JPS63275657A

JPS63275657A - 可塑化ポリ塩化ビニルを基とする、生物媒体との接触用の製品

Info

Publication number: JPS63275657A
Application number: JP63088350A
Authority: JP
Inventors: エリック・バルトロメイ; ミシェル・ゲイ; ジャンピエール・ジョーベール
Original assignee: Rhone Poulenc Chimie SA
Current assignee: Rhodia Chimie SAS
Priority date: 1987-04-16
Filing date: 1988-04-12
Publication date: 1988-11-14
Also published as: ATE65029T1; BR8801724A; FR2613938A1; GR3002814T3; EP0287482B1; DE3863571D1; JPH0322419B2; ES2023006B3; EP0287482A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コこの発明は、生物媒体、特に血液及びその誘導体（血小
板、血漿）のような生物流体並びに静脈経路で投与され
る滋養流体（溶液、脂質等）と接触させるのに適した、
可塑化ポリ塩化ビニル（ＰｖＣ）を基とする各種製品（
体外循環用の管、カテーテル、血液袋及び溶液袋）に関
する。

［従来の技術〕低価格であること及び慣用的なプラスチック処理法（押
出、押出吹込成形、押出成形、圧延、射出）によって種
々の成形物品に加工しやすいということのために、可塑
化ＰＶＣは医療分野において重要な基礎材料になってい
る。

現在、可塑化ＰｖＣは各種製品（大抵の場合使い捨ての
もの）、特に血液袋、溶液袋及び非経口投与に用いられ
る袋、カテーテル並びに体外循環用の管を製造するのに
非常によく用いられる材料である。

特定的な医療用途のほかに、硬質ＰＶＣ苦しくは可塑化
ＰＶＣ用の外部潤滑剤として又はプラスチゾル（可塑剤
とＰＶＣとのペースト状混合物）からの気泡除去剤とし
てオルガノポリシロキサン系添加剤をＰＶＣに添加する
ことは以前から知られていた。

この種のＰＶＣ用添加剤を例示した文献としては、特開
昭５５−７３，７４２号（この文献中のシリコーン系添
加剤はジメチルポリシロキサンオイルである）、米国特
許第４，５１２．９１６号（この文献中でのシリコーン
系添加剤はα、ω−ビス（ヒドロキシアルキル）ジオル
ガノポリシロキサンオイルである）、特開昭５８−１８
０，５５５号（この文献中でのシリコーン系添加剤は種
々の有機基（アミノ、エポキシ、カルボキシル、アルコ
ール等）を有するジオルガノポリシロキサンオイルであ
る）並びに米国特許第４，２３１，９０９号（この文献
中でのシリコーン系添加剤は少なくとも１０モル％の３
−クロルプロピルシロキシ単位を有するオルガノポリシ
ロキサン流体である）を挙げることができる。

ヨーロッパ特許第４３，９６５号に従えば、シリコーン
系添加剤は流体ばかりでなく、固体、即ちシロキサン単
位が枝分かれ状又は網状の形であるシリコーン樹脂であ
ってもよい。

特定的な医療分野においては、オルガノポリシロキサン
とその他の有機ポリマー、例えばポリウレタン、ポリエ
ステル、ポリラクトン、ポリエーテル及びポリ尿素との
序列コポリマー又はブロックコポリマーである添加剤が
文献中に主として見出される。

この種の添加剤を例示した特許の中では、英国特許第１
，５４７．８３４号、仏国特許第２．０１７，５２７号
、同第２．４９１．９３８号、同第２．４９７，２１７
号及び米国特許第４．６３６．５５２号を挙げることが
できる。

