JPS63258455A - 対応する２−ヒドロキシアセテートの酸化によるアゼチジノン−１−オキソアセテートの製造方法 - Google Patents

対応する２−ヒドロキシアセテートの酸化によるアゼチジノン−１−オキソアセテートの製造方法

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JPS63258455A
JPS63258455A JP63064637A JP6463788A JPS63258455A JP S63258455 A JPS63258455 A JP S63258455A JP 63064637 A JP63064637 A JP 63064637A JP 6463788 A JP6463788 A JP 6463788A JP S63258455 A JPS63258455 A JP S63258455A
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バークレイ・ウエンデル・キユー，ジユニア
ドナルド・クレイン・ピリエ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 揚 本発明は、後腕式（ｎ）の対応するＮ−（２−ヒト堝 ロキシアセテート）エステルの酸化による後濶式％式％ ステルの新規な製造方法に関づ−る。得られる生成物は
、抗菌性２−置換−２−ペネム類を製造するための肖重
な中間体である。
日ａｍａｎａｋａに対する米国特許第４，６１９，９２
４号（ここに引用して本明細書の一部とする）は、式（
）： （式中、Ｒ１は水素であるか、または生体内で加水分解
されるエステル基を形成し、Ｒ２はＣＨ２５（ＯＩＩｌ
）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２５ここでｍおよびｎはそれぞれ
０．１または２である） の抗菌性２−アルキルチオペネＩ＼誘導体を開示してい
る。好適な方法においては、これらのペネＩ＼類（ＩＶ
）は次の反応式に従って得られる：（■）（■） ？８・ ？１゜ （ＸＩ） Ｒ３はシリルヒドロキシ保護基であり、Ｒ４は（０１〜
Ｃ４）アルキルであり、ＰＮＢはｐ−ニトロベンジルで
ある。
第１工程における所望のＳＲ２基の直接導入は、アゼチ
ジノン（■）からオキソアセテートエステル（■）への
変換において生ずることが知られた副反応のため可能で
なかった。この工程は、たとえば第三アルキルアミン（
各アルキルは１〜４＠の炭素原子を有する）の存在下か
つ反応不活性溶媒（たとえばジクロルメタン）の存在下
に式（■）の化合物をｐ−ニトロベンジルオキサリルク
ロライドと５〜２５℃の温度で縮合させて行なわれる。
Ｒ４がアルキル以外の基たとえばＲ２につき上記したよ
うな基およびＲ２につき下記する基（特にｍ＝１である
スルホキシド）である化合物を使用すると、たとえば下
記に例示するプメラー転位（ｔｈｅ　　ｐｕｎｕｎｅｒ
ｅｒ　ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）のような副反応が
生ずる： プメラー反応については、たとえばＣ，Ｒ，Ｊｏｈｎｓ
ｏｎら、Ｊ　、　Ａ　ｌｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓ　
ｏｃ、第９１巻第６８２頁（１９６９年）および１）ｕ
ｒｓｔｌＡｄＶａｎＣｅＳ　ｉｎ　　０ｒｑａｎｉｃ　
　Ｃｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ　　第６巻第３５６頁（１９６
９年）を参照することができる。
本発明の方法は、先ず最初に下記するような適当なアゼ
チジノン（Ｖ）のグリオキシル酸エステルでのアシル化
により式（ｎ）のアゼチジノンＮ−２−ヒドロキシアセ
テート誘導体を製造することおよび該ヒドロキシアセテ
ートを所望のオキサルアミド（Ｉ）へ酸化することによ
って、従来法の上記望ましくない特徴を回避する。した
がって、本発明は式（■）： Ｒ Ｃ０ＯＲ’ （式中、Ｒは慣用のヒドロキシ保護基であり、Ｒ１は４
