JPS63310867A - 抗鬱病剤作用を有する新規な結合生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗営病活性を有する物質と拮抗剤活性を有す
るジヒドロピリジンの類別に属する化合物とを含有し、
共働作用と抗営病活性とを有する結合生成物に、および
このジヒドロピリジンの抗菅病剤中での使用に関するも
のである。

抗響病活性を有する数多くの物質、たとえばジベンゾシ
クロへブタンおよび関連する三環式抗営病剤構造の類別
の物質が、当該技術の現状において公知である（たとえ
ば米国特許第３．４３８，９８１゜第３．４２０．８５
１および第３，５３４．０４１号、ベルギー特許第ｆ３
１５９１号、有機化学雑誌（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、）２７、４１３７　（Ｉ９６２）　、米国特許第３．
５０５．３２１　号、ならびに英国特許第８５８．１８
７および第８５８，１８８号を参照）。四環式抗Ｔ病剤
の物質類別の、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）抑制
剤の類別の、塩基性オキシムエーテルの類別の、および
他の化合物も抗胃病剤として医薬的に使用されている（
オキサブロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）　、ミ
アンセリン（ｍ１ａｎｓｅｒｉｎ）、トラニルシプロミ
ン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）　、パルギリン
（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）　、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉ
ｄｉｎｅ）、フルホキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ
）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）を参照）。

カルシウム拮抗剤作用を有するジヒドロピリジンも同様
に、実質的に公知である（英国特許第１．１７３．８６
２および第１．３５８，９５１号、ならびに米国特許第
４．２５６．７４９および第４．２６４，６１１号を参
照）。これらのジヒドロピリジンに関して幾つかの薬学
的作用、たとえば心臓作用（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｃｔ
ｌｏｎ）、血圧に対する作用、利尿作用または脳領域に
おける抗虚血作用が既に記述されている。直接の抗蓼病
作用またはそれに対する増強作用は、ジヒドロピリジン
に関しては現在まで開示されていない。

ある種のカルシウム拮抗剤、たとえばベラパミル（ｖｅ
ｒａｐａｍ　ｉ　１）が繰病患者の処置に使用し得るこ
とが文献に示されている（ドウポウスキーら（Ｄｕｂｏ
ｖｓｋｙ　ＳＬ　ｅｔ　ａｌ、）　　（Ｉ９８２）　：
　％病患者の処置におけるベラパミルの有効性（Ｅｆｆ
ｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆ　ｖｅｒａｐａ＋ｎｉｌ　ｉ
ｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａ　ｍａｎｉ
ａ　ｐａｔｉｅｎｔ）　、アメリカ精神科学雑誌（Ａｍ
、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）　１３９　；　５０
２−５０４を参照）。ジヒドロピリジン１°モジピン（
ｎ　ｉｍｏｄ　ｉｐ　１ｎｅ）およびニカル・ジピン（
ｎ　１ｃａｒｄ　１ｐｎｅ）の脳神経病学的作用は既に
記述されている（ホフマイスターら（Ｆ、　Ｈｏｆｆｍ
ｅｉｓｔｅｒｅｔ　ａｔ、　（Ｉ９８２）薬剤研究（Ａ
ｒｚｎｅｉ−Ｆｏｒｓｃｈ、）　４４　：３４７−３６
０を参照）。ニカルジピンも抗繰病活性を有する物質と
しての使用を試験されている（レンウォートら（Ｎ、　
Ｒｅｎｗａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、）　、神経精神薬学およ
び生物精神科学の進歩（Ｐｒｏｇ、　Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、−Ｐｓｙｃｈｉａｔ、）
　１９３５．１０巻；　７１７−７２２ヘージを参照）
。ここでは、他のカルシウム拮抗剤、たとえばベラパミ
ルまたはジルチアゼム（ｄ　ｉ　Ｉ　ｔ　ｉａｚｅｍ）
と比較しての、ジヒドロピリジンの作用における若干の
相違が明らかにされている。

これらの研究の結果として、カルシウム拮抗剤が抗繰病
活性化合物として不適当であることが明らかにされてい
る。

これまで開示されてきｔ；抗蕾病活性を有する幾つかの
物質では、特にこれらの活性化合物を高投与量で投与す
る場合には、望ましくない副作用が起こり得る。加えて
医薬配合剤では、活性化合物を患者が容易に摂取し得る
ような投与形状（たとえば経口投与には小型の錠剤が好
ましい）に、比較的高い投与量で転化させなければなら
ない場合に、しばしば困難が発生する。医療の立場から
は一般に、活性化合物の投与量は可能な限り少量に保つ
ことが望ましい。ある種の公知の抗蕾病剤の他の欠点は
作用の開始が比較的遅く、しばし、ば最初の投与の数日
後でなければ満足すべき程には作用が観測されないこと
である。作用を増強し、同時に活性化合物の量を減少さ
せれば、所望の効果のより早い開始を達成する可能性が
生ずる。

