JPH0322419B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ この発明は、生物媒体、特に血液及びその誘導
体（血小板、血漿）のような生物流体並びに静脈
経路で投与される滋養流体（溶液、脂質等）と接
触させるのに適した、可塑化ポリ塩化ビニル
（PVC）を基とする各種製品（体外循環用の管、
カテーテル、血液及び溶液袋）に関する。 ［従来の技術］ 低価格であること及び慣用的なプラスチツク処
理法（押出、押出吹込成形、押出成形、圧延、射
出）によつて種々の成形物品に加工しやすいとい
うことのために、可塑化PVCは医療分野におい
て重要な基礎材料になつている。 現在、可塑化PVCは各種製品（大低の場合使
い捨てのもの）、特に血液袋、溶液袋及び非経口
投与に用いられる袋、カテーテル並びに体外循環
用の管を製造するのに非常によく用いられる材料
である。 特定的な医療用途のほかに、硬質PVC若しく
は可塑化PVC用の外部潤滑剤として又はプラス
チゾル（可塑剤とPVCとのペースト状混合物）
からの気泡除去剤としてオルガノポリシロキサン
系添加剤をPVCに添加することは以前から知ら
れていた。 この種のPVC用添加剤を例示した文献として
は、特開昭55−73742号（この文献中のシリコー
ン系添加剤はジメチルポリシロキサンオイルであ
る）、米国特許第4512916号（この文献中でのシリ
コーン系添加剤はα，ω−ビス（ヒドロキシアル
キル）ジオルガノポリシロキサンオイルである）、
特開昭58−180555号｛この文献中でのシリコーン
系添加剤は種々の有機基（アミノ、エポキシ、カ
ルボキシル、アルコール等）を有するジオルガノ
ポリシロキサンオイルである｝並びに米国特許第
4231909号（この文献中でのシリコーン系添加剤
は少なくとも10モル％の３−クロルプロピルシロ
キシ単位を有するオルガノポリシロキサン流体で
ある）を挙げることができる。 ヨーロツパ特許第43965号に従えば、シリコー
ン系添加剤は流体ばかりでなく、固体、即ちシロ
キサン単位が枝分かれ状又は網状の形であるシリ
コーン樹脂であつてもよい。 特定的な医療分野においては、オルガノポリシ
ロキサンとその他の有機ポリマー、例えばポリウ
レタン、ポリエステル、ポリラクトン、ポリエー
テル及びポリ尿素との序列コポリマー又はブロツ
クコポリマーである添加剤が文献中に主として見
出される。 この種の添加剤を例示した特許の中では、英国
特許第1547834号、仏国特許第2017527号、同第
2491938号、同第2497217号及び米国特許第
4636552号を挙げることができる。 これらの特許中に記載されているように、オル
ガノポリシロキサンコポリマーはそれ自体、
PVCの表面に大量に移動し、この表面に表面エ
ネルギーや臨界表面張力を付与して血液の凝固を
回避することを可能にすることが知られている。
しかしながら、これらの特許に記載されているよ
うに、オルガノポリシロキサンはPVCの外部に
滲出する傾向があり、そして化学的に血液との適
合性が非常に低い。この非常に低い適合性は、例
えばオルガノポリシロキサン流体がヒドロキシア
ルキル又はカルボキシアルキル基を有する場合に
示される（ベルギー国特許第891629号）。これら
の特許によればオルガノポリシロキサンのこの二
重の欠点はブロツクコポリマー又は序列コポリマ
ーを用いることによつて制限されるが、しかし許
容できる妥協点に到達できるというだけである。 さらに、既知のPVC組成物によつて解消され
ない大きな問題点が残つている。 この問題点は、可塑剤がPVCから生流物体中
に移動すること｛このことは、例えば雑誌「トキ
シコロジー（TOXICOLOGY）」、９（1978年）、
第319〜329頁の論文中に例証されている｝に関連
する。 ［発明の目的］ 本発明の目的は、特定的には、生物媒体、特に
血液及びその誘導体（血漿、血小板）並びに静脈