−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４Ｃ１（、、、ｃｎ２＝　ｃ　Ｈｃｎ２
．　ＣＨ２＝　ｃ（ｃｚ）ＣＨ２゜（ＣＨ３）３ｃｏｏ
ｃｎ２．　（ＣＨ３）３ｓｉ　、　（ｃＩ（３）３ｓｉ
ｃｎ２゜ｔ−Ｃ４Ｈ９５ｉ（ＣＨ３）２　、　ｔ−Ｃ４
Ｈ９５ｉ（Ｃ６Ｈ５）２゜または（ＣＩ３）２　ＣＨＣ
ｉ（（ＣＨ３）　Ｓ　Ｉ　（ＣＨ３）２から選択される
カルボキシ保護基であり、であり、 ｍおよび口は独立して０．１または２である）の化合物
の製造方法に関わり、この方法は式（）： ％式％ の化合物を反応不活性石門溶媒の存在下に０−５０°Ｃ
の湿度にて二酸化マンガンと接触さ氾ることを特徴とす
る。
ヒドロキシ保護基Ｒどして特に好適なものは（ＣＩ（３
）３　Ｓ　Ｉ　＋　（ＣＴＩ３　）３　Ｓ　Ｉ　ＣＩ（
２＋　ｔ　Ｃ４Ｈｇ　８１　（ＣＨ３）２　、　ｔ　Ｃ
４）（ｇ　８１（Ｃ６Ｈ５）２　、　（ＣＨ３）２ＣＨ
ＣＨ（ＣＴ（、）　５ｒ（ｃＩＩ、　）２および２−テ
トラヒドロピラニルよりなる群から選択される一員であ
り、ｔ−Ｃ）−１５ｉ（ｃｌ−１３）２が極めて特に好
適である。
極めて特に好適なカルボキシ保護基Ｒ１は２−りである
。
本発明の方法に関し特に好適なｍの数値は１である。
本発明の方法により提供される式（Ｉ）の化合物は、米
国特許第４，６１９，９２４号に開示されているような
抗菌性ペネム類（ＩＶ　）を生成させるべく脱保護され
る下記式（ＩＩ［）の２−ペネム類を製造するための有
用な中間体である。
Ｒ さらに本発明は、式（■勺： ＯＨ１ 飄 ゛　１ ＣＯＯＣＨ２Ｃ（ＣＡ）　＝ＣＨ２ 〔式中、ｍは１または２であり、ｎは０．１または２で
ある〕 の新規な中間体をも提供する。式（■′）の特に好適な
中間体は、ｎおよびｍがそれぞれ１である３−チオラニ
ル−１−オキサイドである。
式（Ｉ［）の（２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−
ヒ要約するような当業界に周知の方法と同様な方法で達
成される： （ｎ） 典型的には、淋モル吊の適当な（３Ｓ、４Ｒ）−３−（
１−ＯＲ−エチル）−４−［ＳＲ−（チオカルボニル）
チオ］−２−アゼチジノン（’Ｖ）とグリオキシル酸エ
ステルもしくはその反応性オキソ−誘導体（たとえば水
和物）とを反応不活性有機溶媒の存在下に好ましくは高
められた温度で反応させて、式（ｎ）の所望の中間体を
エピマーの混合物として生成させる。この種の好適な反
応において、使用する溶媒はベンゼンであり、かつ混合
物を還流下に維持しなから共沸蒸留により縮合反応で生
成した水を除去する。生成物は、溶媒の除去によって単
離する。これを生成し、かつ所望によりクロマトグラフ
法によりジアステレオマーを分離する。
式（ｎ）の２−ヒドロキシアセテートエステルの式＜Ｉ
）の所望の（３８，４Ｒ）−３−（１−ＯＲ−エチル）
−４−［Ｓ　Ｒ２−（チオカルボニル）チオ］−２−ア
ゼチジノンー１−イル１−オキソアセテートへの酸化は
、好ましくは上記の２−ＯＨエピマーの混合物（ＩＩ）
を用いて反応不活性有機溶媒と触媒量の酸との存在下で
活性二酸化マンガン［酸化マンガン（■）］との反応に
より行なわれる。広範な種類のこの種の溶媒（たとえば
アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ベン
ゼン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン
）をこの反応に好適に使用することができるが、経済上
および効率の理由からアセトニトリルが特に好適である
。反応に適する酸触媒の例には硫酸、塩化水素、燐酸、
低級アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびト
ルエンスルホン酸が含まれる。反応に対し好適な酸触媒
はｐ−トルエンスルホン酸である。
酸の「触！１ｌｌｊという用語は、式＜ＩＩ）の出発ヒ
ドロキシ化合物１モル当り約０．０１〜０．５モル、特
