JPS6338098B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は錠剤、カプセル剤などの固形製剤の
各種溶媒に対する溶出度合を測定するための溶出
試験方法に関するものである。

周知のように固形製剤の品質評価手段の一つと
しては、各種溶媒に対する溶出試験が極めて重要
である。この溶出試験は、固形製剤を溶媒中に浸
漬して、その主薬の溶出量を分光光度計で測定す
るものであり、主薬の溶出量の時間的変化をグラ
フに表わすことによつて主薬の溶出挙動すなわち
溶出率を把握することができる。このような溶出
試験方法としては、固形製剤と溶媒液を収容した
試験容器から分光光度計内の被測定液を収容する
測定セルに溶媒液を導くとともにその測定セルか
ら前記試験容器へ連続的に溶媒液を戻す連続循環
フローで溶媒液を流し、その間に予め設定した時
間間隔を置いて測定セル内の溶媒液の吸光度もし
くは螢光強度を測定するいわゆるフロー方式によ
る方法が従来から広く採用されている。

しかしながら従来のフロー方式の測定において
は次のような問題があつた。すなわち試験容器か
ら溶媒液を吸引する際に固形製剤を固定化するた
めの物質の如く非溶出性の物質の微粒子を吸引し
て測定した場合には、その粒子により液に濁りが
生じて測定誤差が生じるから、そのような固体微
粒子を吸引しないように吸引ノズルの先端にフイ
ルタを取付けておくのが通常であるが、従来の方
法においては溶媒液を吸引し続けるうちに次第に
フイルタに目詰りが生じ溶媒液が流れにくくなつ
て、分光光度計の測定セルを通過する溶媒液の流
速が変化し、その結果測定値が不正確となる問題
があり、またそのフイルタの交換に要する手間も
無視できない問題がある。また従来のフロー方式
では、ポンプの特性により溶媒液の流れに脈流が
生じて測定セルを流れる溶媒液の流速が変化し、
その結果測定値が不正確となる問題がある。この
ような問題は、ポンプとして高級なものを用いて
吸引流速を一定とすることにより解決可能である
が、このようなポンプは極めて高価であり、装置
のエスト上昇を招くおそれがある。

この発明は以上の問題を有効に解決し得る溶出
試験方法を提供することを目的とするものであ
る。

すなわちこの発明の溶出試験方法は、試験容器
に浸漬される吸引ノズルから分光光度計内の測定
セルを経て試験容器内の吐出ノズルへ至る循環管
路に設けられている吸引用ポンプとして正逆両方
向作動可能なものを用い、サンプリング指令信号
が与えられた時に先ずポンプを逆方向へ動作さ
せ、これにより吐出ノズル側から試験容器内の溶
媒液を吸引して溶媒液を循環管路に循環させ、続
いてポンプの作動方向を反転させて正方向にポン
プを動作させ、これにより吸引ノズル側から試験
容器内の溶媒液を吸引し、しかる後にポンプの動
作を停止させた状態で分光光度計による測定を行
うことを特徴とするものであり、このようにポン
プの動作を停止させた状態で測定することにより
ポンプの特性に基づく脈流の影響が測定結果にあ
らわれないようにし、かつサンプリングのための
吸引ノズルからの吸引の前にポンプを逆方向へ作
動させて吐出ノズル側から吸引し、逆方向に循環
させることによつてノズルの先端に取付けられる
フイルタの目詰りを防止し得るようにしたもので
ある。

以下この発明の方法を添付図面を参照してさら
に詳細に説明する。

第１図はこの発明の方法を実施するための溶出
試験装置の一例を示すものである。第１図におい
て、装置本体部分１の内部には試験容器恒温槽２
が設けられており、この試験容器恒温槽２の内部
には溶出度測定対象となる検体（固形製剤）３お
よび溶媒液４を収容するための試験容器５が上方
から挿入された状態で配設されている。この試験
容器５には上方から撹挾手段としての撹拌スピン
ドル６が挿入されており、この撹拌スピンドル６
はモータM₁によつて回転せしめられるように構
成されている。なおこれら撹拌スピンドル６およ
びモータM₁は昇降支持機構７によつて昇降可能
に支持されている。また本体部分１の内部には補
充用溶媒液４′を収容する予備容器８が配設され
ており、この予備容器８内の溶媒液４′および前
記試験容器恒温槽２内の恒温保持用液体９は、図
示しない温度調整器によつて一定温度に保持され
るようになつている。なお予備容器８の下底部お
よび試験容器恒温槽２の下底部にはそれぞれ内部
の液体温度を均一にするためのマグネテイツクス
ターラ１０が配設されており、これらのスターラ
１０はモータM₃等からなる回転駆動機構１０Ａ
によつて回転せしめられるように構成されてい
る。

