JPS63296762A - 抗血栓性材料の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗血栓性材料の製造法に関する。

〔従来の技術〕

人工心臓、人工血管、人工弁、人工心肺、人工腎臓、人
工肝臓、動静豚シャント、血液回路、血管カテーテルな
どの血液と接触する医療製品に使用される材料は、多か
れ少なかれ抗血栓性を有することが要求される。これら
の中でも小口径人工血管は特に優れた抗血栓性を要求さ
れるものの１つであるが、現状では十分な抗血栓性を有
するものはほとんど実用化されていない。大口径動脈用
の人工血管ではポリエステル編物あるいは多孔性ポリテ
トラフルオロエチレンからなるものが使用されているが
、これらの材料の抗血栓性も十分でない。

また、特公昭４６−４２７５９号公報、特開昭５０−１
５０７９３号公報および特開昭５１−２４６５１号公報
等には、ポリ（２−ヒドロキシエチル）メタクリレート
やポリビニルアルコールなどの親水性重合体からなるヒ
ドロゲルが抗血栓性材料として開示されているが、抗血
栓性が不十分であるだけでなく強度も小さいので、実用
性のないものであった。また、特開昭４９−１２５４９
３号公報および特開昭５１−１２５９７８号公報におい
ては、上記の親水性重合体を形成する単量体を基材表面
にグラフト重合する方法が開示されているが、°この方
法では基材を適当に選択することにより材料強度の改良
はできても、抗血栓性については親水性重合体と同等の
効果しか得られていない。

さらに、特開昭４８−６６１８７号公報および特開昭５
３−１０６７７８号公報等にはヘパリンやウロキナーゼ
などの血液凝固抑制物質を材料の表面に固定して抗血栓
性を付与する方法が開示されている。この方法では初期
には優れた抗血栓性が得られるものの、しだいに血液凝
固抑制効果が低下するので、長期間にわたって安定した
抗血栓性を得ることはできなかった。そして、このよう
な方法により製造される抗血栓性材料は、血液凝固抑制
物質が高価であることと滅菌が難しいために無菌的に製
造する必要があることから、きわめて高価なものになる
という欠点があった。

このように従来から多くの提案がなされているにもかか
わらず、現状では人工血管として小口径の動脈や静脈な
どにも適用し得るほど優れた抗血栓性を長期間にわたっ
て維持することのできる材料は得られていなかった。

本発明者らは、抗血栓性を改良するために種々検討した
結果、高分子材料からなる基材表面上に水溶性の重合体
をきわめて少量（１００μｇ／ｃｒｌ以下）結合するこ
とにより、多量に結合した場合よりも飛躍的に抗血栓性
が改良されることを見出し、先に特願昭５９−８７４３
２号として特許出願を行った。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の特許出願にかかる発明は、優れた抗血栓性材料を
提供するものであるが、通常のグラフト重合法ではグラ
フト重合体の結合量が変動しやすく、したがって抗血栓
性が変動しやすいという問題のあることが判明した。

本発明の目的は、重合体の結合量が変動しても常に安定
した抗血栓性を発現し得る抗血栓性材料の製造法を提供
することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明においては、グラフト重合体に架橋結合を導入す
ることによって、上記の問題点を解決した。

すなわち本発明は、高分子材料からなる基材の表面に水
溶性の単量体をグラフト重合して抗血栓性を付与するに
際し、グラフト重合と同時あるいはその後にグラフト重
合に架橋結合を導入することを特徴とする抗血栓性材料
の製造方法である。

〔作用〕

本発明によれば、グラフト重合体の結合量に無関係に抗
血栓性が得られる。したがって、グラフト重合の条件に
左右されることな（常に安定した抗血栓性が得られるこ
とになる。

〔実施例〕

本発明において高分子材料からなる基材の表面にグラフ
ト重合を行う方法としては、基材の表面に遊離ラジカル
またはペルオキシドを生成させ、次いでこれにラジカル
重合性の水溶性単量体を作用させる方法を一般に採用す
ることができる。グラフト重合体への架橋結合の導入は
、グラフト重合と同時または重合後に行う。

