塩素又はトルエンスルホニルオ
キシ基を表わす特許請求の範囲第１１項記載の方
法。 １３ 式： 〔式中Ｘは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基
NRであり、その際にＲは水素原子、場合により
末端位で、メトキシ基１又は２個によりもしくは
３，４―メチレン―又は３，４―エチレンジオキ
シ基により置換されていてよいフエニル基で置換
されているC1〜C5―アルキル基、末端位でハロ
ゲン、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されて
いるC2〜C5―アルキル基もしくはC3〜C5―アル
ケニル基であり、R1〜R5は同じか又は異なつて
いて水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基、もしくはアルキル基がその都度
Ｃ―原子１〜４個を有していてよいアルキル基、
アルコキシ基又はアルキルチオ基であるか、或い
は２個の隣接基がメチレン―又はエチレンジオキ
シ基である〕の新規な〔１，２〕―縮合された７
―フエニル―１，４―ベンゾジアゼピン誘導体又
はその酸付加塩１種又は数種と常用の賦形剤及び
助剤とより成る潰瘍抑制作用を有する医薬。
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