これらの特許中に記載されているように、オルガノポリ
シロキサンコポリマーはそれ自体、ＰｖＣの表面に大量
に移動し、この表面に表面エネルギーや臨界表面張力を
付与して血液の凝固を回避することを可能にすることが
知られている。しかしながら、これらの特許に記載され
ているように、オルガノポリシロキサンはＰｖＣの外部
に滲出する傾向があり、そして化学的に血液との適合性
が非常に低い。この非常に低い適合性は、例えばオルガ
ノポリシロキサン流体がヒドロキシル又はカルボキシア
ルキル基を有する場合に示される（ベルギー国特許第８
９１，６２９号）。これらの特許によればオルガノポリ
シロキサンのこの二重の欠点はブロックコポリマー又は
序列コポリマーを用いることによって制限されるが、し
かし許容できる妥協点に到達できるというだけである。

さらに、既知のＰＶＣ組成物によって解消されない大き
な問題点が残っている。

この問題点は、可塑剤がＰＶＣから生物流体中に移動す
ること（このことは、例えば雑誌「トキシ：）　ロシ−
（ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＹ）　Ｊ、９　（１９７８年）、
第３１９〜３２９頁の論文中に例証されている）に関連
する。

［発明の目的］本発明の目的は、特定的には、生物媒体、特に血液及び
その誘導体（血漿、血小板）並びに静脈経路で投与され
る滋養流体と接触させるのに適した、ＰＶＣ組成物を基
とする製品を提供することにある。

本発明の他の目的は、表面外観及び生物流体と接触させ
るのに充分な表面エネルギーを付与し、しかしこれら流
体と接触させた時に遊離する（放出される）ことのない
シリコーン系添加剤を含有する可塑化ＰｖＣ組成物を基
とする製品を提供することにある。

本発明の他の目的は、生物流体と接触させた時に可塑剤
が遊離しない（放出されない）可塑化ＰｖＣ組成物を基
とする製品を提供することにある。

本発明の他の目的は、シリコーン系添加剤が満足できる
血液適合性を付与する薬剤としての役割に加えて、ＰＶ
Ｃ用の内部及び外部潤滑剤の役割をも果たし、しかしそ
れによってＰＶＣの溶接性を損なうことがなく、ＰｖＣ
組成物がヒートシール可能であり且つ結合及び印刷可能
であるままに保たれるような可塑化ＰｖＣ組成物を基と
する製品を提供することにある。

本発明の他の目的は、可撓性材料から製造され、透明で
あることができ、優れた酸素透過性を示し、−１００℃
まで達し得る耐寒性（一般に一８０’Ｃにおいて保存さ
れる血液袋を製造するのに不可欠な性質である）を有す
る製品を提供することにある。

［発明の概要］これらの目的及び他の目的は、本発明によって達成され
る。本発明は実際、・ＰｖＣ樹脂＝　　　　　　　　　　１００部・少なく
とも１種の有機可塑剤：１０〜９０部（好ましくは２０〜８５部）並びに・平均式：（式中、基Ｒは同一であっても異なっていてもよく、メ
チル及びフェニ、ル基から選択され、但し、基Ｒの少な
くとも６０モル％、好ましくは９０モル％はメチル基で
あり、基Ｙは１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭
素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を基と
する２価のアルキレン基であり、基Ｘは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ
ル基、カルボキシル基、式Ｒ’−Ｃ−０のアシルオキシ基及び式 ○ Ｒ゛−○−Ｃ−のアルコキシカルボニル基（ここで、Ｒ
゛は１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素
原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である
）から選択され、ｐは１〜５０の範囲、好ましくは２〜
２５の範囲の整数であり、ｑは２〜４００の範囲、好ましくは５〜１００の範囲の
整数である）の少なくとも１種のジオルガノボリシロキサン：０．００５〜３部、好ましくは０．０５〜１．５部を含
有することを特徴とするＰＶＣ組成物から製造され、そ
の表面の少なくとも一部を生物媒体又は注射可能流体と
接触させる予定にある製品に関する。

