JPS633846B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規な抗菌剤に関するものであり、
詳細には、一般式 （式中Ｒは低級アルカノイル基およびｎは２〜
５の整数をそれぞれ意味する） で示されるホスホン酸誘導体またはその医薬とし
て許容されうる塩類およびβ−ラクタム系抗生物
質またはその医薬として許容されうる塩類を含有
する抗菌剤に関するものである。 これまで、多数の抗生物質が病原菌による感染
症の予防、治療に用いられてきたが、それらの抗
生物質はそれぞれ固有の抗菌スペクトラムを持
ち、それらの抗生物質単独では抗菌力がないかあ
るいは非常は弱い抗菌力しか示さない病原菌が存
在していることが一般に知られている。従つて、
このような病原菌による感染症の予防、治療につ
いてそれらの抗生物質単独では無効かまたは不十
分な効果しかあげられないという欠かんがあつ
た。 この発明者等はこれらの抗生物質の欠かんの改
良を目的として種々研究の末、β−ラクタム系抗
生物質またはその塩類とホスホン酸誘導体（）
またはその塩類が種々の病原菌に対して相乗的な
抗菌作用、すなわち共力作用を示し、しかもそれ
らの抗生物質単独では全く抗菌力を示さないかま
たは弱い抗菌力しか示さないような病原菌に対し
てもβ−ラクタム系抗生物質またはその塩類にホ
スホン酸誘導体（）またはその塩類を併用する
ことにより、感染症の予防、治療に十分効果的な
抗菌力の増強をはかることができるという新知見
を得、さらに鋭意研究の結果この発明を完成し
た。 この発明の抗菌剤はホスホン酸誘導体（）ま
たはその医薬として許容されうる塩類およびβ−
ラクタム系抗生物質またはその医薬として許容さ
れうる塩類を含有する。 この発明で使用するホスホン酸誘導体（）の
Ｒにおける低級アルカノイル基とは炭素数１〜６
のアルカノイル基を意味し、その好ましい例とし
てはホルミルおよびアセチルが挙げられる。また
一般式（）のｎにおける整数のうち３が好まし
い。 すなわち、この発明で使用するホスホン酸誘導
体の最適なものは次式（′）で示される化合物
である。 （式中R′はホルミルまたはアセチルを意味す
る） ホスホン酸誘導体（）は例えば、ドイツ特許
公開公報第2733658号（公開日：1978年２月９日）
に記載された公知物質であり、該公報記載の有機
合成法により製造することができ、さらに最適な
ホスホン酸誘導体（′）はストレプトマイセ
ス・ルベロムリナス（Streptomyces
rubellomurinus）ATCC31215またはストレプト
マイセス・ラベンデユラエATCC31279を培地に
培養し、得られた培養物から３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸ま
たは３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸を得ることにより製造するこ
ともできる。 さらに、この発明で使用するβ−ラクタム系抗
生物質としては例えばノカルデイシンＡ等の１，
３−ジ置換アゼチジノン、アンピシリン、チカル
シリン、カルベニシリン、ヘタシリン、シクラシ
リン、アモキシシリン、タランピシリン、メチシ
リン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキ
サシリン、フルクロキサシリン、カルフエシリ
ン、プロピシリン、フエネチシリン、スルベニシ
リン等のペニシリン系抗生物質、セフアゾリン、
セフテゾール、セフアロリジン、セフアロシン、
セフアログリシン、セフアレキシン、セフラジ
ン、セフアピリン、セフアセントリル、セフアマ
ンドール、セフアキシチン、セフアトリアジン、
セフロキシム等のセフアロスポリン系抗生物質等
の公知の抗生物質が挙げられる。 上記のホスホン酸誘導体（）およびβ−ラク
タム系抗生物質の医薬として許容されうる塩類と
しては例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等の金属
塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリ
エチルアミン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のアミン塩等
が挙げられる。 この発明の抗菌剤は人間および例えばにわと
り、七面鳥、あひる、うずら等の家きん類、牛、
馬、豚、羊、山羊、ミンク等の家畜類、犬、カナ
リヤ、いんこ等の愛玩動物等の動物における病原
菌によつて引き起こされる感染症の治療または予
防に有用である。 この発明の抗菌剤において、ホスホン酸誘導体
（）またはその医薬として許容されうる塩類お
よびβ−ラクタム系抗生物質またはその医薬とし
て許容されうる塩類の混合比は病原菌の種類、患
者の症状などにより異なるが一般には１：４〜
４：１（重量比）、好ましくは１：２〜２：１（重
量比）の範囲から適宜選択されるが、通常の混合
比は１：１（重量比）で十分である。 この発明の抗菌剤は通常、ホスホン酸誘導体
（）またはその医薬として許容されうる塩類お
よびβ−ラクタム系抗生物質またはその医薬とし
て許容されうる塩類を医薬として許容されうる
種々の担体と組み合わせて製剤の形態で人または
動物に投与される。人に投与する場合の製剤とし
ては通常注射剤、または軟膏剤が好ましく、動物
に投与する場合の製剤としては注射剤または注入
剤が好ましい。上記医薬として許容されうる担体