に０．１〜０．３モルの酸であるような量の酸を意味す
る。
上記のように、好適な酸化剤は活性二酸化マンガンであ
る。活性二酸化マンガンを製造するためが゛ の広範な種類の方法が当業界で知られている〔たとえば
、Ｆａｔｉａ旧、３　ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９７６年
）、第６５〜１０４頁、第１３３〜１６７頁の広範な綜
説を参照することかできる〕。当業界で知られた活性二
酸化マンガン製品の多くは、本発明の酸化において満足
しつる結果をもたらすが、特に好適な酸化剤はバッテリ
ー級の二酸化マンガン、たとえばオハイ〆 オ州４４１１４、クリーブランド、ダイヤモンド・ジャ
ムロック・コーポレーション社、Ｑｈｅｍｅｔａｌｓ□
　ｉｖｉ／ｉｏｎから入手しうるタイプＭの二酸化マン
ガンである。
論理上は当モル量の二酸化マンガンしか必要とされない
が、実際にはモル過剰の酸化剤の使用が好適であると判
明した。すなわち、通常２〜３０倍モル過剰の二酸化マ
ンガンが使用され、式（Ｉｆ＞のアルコール１モル当り
５〜１５モルの二酸化マンガンが特に好適である。
酸化はかなり広範囲の温度で成る程度の成功を収めて実
施しつるが、好適範囲は約０〜５０℃であり、便宜上室
温が特に好適であり、この温度にて反応は一般に約４〜
８０時間で完結する。
次いで、式（Ｉ）の所望のオキソアセテートを、当業界
で知られた標準技術、たとえば溶媒の蒸発、水不混和性
溶媒（たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくはエ
チルエーテル）中への残留油の抽出、水洗および溶媒の
蒸発によって単離する。
このようにして得られた生成物は、環化による（たとえ
ばトリエチルホスファイトでの環化による）対応の２−
８　Ｒ置換−２−ペネムの製造の中間体としての所期用
途に対ししばしば充分な純度を有する。或いは、式＜Ｉ
）の生成物は、たとえば結ムクロマトグラフィーによる
ような当業界で公知の標ヤ、方法によって精製すること
ができる。
チオ］−２−アセナシノン（Ｖ）（よ、周知のメチル６
゜６−ジブロムペニシラネート（ＸＩ［＞から出発する
下記に要約した方法で米国特許第４，６１９，９２４号
（ここに引用して本明細書の一部とする）に従って得ら
れる： （ＸＶＩ） ジブロムペネム（ＸＩ［）は、たとえばテトラヒドロフ
ラン、エチルニーデルもしくはトリエン（好ましくはテ
トラヒドロフラン）のような反応不活性溶媒中にて約−
９０〜−４０’Ｃ１好ましくは約−７６℃の温度で塩化
ｔ−ブヂルマグネシウムとの交換反応を受ける。得られ
た反応混合物は−８０〜−６０℃、好ましくは一７６℃
にてアセトアルデヒドによりその場で処理する。
得られたブロムヒドロキシペナム（ＸＩ［［）を水素化
して、６−ブロム置換基な除去する。適当な水素化触媒
は負金属触媒、たとえばパラジウムである。反応は、約
４気圧の圧力かつ０〜３０℃、好ましくは２５℃の温度
にて、たとえば°１：１水／メタノールのようなプロト
ン溶媒（ｐｒｏｔｉｃ　５ｏｌｖｅｎｔ）中で行なわれ
る。
式（ＸＩＶ）の得られたアルコールは、下記するような
ヒドロキシ保護基Ｒで保護することができる。たとえば
、式（ＸＩＶ＞のアルコールと適当なハロシランＲＸ（
ここでＸはＣρ、ＢｒもしくはＩである）との反応によ
り、シリル保護基Ｒを導入する。たとえばジメチル−１
−ブチル−クロルシランを、たとえばジメチルホルムア
ミドのような極性非プロトン溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ　５
ＯＩＶｅｎｔ　）中にて、たとえばイミダゾールのよう
なアミンプロトン受容体の存在下に５〜４０℃の温度で
アルコール（ＸＩＶ　）と反応さゼて、Ｒがジメチル−
１−ブチルシリルである化合物（ＸＶ）を生成させる。
Ｒが２−テトラヒドロピラニルである化合物（ＸＶ）は
、典型的には溶媒としての塩化メチレンの存在下かつ触
媒としてのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在