本明細書においては、特に記載がない限り、百分率及び
部は重量を基とするものとする。

［発明の詳細な説明］式（１）のジオルガノポリシロキサン系添加剤は血液の
凝固を促進するということがベルギー国特許第８９１．
６２９号から知られているので、この添加剤がＰｖＣ樹
脂に良好な血液適合性を付与するということは非常に驚
くべきことである。

このジオルガノポリシロキサン系添加剤は公知の化合物
であり、それらの多くは商品として入手できる。

これらの化合物は、特に、米国特許第２、９７０．１５０号、同第４．１６０．７７５号及び
同第４．６３６．５５２号、前記ベルギー国特許第８９
１．６２９号、前記特開昭５８−１８０，５５５号並び
に仏画特許出願第８５／１６．３３４号に、場合によっ
てはそれらの製造方法と共に記載されている。

式（１）においてＸがアシルオキシ基であるアルコール
エステルは大部分は公知の化合物であり、式（１）にお
いてＸ＝ＯＨであるアルコールと式Ｒ’　Ｃ０ＯＨの酸
とを反応させることによって容易に得られる。

同様に、式（１）においてＸがアルコキシカルボニル基
である酸エステルも大部分は公知の化合物であり、式（
１）においてＸ＝Ｃ０ＯＨである酸と式Ｒ’　ＯＨのア
ルコールとを反応させることによって容易に得られる。

上記の２種のエステル化反応は塊状で実施することもで
き、好ましくはキシレン及びトルエンのような有機溶媒
中で実施することもできる。これらの反応は、酸触媒、
例えばｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を添
加することによって促進される。生成水は、反応混合物
を還流して水を共沸蒸留することによって除去すること
ができる。

式（１）においてＸ＝ＯＨであり且つＲがメチルである
シリコーン系添加剤が好ましい添加剤である。

本発明においてＰＶＣ樹脂とは、実質的にホモポリマー
を意味するものと理解される。しかしながら、ホモポリ
マー１００部につき多くとも５０部の割合で塩化ビニル
コポリマーが存在することも除外されない。

本発明において生物媒体とは、組織；細胞；乳、精液、
血液及びその誘導体（特に血小板及び血漿）のような生
物流体；並びに、適宜に糖類及び医薬を含有する生理溶
液及び血液透析によって患者に投与される滋養流体のよ
うな注射可能流体を意味するものと理解される。

本発明において生物媒体と接触させるのに適した製品と
は、特に一時的な人工内蔵：臓器及び細胞（例えば血小
板）を保存するための容器及び袋：体外循環用の管：カ
テーテル；血液袋：並びに溶液袋を意味するものと理解
され、これらの製品のいくつかは使い捨てである。

用いられる可塑剤は通常のＰｖＣ用可塑剤であり、その
中では、より特定的にはフタル酸ジイソオクチル（ＤＯ
Ｐ）、アジピン酸ジイソオクチル（ＤＯＡ）　、セバシ
ン酸ジイソオクチル（Ｄ。

Ｓ）、フタル酸ジエチルヘキシル（ＤＥＨＰ）及びトリ
メリド酸トリオクチル（ＴＯＴＭ）並びにそれらの種々
の可能な混合物を挙げることができる。

このＰＶＣ樹脂組成物には、さらに、安定剤（例えばβ
−ジケトン、ステアリン酸亜鉛若しくはオクタン酸亜鉛
及びステアリン酸カルシウムのようなカルシウム塩及び
亜鉛塩）並びに潤滑剤（例えばエポキシ化大豆油、ワッ
クス及びヒドロキシル化ヒマシ油）のような種々の慣用
の添加剤を含有させることができる。

ＰＶＣ樹脂とシリコーン系添加剤との混合は種々の態様
で実施することができる。これら２種の化合物の混合は
、例えば有機溶媒中で実施することができ、次いでこの
溶媒を除去することができる。別法によれば、一方でＰ
ｖＣ樹脂を、他方でシリコーン系添加剤をそれぞれ有機
溶媒中に溶解させ、これら２ｆ！１の溶液を混合し、次
いで溶媒を除去する。次いで得られた混合物を可塑剤及
び添加剤に添加する。

