JPS63243096A - ポリペプチドの製造法 - Google Patents

ポリペプチドの製造法

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JPS63243096A
JPS63243096A JP62075561A JP7556187A JPS63243096A JP S63243096 A JPS63243096 A JP S63243096A JP 62075561 A JP62075561 A JP 62075561A JP 7556187 A JP7556187 A JP 7556187A JP S63243096 A JPS63243096 A JP S63243096A
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JP
Japan
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group
polypeptide
side chain
protecting group
aspartic acid
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JP62075561A
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English (en)
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Tetsutaro Sajiki
桟敷 徹太郎
Mitsuo Nakashita
中下 光夫
Akiko Watanabe
晶子 渡辺
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記のアミノ酸配列を有するポリペプチド(I
)〔以下、単にポリペプチド(1)という〕の固相法に
よる製造法に関する。
1l−Tyr−A Ia−Asp−A Ia−11e−
Phe−Thr−Asn −5er−Tyr −Arg
−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−
5er−^1a−Arg−Lys−Leu−Leu−G
ln−Asp−11e−Met−3er−Arg−Gl
n−GIrl−Gly−Glu−Ser−八sn−Gl
n−Glu−Arg−Gly−Ala−Arg−八Ia
−Arg−Leu−NHz             
(1)〔従来の技術〕 ポリペプチド(I)はサイエンス(Science) 
+拡585〜587 (19B2)において公知の如く
ヒトの膵臓腫瘍から分離・抽出された物質であり、hu
manpancreas growth hormon
e releasing factor (hpGRF
)と命名されている。この物質は強い成長ホルモン分泌
促進作用を有することから小人症等種々の成長ホルモン
欠乏症にを効であるばかりでなく、抗潰瘍剤、創傷の治
療剤等としての利用も考えられ、医薬品として極めて有
用である。
ポリペプチドH)の製造法としては、上記の文献および
特開昭59−16863号明細書に記載されている固相
法を用いる方法ならびに特開昭59−161344号明
細書および特開昭59−216859号明細書に記載さ
れている液相法を用いる方法等が既に知られている。
高速液体クロマトグラフィーによる分取精製等の高度な
精製技術が発達した現在、短時間に効率よく合成できる
固相法はペプチドの製造方法として有用な手段となって
きている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明者らは、上記固相法文献(特開昭59−1686
3号明細書)に記載の方法について検討を重ねてきたと
ころ、当該方法によればポリペプチド(1)以外に副生
成物としてイミド体がポリペプチド(1)の約1.5倍
程度も生成し、ポリペプチド(1)の収量を減少させて
いることがわかった。また、室温の上昇と共に(特に2
5“C以上では大量に)副生成物の生成が増加し、ポリ
ペプチド(1)の約2.5倍程度にもなることもわかっ
た。即ち、上記同相法に従ってポリペプチド(1)を公
知製造法によって製造すれば、予想以上に大量の副生成
物が生し、ポリペプチド(1)の収量が大幅に減少する
こと、特に反応温度が若干上昇すると、大幅にポリペプ
チド(1)の収量が減少することを知見した。
従って、本発明の目的は、副生成物の生成を抑えること
により、ポリペプチド(I)の収量を大幅に増加させた
ポリペプチド(1)の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、温度の影響によるポリペプチド(
1)の収量に変動の少ないポリペプチド(1)の製造方
法を提供することである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは上記の目的を達成するために種々研究を重
ねて来たところ、副生成物の生成には、3位と25位の
アスパラギン酸が関与していること、特に3位のアスパ
ラギン酸が関与していることを見出した。また、当該3
位のアスパラギン酸の側鎖の保護基としてシクロアルキ
ル基を用いることにより、好ましくは3位のアスパラギ
ン酸の側鎖に加えて、さらに25位のアスパラギン酸の
側鎖の保護基としても上記の保護基を使用することによ
り、温度の高低にかかわらず、副生成物の生成が抑えら
れ、ポリペプチド(1)の収量が増加されることを見出
し、さらに研究を重ねて本発明を完成した。
即ち、本発明はポリペプチド(1)の固相法による製造