本発明の目標は、低含有量の活性化合物を有する、また
は活性化合物の含有量を減少させた抗で病剤を入手可能
にし、これにより副作用の危険を減少させることにある
。この目標は、本発明に従って抗営病活性化合物を、カ
ルシウム拮抗剤作用を有するある種のジヒドロピリジン
と結合させることにより達成し得る。

本発明は一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは
０ＣＨＦ２よりなるグループから選択した１個もしくは
２個の同一の、もしくは異なる置換基を表すか、または
ベンゼン環に縮合した一Ｎ−０−Ｎ−基を表し、Ｒ２お
よびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、それぞ
れｌないし１２個の炭素原子を有し、ｌないし４個のＣ
原子を有スルアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまた
は　Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノにより置換されて
いることもあるアルキルを表し、Ｒ４はシアノ、または
１ないし４の炭素原子を有し、ヒドロキシルもしくはハ
ロゲンにより置換されていることもあるアルキルを表す のジヒドロピリジンの抗で病剤としての、特に坑口病剤
活性を有する化合物との結合生成物中における抗営病剤
作用を増強するための使用に関するものである。

特に重要なものはニフェジピン（ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｅ
）、ニルジビン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）　、ニソルジ
ピン（ｎ　ｉｓ。

１ｄｉｐｉｎｅ）　、ニトレンジピン（ｎ１ｔｒｅｎｄ
ｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）　
、７　ｘロブビン（ｆｅｌ。

ｄｉｐｉｎｅ）およびニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐ
ｉｎｅ）よりなるグループから選択したジヒドロピリジ
ンである。

以下の化合物がその本発明記載の坑口病剤効果の増強に
特に適している二ノルトリブチリン（ｎ。

ｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）　、アミトリブチリン（ａｍ
ｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒ
ａｍｉｎｅ）　、デシプラミン（ｄｅｓ　ｉｐｒａｍ　
１ｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎｅ）　％シタロ
ブラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）　、７０キセチン（ｆ
ｌｏｘｅｔｉｎｅ）　、フルホキサミン（ｆ　１ｕｖｏ
ｘ　ｉｓａｍ　１ｎｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅ
ｒｉｎ）　、オキサブロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉ
ｎｅ）およびマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）
。

驚くべきことには、この付加的作用増強効果は上記のジ
ヒドロピリジン類別に属するカルシウム拮抗剤の使用に
よってのみ達成されるのである。

他の物質類別のカルシウム拮抗剤、たとえばベラパミル
またはジルチアゼムはこの増強効果を示さない。

以下の実験は、ある種の代表的な坑口病剤とカルシウム
拮抗剤活性を有するジヒドロピリジンとの結合による、
予期し得なかった付加的な共働効果を実例により示す。

試験方法 標準的な実験室条件下で飼料と水とを自由に摂取させて
飼育した雄の白色変種の（ａｌｂｉｎｏ）マウスを、水
を満ｆ−した円筒中に６分間入れておく。

この期間ののちにはマウスは水から脱出することを断念
して動かなくなってしまう。最後の４分間、この不動性
（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）の継続が測定される。未処理
対照例グループの不動性の継続時間は２ないし３分であ
る。多くの坑口病剤が、比較的高い投与量（約３０ｍｇ
／ｋｇ）でマウスに投与した場合にこの不動性の継続時
間を短縮するが、より低い投与量ではこの効果は観測さ
れない。しかし、驚くべきことには、本発明記載のジヒ
ドロピリジンとの結合薬剤を投与したのちには、低投与
量であっても上記の不動性期間が短縮される（方法の記
述はポーソルトら（Ｒ，Ｂ、　Ｐｏｒｓｏｌｔ　ｅｔ　
ａｌ、）。

生物化学薬学（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）　３４．３８８７（Ｉ９７７））　　。

以下の表１は、関連する種々の活性化合物を単独で、ま
たは結合して投与したのちの結果を示す。

表　　ｌ　： 上記の６分間水浸試験の最後の４分のマウスの不動性の
継続時間に対するニフェジピンおよび種々の抗営病剤の
個別投与の、および同時投与の作用。（いずれの場合に
も、各実験１回あたり１０匹の平均値）。