経路で投与される滋養流体と接触させるのに適し
た、PVC組成物を基とする製品を提供すること
にある。 本発明の他の目的は、表面外観及び生物流体と
接触さえるのに充分な表面エネルギー及び表面外
観を付与し、しかしこれら流体と接触させた時に
遊離する（放出される）ことのないシリコーン系
添加剤を含有する可塑化PVC組成物を基とする
製品を提供することにある。 本発明の他の目的は、生物流体と接触させた時
に可塑剤が遊離しない（放出されない）可塑化
PVC組成物を基とする製品を提供することにあ
る。 本発明の他の目的は、シリコーン系添加剤が満
足できる血液適合性を付与する薬剤としての役割
に加えて、PVC用の内部及び外部潤滑剤の役割
をも果たし、しかしそれによつてPVCの溶接性
を損なうことがなく、PVC組成物がヒートシー
ル可能であり且つ結合及び印刷可能であるままに
保たれるような可塑化PVC組成物を基とする製
品を提供することにある。 本発明の他の目的は、可撓性材料から製造さ
れ、透明であることができ、優れた酸素透過性を
示し、−100℃まで達し得る耐寒性（一般に−80℃
において保存される血液袋を製造するのに不可欠
な性質である）を有する製品を提供することにあ
る。 ［発明の概要］ これらの目的及び他の目的は、本発明によつて
達成される。本発明は実際、 ・PVC樹脂： 100部 ・少なくとも１種の有機可塑剤：10〜90部（好ま
しくは20〜85部）並びに ・平均式： ｛式中、基Ｒは同一であつても異なつていて
もよく、メチル及びフエニル基から選択され、
但し、基Ｒの少なくとも60モル％、好ましくは
90モル％はメチル基であり、 基Ｙは１〜18個の炭素原子、好ましくは１〜
４個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分枝鎖
状の炭化水素を基とする２価のアルキレン基で
あり、 ｐは１〜50の範囲、好ましくは20〜25の範囲
の整数であり、 ｑは２〜400の範囲、好ましくは５〜100の範
囲の整数である｝ の少なくとも１種のジオルガノポリシロキサン： 0.005〜３部、好ましくは0.05〜1.5部を含有す
ることを特徴とするPVC組成物から製造され、
その表面の少なくとも一部を生物媒体又は注射可
能流体と接触させる予定にある製品に関する。 本明細書においては、特に記載がない限り、百
分率及び部は重量を基とするものとする。 ［発明の具体的な説明］ 式（１）のジオルガノポリシロキサン系添加剤
は血液の凝固を促進するということがベルギー国
特許第891629号から知られているので、この添加
剤がPVC樹脂に良好な血液適合性を付与すると
いうことは非常に驚くべきことである。 このジオルガノポリシロキサン系添加剤は公知
の化合物であり、それらの多くは商品として入手
できる。 これらの化合物は、特に、米国特許第2970150
号、同第4160775号及び同第4636552号、前記ベル
ギー国特許第891629号、前記特開昭58−180555号
並びに仏国特許出願第85／16334号に、場合によ
つてはそれらの製造方法が共に記載されている。 式（１）においてＲがメチルであるシリコーン
系添加剤が好ましい添加剤である。 本発明においてPVC樹脂とは、実質的にホモ
ポリマーを意味するものと理解される。しかしな
がら、ホモポリマー100部につき多くとも50部の
割合で塩化ビニルコポリマーが存在することも除
外されない。 本発明において生物媒体とは、組織；細胞；
乳、精液、血液及びその誘導体（特に血小板及び
血漿）のような生物流体；並びに、適宜に糖類及
び医薬を含有する生理溶液及び血液透析につて患
者に投与される滋養流体のような注射可能流体を
意味するものと理解される。 本発明において生物媒体と接触させるのに適し
た製品とは、特に一時的な人工内蔵；臓器及び細
胞（例えば血小板）を保存するための容器及び
