JPS63267723A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は８−置換−コルジセピン又はその生理的に許容
される酸付加塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関
する。

〔産業上の利用分野〕

核酸系抗性物質であるコルジセピンは、代謝拮抗剤の一
種としてエールリッヒ細胞等の癌細胞に対し細胞増殖抑
制作用があることが知られている（キャンサーリサーチ
、２１巻、２１６頁、１９６１年参照）。又その阻害作
用はＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ合成を阻害すると
共に、ＲＮＡ末端に取り込まれ、３’−ＯＨの欠如によ
りＲＮＡ鎖の延長を止めることにより生ずることも明ら
かにされている（バイオケミ力・工・バイオフィジカ・
７クタ、１０３巻、６４６頁、１９６５年及びテトラヘ
ドロン・レターズ、２６巻、４，２９５頁、１９７３年
参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者等は、種々のコルジセピンの誘導体ニ関し、こ
れらの薬理作用について鋭意検討した結果、８−置換−
コルジセピンがＦＭ３Ａ細胞（マウス乳癌細胞の１種）
に対し強い制癌作用を示し、毒性も極めて少ないことを
知り、本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式 〔式中ＲはＮＲ，Ｒ２基（但しＲ１及びＲ２は水素原子
又は炭素数１〜７のアルキル基を意味する）、アジド基
又は・・ロゲン基を意味する〕で表わされる８−置換−
コルジセピン又はその生理的に許容される酸付加塩を有
効成分として含有する抗腫瘍剤である。

以下、本発明を具体的に示す。

先ず本発明の抗腫瘍剤として用いられる８−置換−コル
ジセピンは、コルジセピンより製造され、コルジセピン
は例えばアデノシンを２−７セトキシーイソブチリルク
ロライドと反応させた後、ナトリウムメチラートを作用
させて９−（２，３−アンハイドロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）アデニンを得（ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・フサ４フフ４．９５巻、４，０２５頁、１
９７３年参照）、これをスーパー・・イドライドで還元
することにより得られる（テトラヘドロン・レターズ、
２６巻、４．２９５頁、１９８５年参照）。

次ニ、上記コルジセピンより８−置換−コルジセピン〔
式（１）の化合物〕を得る方法を具体的に示す。

先ず、Ｒ＝Ｘ（ハロゲン基）の場合の式（１）の化合物
は、コルジセピンにブロム液又はターシャリイ・ブチル
ハイポクロライド等のハロゲン化剤を作用させることに
より得ることが出来、例えば８−ブロム−コルジセピン
は、コルジセピンなｐＨ３，５〜４．５の緩衝液に溶解
後、これにブロム液を加え室温で１〜２時間、撹拌する
ことにより製造することが出来る。

曲記ブロム化剤としては、例えば、ブロム、Ｎ−ブロム
−スクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロム−アセトアミ
ド（ＮＢＡＡ）等が用いられる。コルジセピンとブロム
化剤との反応はｐＨ３，５〜４．５の緩衝液中で行なわ
れる。反応温度は１０〜７０’Ｃ１好ましくは２０〜５
０°Ｃである。

又、Ｒ＝　ＮＲ，Ｒ２（Ｒ，及びＲ２は水素原子又は炭
素数１〜７のアルキル基を意味する）もしくはＲ＝Ｎ３
の場合の式（１）の８−置換−コルジセピンを製造する
に際しては、例えば上記した８−ブロム−コルジセピン
に有機アミン又はＮａＮ３ヲ作用させる。

ナオ有機アミンとしては、例えばメチルアミン、エチル
アミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジプロピルアミン等が用いられる。これらの化合
物は使用量は、８−ブロム−コルジセピンに対し通常１
倍モル以上、好ましくは５〜１５倍モル程度である。

本反応は、８−ブロム−コルジセピンに対スル溶解度が
高く、かつ有機アミン又はＮａＮ３の反応性を高めるこ
とのできる溶媒の存在下で行なうことが好ましい。溶媒
としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等、の
アルコール類、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニ
トリル類の１種又は２種以上のものが用いられる。反応
温度は２０〜１２０°Ｃ１好ましくは５０〜８０°Ｃ程
度であり、反応時間は使用する有機アミン又はＮａＮ　
３、溶媒、反応温度等により異なるが、通常数時間で終
了する。

Ｒ１及びＲ２が水素原子である式（１）の化合物は、Ｒ
がアジド基である式（１）の化合物を還元することによ
り製造することができる。還元法としては接触還元法を
用いることが好ましい。

なお、本発明に用いられる８−置換−コルジセピン（式
（１）の化合物）の具体例としては、例えば第１表に示
される通りである。

目的化合物（１）は、例えば活性炭、イオン交換樹脂、
アルミナ、シリカゲル等を用いるカラムクロマトグラフ
ィ、クロロホルム、酢酸エチルエステル等を用いる有機
溶媒抽出法、再結晶法等を適宜組み合わせて単離、精製
することができる。

