JPS63287775A - ベンゾハイドロキノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、天然ビタミンＥであるｄ−α−トコフェロー
ルを製造する際に有用な中間体に関する。

〔従来の技術及び問題点〕

ｄ〜α−トコフェロールは、天然に広く分布しているビ
タミンＥの最も代表的なもので、そのもの自体のみなら
ず各種の誘導体は、医薬品、食品、飼料などとして広く
汎用されており、ビタミンＥの中でも極めて重要な物質
である。

しかしながら、ｄ−α−トコフェロールは天然物、主と
して植物油から単離しなければならず、工業的に大量生
産するには適さない。即ち、植物油中のｄ−α−トコフ
ェロールの含量は極めて少量であるために極めて多量の
植物油を必要とし、しかもβ、γ、δ一体などの同族体
との分離精製が必要であり、単離にも困難を伴うという
欠点がある。

そこで、光学活性α−トコフェロール、殊にｄ−α−ト
コフェロールを化学的に合成しようとする試みは種々な
されている（例えばＨｌＭａｙｌｅｒ、　　０．　　ｌ
５ｌｅｒら、　　Ｈｅ１ｖ、　　Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、
　　４６゜６５０（１９６３）；　Ｊ、Ｗ、　５ｃｏｔ
ｔ、　ＷｌＭ、　Ｃｏｒｔ、　ＨｌＨａｒｌｅｙ。

Ｆ、Ｔ、　Ｂｉｚｚａｒｒｏ、　Ｄ、Ｒ９Ｐａｎ１ｓｈ
、　Ｇ、５ａｕｅｙ、　Ｊ、Ａ。

Ｃ０Ｓ、　５１．２００（１９７４）、　５２．１７４
（１９７５）；　Ｈｅ１ｖ。

Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、５９．２９０（１９７６）；　Ｋ
、に、　Ｃｈａｎ、　Ｎ。

Ｃｏｈｅｎ　　ら、　　Ｊ、Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、　
　一旦、　　３４９７．　３５１２（１９７６）、　４
３．３４３５（１９７８）など）が、工業的に有用な方
法は皆無である。

即ち、従来提案されているこれらの方法はすべて何れか
の時点において中間物質で６１体の光学分割を必要とす
る。この光学分割が必要であることは、この分割により
収率が３０〜４０％と大幅にダウンするという大きな欠
点があり、工業的な方法とは言い難い。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者等は、６１体の光学分割を必要としない
方法について長年研究を重ねた結果、先に天然フィトー
ルを出発物質とする方法について特許出願をした（特開
昭５７−１３６５８２）。その後、更に検討した結果、
天然フィトールを使用しない方法について発明を完成す
るに至った。

本発明は、この方法における中間体である次の構造式で
表されるベンゾ六イドロキノン誘導体及びその製造方法
に関する。

（式中、Ｘは水素原子又は水酸基の保護基を意味する） 式（Ｉ）において、水酸基の保護基としては、例えばベ
ンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｐ−
ニトロベンジル基などのほか、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、トリメチルシリル基、トリベンジルシリル基など
のトリ有機シリル基、２−テトラヒドロピラニル基、２
−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基など
の水酸基の酸素原子と共にエーテル結合する基が望まし
い。

上記の中間体を使用し、天然型のｄ−α−トコフェロー
ルを製造する方法を図示すれば次の通りである。

（ＩＶ） （Ｖ） （式中、Ｘは前記の意味を有する） 〔第一工程〕 本発明化合物である中間体（Ｉ）と式（ＩＩＩ）で表さ
れるグリニヤール化合物とを、常法により反応せしめ化
合物（ＩＶ）を得る工程である。

この反応は、銅（■又は■）触媒、特に銅（Ｉ）−ｎ−
プロピルアセチリド又は銅（Ｉ）ハライド−ジメチルサ
ルファイド錯体の存在下に実施することが望ましい。

この際溶媒としては、例えばジェチルエーテノペテトラ
ヒドロフランなどのエーテル溶媒など、グリニヤール反
応において通常使用される溶媒であればいずれでもよい
。また反応温度は０℃〜溶媒の沸点までのかなりの広範
囲で実施可能である。

