JPS6345379B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中alkは低級アルキル、好ましくはエチルで
ある、 の低級アルキル１―メチルピロール―２―アセテ
ートの新規な製造方法に関する。

本発明の方法に従えば、alkが前記した通りで
あり、Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル
フエニル及び各々低級アルキル、低級アルキルオ
キシ及びハロから成る群より選ばれた１個乃至３
個の置換基により置換されたフエニルから成る群
より選ばれた１員である場合の式（）の適当な
低級アルキルα―イミノ―１―メチルピロール―
２―アセテートを硫黄還元剤（sulfur reducing
agent）の作用により還元して（）の対応する
低級アルキル１―メチルピロール―２―アセテー
トとする。

本明細書中で使用した“低級アルキル”は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキ
ル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert―ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等を意味し、“ハロ”はクロロ、ブロモ、
フルオロ及びヨードを表わし、“シクロヘキシル”
はシクロペンチル及びシクロヘキシルを表わす。

前記還元反応に好ましい硫黄還元剤は硫化水
素、アルカリ金属硫化水素、たとえば、硫化水素
ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム等である。
多硫化ナトリウム及び多硫化アンモニウムも又好
適である。最も好ましいのは硫化水素である。

前記還元反応に使用することができる好適な溶
媒は芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等、ハロゲン化炭素、たとえば塩化
メチレン、クロロホルム、等、アミン、たとえば
ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールア
ミン等、低級アルカノール、たとえばメタノー
ル、エタノール、メトキシエタノール等、及び二
極性非プロトン性有機溶媒、たとえばジメチルス
ルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド（DMF）、酢酸エチル、アセトニトリル等
である。

還元反応は約−20℃乃至約50℃で変わる反応温
度で行なうことができ、約60p.s.iまでの大気圧を
有利に使用することができる。

式（）の低級アルキル１―メチルピロール―
２―アセテートは抗炎症性活性を有する５―アロ
イル―ピロール―２―酢酸誘導体（たとえば米国
特許第3752826号、第3803169号、第3846447号及
び第3957818号）の製造における有用な中間体で
あることが文献に報告された。

式（）のα―イミノ―アセテート前駆体は
種々の方法により得ること可能である。たとえ
ば、alkが前記した通りである場合の式（）の
低級アルキル１―メチルピロール―２―グリオキ
シレートと、ｎが０〜３の整数であり各Ｘが水
素、低級アルキル、低級アルキルオキシ及びハロ
から成る群より選ばれた１員である場合の式
（）の適当なフエニルアミンと反応させること
によつて、Ｒがフエニル又は置換フエニルである
場合の式（）の対応するα―イミノ―アセテー
トが得られる（―ａ）。反応は無水の不活性有
機溶媒、たとえば、前記した芳香族炭化水素及び
ハロゲン化炭素中で、還流条件下に反応の進行期
間中形成された水を共沸除去しながら行なうこと
ができる。

触媒量の強酸、たとえば有機酸、たとえばトル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸等又は鉱酸、
たとえばH₂SO₄、HCl等の存在は反応速度を高め
るのに使用することができる。

Ｒが低級アルキル又はシクロアルキル（―
ｂ）である場合の式（）のα―イミノ―アセテ
ートは式（）のグリオキシレートとＹが低級ア
ルキル及びシクロアルキルから成る群より選ばれ
た１員でなる場合の式（）の化学量論的過剰の
適当なアルキルアミンと、を、非プロトン性有機
溶媒中で不活性雰囲気、たとえば窒素、アルゴン
等の下に四塩化チタンの存在下に反応させること
により製造することができる。少なくとも６モル
当量の（）対１モル当量の（）が好ましい。
好適な溶媒には芳香族炭化水素、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等、エーテル、たとえば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等及びハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メ
チレン：クロロホルム等が包含される。反応は好
ましくは冷状態でたとえば約−２℃乃至約10℃の
温度で行なわれる。

Ｒが水素である場合の式（）のα―イミノ―
アセテートは、ホーベンヘーシユ（Houben
Hoesch）反応条件下に塩化水素の存在にＮ―メ
チルピロール（）及び低級アルキルシアノホル
メート（）の相互反応により製造することがで
きる。一般に、乾燥HClガスはホーベンヘーシユ
反応に好適な非プロトン性有機溶媒、たとえばエ
ーテル、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素等
中の（）及び（）の溶液中をバブリングさせ
る。或いはHClのエーテル溶液（）及び（）
の溶液にゆつくりと加える。得られる低級アルキ
ルα―イミノ―１―メチルピロール―２―アセテ
ートHCl塩（）は、少なくとも当量の好適な塩
基、たとえばアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩
又はピリジン、トリエチルアミン等の如きハロゲ
ン酸受容体として作用することができる液体アミ
ンによる処理によつて対応する遊離イミノ状態
（―ｃ）に転化される。