式（１）の化合物は、有機酸又は無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸等により酸付加塩とする
ことができる。式（１）の遊離塩基に酸の水溶液もしく
はアルコール溶液を加え、ｐＨ３以下に調整することに
より酸付加塩を得る。

機溶媒を添加することにより単離することができる。こ
うして得られた酸付加塩は遊離塩基に比して水その他の
極性溶媒に対する溶解性が増大するので、実用価値が高
い。

〔発明の効果〕

本発明の抗腫瘍剤は、著しく優れた抗腫瘍効果を示し、
毒性も極めて弱い。

以下、試験例及び実施例により本発明薬剤の有効性を具
体的に示す。

試験例１ マウス乳癌細胞（ＦＭ３Ａ細胞）に対する試験管内細胞
増殖抑制作用： ＦＭ３Ａ細胞をＲＰＭＩ　　１６４０培地（１０％牛脂
児血清含有）中で浮遊培養し、得られた細胞浮遊液（細
胞濃度１〜２×１０３個／ゴ）３ｍｌヲ、直径３　ｃｔ
ｒｒのプラスチックシャーレニイレル。

所定量の第２表に示される試験化合物［１）を生理食塩
水又はジメチルスルホキサイド０．０３〜０、０５　ａ
ｔに溶解して前記培養液に添加し、炭酸ガスインキュベ
ーター（５％ＣＯ２−９５％空気）中で、３７°Ｃで４
８時間培養する。次いでＦＭ３Ａ細胞数を常法により測
定し、生理食塩水又はジメチルスルホキサイドのみを添
加して同様に培養した対象の細胞数と比較し、次式によ
り細胞増殖抑制率を算出した後、濃度−反応曲線を作製
し、ＩＤ、。（５０％細胞増殖抑制率）を求めた。その
結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表 試験例２ マウス乳癌細胞（ＦＭ３Ａ細胞）に対する抗腫瘍作用： ＦＭ３Ａ細胞（２〜４Ｘ１０５個／屑／）を６週令のＣ
３Ｈ／　ＨｅＮＣｒｊ　、雌性マウス（１群１０〜１５
匹）の腹腔内に移植した。次いで移植２４時間後から式
（１）の化合物又は陽性対照であるマイトマイシンＣの
所定量を５日間連続で腹腔的投与し、平均生存日数及び
次式により延命率（ＩＬＳ）を求めた。その結果を第３
表に示す。

試験例３ 急性毒性試験： 式（Ｉ）の化合物を生理食塩水に溶解し、５週令のＩＣ
Ｒ−Ｃｒ　ｉ：　ＣＤ−１７ウス（雌、２９〜３２ｙ）
に体重３０．ｐ当たり０．１　ｍｌの割合で腹腔的投与
し、７日間観察した。その結果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 以上の試験結果から、式（１）の化合物は非経口用及び
経口用抗腫瘍剤として有用であることが認められる。

抗腫瘍剤として、式（１）の化合物は単独で又は普通の
賦形剤、希釈剤、溶解補助剤、安定剤、ｐＨ調整剤、防
腐剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤、乳化剤、粘稠
剤、懸濁化剤、基剤等を用いて注射剤、錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、原剤、その他の製剤の形で用いられ
る。これらの製剤は常法により製造できる。

賦形剤としては、例えば馬鈴薯澱粉、乳糖等、溶解補助
剤としては、例えばプロピレングリコール、ベンジルア
ルコール、エチルアルコール、植物油等、甘味剤として
は、例えばラウリン脂、脂肪性基剤、カーボワックス等
が用いられる。

式（１）の化合物の投与量は、腫瘍の種類、症′１状、
投与経路により異なるが、例えば注射の場合は、成人に
ついて１日当たり、２０〜４．　ＯＯＯ１１ｇ好ましく
は１００〜１．０００　ｍｇである。

実施例１ 滅菌８−アミノ−コルジセピン１００！ｉを注射用蒸留
水ンこ溶解し、全量を３．Ｏｌとし、１アンプルに３．
　Ｏｍｅの割合で封入して注射剤とする。成人患者には
１回１アンプルを１日２回静脈注射する。

実施例２ 滅菌８−アミノ−コルジセピン１００ｇ、馬鈴薯澱粉９
０ｙ乳糖１００ｇ及び結晶セルロース１０ｙをよく混和
し、カプセルに充填して１力プセル中有効成分２００　
Ｒｆｔを含有するカプセル剤とする。

実施例３ ０、Ｄ、Ｏ，（日清製油社製、中鎖脂肪酸トリグリセラ
イド）１１に、滅菌８−７ミノ一コルジセピン１００ｇ
を加え、よく混合した後ゼラチンソフトカプセル皮膜に
充填し、１力プセル中有効成分２００　ｍｇを含有する
原剤カプセルとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＲはＮＲ＿１Ｒ＿２基（但しＲ＿１及びＲ＿２は
   水素原子又は炭素数１〜７のアルキル基を意味する）、
   アジド基又はハロゲン基を意味する〕で表わされる８−
   置換−コルジセピン又はその生理的に許容される酸付加
   塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。