〔第二工程〕

本反応は、化合物（ＴＶ）の母核水酸基の保護基を除去
すると同時に、酸化剤を用いて酸化せしめてｄ−α−ト
コフェリルキノン（Ｖ）を得る反応である。

この保護基の酸化的開裂には、硝酸セリウムアンモニウ
ム［：Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）ｓ）　、次亜臭素酸
ナトリウム、ＥＤＴＡを用いるのが好ましく、この際溶
媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、水などの混合溶媒を用いる。温度は特に
限定されないが、通常は０〜４０℃の間で行うのが好ま
しい。

〔第三工程〕

本反応は、第二工程で得られたｄ−α−トコフエリルキ
ノン（Ｖ）を環化反応せしめ、クロマノール誘導体（Ｖ
ｌ）を得る方法である。

本方法は、キノン誘導体（Ｖ）を還元して、ハイドロキ
ノン体とし、非プロトン系溶媒中、ルイス酸を添加する
ことにより容易に環化することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常０〜１２０℃、好
ましくは約５０〜８０℃である。

〔第四工程〕 本反応は、第三工程で得られたクロマノール誘導体（Ｖ
Ｉ）の脱ベンジロキシ化反応である。

具体的に述べれば、まず接触還元により脱ベンジル化し
、次いでメシル化後、例えば１ｉＡ１ｔ１４などにより
脱メシロキシ化するが、それ自体既知の方法により容易
に実施することができる。

７一 本発明化合物であるエポキシ体（１）は、次のような方
法によって製造することができる。

〔第五工程〕

本反応は、６１体である化合物（■）を立体選択的に不
斉エポキシ化する反応であり、下記に示す方法でエリス
ロ体（ＩＸ）を得ることができる。

即ち化合物（■）に、エナンシオセレクチブ・オキシデ
ーション（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｏｘｉ
’ｄａｔｉｏｎ）の操作を行いエリスロ体（ＩＸ）を得
る。具体的な方法の一例を述べれば、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、トリクロロエタンナトのハロゲン化炭
素紫溶媒中で、上記化合物（■）、酒石酸ジエステル体
、チタニウムテトライソプロポキサイド及びｔ−ブチ□
ルハイドロパーオキサイドを、好ましくは一３０℃〜０
℃の温度で酸化を行いエポキシ化せしめる。酒石酸ジエ
ステルと　　　　゛しては、例えば酒石酸ジ笠チル、酒
石酸ジメチル、酒石酸ジイソプロピルなどが利用できる
。

触媒としては、上記のチタニウムテトライソプロポキサ
イド［Ｔｉ　（０−ｉ−Ｐｒ）　４　〕のほか、〕　ｉ
　（０−ｍＢｕ）　２、Ｔｉ（０−ｉ−Ｂｕ）　、など
のチタニウムテトラブトキサイド類も使用できる。

〔第六工程〕

本反応は２級アルコール基の保護であり、工。

−チル系の保護が適しており、代表的なものを掲げれば
、ベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、
ｐ−ニトロベンジル基などである。

本反応は常法によるが、ジクロロメタン、トリクロロエ
タンなどのハロゲン系炭化水素系溶媒、又はＴＨＦなど
のエーテル系溶媒を使用し、０℃〜還流温度で行う。

なお、本発明の目的物質を製造するための出発物質（■
）は公知の化合物であるが、例えば次のような製造方法
で得ることができる。

即ち、２，３．５−）ジメチルハイドロキノン（Ｘ［）
をジオキサン中、例えば三フッ化水素−エーテラート（
ＢＦ２−［！ｔ２０）触媒下、プレノールと縮合し、化
合物（Ｘ［）を得、次いで、例えばこれに３０％水酸化
ナトリウムを用いて、エタノール中７０〜８０℃でＯ−
メチル化反応を行い、化合物（■）を轡、次いで、例え
ばジクロロメタンなどの溶媒中、好ましくは０〜３℃で
冷却しつつ、メタクロロ過安息香酸にて酸化を行い、ア
ルミニウムイソプロポキサイドで転移させて、化合物（
■）を得ることができる。化合物（■）は、融点８４〜
８６℃の白色針状晶である。