不動性の継続時 処置の型　　　　　本投与量　　間（ｓ）平均値（活性
化合物）　　　　（ｍｇ／ｋｇ）　　　Ｃ±Ｓ　、Ｅ　
、Ｍ、）対照例　　　　　　　　　　　　１５７−３　
（！Ｌｌ）イミプラミン　　　　１０　　　　１７４．
６　（Ｉ２，２）ミアンセリン　　　　１０　　　　１
８４．４　（Ｉ４，０）シタロブラム　　　　１０　　
　　１９２．６　（Ｉ６，３）対照例　　　　　　　　
　　　　１５７．３　（９，１）ニフェジピン　士 イミプラミン　　　２０　＋　　１０　２４．２（５，
１）ニアニジピン　十 ミアンセリン　　　２０　＋　２０　２０．６　（３，
２）ニフェジピン　＋ シタロブラム　　　２０　＋１０　２３．３（７，４）
対照例　　　　　　　　　　　　１５２．２　（Ｉ２，
４）（＋）オキサ ブロチリン　　　　５　　　　１１１．０　（６，７）
ニフェジピン　＋　（＋） オキサブロチリン　２０　＋　　５　２１．１　（３，
５）対照例　　　　　　　　　　　　１６３．４　（Ｉ
３，３）ニフェジピン　　　　２０　　　　１０１．３
　（Ｉ０，４）（−）オキサ ブロチリン　　　　３０　　　　１３０．７　（Ｉ２，
１）ニフェジピン　＋（−） オキサブロチリン　２０　＋　２０　６７．８（６，８
）木杭で病剤は腹腔内に、ジヒドロピリジンは経口的に
、いずれの場合にも試験開始の３０分前に投与する。

表２は、他の物質類別に属するカルシウム拮抗剤、たと
えばベラパミルまたはジルチアゼムでの作用の不存在と
比較した、幾つかの代表的なジヒドロピリジンの坑口病
剤作用を示す。

表　　２　： 不動性の継続時 処置の型　　　　　投与量　　間（ｓ）平均値対照例　
　　　　　　　　　　　１５１．６　（９，４）ニフェ
ジピン　　　　０．１　　　１４７．０　（９，５）１
．０　　　７９．１　（Ｉ０，２） １０．０　　　４２．７　（４，４） 対照例　　　　　　　　　　　　１２６．６　（９，９
）ニトレンジピン　　　０．１　　　９９．２　（Ｉ１
，２）１．０　　　６２．４　（４，６） 対照例　　　　　　　　　　　　１６５．５　（８，３
）ベラパミル　　　　　０．１　　　１４２．１　（９
，７）１．０　　　１８０．５　（７，０） １０．０　　　　１６３．５　（Ｉ２，３）対照例　　
　　　　　　　　　　１４８．１　（８，３）ジルチア
ゼム　　　　０．１　　　１３５．３　（Ｉ２，６）１
．０　　　　１４２−１　（Ｉ０，０）！０．０　　　
　１３７．９　（Ｉ１，５）特に好適な本発明記載の結
合生成物は、その投与日量が抗ｒ病剤活性化合物に関し
て１０ないし２００　ｍｇ、特に２０ないし１００　ｍ
ｇであり、カルシウム拮抗剤活性を有するジヒドロピリ
ジンに関して５ないし１００　ｍｇ、特に１０ないし５
０　ｍｇであるようなものである。これらの活性化合物
量は１日１回の投与量とすることも、数回分の投与量に
分布させることもできる。

本発明記載の結合生成物は不活性な、医薬として好適な
ビークルおよび溶媒を用いる慣用の医薬配合剤、たとえ
ば錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、シロップ、乳濁液
、けん濁液および溶液中で使用することができる。本件
治療活性化合物は、いずれの場合にも混合物全量の約１
ないし９０重量％の濃度で、すなわち上記の投与量範囲
を達成するのに十分な量で存在しなければならない。

上記の配合剤はたとえば活性化合物を溶媒および／また
はビークルを用い、任意に乳化剤および／または分散剤
を使用して増量することにより製造する。たとえば水を
希釈剤として用いる場合には、有機溶媒を任意に補助溶
剤として用いることもできる。

挙げ得る補助剤′の例は二本；無毒性有機溶媒たとえば
パラフィン類（たとえば石油分画）、植物油（たとえば
落花生油またはゴマ油）、アルコール類（たとえばエチ
ルアルコールおよびグリセロール）、グリコール類（た
とえばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコ
ール）；固体ビークルたとえば天然岩石粉（たとえばカ
オリン、アルミナ、タルクおよび白亜）、合成岩石粉（
たとえば高分散シリカおよびケイ酸塩）、糖類（たとえ
ばショ糖、乳糖およびブドウ糖）；乳化剤（たとえばポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル（たとえばリグニン亜硫酸
塩廃液、メチルセルローズ、澱粉およびポリビニルピロ
リドン）：ならびに潤滑剤（ｔ；とえばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸
ナトリウム）である。

投与は慣用の手法で、好ましくは経口的に、または非経
口的に、特に舌下に、または静脈内に実行する。経口投
与の場合には、錠剤はもちろん、上記のビークルに加え
て添加剤、たとえば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸二カルシウムを、各種の付加的な物質
たとえば澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等
とともに含有していてもよい。その他にも潤滑剤、たと
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクを錠剤製造時に使用することができる。