さらに前記試験容器５には上方から吸引ノズル
１１および吐出ノズル１２が挿入されており、吸
引ノズル１１および吐出ノズル１２の先端にはそ
れぞれフイルタ１３，１３′が着脱可能に取付け
られている。これらの吸引ノズル１１および吐出
ノズル１２は、分光光度計１４の測定セル１５に
至る循環管路１６の両端にそれぞれ連結されてお
りこの循環管路１６の中途には正逆両方向へ作動
可能なポンプ１７が配設されている。さらに前記
吸引ノズル１１および吐出ノズル１２には、これ
らを昇降させるためのノズル昇降装置１８が附設
（但し図示の例では循環管路１６の位置に設けら
れている）されている。このノズル昇降装置１８
はパルスモータM₂を駆動源とするものであり、
テンキーあるいはデジタルスイツチ等によつて予
め設定もしくは選択した位置まで下降させ得るよ
うに構成されている。なお予備容器８と試験容器
５との間には、前述の循環管路１６とは別に、測
定開始の初期において溶媒液を予備容器８から試
験容器５内に注入するための初期注入管路１９お
よびポンプ２０が設けられている。また装置本体
部分１に対しては、その各部の動作を制御するた
めの電気制御部２１が附設されている。

第２図には、上述のような装置本体部分１の外
観の一例を示す。但し第２図においては３個の試
験容器５，５′，５″を並設して、３種（もしくは
３個）の検体（固形製剤）について同時に溶出試
験を行ない得るようにした例を示す。この場合循
環管路１６は各試験容器５，５′，５″に対し各別
に設けられるが、ポンプ１７の駆動機構は共通と
することが望ましく、また図示のように各撹拌ス
ピンドル６，６′，６″を昇降可能に支持する昇降
支持機構７も共通とし、さらにノズル昇降装置１
８も共通とし、また予備容器８（第２図では見え
ない）も共通とする。

次に上述のような実施例の装置を用いて溶出試
験を行う方法、すなわちこの発明の溶出試験方法
を第３図のタイムチヤートを参照して説明する。
なお装置本体部分１の動作は単式の場合（試験容
器が１個の場合）も３連式の場合も同じであり、
したがつて装置本体部分１の動作については第１
図の単式の場合の符号を引用して説明する。

まず図示しない電源スイツチをオン動作させれ
ば、スターラ１０の回転が開始されるとともに図
示しない温度調整器が作動して、予備容器８およ
び試験容器恒温槽２の温度が一定温度に制御され
る。そして図示しない測定開始スイツチを作動さ
せれば、撹拌用モータM₁が動作して、スピンド
ル６の回転が開始し、同時に全測定時間を計時す
る図示しないタイマが動作開始する。そして予め
テンキーあるいはデジタルスイツチ、または選択
スイツチに設定したサンプリング間隔でサンプリ
ング指令信号P_Sが与えられる。なお初期状態にお
いて吸引ノズル１１および吐出ノズル１２は上昇
位置にある。

前述のように予め設定したサンプリング間隔で
最初のサンプリング指令信号P_Sが与えられれば、
ノズル昇降装置１８のパルスモータM₂が回転し
て、吸引ノズル１１および吐出ノズル１２の下降
が開始され、これらのノズルについて予め設定し
た下降位置に対応するパルス数だけパルスモータ
M₂が回転してノズル１１，１２が設定位置に達
すれば、パルスモータM₂の回転が停止する。す
なわちノズル１１，１２の先端が試験容器５内の
溶媒液４中の所定深さまで浸漬される。