において、少なくとも3位のアスパラギン酸の側鎖の保
護基としてシクロアルキル基を用いることを特徴とする
ポリペプチド(1)の製造法に関する。また、本発明の
好ましい態様は、さらに25位のアスパラギン酸の側鎖
の保護基としても、シクロアルキル基を用いることに関
するものである。
本明細書において、固相法によるペプチド合成とは、た
とえば〔榊原俊平、生化学実験講座1、タンパク質の化
学■、第401頁(東京化学同人)〕に記載されている
如く、不溶性担体に製造を意図するポリペプチドのC,
!端から保護されたα−アミノ酸を1個ずつN末端まで
順次結合させることによるポリペプチドの製造方法であ
る。各アミノ酸を結合させた後、不溶性担体からの切り
離し、脱保護基、精製を行って目的のポリペプチドが得
られる。
本発明において、3位のアスパラギン酸の側鎖カルボキ
シル基の保護基としては、シクロアルキル基が用いられ
る。
また、3位のアスパラギン酸の側鎖カルボキシル基に加
えて、25位のアスパラギン酸の側鎖カルボキシル基と
しても、シクロアルキル基を用いることが好ましい。
当該シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数5〜
7のもの、即ちシクロペンチル基、シクロヘキシル基お
よびシクロヘプチル基が例示される。また、3位のアス
パラギン酸の側鎖カルボキシル基の保護基と、25位の
アスパラギン酸の側鎖カルボキシル基の保護基とは同一
であっても異なるものであってもよい。
次にアスパラギン酸の側鎖カルボキシル基の保護基以外
の保護基について説明する。
α−アミン基の保護基としては、たとえば下記のものが
例示される。
+1+  脂肪族ウレタン保31,1、たとえばt−ブ
チルオキシカルボニルa (B o c基)、ジイソプ
ロピルメチルオキンカルボニル基、 (2)芳香族ウレタン型保護基、たとえばヘンシルオキ
シカルボニル基、p−ニトロヘンシルオキシカルボニル
基、p−ブロムヘンシルオキシカルボニル基、p−メト
キシヘンシルオキシカルボニル基、(3)  その他と
してたとえばホルミル基、トリチル基、 特に好ましいα−アミノ基の保護基としては、13oc
基が挙げられる、 チロシンのフェノール性水酸基のための保護基は、好適
にはテトラヒドロピラニル基、む−ブチル基、I・リチ
ル基、ヘンシル基、2,6−ジクロルベンジル基、ヘン
シルオキシカルボニル基等の保護基から選ばれる。特に
好ましい保護基は2,6−ジクロルベンジル基である。
セリン、スレオニンの水酸基のための保護基は、好適に
はアセチル基、t−ブチル基、テトラヒドロピラニル基
、ヘンジイル基、ヘンシル基、ヘンシルオキシカルボニ
ル基等の保護基から選ばれる。
特に好ましい保護基はヘンシル基である。
アルギニンのグアニジノ基の保護基は、好適にはニトロ
基、トシル基、ヘンシルオキシカルボニル基、アダマン
チルオキシカルボニル基等の保護基から選ばれる。特に
好ましい保護基はトシル基である。
リジンの側鎖アミノ基の保護基は、好適には2−クロル
ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、t−ブチルオキシカルボニル基等の保
護基から選ばれる。特に好ましい保護基は2−クロルヘ
ンシルオキシカルボニル基である。
グルタミン酸の側鎖カルボキシル基の保護基は、好適に
はベンジル基、2,6−ジクロルベンジル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の保
護基から選ばれる。特に好ましい保護基はシクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ベンジル
基である。
固相合成に用いられる不溶性担体としてはポリスチレン
樹脂、ポリアクリルアミド樹脂等が挙げられ、目的のペ
プチド(1)のC末端がアミド体であるためC末端をア
ミド体として合成できる担体であるものならば特に制限
はない。具体的には、たとえばベンズヒドリルアミン樹
脂(BHA)、p−メチルヘンズヒドリルアミン樹脂(
MBHA)等が用いられる。好ましくはMBHA樹脂が
用いられる。
ポリペプチド(1)の製造に際しては、ポリペプチド(
I)に対応するC末端から保護アミノ酸を順次1個ずつ
、たとえば同相反応器に導入して縮合反応させていく。
本発明における縮合反応に際してはカルボキシル基自体
として反応に供する場合は、通常縮合剤の存在下に行わ
れる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド ヒドロキシヘンシトリアゾール、1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSCD
)等が例示される。また、カルボキシル基を反応性誘導
体に変換したものを反応に供してもよく、かかる反応性
誘導体としては、たとえば混合酸無水物(たとえば、ア
ミノ酸のカルボキシル部分とクロル蟻酸エチル、クロル
蟻酸イソブチル等との混合酸無水物)、対称酸無水物、
酸ハライド(たとえば、酸クロライド)、活性エステル
等が例示される。
当該縮合反応に際しては、反応に不活性な溶媒を使用す
ることが好ましく、溶媒としては好ましくは塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド(DMF)、これらの混合溶
媒が使用される。なお、不完全なカンプリング反応がお
こった場合、同しアミノ酸によるカップリング反応を繰
り返すことができる。
当該縮合反応においては、アミノ基の保護されたアミノ
酸を縮合させた後、当該アミノ基の保護基を脱保護し、