式（）の低級アルキル１―メチルピロール―
２―グリオキシレートはA.Treibs及びF.H.
Kreuzer，Ann.，721 105（1969）により述べら
れた方法に従つて製造することができる。式
（）の低級アルキルシアノホルメートはM.E.
Childs及びW.P.Weber，J.Org.Chem，41、3486
（1976）により述べられた方法に従つて製造する
ことができる。

式（）により集合的に表わされた式（―
ａ）、（―ｂ）及び（―ｃ）のα―イミノ―ア
セテートは前記した硫黄還元剤を使用してその後
還元されて式（）の所望の低級アルキル１―メ
チルピロール―２―アセテートとされる。

実施例 Ａ エチル１―メチルピロール―２―アセテート エタノール不含有クロロホルム125mls中の
エチルシアノホルメート16.8ｇ及びＮ―メチル
ピロール12.5ｇの溶液中に22℃にて３―1/2時
間乾燥塩化水素流を通過させる。反応混合物を
５％炭酸水素ナトリウムの1.5溶液に撹拌し
ながら滴下により加える。クロロホルム層を分
離し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空中室温で蒸発
させて褐色油（エチルα―イミノ―１―メチル
ピロール―２―アセテート）を得る。油をエタ
ノール125ml中に溶解する。硫化水素を溶液中
に22℃で45分間激しく通す。混合物を15時間放
置する。溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を
クロロホルム中に溶解する。硫黄を過により
除去する。クロロホルムを真空中で蒸発させ
る。残留物を真空中で蒸留して油状エチル１―
メチルピロール―２―アセテート、0.06トルに
て沸点64―66℃、15.5ｇ（60％収率）を得る。

Ｂ 当量のメチルシアノホルメート及びｎ―ブチ
ルシアノホルメートを実施例―Ａにおいて使
用したエチルシアノホルメートの代わりに使用
したこと以外は実施例―Ａの方法に従つて、
それぞれ生成物として、メチル１―メチルピロ
ール―２―アセテート及びｎ―ブチル１―メチ
ルピロール―２―アセテートを得る。

実施例 Ａ エチルα―イミノ―１―メチルピロール―２
―アセテート塩酸塩 乾燥塩化水素流をエタノール不含有クロロホ
ルム20ml中のエチルシアノホルメート2.7ｇ及
びＮ―メチルピロール2.0ｇの溶液に22℃で５
―3/4時間ゆつくりとバブリングする。イミン
塩酸塩は水により30分加水分解し、加水分解生
成物、エチル１―メチルピロール―２―グリオ
キシレートを内部標準を使用してガスクロマト
グラフイーにより定量することにより測定す
る。75％収率が測定される。

Ｂ クロロホルムの代わりにトルエン及びテトラ
ヒドロフランで代替して上記の方法に従つてそ
れぞれ65％及び70％の収率が得られる。

実施例 エチル―１―メチルピロール―２―アセテート エーテル性塩化水素（HCl0.049モル）の溶液
28mlをエーテル３ml中のＮ―メチルピロール2.1
ｇ及びエチルシアノホルメート2.9ｇの溶液に３
時間の期間にわたり滴下により加える。エーテル
上澄液をデカンテーシヨンし、沈殿を乾燥ピリジ
ン11ml中に溶解し、混合物を圧力容器に移した。
硫化水素（13ｇ）を−78℃の混合物に加え、ビン
を密封し、混合物を一夜（約16時間）周囲の温度
で撹拌する。内部標準によるガスクロマトグラフ
イー分析はエチルＮ―メチルピロール―２―アセ
テートの57％収率を示した。

実施例 エチル―１―メチルピロール―２―アセテート 乾燥塩化水素ガスを乾燥スペクトルグレードの
クロロホルム50ml中Ｎ―メチルピロール（５ｇ）
及びエチルシアノホルメート（6.72ｇ）の溶液に
25℃で3.3時間ゆつくりとバブリングする。過剰
の塩化水素及びクロロホルムの１部を蒸発除去
し、２―メトキシエタノール50mlを加え、そして
得られるクロロホルムを真空下に蒸発させる。次
いで乾燥トリエチルアミン25mlを加え、硫化水素
を30分間該溶液を通して激しくバブリングする。
内部標準を使用するガスクロマトグラフイー分析
はエチル１―メチルピロール―２―アセテートの
50％収率を示す。