本発明において基材として使用する高分子材料について
は特に制限はなく、ポリエチレン、ポリプロピレン、エ
チレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共
重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリス
チレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレ
ート、スチレン−ブタジェン系ブロック共重合体、アク
リロニトリル−ブタジェン−スチレン系ブロック共重合
体、ポリブタジェン、ポリイソプレン、ポリテトラフル
オロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチ
レンイソフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポ
リエーテル−エステル系ブロック共重合体、ポリカーボ
ネート、ポリアミド、ポリウレタン、ポリスルホン、ポ
リエーテルスルホン、シリコーン、セルロースおよび酢
酸セルロースなどを例示することができる。基材の形態
については、非多孔質、多孔質、織物、編物などいずれ
の形態でもよく、形状についてもチューブ状、円筒状、
シート状、板状、ブロック状、繊維状など使用目的に応
じていかなる形状のものでも使用できる。また、これら
は単一の材料から構成されていてもよいし、複数の材料
からなる複合構造物であってもよい。

基材の表面に遊離ラジカルまたはペルオキシドを生成さ
せる方法としては、電子線やガンマ線などの高エネルギ
ー放射線を照射する方法、紫外線を照射する方法、低温
プラズマ放電処理（グロ−放電及びコロナ放電）、オゾ
ン処理および過酸化ベンゾイルなどの重合開始剤を添加
する方法などがある。

遊離ラジカルまたはペルオキシドを生成させた基材にラ
ジカル重合性の単量体を作用させると、グラフト重合が
行われる。そして重合時間、重合温度等を選択すること
により重合体の結合量を調整することができる。水溶性
の単量体としては、アクリルアミド、ジメチルアクリル
アミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、アクリ
ル酸またはメタクリル酸のポリアルキレングリコールエ
ステルなどを例示することができる。これらは単独で使
用してもよいし、２種以上を同時に使用することもでき
る。これら水溶性単量体は抗血栓性の点で、すべてが非
イオン性であるか、あいはイオン性の単量体の含有量が
数モル％以下であることが好ましい。また、水溶性単量
体はそのまま使用することもできるが、水溶液の形で使
用するのが好ましい。

グラフト重合体に架橋結合を導入する方法としては、（
１）グラフト重合後に架橋剤を反応させる方法、（２）
グラフト重合後に加熱等を行うことにより分子鎖間に架
橋反応を起こさせる方法、及び（３）グラフト重合時に
架橋結合を生じる他の単量体を共重合する方法などをあ
げることができる。これらの方法についてさらに具体的
に説明すると、（１１の方法については、アクリルアミ
ドをグラフト重合したものにホルムアルデヒド、グリオ
キサール、グルタルアルデヒド、テレフタルアルデヒド
等のアルデヒドを架橋剤として反応させる方法を例示す
ることができる。また（２）の方法については、アクリ
ルアミド単独またはアクリルアミドとジメチルアクリル
アミドとをグラフト重合した後加熱により分子鎖間でイ
ミド化反応を行い架橋する方法、及びアクリルアミドと
Ｎ−メチロールアクリルアミドとをグラフト重合した後
加熱によりアミド基とＮ−メチロール基とを反応させて
架橋する方法をあげることができる。さらに（３）の方
法としては、アクリルアミドに少量のメチレンビスアク
リルアミドを添加してグラフト重合を行う方法、及びア
クリル酸またはメタクリル酸のポリアルキレングリコー
ルエステルに少量のジアクリレートまたはジメタクリレ
ートを添加してグラフト重合を行う方法などがある。こ
れらのなかでも特に好ましいのは、アクリル酸またはメ
タクリル酸のポリアルキレングリコールエステルとジア
クリレートまたはジメタクリレートを用いるものである
。