また、ミキサー、混線機、ホーベンメイヤー（ｔ４ｏｐ
ｅｎｍｅｉｅｒ）　　（登録商標名）及ヒヘンシェル（
Ｈｅｎｓｃｈｅｌ）　　（登録商標名）型急速ブレンダ
ー等のような慣用の機械的手段を用いて直接混合を実施
することもできる。

この場合、好ましい別法によれば、可塑剤中にシリコー
ン系添加剤を予め分散させ、そしてこの可塑剤なＰＶＣ
樹脂及び適宜に他の添加剤と機械的に混合する。

本発明に従う製品は、押出、押出吹込成形、押出成形、
射出成形及び圧延の慣用的な処理並びに次いで適宜のヒ
ートシール、接着及び印刷によって製造される。

本発明の他の利点及び特性は、下記の実施例から明らか
になるであろう。

［実施例］以下の実施例は、単に本発明を例示するためのものであ
り、その範囲を何ら限定するものではない。

例」。

ｌβの丸底３つロフラスコ内に、鎖部の両末端をトリメ
チルシリル単位でブロックされたヒドロゲノメチルジメ
チルポリシロキサンオイル５００ｇを装入した。このオ
イルは鎖部中に１分子につき平均して９個のヒドロゲノ
メチルシロキサン単位と７．３個のジメチルシロキサン
単位とを有する。数平均分子量は１，２５０である。

この装入物を１２０℃に加熱し、アリルアルコールを導
入し、白金を基とする触媒、即ち米国特許第３，７１５
．３３４号の例３に従って製造される白金とテトラビニ
ルテトラメチルシクロテトラシロキサンき白金８　ｍ　ｇの量で導入した。前記アリルアルコー
ルは、前記オイル中のＳｉＨ基に対してＯＨ基が５０モ
ル％過剰になるようにして、下記の方法に従って導入し
た：触媒全量を含有する、導入すべきアルコールの８０％を
滴下漏斗に装入し、この混合物の２０％をフラスコ内に
流入させ、次いでアルコールの残部を添加し、この反応
用混合物を還流下に保持した。滴下を４時間かけて実施
した。アルコールの滴下が完了した時に残留ＳｉＨ基を
分析し、反応混合物からＳｉＨ基が完全に消失するまで
反応を続けた（時間にして３時間）。減圧下（１．３３
ｋＰａ）において３０分間加熱し続けることによって過
剰のアルコールを除去した。

得られたオイルは着色しており、濁っていた。

カーボンブラックで処理し、珪藻土クラ−セル（　Ｃｌ
ａｒｃｅｌ）　（登録商標名）を用いて濾過した後に、
１．７５０の数平均分子量及び８重量％のヒドロキシル
基を持つ清澄で無色のオイルが、はとんど定量的なヒド
ロキシル収率で得られた。

２　　　　　　　　　　　　　３〜５下記の混合物を調製した：・Ｋ値７０（重合度＝１２２〜１３２）の登録商標名工
オイル（ＥＬＡＶＹＬ）　（７）ＰＶＣ　：　１　００
部・アジピン酸ジイソオクチル（ＤＯＡ）：４５部・エポキシ化大豆油：　　　　　　　　　５部・ステア
リン酸カルシウム：　　　　　０．２５部・ステアリン
酸亜鉛：　　　　　　　　０．２５部・例１において製
造したγーヒドロキシプロピル含有オイル：　　　　　
　　　　　　　Ｘ部γ−ヒドロキシプロピル含有オイル
の含有率Ｘを下記のように変化させて、上記の成分を混
合した。比較用の例２においてはＸ＝ｏとし、例３にお
いてはＸ　＝　Ｏ．　Ｓ部とし、例４においてはＸ＝１
、１部とし、例５においてはＸ　＝　１．　３部とした
。