袋；体外循環用の管；カテーテル；血液袋；並び
に溶液袋を意味するものと理解され、これらの製
品のいくつかは使い捨てである。 用いられる可塑剤は通常のPVC用可塑剤であ
り、その中では、より特定的にはフタル酸ジイソ
オクチル（DOP）、アジピン酸ジイソオクチル
（DOA）、セバシン酸ジイソオクチル（DOS）、フ
タル酸ジエチルヘキシル（DEHP）及びトリメリ
ト酸トリオクチル（TOTM）並びにそれらの
種々の可能な混合物を挙げることができる。 このPVC樹脂組成物には、さらに、安定剤
（例えばβ−ジケトン、ステアリン酸亜鉛若しく
はオクタン酸亜鉛及びステアリン酸カルシウムの
ようなカルシウム塩及び亜鉛塩）並びに潤滑剤
（例えばエポキシ化大豆油、ワツクス及びヒドロ
キシル化ヒマシ油）のような種々の慣用の添加剤
を含有させることができる。 PVC樹脂とシリコーン系添加剤との混合は
種々の態様で実施することができる。これら２種
の化合物の混合は、例えば有機溶媒中で実施する
ことができ、次いでこの溶媒を除去することがで
きる。別法によれば、一方でPVC樹脂を、他方
でシリコーン系添加剤をそれぞれ有機溶媒中に溶
解させ、これら２種の溶液を混合し、次いで溶媒
を除去する。次いで得られた混合物を可塑剤及び
添加剤に添加する。 また、ミキサー、混練機、ホーペンメイヤー
（Hopenmeier）（登録商標名）及びヘンシエル
（Henschel）（登録商標名）型急速ブレンダー等
のような慣用の機械的手段を用いて直接混合を実
施することもできる。 この場合、好ましい別法によれば、可塑剤中に
シリコーン系添加剤を予め分散させ、そしてこの
可塑剤をPVC樹脂及び適宜に他の添加剤と機械
的に混合する。 本発明に従う製品は、押出、押出吹込成形、押
出成形、射出成形及び圧延の慣用的な処理並びに
次いで適宜のヒートシール、接着及び印刷によつ
て製造される。 本発明の他の利点及び特性は、下記の実施例か
ら明らかになるであろう。 ［実施例］ 以下の実施例は、単に本発明を例示するための
ものであり、その範囲を何ら限定するものではな
い。 例 １ 鎖部中にγ−ヒドロキシプロピル単位を含有す
るジメチルポリシロキサンオイルの製造： １の丸底３つ口フラスコ内に、鎖部の両末端
をトリメチルシリル単位でブロツクされたヒドロ
ゲノメチルジメチルポリシロキサンオイル500ｇ
を装入した。このオイルは鎖部中に１分子につき
平均して９個のヒドロゲノメチルシロキサン単位
と7.3個のジメチルシロキサン単位とを有する。
数平均分子量は1250である。 この装入物を120℃に加熱し、アリルアルコー
ルを導入し、白金を基とする触媒、即ち米国特許
第3715334号の例３に従つて製造される白金とテ
トラビニルテトラメチルシクロテトラシロキサン
との錯体を、ポリシロキサン１Kgにつき白金８mg
の量で導入した。前記アリルアルコールは、前記
オイル中のSiH基に対してOH基が50モル％過剰
になるようにして、下記の方法に従つて導入し
た： 触媒全量を含有する、導入すべきアルコールの
80％を滴下漏斗に装入し、この混合物の20％をフ
ラスコ内に流入させ、次いでアルコールの残部を
添加し、この反応用混合物を還流下に保持した。
滴下を４時間かけて実施した。アルコールの滴下
が完了した時に残留SiH基を分析し、反応混合物
からSiH基が完全に消失するまで反応を続けた
（時間にして３時間）。減圧下（1.33kPa）におい
て30分間加熱し続けることによつて過剰のアルコ
ールを除去した。 得られたオイルは着色しており、濁つていた。
カーボンブラツクで処理し、珪藻土クラーセル
（Clarcel）（登録商標名）を用いて過した後に、
1750の数平均分子量及び８重量％のヒドロキシル
基を持つ清澄で無色のオイルが、ほとんど定量的
なヒドロキシル収率で得られた。 例２（比較例）及び例３〜５ 下記の混合物を調製した： ・Ｋ値70（重合度＝122〜132）の登録商標名エカ