実施例 エチル―１―メチルピロール―２―アセテート 乾燥塩化水素を乾燥スペクトルグレードのクロ
ロホルム（10ml）中のＮ―メチルピロール（１
ｇ）及びエチルシアノホルメート（1.35ｇ）の溶
液に25℃で４時間ゆつくりとバブリングさせる。
次いで溶液をトリエタノールアミン10mlに滴下に
より加え、同時に硫化水素ガスを1.5時間にわた
り該溶液中に導入してバブリングさせる。内部標
準を使用するガスクロマトグラフイー分析はエチ
ル１―メチルピロール―２―アセテートの61％収
率を示す。

実施例 エチルα―（４―メトキシフエニルイミノ）―
１―メチルピロール―２―アセテート トルエン20ml中のエチル―１―メチルピロール
―２―グリオキシレート4.0ｇ及びｐ―アニシジ
ン2.96ｇの溶液に24mgのｐ―トルエンスルホン酸
を加える。デイーンシユタークトラツプで水を除
去しながら４日間還流加熱し、続いて水性塩酸、
水性炭酸水素ナトリウム及び食塩水（brine）で
続けて洗浄する。乾燥後、溶媒を蒸発すると、暗
色固体を得る。イソプロパノールから再結晶する
とエチルα―（４―メトキシフエニルイミノ）―
１―メチルピロール―２―アセテート、融点83―
85℃の58％収率を得る。

実施例 エチル１―メチルピロール―２―アセテート ナトリウムエトキシド1.14ｇをエタノール50ml
中に溶解した硫化水素0.57ｇに加える。この溶液
の１部、4.12mlを0.20ｇのエチルα―（４―メト
キシフエニルイミノ）―１―メチルピロール―２
―アセテートを加え、２時間撹拌する。内部標準
を使用するガスクロマトグラフイーによる分析は
29％エチル１―メチルピロール―２―アセテート
を測定する。

実施例 エチルα―シクロヘキシルイミノ―１―メチル
ピロール―２―アセテート 窒素下に０℃のエーテル700ml中のエチル１―
メチルピロール―２―グリオキシレート25ｇ及び
シクロヘキシルアミン44.5ｇの溶液に、ペンタン
80ml中の四塩化チタン8.8mlを加える室温で１夜
撹拌した後、沈殿を過により除去する。液を
蒸発させ、得られる油状物を蒸留する。画分を
111―117℃にて集め、（５ml）をヘキサンから再
結晶してエチルα―シクロヘキシルイミノ―１―
メチルピロール―２―アセテート、融点35―36℃
の15％収率を得る。

実施例 エチルα―フエニルイミノ―１―メチルピロー
ル―２―アセテート 20mlのトルエン中のエチル１―メチルピロール
―２―グリオキシレート4.0ｇ及びアニリン2.23
ｇの溶液に、30mgのｐ―トルエンスルホン酸を加
える。水をデイーンシユタークトラツプで除去し
ながら２日間還流加熱し、続いてエーテルで希釈
する。沈殿を過により除去し、液を水性塩
酸、水性炭酸水素ナトリウム及び食塩水で続けて
洗浄する。乾燥後、溶媒を蒸発せしめて残留物を
得、これをイソプロパノールから再結晶してエチ
ル―α―フエニルイミノ―１―メチルピロール―
２―アセテート融点69―91℃の43％収率を得る。

実施例 エチル１―メチルピロール―２―アセテート ３当量の亜ジチオン酸ナトリウム（0.36ｇ）を
６mlの氷酢酸＋2.5ml水中のエチルα―（４―メ
トキシフエニルイミノ）―１―メチルピロール―
２―アセテート0.2ｇの溶液に激しく撹拌しなが
ら１回で加える。10分後、追加の２当量の亜ジチ
オン酸塩を加える。更に10分後、G.Cに対する十
分な試料を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。内部標準を使用するガスクロマトグラフイー
（G.C）による分析は34％エチル―１―メチルピ
ロール―２―アセテート34％を測定する。