なお、前記の化合物（Ｘ［［）は、融点７４〜７６℃で
ある。

〔実　施　例〕

以下に本発明の実施例を述べる。

＝１２一 実施例１ （２°Ｓ、３°Ｒ）　　−２，３，５−）ジメチル−６
−（２°−ヒドロキシ−３’、４°　−エポキシ−イソ
ペンチル）−ベンゾヒドロキノン−１，４−ジメチルエ
ーテル（２）の合成 Ｉ　ｌｌ−４頚フラスコ中、塩化メチレン３００ｒｄに
一２０℃でチタニウムテトライソプロポキサイド（Ｔｉ
（ＯｉＰｒ）４）　１４．２ｇ（０，０５Ｍ）、Ｌ　−
（＋）−酒石酸ジイソプロピル１４ｇ　（０，０６Ｍ）
を加え、同温で３０分撹拌、次いで（２°Ｒ，５）−２
，３，５−）ジメチル−６−（２°−ヒドロキシ−３′
−メチルブト−３”−エニル）−ベンゾヒドロキノン−
１，４−ジメチルエーテル（２）　１３．２ｇ（０，０
５Ｍ）を加えて１５分撹拌、最後に無水ｔ−ブチルヒド
ロペルオキシド３Ｍ）ルエン溶液１０　ｍｕ！　（０，
０３Ｍ）をゆっくり加え、同温にて１７時間反応する。

この反応液をアセトン５００ｒｎ１、水１５ｍ１２の混
液にあけ、室温にて３時間撹拌し、セライトを用いて濾
過し、固型物はアセトン３００−にて洗滌し、同様の濾
過を行い、濾液は濃縮後、ジエチルエーテル３００−に
溶解し、水冷下にてＩＮ−水酸化ナトリウム１００ｍ１
’を加え３０分撹拌し、ジエチルエーテル４００ａｌｌ
’にて２回抽出し、飽和塩化ナトリウム水洗後、硫酸マ
グネシウム乾燥、溶媒留去し、残渣を２００メツシユシ
リカゲルを用い、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル系に
てフラッシュカラムクロマト精製し、融点６９〜７０℃
の白色結晶として不斉エポキシ化体ユを６．４ｇ得た（
収率４５．７％）。

Ｅｕ（ｈｆｂｃ）＋による’　Ｈ−ＮＭＲにおいて光学
純度（ｅ、　ｅ）は９５％以上である。

囮、”−−２９，２°　（Ｃ＝２．０７．　　クロロホ
ルム）元素分析値；　　Ｃ，６Ｈ２４０，（２８０，３
７）Ｈ 理論値（％）　　　６８，５４　　８．６３実測値（％
）　　　６８．７７　　８．６０ＩＲ（ｃ＋＋ｒ’）　
　；　３．４００（ＯＨ基）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）
； １．４（３Ｂ、ｓ）、　２．１８（６Ｎ、ｓ）、　２．
２（３Ｈ，ｓ）、　２．６５（２Ｈ，ｄ）、　２．８〜
２．９５（２Ｎ、ｍ）、　３．０２（ｌｔｌ、ｄ）。

３．５５（１Ｎ、ｔ）、　３．５８（３ｆｔ、ｓ）、　
３．６５（３Ｈ，ｓ）質量分析値；　Ｍ”−２８０ 上記上とは別にカラムクロマト精製中に先に溶離してく
る融点７４〜７５℃を有する白色結晶６．７ｇを得た（
収率５０．８％）。このものはＩＲ，ＮＭＲスペクトル
よりユのカイネチック・レゾル−ジョン（Ｋｉｎｅｔｉ
ｃ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ）物ユであることが判明した
。