続いて第３図の期間Ａで示すようにポンプ１７
が逆方向、すなわち吐出ノズル１２から試験容器
５内の溶媒液４を吸上げる方向へ動作し、第１図
の破線矢印で示すように吐出ノズル１２から溶媒
液４を吸上げ、測定セル１５を経て吸引ノズル１
１から試験容器５内に溶媒液を戻す。このような
循環工程Ａが予め設定した時間だけ行なわれれ
ば、続いて第３図の期間Ｂで示すようにポンプ１
７の作動方向が反転して、正方向、すなわち吸引
ノズル１１から試験容器５内の溶媒液４を吸上げ
る方向へ動作し、第３図の実線矢印で示すように
吸引ノズル１１から溶媒液４を吸上げ、測定セル
１５を経て吐出ノズル１２から試験容器５内に溶
媒液を戻す。このようなサンプリング工程Ｂが予
め設定した時間だけ行われれば、ポンプ１７が停
止する。同時にノズル昇降装置１８のモータM₂
が前記と反対方向へ回転して、吸引ノズル１１お
よび吐出ノズル１２が上昇復帰する。なおこの状
態では溶媒液が測定セル１５内に留つている。サ
ンプリング工程終了後、測定指令信号P_Aが出力
され、これによつて分光光度計１４が動作して測
定セル１４内の溶媒液の吸光度もしくは螢光強度
が測定される。

その後次のサンプリング信号P_Sが与えられれ
ば、前記同様の動作が繰返される。このようにし
て予め設定したサンプリング間隔で多数回測定が
行われて、予め設定した全測定時間が経過すれ
ば、タイマからの信号によつて全動作が終了する
ことになる。なおポンプ２０は初期だけ動作して
溶媒液４を予備容器８から試験容器５内に充満さ
せておき、測定期間中は特に動作させない。

前述のようなサンプリング工程Ｂにおいては、
吸引ノズル１１の先端のフイルタ１３に前述のよ
うに不溶出物質粒子によつて目詰りが生じるおそ
れがあるが、その後の次のサンプリング前の循環
工程ＡにおいてフイルタＢに逆方向に溶媒液が流
れるため目詰りした物質が除去され、また逆に循
環工程Ａにおいて吐出ノズル１２の先端のフイル
タ１３′に生じた目詰りはサンプリング工程Ａに
おいてフイルタ１３′に逆方向に溶媒液が流れる
ことによつて除去され、結局各フイルタ１３，１
３′には目詰りが生じ難くなる。また、分光光度
計１４による測定時には測定セル１５内の溶媒液
は停止しているから、ポンプ１７として脈流が生
じ易いものを使用している場合でもその影響が測
定結果にあらわれるおそれはない。

なお第２図に示すように３連式の場合同時に３
個の測定セル１５にそれぞれ異なる溶媒液が注入
されることになり、この場合には１台の分光光度
計１４によつて順次測定しても良いし、あるいは
また３台の分光光度計１４を用意しておき、３種
の溶媒液を同時測定しても良い。また分光光度計
による測定としては、単に一波長のみによる測定
を行つても良いが、より正確に検体（固形製剤）
の主薬の溶出度を測定するためには、その主薬に
対応する波長と、ブランク値測定用の異なる波長
との２波長による測定を行うことが望ましい。こ
の場合２波長による同時測定を行つても良いし、
あるいはまた順次測定（２波長切替測定）を行つ
ても良い。このように２波長測定を行う場合に
は、各波長での吸光度もしくは螢光強度の差また
は比をもつて溶出量を求めれば良い。