下に少なくとも当モル革のジヒドロピランと反応させる
ことにより化合物（ＸＩＶ）から製造される。反応は、
はぼ室温にて約４〜８時間行なわれる。溶媒を蒸発させ
、かつ生成物を標準的抽出法によって）Ｆｉｌする。
次いで、中間化合物（ＸＶ）を酢酸中にて約９０℃の温
度で酢酸第二水銀により処理して、Ｒ５が基 である化合物（ＸＶＩ＞を生成さゼ、かつこれをたとえ
ばジクロルメタンのような反応不活性溶媒の存在下に−
８０〜−４０℃、好才しくは一７６℃の温度にてオゾン
化し、そしてこの反応生成物をたとえばメタノールのよ
うなアルコールで処理してアゼチジノン（ＸＶＩ）　　
（ここでＲ”＝Ｈ）を得る。
式（Ｖ）の所望の化合物を得るには、Ｒ”　＝ｌ−（で
あるアゼチジノン（ＸＶＩ）を式 ％式％ ［式中、Ｒ２は式（Ｉ＞のアゼチジノン−１−オキソア
セテートにつき上記した通りであり、Ｍはたとえばナト
リウムもしくはカリウムのような金属である］ の適当なトリチオ炭酸塩と反応させる。この反応は、有
機溶媒もしくは水、好ましくは水とジクロルメタンとの
混液中で０〜３５℃、好ましくは２５℃の温度にて行な
われる。
上記ト’）チを炭ＭＦＡＲ２ＳＣ（Ｓ）Ｓ−Ｍ”　は、
適当なメルカプタンＲ２５Ｈから或いはアルカリ金属ア
ルコキシドもしくは酸化物（たとえばナトリウムメトキ
シドもしくは水酸化ナトリウム）での式ＲＳＣ（０）Ｃ
Ｈ３のチオアセテートの処理に続く二硫化炭素での処理
よって製造される。
式Ｒ”ＳＨの出発メルカプタンは米国特許第４，６１９
，９２４号（ここに引用して本明細書の一部とする）に
よって与えられ、或いは当業界で知られた方法に類似し
た方法で製造される［たとえば丁 、／、　　Ｌ、　Ｗａｒｄｅｌｌ　、「チオール類の製
造」（Ｓ。
Ｐａｔａｉ　編Ｔｈｅ　Ｃｈｅｌｌｉｓｔｒｙ　ｏｆ　
ｔｈｅ　Ｔｈ１ｏｌ　Ｇｒｕｐ。
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版、ニューヨーク
（１９７４年）の第４章）並びにＶＯｌａｎｔｅ　１テ
トラヘドロン・レタース　第２２巻　第３１１９〜３１
２２頁（１９８１年）を参照することができる］。
クロル過安患香酸での酸化により対応のスルフィドチオ
アセテートＲ５ＣＯＣＨ３を酸化してスルホキシド（ｎ
＝１）を得ることにより、或いは２モルの酸化剤で酸化
してチオアセテート硫黄の酸化を伴なわずにスルホン（
ｎ＝２）を得ることにより生成される。
実施例１ ２−クロルアリル−［（３８，４Ｒ）−３−＜１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（エチルチ
オ［チオカルボニルコチオ）−２−アゼチジノン−１−
イル］−２−ヒドロキシアセテート［（ＩＩ）。
Ｒ＝　（ＣＨ）　　Ｓｉ　＋、　Ｒ１＝ＣＨ２Ｃ（ＣＩ
２　）５．８　ｇ（０，０３５モル）の２−クロルアリ
ルグリオキシレート水和物と１４．２５　ｇ（０，０３
９モル）の（３８，４Ｒ）−３−＜１−１−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−（エチルチオ［チオカ
ルボニル］チオー２−アゼチジノンとを含有するベンゼ
ン（１２５ｄ）溶液を窒素雰囲気下で加熱速流させ、か
つ速流下に１晩維持しながら水をディージ・スタークト
ラップに集めた。得られた混合物を濾過し、ｅ液を減圧
下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフィーにより精製し、５：１（ｖ／ｖ）のヘ
キサン／酢酸エチルで溶離した。出発アゼチジノンは溶
離溶媒に不溶性であるので、１．９ｇのこの出発化合物
を濾過によって除去した。所望の生成物がジアステレオ
マーの混合物、１０．４ｇの黄−橙色ガム質として単離
された。シリカゲル板上でのＴＬＣ（３：　１のヘキサ
ン／酢酸エチル）は、２種のジアステレオマー、すなわ
ちＲｆｏ、３５およヒ０．４０を示した。ＩＲ（ＣＨＣ
ρ３）は１７８１ｃｍ−１にカルボニルバンドを示した
。これらのジアステレオマーを再クロマトグラフィーに