実施例 XI Ａ エチル１―メチルピロール―２―アセテート 10当量（0.7ｇ）の硫化水素を圧力容器中の
−78℃のジメチルスルホキシド38ml中のエチル
α―（４―メトキシフエニルイミノ）―１―メ
チル―ピロール―２―アセテート0.60ｇの溶液
に加える。ビンを密封し、溶液を室温で４時間
撹拌する。過剰の硫化水素を排気し、混合物を
クロロホルムで希釈する。内部標準を使用する
ガスクロマトグラフイーによる分析は97のエチ
ル１―メチルピロール―２―アセテートを測定
する。

Ｂ 上記の方法を使用して、メタノール6.0ml中
のエチルα―フエニルイミノ―１―メチルピロ
ール―２―アセテートの溶液は74％生成物を生
じる。同様に、メタノール2.5mlのエチルα―
シクロヘキシルイミノ―１―メチルピロール―
２―アセテートの溶液は88％の生成物を生じ
る。

実施例 XII Ａ 当量の４―クロロアニリン、４―エトキシア
ニリン、２―ブロモ―４―エチルアニリン、
２，４―ジメトキシアニリン、２，４，６―ト
リメチルアニリン及び２，４，６―トリクロロ
アニリンを実施例XIに使用したｐ―アニシジン
の代わりに使用することを去き実施例XIの方法
を行なうことによつて、下記のそれぞれの生成
物が得られる。

エチルα―（４―クロロフエニルイミノ）―
１―メチルピロール―２―アセテート、 エチルα―（４―エトキシフエニルイミノ）
―１―メチルピロール―２―アセテート、 エチルα―（２―ブロモ―４―エチルフエニ
ルイミノ）―１―メチルピロール―２―アセテ
ート、 エチルα―（２，４―ジメトキシフエニルイ
ミノ）―１―メチルピロール―２―アセテー
ト、 エチルα―（２，４，６―トリメチルフエニ
ルイミノ）―１―メチルピロール―２―アセテ
ート及びエチルα―（２，４，６―トリクロロ
フエニルイミノ）―１―メチルピロール―２―
アセテート。

Ｂ 下記α―イミノ―アセテートの各々を還元剤
としてH₂Sを使用して実施例XIの方法に従つて
１―メチルピロール―２―アセテートに還元す
ることができる。

実施例 実施例に使用した当量のｎ―ブチルアミン及
びシクロペンチルアミンを使用することを除いて
実施例の方法を繰り返してそれぞれの生成物と
して、エチルα―ｎ―ブチルイミノ―１―メチル
ピロール―２―アセテート及びエチルα―シクロ
ペンチルイミノ―１―メチルピロール―２―アセ
テートを得る。