障：１ｎ”　−十５０．３°　（Ｃ＝２．２４．　　ク
ロロホルム）ＩＲ（ｃｎｒ’）　　；　３．４００（Ｏ
Ｈ基）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）； １．８６（３Ｈ，ｓ）、　２．２０（６８１ｓ＞、　２
．２５（３Ｈ，ｓ）、　２．８７（２Ｎ、ｄ）、　３．
６５（３Ｈ，ｓ）、　３．７０（３Ｎ、ｓ）、　４．１
７（ＩＨ。

ｔ）、　４．８８（１Ｎ、ｓ）、　５．０８（ＬＨ，ｓ
）質量分析値；　Ｍ”＝２６４ 実施例２ （２’Ｓ、３’Ｒ）　−２，３，５−）ジメチル−６−
（２°−ベンジルオキシ−３”、４°　−エポキシ−イ
ソペンチル）−ベンゾヒドロキノン−１，４−ジメチル
エーテル（１）の合成 ２００ｍｆ４頚フラスコ中、０℃でテトラヒドロフラン
３０ｍ１！に５５％水素化ナトリウム０．８ｇ　（０，
０２Ｍ）　を加え、撹拌しつつ、化合物２５ｇ（０，０
１８Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液２０−を徐々に滴下
し、１時間同温にて撹拌する。

この混液にベンジルブロマイド３．４ｇ　（０，０２Ｍ
＞のテトラヒドロフラン溶液２０−を滴下し、滴下終了
後は室温にて４時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーに
て原料消失を確認後、氷水３０〇−中にあけ、生成物は
ジエチルエーテル２００−にて２回抽出し、飽和塩化ナ
トリウム水洗後、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去し、
残渣を２００メツシユシリカゲルを用いｎ−ヘキサン−
ジエチルエーテル系にてフラッシュカラムクロマト精製
し、１を５．９ｇ得た（収率８８，９％）。

（ロ）。”−−３７，４°　（Ｃ＝１．７３．　　クロ
ロホルム）元素分析値、　　Ｃ２３１１３００，（３７
０，４９）Ｂ 理論値（％）　　　７４．５６　　８．１６実測値（％
”）　　　７４．８２　　８．１ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ３
．δ）； １．４０（３Ｈ，ｓ）、　２．１４（９Ｈ，ｓ）、　２
．７０（２ｔｌ、ｄ）、　３．１５（ＩＨ，ｔ）、　３
．５０（３Ｈ，ｓ）、　３．５５（３Ｈ，ｓ）、　４．
４（２Ｎ。

ｄｄ）　、　　６．８〜７．２　（５）１．　ｍ）質量
分析値、　Ｍ”＝３７０ 実施例３ （２°Ｓ、３°Ｒ，７’　Ｒ，１１’　Ｒ）　−２，３
，５−）ジメチル−６−（２”−ベンジルオキシ−３′
−ヒドロキシ−３°、７′。

１１’、１５°−テトラメチルへキサデカニル）−ベン
ゾヒドロキノン−１，４−ジメチルエーテル（ｉ）の合
成 ２００−ナスコル中、金属マグネシウム２４３ｍｇ　と
テトラヒドロフラン３０ｍ１をアルゴン気流中室温下に
撹拌しつつ、エチレンブロマイド１００ｍｇ　ヲ加え、
次いで（３Ｒ，７Ｒ）　−３，７，１１−）ジメチルド
デシルブロマイド（＠Ｉ］”　’　＝　−４，７３°、
　Ｃ＝４．５．クロロホルム）２．９２ｇのテトラヒド
ロフラン溶液２０ｍ１！を滴下し、滴下終了後、反応温
度を６０℃に上昇させ、２時間撹拌する。

次いで反応液を０℃に冷却しつつ、化合物１３、７ｇ　
（０，ＯＩＭ）及び硫化メチル・臭化銅付加物（Ｍｅ２
Ｓ　−ＣｕＢｒ）　１．３ｇを添加シ、室温マチ上昇サ
セー夜撹拌する。