よって分離した。
極性の低い異性体：　　Ｈ−（ＣＤＣρ３　）　ｒ）Ｄ
ｌｌｌ（δ　）　　：３．９７（ｄ、　　０　　ト１）
　　、　　４．３　　　（ｑ　、　　Ｉ　　Ｈ＞　　。
４．７　　（ｑ、　　２Ｈ）、５．３２（ｄ、　　Ｉ　
Ｈ＞、６．２７（ｄ。
（δ）　　：３．７２（ｄ、ＯＨ＞、５．２５（ｄ、　
　ＩＨ）。
６．１９（ｄ、　　２Ｈ）。
実施例２ ２−クロルアリル２−［（３Ｓ、　　４Ｒ）　−３−＜
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（
エチルチオ［ヂオ力ルポニル］ヂオ）−２−アゼデジノ
ン−１−イル］Ａキソアセテート［（Ｉ）、Ｒ＝（ＣＨ
）　　５ｉ−ｔ−Ｃ４Ｈ９゜ Ｒ’　＝ＣＨＣ（Ｃρ）−ＣＨ２゜ 実施例１からのアルコールのジアステレオマー混合物３
．６９　（７，０１ミリモル）とｐ−ｆ−ルエンスルホ
ン酸−水和物（２５０＋１ｊ／）と二酸化マンガン（タ
イプＭ＊＞　　９．ＪＪ　（０，１０モル）とを１００
　ｍｅのアセト二１ヘリル中で室温にて６６時間攪拌し
た。この混合物を濾過し、Ｐ液を蒸発さゼ、残留油を１
００ｄの塩化メチレンに溶解させ、５０ＩＩｔｉ！の冷
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、Ｐ液を
塩化メチレンにより２５０ｍ１まで希釈した。この溶液
を次の工程に直接使用した。
一−バイオ州４４１１４、クリーブランド、ダイヤモン
ド・ジャムロック・コーポレーション社のＣｈｅｎｌｅ
ｔａｌｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎから人手。
実施例３ ２−クロルアリル（５旦、６旦）−６−［（旦）−１−
１−ブチルジメチル−シリルオキシエチル）−２−（エ
チルチオ−２−ペネム−３−カルボキシレートｒ　（Ｉ
ＩＩ）、Ｒ−（ＣＨ３）２Ｓｉ　　−ｔ−Ｃ４１」９゜ −ど〆　− Ｒ−ＣＨ２Ｃ（Ｃρ）＝ＣＨ２゜ 前実施例からの２−クロルアリル＜３３．４Ｒ）−２−
［３−（１づ−ブチルジメチルシリルオキシ）−■チル
ロー４−（ニブールヂオ［ヂオカルポニル］チオー２−
アゼデジノン−１−イル］オキソアセテートの塩化メチ
レン溶液（２５０７）を緩和に還流させながら加熱し、
かつ塩化メチ１２４０ｍ１中のトリエチルホスファイト
２．５６ｇ（１５，４ミリモル）の溶液を５時間かけて
消和した。添加を完了した後、還流を１７時間続け、混
合物をガム質まで蒸発さぜ、このガム質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のヘキサ
ン／酢酸エチルで溶離して７３０１１１ｇの所望の生成
物を得た。ｒａ、　ｐ、　８９〜９０℃ｏＴＬＣ：　Ｒ
ｆ　＝０．５８（３：　ｉのヘキサン／酢酸エチル）。
赤外（ＣＨＣＩ３　　）　：　１７９０ｃｍ−’。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１１３２５０ＭＨｚ　）　ＤＤｍ
　　（δ）：０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄ、３
Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）、　　３．７（Ｑ、１Ｈ）
、４．２４（ｍ。
１１−（＞　　、　　４．７６（ｑ、　　２Ｈ）　　、
　　５．３７（ｄ、　　Ｉ　Ｈ＞　　。
５．６５（ｑ、　　２Ｈ）　　・ 実施例４ ２−クロルアリル（３旦、４旦）　−２−［３−（＜Ｒ
＞＝１−１−ブチルジメチルシリルーオキシエチル）−
４−（１−オキソ−３−チオラニル［ヂオカルボニル］
チオ）−２−アゼチジノン−１−イル］−２−ヒドロギ
シアセテート［（Ｉ）、Ｒ＝　（ＣＨ３）２Ｓｉ　−ｔ
−０４Ｈ９゜ Ｒ＝ＣＨ２Ｃ（ＣＩ２　＞　＝Ｃ１−１２゜ベンゼン１
００ｄ中の３．６３ｇ（８，２７ミリモル）の（３旦、
４旦）　−３−（（Ｒ）　−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−（１−オキソ−３−チすラニ