Ｂ 還元剤としてH₂Sを使用して前記α―イミノ
―アセテートの各々のエチル１―メチルピロー
ル―２―アセテートへの還元を実施例XI―Ａの
方法に従つて行なうことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 上記式中、alkは低級アルキルであり、そして
   Ｒは水素、低級アルキル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシル、フエニル及び各々低級アルキル、低
   級アルキルオキシ及びハロから成る群より選ばれ
   た１個乃至８個の置換基により置換されたフエニ
   ルから成る群より選ばれた１員である、 を有する低級アルキルα―イミノ―１―メチルピ
   ロール―２―アセテートを硫黄含有還元剤の作用
   により還元することを特徴とする低級アルキル１
   ―メチルピロール―２―アセテートの製造方法。 ２ 該還元剤が、硫化水素、硫化水素ナトリウ
   ム、及び亜ジチオン酸ナトリウムから成る群より
   選ばれた１員である特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３ 式 上記式中、Ｒは水素、低級アルキル、シクロペ
   ンチル、シクロヘキシル、フエニル及び各々低級
   アルキル、低級アルキルオキシ及びハロから成る
   群より選ばれた１個乃至３個の置換基により置換
   されたフエニルから成る群より選ばれた１員であ
   る、 を有するエチルα―イミノ―１―メチルピロール
   ―２―アセテートを還元剤として硫化水素の作用
   により還元することを特徴とするエチル１―メチ
   ルピロール―２―アセテートの製造方法。 ４ 式 式中、alkは低級アルキルである、 を有する低級アルキル１―メチルピロール―２―
   グリオキシレートと式 式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｘは水素、低
   級アルキル、低級アルキルオキシ及びハロから成
   る群より選ばれた１員である、 を有するフエニルアミンとを、無水不活性有機溶
   媒中で触媒量の強酸の存在下に、反応期間中生成
   した水を共沸により除去しながら反応せしめて、
   式 式中、alk、ｎ及びＸは上記した通りである、
   を有するα―イミノ―アセテートを形成せしめ、
   該α―イミノ―アセテートを硫黄還元剤の作用に
   より還元して低級アルキル―１―メチルピロール
   ―２―アセテートとすることを特徴とする、低級
   アルキル１―メチルピロール―２―アセテートの
   製造方法。 ５ 該還元剤が硫化水素、硫化水素ナトリウム及
   び亜ジチオン酸ナトリウムから成る群から選ばれ
   た１員である特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ エチル１―メチルピロール―２―グリオキシ
   レートと式 式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｘは水素、低
   級アルキル、低級アルキルオキシ及びハロから成
   る群より選ばれた１員である、 を有するフエニルアミンとを、無水不活性有機溶
   媒中でｐ―トルエンスルホン酸の存在下に、反応
   期間中形成された水を共沸除去しながら反応させ
   て、式 式中、ｎ及びＸは前記した通りである、 を有するα―イミノ―アセテートを形成せしめ、
   そして該α―イミノ―アセテートを還元剤として
   硫化水素の作用により還元してエチル１―メチル
   ピロール―２―アセテートとすることを特徴とす
   るエチル１―メチルピロール―２―アセテートの
   製造方法。 ７ 式 式中、alkは低級アルキルである、 を有する低級アルキル１―メチルピロール―２―
   グリオキシレートと式 N₂N―Ｙ 式中、Ｙは低級アルキル、シクロペンチル及び
   シクロヘキシルから成る群より選ばれた１員であ
   る、 を有する化学量論的量より過剰のアルキルアミン
   とを、非プロトン性有機溶媒中で不活性雰囲気下
   に四塩化チタンの存在下に約−20℃乃至約10℃の
   温度で反応させて、式 式中、alk及びＹは上記した通りである、 を有するα―イミノ―アセテートを形成せしめ、
   該α―イミノ―アセテートを硫黄還元剤の作用に
   より還元して低級アルキル１―メチルピロール―
   ２―アセテートとすることを特徴とする、低級ア
   ルキル１―メチルピロール―２―アセテートの製
   造方法。 ８ 該還元剤が硫化水素、硫化水素ナトリウム及
   び亜ジチオン酸ナトリウムから成る群より選ばれ
   た１員である特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ エチル１―メチルピロール―２―グリオキシ
   レートと式 N₂N―Ｙ 式中、Ｙは低級アルキル、シクロペンチル及び
   シクロヘキシルから成る群より選ばれた１員であ
   る、 を有する化学量論的に過剰のアルキルアミンと
   を、非プロトン性有機溶媒中、不活性雰囲気下
   に、四塩化チタンの存在下に約−20℃〜約10℃の
   温度で反応させて、式 式中、Ｙは上記した通りである、 を有するα―イミノ―アセテートを形成し、該α
   ―イミノ―アセテートを還元剤として硫化水素の
   作用により還元してエチル―１―メチルピロール
   ―２―アセテートとすることを特徴とするエチル
   ―１―メチルピロール―２―アセテートを製造す
   る方法。 １０ 非プロトン性有機溶媒中の低級アルキルシ
   アノホルメートを伴なうＮ―メチルピロールの溶
   液を塩化水素で処理して式 式中、alk低級アルキルである、 を有するα―イミノ―アセテート塩酸塩を形成
   し、該α―イミノ―アセテート塩酸塩を塩基と反
   応させて対応するα―イミノ―アセテートを生ぜ
   しめ、該α―イミノ―アセテートを硫黄還元剤の
   作用によつて還元して低級アルキル―１―メチル
   ピロール―２―アセテートとすることを特徴とす
   る、低級アルキル１―メチルピロール―２―アセ
   テートの製造方法。 １１ 該還元剤が硫化水素、硫化水素ナトリウム
   及び亜ジチオン酸ナトリウムから成る群より選ば
   れた１員である特許請求の範囲第１０項記載の方
   法。 １２ 非プロトン性有機溶媒中のエチルクロロホ
   ルメートを伴なうＮ―メチルピロールの溶液を塩
   化水素で処理して、エチル―α―イミノ―１―メ
   チルピロール―２―アセテート塩酸塩を形成せし
   め、該塩酸塩を当量の塩基と反応せしめ、かくし
   て形成されたエチル―α―イミノ―１―メチルピ
   ロール―２―アセテートを還元剤として硫化水素
   の作用によつて還元してエチル１―メチルピロー
   ル―２―アセテートとすることを特徴とするエチ
   ル１―メチルピロール―２―アセテートの製造方
   法。