次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液２０−を添加し、
この混合物をジエチルエーテル１００−にて２回抽出し
、飽和塩化ナトリウム水洗後、硫酸マグネシウム乾燥、
溶媒留去し、残渣を２００メツシユシリカゲルを用い、
ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル系にてフラッシュカラ
ムクロマト精製し、６を無色油状物として４．０２ｇ得
た（収率６９．１％）。

圓ｎ”−３１°　（Ｃ＝１．３０．　　クロロホルム）
元素分析値；　　Ｃ３［ＩＨ６□Ｏ，（５８２，９）Ｃ
８、 理論値（％）　　、７８．３０　１０．７２実測値（％
）７８．４８　１０．６５ ＩＲ（Ｎｅａｔ、　ｃｎｒ’）　　：　３．４００（Ｏ
Ｈ基）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）； ０．８５（１２ｆｌ、ｄ）、　２．’１７（６Ｈ，ｓ）
、　２．２５（３Ｈ，ｓ）、　２．８（２Ｈ，ｄ）、　
３．５２（３Ｈ，ｓ）、　３．６２（３８，ｓ）、　４
．０（２１１゜ｄｄ）、　６．８〜７．２（５Ｈ，ｍ）
質量分析値；　Ｍ”−５８２ （２’　Ｓ、　３’　Ｒ，７’　Ｒ，１１°Ｒ）−２，
３，５−）リメチル−６−（２°−ベンジルオキシ−３
°−ヒドロキシ−３′、７′。

１１”、１５°−テトラメチルへキサデカニル）−ベン
ゾキノン（７）の合成 ２００ｍｆ！のナスコル中にアセトニトリル１００ｍ１
、化合物（６）　２．９１ｇ　（０，００５Ｍ）を混合
溶解させ、室温下撹拌しつつ、硝酸セリウム（ＩＶ）ア
ンモニウム２．５ｇの水溶液１０ｍ１を徐々に滴下し、
滴下終了後も同温にて１時間撹拌し、薄層クロマトグラ
フィーにて原料消失を確認した後、反応液を氷水２００
−中にあけ、生成物はｎ−ヘキサン１００−にて２回抽
出し、抽出液は飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗滌、硫
酸マグネシウム乾燥、溶媒留去し、残渣を２００メツシ
ユシリカゲルを用い、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル
系にてフラッシュカラムクロマト精製し、７を黄色油状
物として２．０４ｇ得た（収率７４．０％）。

岡Ｄ”−−２９，１°　（Ｃ＝２．７５．　　クロロホ
ルム）元素分析値；　　Ｃ３６Ｈ５６０４（５５２，８
４）−１９＝ ＣＩ（ 理論値（％）　　　７８．２１　１０．２１実測値（％
）　　　７８．４４　１０．１８ＩＲ（Ｎｅａｔ、ｃｎ
ｒ’）　　：３，４５０（ＯＨ基）、　　１，６４０（
ベンゾキノン）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　； ０．８５（１２）１．ｄ）、　　１．２４（３Ｈ，ｓ）
、　２．００（６Ｈ，ｓ）、　２．０３（３Ｈ，ｓ）、
　２．’４５〜２．６（２ｆｌ、ｍ）、　　４．０（２
Ｈ，ｄｄ）、　６．８〜７．２　（５Ｈ，ｍ） 質量分析値；　Ｍ”＝５５２ 実施例５ （２Ｒ，３Ｒ，４°Ｒ，８°Ｒ）−３−ベンジルオキシ
−α−トコフェロール（８）の合成 ３００ｒｒｆ！ナスコル中に化合物ユ１．３８ｇ　（０
，００２５Ｍ）、ベンゼン５０ｍ１を混合溶解し、室温
にて撹拌しつつチオ硫酸ナトリウム５ｇの水溶液２０−
を加え、３０分間撹拌して原料の黄色が消失する。