これらの各混合物から、内径０．　９　ｍ　ｍ及び外径
２、　０　ｍ　ｍを有するカテーテルを製造した。比較
用の例２の組成に従って製造したカテーテルは対照用カ
テーテルである。

例」− カテーテルの　。　　の　“　　・用いる方法はＥＳＣＡ　（化学分析用電子分光法（Ｅｌ
ｅｃｔｒｏｎ　５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ　ｆｏｒ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ））　［別称ＸＰＳ　
（Ｘ線光電子分光法（Ｘ−ｒａｙ　Ｐｈｏｔｏｅｌｅｃ
ｔｒｏｎ　５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ））］である。

この公知の方法によって、カテーテルの内部表面の１０
０Ｘ　１０’″”　ｍ以下の深さのところまでを半定量
的に元素分析することができる。カテーテルを開き、試
料の内部表面が平坦になるように２４時間圧縮すること
によって平らにする。

元素及び原子組成を検出するために、例２〜５の各カテ
ーテルの内部表面の種々の地点において、高分解能の一
般スベクトルを０〜１，０００ｅＶの範囲で記録する。

使用した分光計はＸ線ミクロ電子放射線ＳＳＬ分光計（
スポット３００μｍ）である。測定は約５Ｘ１０−’〜
１０−’Ｐａの範囲の減圧下で実施する。

得られた平均結果を、珪素及び塩素についての原子含有
率（％Ａ）及び結合エネルギー（Ｂ、Ｅ、）（ｅＶ）を
示した下記の表１にまとめる。

表　　１表１から、比較用の例２の対照用カテーテルは確かに珪
素を含まないということがわかった。

例３．４及び５のカテーテルは塩素原子の痕跡をほとん
ど示さず、このことはシリコーン系添加剤が確かにカテ
ーテルの内部表面を被覆しているということを示す。

鉱ユ血　　゛　Ａ　　の　　″　：「トランスアクション・オブ・アメリカン・ソサエティ
ー・オブ・アーティフィシャル・インターナル・オルガ
ンス（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｉｎ
ｔｅｒｎａｌ　Ｏｒｇａｎｓ）Ｊ　、第２２巻、第５３
８頁（１９７６年）の８．ダブジー（ｏｕａＬＥＹ）の
論文ｒ血液適合性表面の合成及び特性化（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　ａｎｄ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　
ｏｆｂｌｏｏｄ　ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　５ｕｒｆａｃ
ｅｓ）Ｊｌ中に記載されているダブジー試験によって血
液適合性が証明される。

この試験によれば、麻酔をかけたイヌの左及び右の前足
のそれぞれの背側の静脈中に試験カテーテル及び対照用
カテーテルをそれぞれ植え込む。

カテーテルを植え込んだレベルにおいて静脈を結紮する
。数分間ダブジー試験を実施し、次いでカテーテルを金
属クランプでふさぎ、その後に浸透性を試験するために
種々の時間においてこのカテーテルを開き、採集された
血液試料中のフィブリノペプチドＡ　（ＦＰＡ）を分析
した。血液流量は試験の開始時において約４ｍＱ１分で
ある。ＦＰ八へ析は、５ＴＡＧＯ社によって市販されて
いる免疫酵素ＦＰＡ測定装置ＦＰＡアセラクロム（Ａｓ
ｓｅｒａｃｈｒｏｍ）　（登録商標名）を用いて実施し
た。

この測定装置はヒトのＦＰＡに対して特異的なものであ
るが、しかしイヌのＦＰＡを測定するのにも利用できる
ということが試験によって示されている。このＦＰＡの
測定は、凝固の励起を検知するのに現時点において最も
鋭敏であり且つ最も早いパラメーターであるということ
がよく知られている。