ビル（ELAVYL）のPVC： 100部 ・アジピン酸ジイソオクチル（DOA）： 45部 ・エポキシ化大豆油： ５部 ・ステアリン酸カルシウム： 0.25部 ・ステアリン酸亜鉛： 0.25部 ・例１において製造したγ−ヒドロキシプロピル
含有オイル： Ｘ部 γ−ヒドロキシプロピル含有オイルの含有率Ｘ
を下記のように変化させて、上記の成分を混合し
た。比較用の例２においてはＸ＝０とし、例３に
おいてはＸ＝0.5部とし、例４においてはＸ＝1.1
部とし、例５においてはＸ＝1.3部とした。 これらの各混合物から、内径0.9mm及び外径
2.0mmを有するカテーテルを製造した。比較用
の例２の組成に従つて製造したカテーテルは対照
用カテーテルである。 例 ６ カテーテル内部表面の化学分析： 用いる方法はESCA｛化学分析用電子分光法
（Electron Spectroscopy for Chemical
Analysis）｝［別称XPS｛Ｘ線光電子分光法（Ｘ−
ray Photoelectron Spectroscopy）｝］である。 この公知の方法によつて、カテーテルの内部表
面の100×10^-10m以下の深さのところまでを半定
量的に元素分析することができる。カテーテルを
開き、試料の内部表面が平担になるように24時間
圧縮することによつて平らにする。 元素及び原子組成を検出するために、例２〜５
の各カテーテルの内部表面の種々の地点におい
て、高分解能の一般スペクトルを０〜1000eVの
範囲で記録する。 使用した分光計はＸ線ミクロ電子放射線SSL分
光計（スポツト300μm）である。測定は約５×
10^-7〜10^-6Paの範囲の減圧下で実施する。 得られた平均結果を、珪素及び塩素についての
原子含有率（％Ａ）及び結合エネルギー（B.E.）
（eV）を示した下記の表１にまとめる。

【表】 表１から、比較用の例２の対照用カテーテルは
確かに珪素を含まないということがわかつた。 例３，４及び５のカテーテルは塩素原子の痕跡
をほとんど示さず、このことはシリコーン系添加
剤が確かにカテーテルの内部表面を被覆している
ということを示す。 例 ７ 血液適合性の例証： 「トランスアクシヨン・オブ・アメリカン・ソ
サエテイー・オブ・アーテイフイシヤル・インタ
ーナル・オルガンス（Transaction of
American Society of Artificial Internal
Organs）」、第22巻、第538頁（1976年）のB.ダブ
レー（DUBLEY）の論文〓血液適合性表面の合
成及び特性化（Synthesis and Characterization
of blood compatible surfaces）〓中に記載され
ているダブレー試験によつて血液適合性が証明さ
れる。 この試験によれば、麻酔をかけたイヌの左及び
右の前足のそれぞれの背側の静脈中に試験カテー
テル及び対照用カテーテルをそれぞれ植え込む。
カテーテルを植え込んだレベルにおいて静脈を結
紮する。数分間ダブレー試験を実施し、次いでカ
テーテルを金属クランプでふさぎ、その後に浸透
性を試験するために種々の時間においてこのカテ
ーテルを開き、採集された血液試料中のフイブリ
ノペプチドＡ（FPA）を分析した。血液流量は試
験の開始時において約４ml／分である。FPA分
析は、STAGO社によつて市販されている免疫酵
素FPA測定装置FPAアセラクロム
（Asserachrom）（登録商標名）を用いて実施し
た。 この測定装置はヒトのFPAに対して特異的な
ものであるが、しかしイヌのFPAを測定するの
にも利用できるということが試験によつて示され
ている。このFPAの測定は、凝固の励起を検知
するのに現時点において最も鋭敏であり且つ最も
早いパラメータであるということがよく知られて
いる。 ２匹のイヌに対して例３及び４のカテーテルに
ついてこの試験を実施し、比較用の例２の対照用