有機層は硫酸マグネシウム乾燥後、ｐ−）ルエンスルホ
ン酸２．５ｇを加え、８０℃で１時間加温、撹拌する。

次いで反応液を氷水１００−にあけ、ｎ−へキサン１０
０−にて２回抽出し、飽和塩化ナトリウム水洗、硫酸マ
グネシウム乾燥後、溶媒留去し、残渣を２００メツシユ
シリカゲルを用い、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル系
にてフラッシュカラムクロマト精製゛し、Ｊを無色油状
物として１．１８ｇ得た（収率８８．０％）。

（ロ）Ｄ”＝−５，８°　（Ｃ＝１．６２．　　クロロ
ホルム〉元素分析値、　　Ｃ３６Ｈｓｅ０３（５３６，
８４）Ｈ 理論値（％）　　　８０．５５　１０．５２実測値（％
）　　　８０．６７　１０．５５ＩＲ（Ｎｅａｔ、　ｃ
＋ｙｒ’）　　；　３．４５０（０）１基）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、、δ）　； ０．８５（１２１（、ｄ）、　’２．０（９１（、ｓ）
、　　２．４５（２１（、ｔ）、　　４．０（２Ｈ，ｄ
ｄ）、　　６．８〜７．２（５Ｈ，ｍ）質量分析値；　
Ｍ”＝５３６ 実施例６ ２Ｒ１４”Ｒ，８”Ｒ−α−トコフェロール（１）の合
成化合物８１．０７ｇ（０，００２Ｍ）をエタノール１
００−に溶解し、５％パラジウム−炭素上で水素添加し
、反応液はセライト５４５を用いて濾過し、濾液は濃縮
して脱ベンジル体を得る。

上記で得た脱ベンジル体を塩化メチレン５０ｍ１！に溶
解し、トリエタノールアミン０．３ｇを加えて、０℃に
て撹拌しつつ、塩化メタンスルホニル０．３４ｇ（０，
００３Ｍ）の塩化メチレン溶液５ｒｄ！を徐々に滴下し
、滴下終了後も同温にて１時間撹拌する。

次いで溶媒留去し、残渣にジエチルエーテル１００−を
加え、不溶物を濾過し、濾液は硫酸マグネシウム乾燥し
、溶媒留去して淡黄色油状物１．０ｇを得る。

次いで、水素化アルミニウムリチウム０．３ｇ、ジエチ
ルエーテル５０艷の懸濁液を０℃に冷却撹拌しつつ、先
に得た油状物のジエチルエーテル溶液１０ｍ１を徐々に
滴下し、滴下終了後も同温にて２時間撹拌する。

薄層クロマトグラフィーにて原料消失を確認後、０℃に
て強く撹拌しつつ、水０．３−１１５％水酸化ナトリウ
ム水溶液０．３ｒｎＩ！、、水０．９ｍ！’を順次、発
泡に注意しつつ滴下し、室温でしばらく撹拌し、水素化
アルミニウムリチウムの灰色が完全に消失したら白い沈
澱をセライト５４５を用いて濾過し、濾液を濃縮し、残
油状物を２００メツシユシリカゲルを用い、ｎ−ヘキサ
ン−ジエチルエーテル系にてフラッシュカラムクロマト
精製し、１を無色油状物として０．５６ｇ得た（収率６
５％）。

圓ｏ”　−十ｏ、２９°（Ｃ＝１．７２．　　クロロホ
ルム）ＫａＦｅ（ＣＮ）ｅ酸化物　［ｚ）ｎ　”　’　
＝　＋　２８．９°（Ｃ＝１．５１゜イソオクタン） アセテート　同ｎ２５＝　＋３．４’　（Ｃ＝１．１．
エタノール）上記の方法で得られた２Ｒ１４“Ｒ，８’
　Ｒ−α−トコフェロールの光学的純度に対しては９４
．７％の値が測定された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子又は水酸基の保護基を意味する） で表されるベンゾハイドロキノン誘導体。