ルー［チオカルボニルコチオ）−２−アゼチジノンと２
．７５ｇ（１６，５７ミリモル）の２−クロルアリルグ
リオキシレートとの溶液を窒素雰囲気下で１８時間にわ
たり加熱速流させ、この量水をディージ・スターク］・
ラップで除去した。この混合物を濾過し、減圧下で溶媒
を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより）ｍ％し、９：１の酢酸エチル／メタノ
ールで溶離して２．６Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２、２５０Ｍ
Ｈｚ　）　ハ、この生成物が４種の異性体の混合物であ
ることを示した。
実施例５ ２−クロルアリル２−［（３旦、４旦）−３−（（Ｒ＞
−１−１−ブチルジメチルシリル−オキシエチル）−４
−（１−オキソ−３−チオラニル［チオカルボニル］一
チオ）−２−アゼチジノン−１−イル］オキソアセテー
ト［（Ｉ）、Ｒ−（ＣＨ３）２Ｓｉ　−ｔ−Ｃ４Ｈ９・ Ｒ＝ＣＨ２０（Ｃｊ）＝Ｃ１−１，。
前実施例からのアルコールのジアステレオマー混合物２
．６ｇ（４，４ミリモル）を２６０１Ｒｇのｐ−トルエ
ンスルホン酸−水和物および５．２ｇのタイプＭ二酸化
マンガンとテトラヒドロフラン１５（７中で合し、この
混合物を還流下で１９時間撹拌した。この時点で試料の
シリカゲルＴＬＣは、２５４ｒ＋ｎ＋におけるＵＶ又は
過マンガン酸力り噴霧により６：４の塩化メチレン／ア
セトンでＲｆ＝０．５にて強力な生成物スポットを示し
た。出発アルコールのＲｆは０．３２であった。溶媒を
反応混合物から蒸発させ、残留物を１５０７の塩化メチ
レンにとり、氷水（１００ｄ）で洗浄し、乾燥しくＮａ
２８０４　）、濾過した。減圧下での蒸発により２．６
６ｇのガム質を得た。このガム質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによりｌ製して、１．６５ｉ７　（収
率６４％）の所望のジアステレオマーケトンを得た。
１１−１−　ＮＭＲ（ＣＤＣρ３２５０ＭＨ２）　Ｉ）
ｌ）Ｉｌｌ　（δ）：０．８５（ｍ、９Ｈ）、１．２５
（ｄ、３Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｄｄ、１
ｔ（）。
実施例６ ２−クロルアリル（５旦、６旦）−６−［（旦）−１−
１−ブヂルジメチルシリルオキシエチル］−２−（１−
オキソ−３−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−カル
ボキシレート［（■■■）、Ｒ＝（ＣＨ３）２Ｓｉ−ｔ
−Ｃ４Ｈ９゜ 前実施例からのジアステレオマーケトン１．６５ｇ（２
，８２ミリモル）をエタノールを含有しないクロロホル
ムに溶解し、緩和に還流させながら加熱した。５時間か
けて０．９８ｇ（５，９ミリモル）のトリエチルホスフ
ァイトを適加し、得られた混合物を１晩還流させた。次
いで、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、６：４の塩化
メチレン／アセトンで溶離して７２０１１１ｇ（収率４
８％）の生成物をワックス状固体として得た。赤外（Ｃ
ＨＣρ３）：１７９０Ｃｍ−１゜この生成物は２種のジ
アステレオマーの混合物である。
１１（−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　ｐｐ＋ｎ　（δ）：０
．８７（ｍ、９Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ＞、４．７５
（ｄｑ。
２Ｈ）、５．３９（ｄｄ、１　Ｈ）、５．６６（ｍ、２
Ｈ）。
実施例７ ｐ−ニトロベンジル２−［（３旦、　４Ｒ）　−３−（
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（
エチルチオ［チオカルボニルコチオ）−２−アゼチジノ
シー１−イル］−２−ヒドロギシアセテート［（ＩＩ）
　。
Ｒ＝　（ＣＨ３）　２Ｓｉ−ｔ−Ｃ４Ｈ９゜Ｒ＝４−Ｎ