としては一般的には注射剤、注入剤、軟膏剤に通
常使用されている固体および液体がそのまま挙げ
られるが、これを具体的に例示すると例えばワセ
リン、パラフイン、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、カルボキシメチルセルロー
ス、グルコン酸マグネシウム、くえん酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、りん酸水素カルシウム、ス
テアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、注射用蒸留水、ごま油、落花生油、ピーナ
ツツ油等が挙げられる。 この発明の抗菌剤（細菌感染症予防治療剤）の
投与量は投与対象、症状、投与方法等により異な
るが、一般的には、ホスホン酸誘導体（）また
はその医薬として許容されうる塩類およびβ−ラ
クタム系抗生物質またはその医薬として許容され
うる塩類の混合物として５〜200mg／Kg／日、好
ましくは10〜100mg／Kg／日の範囲内から適宜選
択される。さらに詳細には、人に投与する場合、
大人に対しては１〜５ｇ／日で、子供に対しては
10〜30mg／Kg／日投与するのが適当であるが、必
ずしもこれに限定されるものではない。また、牛
の乳房炎の治療に用いる場合には50〜500mg／乳
房程度投与するのが適当である。また、必要に応
じて１日に２回〜４回分割して投与することもで
きる。 この発明の抗菌剤は例えば次の試験例で示すよ
うに低毒性である。 試験例１ （急性毒性） (1) 試験された混合物 (a) ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
ノカルデイシンＡのモノナトリウム塩（１：１
重量比）からなる混合物 (b) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
ノカルデイシンＡのモノナトリウム塩（１：１
重量比）からなる混合物 (c) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
アンピシリンのモノナトリウム塩（１：１重量
比）からなる混合物 (d) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
セフアゾリンのモノナトリウム塩（１：１重量
比）からなる混合物 (e) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
チカルシリンのモノナトリウム塩（１：１重量
比）からなる混合物 (f) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
カルベニシリンのジナトリウム塩（１：１重量
比）からなる混合物 (2) 実験方法 上記試験混合物の１つを含有する水溶液（0.5
ml）を体重20ｇのICR系雄マウス３匹にそれぞれ
静脈内注射（投与量500mg／Kg）し、投与後１週
間観察した。 (3) 試験結果 上記のいずれの混合物を投与した場合にも試験
されたマウスに異常は認められなかつた。 次に、この発明の抗菌剤の種々の病原菌に対す
る抗菌活性および感染防禦効果を試験例により説
明する。 試験例 ２ 〔３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸とノカルデイシンＡとの共
力作用〕 ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩、ノカル
デイシンＡのモノナトリウム塩または３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホス
ホン酸のモノナトリウム塩およびノカルデイシン
Ａのモノナトリウム塩（１：１重量比）の混合物
を所定量含有するニユートリエント・ブロス（デ
イフコ社製）に各病原菌の一夜培養物を接種（接
種最終濃度10⁶細胞数／ml）し、37℃で20時間培
養後、最少生育阻止濃度（MICと以下称す）を
測定した。 さらに抗菌力について共力作用を調べる目的
で、得られたMIC値からフラクシヨナル・イン
ヒビトリー・コンセントレーシヨン（Fractional
Inhibitory Concentration，以下FICと略す）値
およびFIC係数を次の計算法により算出した。 計算法 (a) ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩の
MIC値：A_O (b) ノカルデイシンＡのモノナトリウム塩の
MIC値：B_O (c) ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
ノカルデイシンＡのモノナトリウム塩の混合物
のMIC値：Cab ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩およびノ
カルデイシンＡのモノナトリウム塩の混合物の混
合比が１：１（重量比）である場合には、各FIC
値およびFIC係数は次の等式により算出される。 Γ ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩の FIC＝１／２Cab／A_O Γ ノカルデイシンＡのモノナトリウム塩の FIC＝１／２Cab／B_O Γ FIC係数＝１／２Cab／A_O＋１／２Cab／B_O 試験結果を次表１に示す。