以下、実施具体例により本発明をさらに具体的に説明す
る。なお、以下の例においては、抗血栓性の指標として
タンパク質の吸着特性を利用した。

すなわち、抗血栓性の優れたものほどＩｇＧのような糖
タンパク質の吸着が少ないと言われているので、ＩｇＧ
の吸着量を測定して抗血栓性を評価した。

実施例１ 針状電極をポリウレタンチューブの両端にセントし、出
力２４Ｗで２０秒間グロー放電を行い、チューブの内表
面に遊離ラジカルまたはペルオキシドを生成させた。次
にこのチューブにポリエチレングリコールジメタクリレ
ート（新中村化学工業製４Ｇ）を種々の割合で含むポリ
エチレングリコールメタクリレート（新中村化学工業製
Ｍ−９０Ｇ）溶液（濃度０．２Ｍ）を接触させ、窒素雰
囲気下４５℃で２時間グラフト重合を行った。次いでチ
ューブを洗浄した後、チューブ内表面へのＩｇＧの吸着
量を調べた。すなわち、ＩｇＧをフルオレセインイソチ
オシアネート（ＦＩＴＣ）で蛍光ラベルし、これに非蛍
光ラベルＩｇＧを混合して全タンパク質濃度が２ｍｇ／
ｍｌの水溶液を調製し、この液にグラフト重合処理した
チューブを浸漬して３７℃で３時間１ｇＧを吸着させた
。その後チユーブ内面をゆるやかに緩衝液で洗浄して非
吸着ＩｇＧを除去し、さらにオートクレーブを用いて３
気圧１時間の条件下で吸着したＩｇＧを加水分解して、
ＦＩＴＣの蛍光強度を励起波長４９０ｎｍ、蛍光波長５
２０ｎｍで測定した。測定結果と別に作成しておいた検
量線とから、吸着したＩｇＧ量を算出した。

結果を表１に示す。

表−１ 表１の結果から明らかなように、ポリエチレングリコー
ルジメタクリレートを添加してグラフト重合体に架橋結
合を導入することにより、ＩｇＧ吸着量が大幅に低下し
ていることがわかる。すなわち、抗血栓性が大幅に向上
している。

実施例２ ポリウレタンシートの表面に紫外線を照射しく１５Ｗ、
４時間）、次いでこれをアクリルアミドの１．５Ｍ水溶
液中に浸漬して、７０℃で２時間グラフト重合を行った
。得られた試料を１２０℃で所定時間熱処理してポリア
クリルアミドを分子鎖間でイミド化し、架橋結合を導入
した。シート表面へのＩｇＧ　の吸着量を調べた結果を
表２に示す。

表−２ 表２の結果も表１と同様に架橋結合の導入によって抗血
栓性が向上することを示している。

実施例３ 実施例２と同様にしてポリウレタンシートにアクリルア
ミドをグラフト重合した後、試料をｐＨ１２に調整した
５０℃のホルムアルデヒド水溶液に所定時間浸漬してポ
リアクリルアミド分子鎖間でアルデヒド架橋を行った。

シートへのＩｇＧの吸着量を表３に示す。

表−３ 実施例４ ポリウレタンシートの表面に紫外線を照射しく１５ｗ、
２．５時間）、これをアクリルアミドとＮ−メチロール
アクリルアミドの混合水溶液（Ｓ度１．５Ｍ）に浸漬し
て、７０℃で２時間グラフト重合を行った。次に、得ら
れた試料を１２０℃で３０分間熱処理してアミド基とＮ
−メチロール基とを反応させて架橋結合を導入した。シ
ートへのＩｇＧ　の吸着量を表４に示す。

表−４ 〔発明の効果〕 本発明によれば、グラフト重合体の結合量が変化しても
常に安定して優れた抗血栓性を得ることができる。した
がって、グラフト重合条件が変動しても常に一定した品
質の抗血栓性を有する製品を製造することができ、実用
上好ましいものである。

特許出願人　　新技術開発事業団 株式会社　日本メディカル・ サプライ 筏　　義　人

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 高分子材料からなる基材の表面に水溶性の単量体をグラ
   フト重合して抗血栓性を付与するに際し、グラフト重合
   と同時あるいはその後にグラフト重合体に架橋結合を導
   入することを特徴とする抗血栓性材料の製造法。