ｏ２０６Ｈ４ＣＨ２゜ アセトニトリル３０威中の４５４ｎｒｇ　（２，０ミリ
モル）の４−二トロベンジルグリオキシレートと７３０
ｒＮｆｉ（２，０ミリモル）のく３旦、４旦）−３−（
１−ｔ−ブヂルジメチルシリルオキシエチル）−４−（
エチルチオ［ヂオカルポニル）チオ）−２−アゼデジノ
ンとの溶液を窒素雰囲気下に２４時間にわノζり加熱還
流さぜた。シリカゲルＴＬＣは、２種の可能なジアステ
レオマーに対応する２つのスポットを示したく２：１の
ヘキサン／酢酸エチル、出発アゼチジノンはＲｆｏ、６
５を有し、生成物スポットはＲｆｏ、３５および０１３
８を有した）。この反応混合物を蒸発させて１，０３の
粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーにがけ、３：１のヘギサン／酢酸エチルで溶
離して２種の生成物を得た。
極性の低いジアステレオマー：　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃρ３）ｐｐＩＩＩ（δ）：１．２１（ｄ、３Ｈ）。
６．２４　　（ｄ、　　１Ｈ）　　： 極性の大きいジアステレオマー：　　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣρ３）ｐｐｍ（δ）　：１．２４（ｄ、　３１−１
＞　。
６．２（ｄ、１Ｈ＞。
実施例８ 叶ニトロベンジル２−［（３旦、４旦）−３−（旦）−
（１−ｔ−プチルジメチルシリルオキシ■デル）＝４−
（エチルチオ［チオカルポニルコーヂオ゛）−２−アゼ
チジノン−１−イル］オキソアセテート［（Ｉ＞、Ｒ＝
　（ＣＨ３＞２Ｓｉ−ｔ−Ｃ４Ｈ９゜デユーテロクロロ
ホルム１．０戒における前実施例からのアゼデシンアル
コール１ＱＱｒｎｇ　（０，１７ミリモル）の溶液へ１
００１１１ｇのタイプＭ二酸化マンガンを添加し、混合
物を室温で撹拌した。９０分間後、さらに５０ｒＲｇの
二酸化マンガンを追加し、撹拌をさらに９０分間続け、
そして混合物を６０時間にわたり静置した。濾過した反
応混合物におＣプるｌ−１’−ＮＭＲは６．２ｐｐｍか
ら６．９ｐｐＨｌ　ヘのＣ−４水素の所要のシフ１へを
示し、これは所望のケトンであることを示めす。
実施例９ 上記で冑られたアゼデシンオキシアセテートの溶液を実
施例３の方法によりトリＴデルホスファイト（３０威、
０．３５セル）で処理し、シリカゲルカラムを１９：１
のトルエン／酢酸エチルで溶離してｐ−ニトロベンジル
（５旦、６旦）−６−［（旦）−色フ４−ムとして臂だ
。
製　造　Ａ （２モル）と触媒量のｐ−ｔ−ルエンスルホン酸−水和
物とをトルエン中で合し、混合物を４日間にわ発 たり加熱還流し、この間共沸蒸解によって水を除去した
。得られた混合物を冷却し、水洗し、水層を酢酸エチル
で抽出した。有機層を合して乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、
溶媒を減圧蒸留させた。最終的な微量のトル１ンを、エ
タノールとの共沸蒸留によって除去した。
収率：理論値の６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）ｒｌｌｌｎｌ（δ）：３．
６７（ｓ、　　ＯＨ）　　、　　４．７　　　（ｓ、　
　　１　　Ｈ）　　、　　４．８２（ｓ、　　２Ｈ＞、
５．５　　（ｄｄ、２Ｈ）。
製　造　Ｂ ２−クロルアリルグリオキシレート水和物１デル１−チ
ル３００ｄ中の２−クロルアリルタルトレート６．３４
７　（０，０２１モル）の溶液へ５．０２ｉ７（０，０
２２モル）の過沃素酸を添加し、混合物を室温にて２時
間撹拌した。この混合物を濾過し、ｅ液を蒸発させて５
．８３９　（収率８３％）の標記化合物を得た。
日　−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）ｐｐｍ　（δ）は、酒石
酸の特徴である４、７ｐｐｎ＋におＣブるＣＨＯＨの喪
失を示した。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは慣用のヒドロキシ保護基であり、Ｒ＾１は