【表】

〔３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸とアンピシリンとの共力作用〕

所定量の３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム
塩、アンピシリンのモノナトリウム塩または３−
（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピ
ルホスホン酸のモノナトリウム塩およびアンピシ
リンのモノナトリウム塩（１：１重量比）の混合
物を含有する栄養寒天（デイフコ社製）培地に各
病原菌の一夜培養物（接種菌量：10⁵細胞数／ml）
を１白金耳画線し、37℃で20時間培養後MIC値
を測定した。 FIC値およびFIC係数は試験例２に記載された
方法と同様な方法により算出した。 試験結果を次表２に示す。

【表】

〔３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸とセフアゾリンとの共力作用〕

３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸とチカルシリンとの共力作用
および３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）プロピルホスホン酸とノカルデイシンＡとの
共力作用を試験例３に記載された方法と同様にし
て試験した。 その結果を次表３，４および５に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

〔３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸とカルベニシリンの共力作用〕

所定量の３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム
塩、カルベニシリンのジナトリウム塩または３−
（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピ
ルホスホン酸のモノナトリウム塩とカルベニシリ
ンのジナトリウム塩の混合物（１：１重量比）を
含有する栄養寒天培地（デイフコ社製）に病原菌
の一夜培養物（接種菌量：10⁸細胞数／ml）をマ
ルチプル・イノキユレーターを用いてスポツト接
種し、37℃で20時間培養後、MICを測定した。 FIC値およびFIC係数は試験例２と同様にして
算出した。 試験結果を次表６に示す。

【表】 試験例２−５からも明らかなように、この発明
の抗菌剤は種々の病原菌に対して相乗的な抗菌作
用を示す。 試験例６ （感染防禦効果） ５％ムチン水懸濁液（0.5ml）に懸濁した所定
量の病原菌を体重23〜25ｇのICR−系雄マウス
（１群10匹）に腹腔内接種した。接種後、下記表
記載の抗生物質を皮下注射し、試験マウスの生死
を感染後１週間目に判定してED₅₀値を決定した。
結果を下記表７に示す。 なお、FIC値およびFIC係数は得られたED₅₀値
から下記計算法に従い算出された。 計算法 (a) ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩の
ED₅₀値：A′_O (b) ノカルデイシンＡのモノナトリウム塩の
ED₅₀値：B′_O (c) ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
ノカルデイシンＡのモノナトリウム塩の混合物
のED₅₀値：C′_ab ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩およびノ
カルデイシンＡのモノナトリウム塩の混合物の混
合比が１：１（重量比）である場合には各FIC値
およびFIC係数は次の等式により算出される。 Γ ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩の FIC＝１／2C′ab／A′_O Γ ノカルデイシンＡのモノナトリウム塩の FIC＝１／2C′_ab／B′_O Γ FIC係数 ＝１／2C′_ab／A′_O＋１／2C′_ab／B′_O

【表】 上記結果から明らかなように、この発明の抗菌
剤は感染防禦試験においても相乗的抗菌活性を示
す。 次に、この発明の実施例を示す。 実施例 １ ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩（125mg）
およびノカルデイシンＡのモノナトリウム塩
（125mg）からなる滅菌混合物を滅菌バイアルに入
れ、密封する。使用時に、この混合物を滅菌注射
用蒸留水に溶解し、注射剤とする。 実施例１と同様にして下記実施例２−６に示す
混合物の注射剤を製造した。 実施例 ２ 注射剤の有効成分として３−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸のモ
ノナトリウム塩（250mg）およびノカルデイシン
Ａのモノナトリウム塩（125mg）からなる混合物
を使用した。 実施例 ３ 注射剤の有効成分として３−（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸のモ
ノナトリウム塩（250mg）およびアンピシリンの
モノナトリウム塩（250mg）からなる混合物を使
用した。 実施例 ４ 注射剤の有効成分として３−（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸のモ
ノナトリウム塩（125mg）およびセフアゾリンの
モノナトリウム塩（125mg）からなる混合物を使
用した。 実施例 ５ 注射剤の有効成分として３−（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸のモ
ノナトリウム塩（250mg）およびチカルシリンの
モノナトリウム塩（250mg）からなる混合物を使
用した。 実施例 ６ 注射剤の有効成分として３−（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸のモ
ノナトリウム塩（250mg）およびカルベニシリン
のジナトリウム塩（250mg）からなる混合物を使
用した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは低級アルカノイル基およびｎは２〜
   ５の整数をそれぞれ意味する） で示されるホスホン酸誘導体またはその医薬とし
   て許容されうる塩類およびβ−ラクタム系抗生物
   質またはその医薬として許容されうる塩類を含有
   する抗菌剤。 ２ β−ラクタム系抗生物質がペニシリン系抗生
   物質である特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤。 ３ β−ラクタム系抗生物質がセフアロスポリン
   系抗生物質である特許請求の範囲第１項記載の抗
   菌剤。 ４ ホスホン酸誘導体が一般式 （式中R′はホルミルまたはアセチルを意味す
   る） で示される化合物であり、β−ラクタム系抗生物
   質がノカルデイシンＡ、アンピシリン、カルベニ
   シリン、チカルシリンまたはセフアゾリンである
   特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤。 ５ ホスホン酸誘導体またはその医薬として許容
   されうる塩類およびβ−ラクタム系抗生物質また
   はその医薬として許容されうる塩類の混合比が
   １：２〜２：１（重量比）である特許請求の範囲
   第４項記載の抗菌剤。 ６ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、β−ラクタム系抗生物質がノカルデイシンＡ
   である特許請求の範囲第４項記載の抗菌剤。 ７ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−アセチル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、β−ラクタム系抗生物質がノカルデイシンＡ
   である特許請求の範囲第４項記載の抗菌剤。 ８ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、β−ラクタム系抗生物質がアンピシリンであ
   る特許請求の範囲第４項記載の抗菌剤。 ９ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、β−ラクタム系抗生物質がカルベニシリンで
   ある特許請求の範囲第４項記載の抗菌剤。 １０ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−
   Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、β−ラクタム系抗生物質がチカルシリンであ
   る特許請求の範囲第４項記載の抗菌剤。 １１ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−
   Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、β−ラクタム系抗生物質がセフアゾリンであ
   る特許請求の範囲第４項の記載の抗菌剤。