経口使用を目的とする水性けん濁液および／またはエリ
キシルの場合には、活性化合物は、上記の補助剤に加え
て、各種の風味改良剤または着色剤と混合することもで
きる。

非経口投与の場合には適当な液体ビークルを用いる活性
化合物溶液を使用し得る。

静脈内投与の場合には一般に、体重１　ｋｇあたり約０
．００１ないし０．５　ｍｇ　　の、好ましくは約０、
Ｏｌないし０．２　ｍｇの投与量が、また、経口投与の
場合には体重１　ｋｇあたり約０．０５ないし５ｍｇの
、好ましくは０．１ないし３ｇの投与量が、有効な結果
を達成するのに有利であることが実証されている。

しかし、時には上記の量からはずれることが必要になる
こともあり、特に、実験動物の体重または投与方法の性
質に応じて、さらには動物の種およびその本件医薬に対
する個々の挙動または医薬の配合剤の性質および投与す
る時期もしくは時間間隔に応じてその必要が生ずる。し
たがって、ある場合には上記の最低量以下で処置して十
分なこともあり、他の場合には上記の上限を越えなけれ
ばならないこともあり得る。比較的大量を投与する場合
には、必要量を数回分に分けて、−日にわたって投与す
ることが推奨される。ヒトの医学における投与でも同様
の投薬量範囲が想定される。

この関連では上記の指示は同様に適用される。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、カルシウム拮抗剤活性と一般式（Ｉ）式中、 Ｒ’はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは
０ＣＨＦ、よりなるグループから選択した１個もしくは
２個の同一の、もしくは異なる置換基を表すか、または
ベンゼン環に縮合した＝Ｎ−０−Ｎ−基を表し、Ｒ２お
よびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、それぞ
れｌないし１２個の炭素原子を有し、■ないし４個の　
Ｃ原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンま
たは　Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノにより置換され
ていることもあるアルキルを表し、Ｒ４はシアノ、また
は１ないし４の炭素原子を有し、ヒドロキシルもしくは
ハロゲンにより置換されていることもあるアルキルを表
す を有するジヒドロピリジンの抗言病剤活性を有する医薬
中での使用。

２、上記の第１項記載のジヒドロピリジンの坑口病剤活
性を有する結合生成物中での使用。

３、上記の第１項記載のジヒドロピリジンの抗菅病剤の
作用を増強するための使用。

４、上記の第３項記載のジヒドロピリジンの、ノルトリ
ブチリン、アミトリブチリン、イミプラミン、デシプラ
ミン、シタロブラム、フルオキセチン、フルホキサミン
、ミアンセリン、オキサブロチリンおよびマプロチリン
よりなるグループから選択した抗菅病剤活性化合物を含
有する抗τ病剤の作用を増強するための使用。

５、上記の第１項記載の式（Ｉ）のジヒドロピリジンを
含有する杭Ｔ病剤。

６．坑口病剤活性化合物と上記の第１項記載の式（Ｉ）
のジヒドロピリジンとを含有する付加的に増強された作
用を有する坑口病剤結合生成物。

７、ジヒドロピリジンと、ノルトリブチリン、アミトリ
ブチリン、イミプラミン、デシプラミン、シタロブラム
、フルオキセチン、フルホキサミン、ミアンセリン、オ
キサブロチリンおよびマプロチリンよりなるグループか
ら選択した抗菅病剤活性化合物とを含有することを特徴
とする上記の第６項記載の抗で病剤結合生成物。

８、上記の第１項記載の一般式（Ｉ）のジヒドロピリジ
ンと抗蕾病剤活性化合物とを、適宜に慣用の補助剤およ
びビークルを用いて適当な投与形状に転化させることを
特徴とする抗蓉病剤結合生成物の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カルシウム拮抗剤活性と一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしく
   はＯＣＨＦ＿２よりなるグループから選択した１個もし
   くは２個の同一の、も しくは異なる置換基を表すか、またはベンゼン環に縮合
   した＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝基を表し、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であっても異なっていてもよ
   く、それぞれ１ないし１２個の炭素原子を有し、１ない
   し４個のＣ原子を有 するアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはＮ−メ
   チル−Ｎ−ベンジルアミノにより置換されていることも
   あるアルキルを表し、 Ｒ＾４はシアノ、または１ないし４の炭素原子を有し、
   ヒドロキシルもしくはハロゲンにより置換されているこ
   ともあるアルキルを表す を有するジヒドロピリジンの抗鬱病剤活性を有する医薬
   中での使用。 ２、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）のジヒドロ
   ピリジンを含有する抗鬱病剤。