２匹のイヌに対して例３及び４のカテーテルについてこ
の試験を実施し、比較用の例２の対照用カテーテルと比
較した。

得られた結果を下記の表２にまとめる。この表において
、ＦＰＡ含有含有率面液１ｍβ当りのナノグラムで示さ
れ、血液の流量Ｑはｍ９１分で示され、血液流動時間Ｔ
は分で示される。

表−Ｚ表２から、シリコーン系添加剤が血液適合性を確かに改
善するということがわかる。

匠ｌこの例においては、例３．４及び５のカテーテルのシリ
コーン系添加剤のウシの血漿による抽出を測定した。

ウシの血漿５０ｍＩ２中に３７℃においてカテーテル７
．３ｇを４時間浸漬することによって抽出を実施した。

分析の結果、例３．４及び５の全てのカテーテルにおい
て、シリコーン添加剤の抽出量が出発のＰＶＣ組成物中
に導入されたシリコーン系添加剤の総量の０．１重量％
未満であることが示された。

１９　　び　　１゜例９においては、例３において用いたのと同じ組成物を
用いた。比較用の例１０においては、ヒドロキシプロピ
ル含有オイルを、鎖部の末端をトリメチルシリル基でブ
ロックされた、２５℃において１００ｍＰａ−５の粘度
を有する同量のポリジメチルシロキサンオイルに置き換
えた。

この組成物をフリクション比１．２のシリンダーミキサ
ーを用いて１８０℃において５分間混合した。

厚さ２ｍｍのシートを製造し、次いで１６０℃において
２分間プレスした。

得られたシートについて、総光拡散（ＴＬＤ）及び総光
透過（ＴＬＴ）の測定を実施し、ＡＳＴＭ規格Ｄ−１０
０３−６１に従って、ハゼメーター　（Ｈａｓｅｍｅｔ
ｅｒ）を用いる操作Ａに従って曇り度′　（ＨＡＳＥ）
（％）を計算した。

その結果を下記の表３にまとめる。

表３に示した結果から、例９の組成物は比較用の例１０
と比較してはるかに優れた透明度を有し且つ接触した場
合により低い粘着性を有する製品を与えるということが
明らかである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）・ＰＶＣ樹脂：１００部・少なくとも１種の有機可塑剤：１０〜９０部並びに・平均式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）｛式中、基Ｒは同一であっても異なっていてもよく、メ
チル及びフェニル基から選択され、但し、基Ｒの少なく
とも６０モル％、好ましくは９０モル％はメチル基であ
り、基Ｙは１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭
素原子を含有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を基
とする２価のアルキレン基であり、基Ｘは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ
ル基、カルボキシル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼のアシルオキシ基及
び式 ▲数式、化学式、表等があります▼のアルコキシカルボ
ニル基（ここで、Ｒ’は１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜６個
の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基
である）から選択され、ｐは１〜５０の範囲の整数であり、ｑは２〜４００の範囲の整数である）の少なくとも１種のジオルガノポリシロキサン：０．００５〜３部、好ましくは０．０５〜１．５部を含
有することを特徴とするＰＶＣ組成物から製造され、そ
の表面の少なくとも一部を生物媒体又は注射可能流体と
接触させる予定にある製品。
（２）前記ＰＶＣ組成物が・ＰＶＣ樹脂：１００部・少なくとも１種の有機可塑剤：２０〜８５部並びに・式（１）において：Ｒがメチルであり、Ｙが１〜４個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり
、Ｘがヒドロキシル基であり、ｐが２〜２５の範囲であり、ｑが５〜１００の範囲である少なくとも１種のジオルガノポリシロキサン：０．０５
〜１．５部を含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の製品。
（３）体外循環用の管、カテーテル、血液袋及び溶液袋
から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の製品。
（４）式（１）のジオルガノポリシロキサンを有機可塑
剤中に分散させ、次いでＰＶＣ樹脂及び適宜に他の添加
剤を添加して混合を実施することを特徴とする、特許請
求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の製品の製造方法
。