カテーテルと比較した。 得られた結果を下記の表２にまとめる。この表
において、FPA含有率Ｆは血液１ml当りのナノ
グラムで示され、血液の流量Ｑはml／分で示さ
れ、血液流動時間Ｔは分で示される。

【表】 表２から、シリコーン系添加剤が血液適合性を
確かに改善するということがわかる。 例 ８ この例においては、例３，４及び５のカテーテ
ルのシリコーン系添加剤のウシの血漿による抽出
を測定した。 ウシの血漿50ml中に37℃においてカテーテル
7.3ｇを４時間浸漬することによつて抽出を実施
した。 分析の結果、例３，４及び５の全てのカテーテ
ルにおいて、シリコーン添加剤の抽出量が出発の
PVC組成物中に導入されたシリコーン系添加剤
の総量の0.1重量％未満であることが示された。 例９及び例10（比較例） 例９においては、例３において用いたのと同じ
組成物を用いた。比較用の例10においては、ヒド
ロキシプロピル含有オイルを、鎖部の末端をトリ
メチルシリル基でブロツクされた、25℃において
100mPa・ｓの粘度を有する同量のポリジメチル
シロキサンオイルに置き換えた。 この組成物をフリクシヨン比1.2のシリンダー
ミキサーを用いて180℃において５分間混合した。 厚さ2mmのシートを製造し、次いで160℃にお
いて２分間プレスした。 得られたシートについて、総光拡散（TLD）
及び総光透過（TLT）の測定を実施し、ASTM
規格Ｄ−1003−61に従つて、ハゼメーター
（Hasemeter）を用いる操作Ａに従つて曇り度
（HASE）（％）を計算した。 その結果を下記の表３にまとめる。

【表】 表３に示した結果から、例９の組成物は比較用
の例10と比較してはるかに優れた透明度を有し且
つ接触した場合により低い粘着性を有する製品を
与えるということが明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ・PVC樹脂： 100部 ・少なくとも１種の有機可塑剤：10〜90部並びに ・平均式： ｛式中、基Ｒは同一であつても異なつていて
   もよく、メチル及びフエニル基から選択され、
   但し、基Ｒの少なくとも60モル％、好ましくは
   90モル％はメチル基であり、 基Ｙは１〜18個の炭素原子、好ましくは１〜
   ４個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分枝鎖
   状の炭化水素を基とする２価のアルキレン基で
   あり、 ｐは１〜50の範囲の整数であり、 ｑは２〜400の範囲の整数である｝ の少なくとも１種のジオルガノポリシロキサ
   ン： 0.005〜３部、好ましくは0.05〜1.5部を含有
   することを特徴とするPVC組成物から製造さ
   れ、その表面の少なくとも一部を生物媒体又は
   注射可能流体と接触させる予定にある製品。 ２ 前記PVC組成物が ・PVC樹脂： 100部 ・少なくとも１種の有機可塑剤：20〜85部並びに ・式（１）において： Ｒがメチルであり、 Ｙが１〜４個の炭素原子を含有するアルキレ
   ン鎖であり、 ｐが２〜25の範囲であり、 ｑが５〜100の範囲である 少なくとも１種のジオルガノポリシロキサ
   ン： 0.05〜1.5部 を含有することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の製品。 ３ 体外循環用の管、カテーテル、血液袋及び溶
   液袋から選択されることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の製品。 ４ 式（１）のジオルガノポリシロキサンを有機
   可塑剤中に分散させ、次いでPVC樹脂及び適宜
   に他の添加剤を添加して混合を実施することを特
   徴とする、特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
   に記載の製品の製造方法。