    ４−ＮＯ＿２Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＨ＿２、ＣＨ＿２＝ＣＨＣ
    Ｈ＿２、ＣＨ＿２＝Ｃ（Ｃｌ）ＣＨ＿２、（ＣＨ＿３）
    ＿３ＣＯＯＣＨ＿２、（ＣＨ＿３）＿３Ｓｉ、（ＣＨ＿
    ３）＿３ＳｉＣＨ＿２、ｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９Ｓｉ（ＣＨ＿
    ３）＿２、ｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９Ｓｉ（Ｃ＿６Ｈ＿５）＿２
    または、（ＣＨ＿３）＿２ＣＨＣＨ（ＣＨ＿３）Ｓｉ（
    ＣＨ＿３）＿２よりなる群から選択されるカルボキシ保
    護基であり、 Ｒ＾２は （Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または
    ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ｍおよびｎはそれぞれ０、１もしくは２である〕の化合
    物を製造する方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を反応不活性有機溶媒の存在下に０〜５０℃の
    温度で二酸化マンガンと接触させることを特徴とする方
    法。
  2. （２）Ｒが（ＣＨ＿３）＿３Ｓｉ、（ＣＨ＿３）＿３Ｓ
    ｉＣＨ＿２、ｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿２、
    ｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９Ｓｉ（Ｃ＿６Ｈ＿５）＿２、（ＣＨ＿
    ３）＿２ＣＨＣＨ（ＣＨ＿３）Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿２ および２−テトラヒドロピラニルよりなる群から選択さ
    れる一員である請求項１記載の方法。
  3. （３）Ｒ＾１がＣＨ＿２Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ＿２である請
    求項１記載の方法。
  4. （４）Ｒ＾２が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の方法。
  5. （５）Ｒ＾２が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４記載の方法。
  6. （６）Ｒがｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿２であ
    り、ＲがＣＨ＿２Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ＿２である請求項５
    記載の方法。
  7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは１もしくは２であり、ｎは０、１もしくは
    ２である〕 の化合物。
  8. （８）ｍが１でありかつｎが１または２である請求項７
    記載の化合物。
  9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項８記載の化合物。
JP63064637A 1987-03-20 1988-03-17 対応する２−ヒドロキシアセテートの酸化によるアゼチジノン−１−オキソアセテートの製造方法 Pending JPS63258455A (ja)

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DE3861034D1 (de) 1990-12-20
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