ところで前述のサンプリング間隔は、試験開始
から終了まで定間隔としても良いが、開始から終
了までの期間をいくつかの期間に分割し、各期間
において異なるサンプリング間隔を設定し得るよ
うにすることが望ましい。すなわち、固形製剤の
溶出速度は一般的に初期から中期にかけては大き
いが、後期では相当に小さくなる傾向があり、こ
のように溶出速度が小さくなつた段階では溶出速
度が大きい段階ほどサンプリング間隔を短かくす
る必要がない。そこで前述のように全測定期間を
分割して、各期間ごとにその期間の溶出速度に応
じた最適なサンプリング間隔を設定することが望
ましい。具体的には例えば測定期間を３分割し、
各期間でのサンプリング回数もしくはサンプリン
グ間隔を操作ボードのスイツチもしくはテンキー
により設定してこれを電気制御部のRAMの部分
に書込み、また読出させるように構成すれば良
い。またこの場合、サンプリング回数もしくは間
隔のみならず、分割した期間の長さも設定し得る
ように構成することが望ましい。もちろん各期間
のサンプリング間隔とサンプリング回数との両者
を設定するように構成した場合には、各期間の長
さも自動的に設定されることになる。さらには、
分割する期間の数も固定せずに、任意の数の期間
に分割し得る構成としても良い。

なお前述の実施例では撹拌スピンドル６によつ
て試験容器５中の溶媒液を撹拌する構成としたが
場合によつては固形製剤（検体）を収容するバス
ケツトを試験容器５内の溶媒液中で回転させる構
成としても良いことは勿論である。

前述の説明で明らかなようにこの発明の溶出試
験方法によれば、溶媒液を試験容器から分光光度
計の測定セルに移送するためのポンプの動作を停
止させた状態で測定を行うため、ポンプの特性に
基づく脈流の影響が測定結果にあらわれず、した
がつて正確な測定が行なわれるとともに、ポンプ
として比較的安価なものも使用可能とする効果が
得られる。またこの発明の方法によれば、サンプ
リング前に循環管路に逆方向へ溶媒液を流す操作
を行うため、ノズルの先端に取付けられるフイル
タの目詰りの発生を防止もしくは軽減することが
でき、したがつてフイルタの目詰りにより流速が
低下して測定誤差が大きくなるような事態の発生
を有効に防止できるとともに、フイルタの交換の
手間を少なくし得る等の効果も得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明の方法を実施するための溶出
試験装置の一例を示す略解図、第２図は同上溶出
試験装置の装置本体部分の外観の一例を示す斜視
図、第３図は第１図の装置を用いてこの発明の溶
出試験方法を実施する際の各部の動作を説明する
ためのタイムチヤートである。 ３…検体（固形製剤）、４…溶媒液、５…試験
容器、６…撹拌スピンドル（撹拌手段）、１１…
吸引ノズル、１２…吐出ノズル、１３，１３′…
フイルタ、１４…分光光度計、１５…測定セル、
１６…循環管路、１７…ポンプ、１８…ノズル昇
降装置。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 検体および溶媒液を収容する試験容器と、そ
   の試験容器内を撹拌する撹拌手段と、試験容器内
   の溶媒液に浸漬される吸引ノズルおよび吐出ノズ
   ルと、前記吸引ノズルから分光光度計の測定セル
   を経て吐出ノズルへ至る循環管路と、その循環管
   路中に配設されたポンプとを有してなる溶出試験
   装置を用い、予め設定した時間間隔で前記分光光
   度計によりその測定セル内の溶媒液の吸光度もし
   くは螢光強度を測定して前記検体の溶出度を測定
   する溶出試験方法において、 前記ポンプとして正逆両方向へ作動可能なポン
   プを用い、サンプリング指令信号が与えられた時
   に先ずポンプを逆方向へ動作させ、これにより吐
   出ノズル側から試験容器内の溶媒液を吸引して溶
   媒液を循環管路に循環させ、続いてポンプの作動
   方向を反転させて正方向にポンプを動作させ、こ
   れにより吸引ノズル側から試験容器内の溶媒液を
   吸引し、しかる後にポンプの動作を停止させた状
   態で分光光度計による測定を行うことを特徴とす
   る溶出試験方法。 ２ 前記吸引ノズルおよび吐出ノズルを昇降可能
   に支持して、平常時は前記両ノズルを試験容器内
   の溶媒液から引上げておき、サンプリング指令信
   号が与えられた時点で両ノズルを溶媒液中に浸漬
   させて吐出ノズルからの吸引および吸引ノズルか
   らの吸引を順次行ない、その後分光光度計による
   測定開始前に両ノズルを試験容器内の溶媒液から
   引上げる特許請求の範囲第１項記載の溶出試験方
   法。