次のアミノ基の保護されたアミノ゛ 酸を反応させる。
その際、たとえばα−アミノ基の脱保護はたとえば塩化
メチレン中のトリフルオロ酢酸もしくはトリフルオロ酢
酸単独、またはジオキサン中の塩酸を用いることにより
実施される。
各アミノ酸を縮合後、ポリペプチド(1)の不溶性担体
からの切り離しおよび脱保護を行うことが好ましい、そ
の手段としては、たとえばフ・7化水素を用いる方法等
の常套手段が用いられる。
上記で得られた粗ペプチドは自体既知の手段にて任意の
純度のものとして単離精製することができる。その具体
的手段としては、たとえばイオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフ
ィー等の単独または組合わせが例示される。
本明細書においては、アミノ酸について以下の略号を使
用した。
Asp:アスパラギン酸 Asn:アスパラギンThr
:スレオニン   Ser:セリンGln:グルタミン
   Glu:グルタミン酸Gayニゲリシン    
Δ1a:アラニンVal:バリン     門et:メ
チオニンIce:イソロイシン  Leu :ロイシン
Tyr:チロシン    Phe:フェニルアラニン1
、ys:リジン     八rg:アルギニン〔発明の
作用・効果〕 ポリペプチド(1)を製造するにあたり、3位アスパラ
ギン酸の側鎖の保護基として、または3位および25位
のアスパラギン酸の側鎖の保護基としてシクロアルキル
基を用いることにより副生成物の生成が極度に抑えられ
、ポリペプチド(1)の収量を大幅に増大させることが
できる。さらにに驚くべきことに、本発明法により、ポ
リペプチド(1)を製造する際には温度が上昇(25℃
以上)しても上記副生成物が増加しない。
ところで、日本のように寒暖差の大きいところでは一定
の温度を維持する温度調整設備には真人な費用を必要と
するが、本発明法によれば温度調整を厳密に行わすとも
ポリペプチド(1)を好収量で製造することができ、本
発明は工業的に極めて有用なものである。
〔実施例〕
以下に実施例を掲げて本発明をより具体的に説明するが
、これら実施例は本発明の説明を目的とするものであっ
て、本発明の限定を意図するものではない。
なお、下記実施例は特に特記しない限り次の要領で行っ
た。
■温度は七ノ氏度で表示した。
■グリシンを除き、他のアミノ酸はL体のものを使用し
た。
■アミノ酸の保護基としては、α−アミノ基にはBoc
基を使用した。SerおよびThrの側鎖水酸基の保護
基としてはベンジル基を使用した。Lys側鎖の保護基
としては2−クロルベンジルオキシカルボニル基を使用
した。Δrgの側鎖グアニジノ基の保護基としてはp−
)ルエンスルホニル基を使用した。Tyrのフェノール
性水酸基の保護基としては2.6−シクロアルキル基を
使用した。
実施例1 ポリペプチド(I)の合成をヘソクマン990型ペプチ
ド合成装置を用いてMBHA樹脂(約6gの樹脂を用い
た。樹脂1g当たり0.62ミリ当景のアミノ基置換を
含有するもの)上にて段階的に行った。Gluおよび^
spの側鎖カルボキシル基はシクロヘキシル基により保
護した。
縮合手段およびフン化水素による脱保護基は特開昭59
−16863号明細書に記載の方法に準じて行った。合
成反応器の温度は20〜24℃であった0 得られた粗ペプチドをYMC−Pack AM−303
(山村化学社製)オクタデシルシリカゲルカラム(0,
46×25国、5Pm)を用い0.1%トリフルオロ酢
酸中27〜40%アセトニトリルの直線的グラジェント
により分析した(220nmの波長で検出)。HPLC
(高速液体クロマトグラフィー)の面積百分率の値から
算出するとイミド体と推定される副生成物はポリペプチ
ド(1)の約19%生成していた。
このポリペプチド(1)の精製は、まずセファデックス
G−50フアインを充填したカラム(5,OXlooc
m)で溶出液として30%酢酸水溶液を用いて、ゲル濾
過クロマトグラフィーにより行った。続いて開始バッフ
ァー0.01M酢酸アンモニウム水溶液(pH4,5)
 800 mlから最終バソファ−0,4M酢酸アンモ
ニうム水溶液(pl+ 6.5 )への指数関数的な凸
型勾配を用いてCM−52カルボキシメチルセルロース
(ワットマン社製)陽イオン交換クロマトグラフィー(
2,OX45cm)によってペプチドを精製した。
次にこれをさらにYMC−I’ack A−363(山
村化学社製)逆相オクタデシルシリカゲルカラム(3,
OX25cm)上で均一溶離液として28%アセトニト
リル−0,1M酢酸アンモニウム水溶液(p++ 4.
5 )を用いて精製した。最終精製は上記YMC−Pa
ck A−363カラム上で均一溶離液として20%ア
セトニトリル−0,2N−酢酸水溶液を用いる逆相クロ
マトグラフィーにより行われた。精製画分を集めこれら
を凍結乾燥してポリペプチド(1)を白色粉末として得
た。この物質はYMC−I”ack AM−303(山
村化学社製)オクタデシルシリカゲルカラム(0,46
x 25 c+n、 5 pm)を用い0.1%トリフ
ルオロ酢酸中27〜40%アセトニトリルの直線的グラ
ジエン1−により1m11分で用いる分析用HPLCに
おいて20分で現れる1つのピークを示し、実質的に純
粋であると判定された。
6Nの塩酸加水分解物のアミノ酸分析は次のアミノ酸比
を示した。
八Sp (4,2)、  Thr  (1,0)、  
Ser  (3,6)、  Glu  (7,2)。
Gly (3,1)、 Ala (5,1)、 Val
 (1,0)、 Met (1,1)。
11e (2,0)、 Leu (5,0)、 Tyr
 (2,0)、 Phe (1,0)。
Lys (2,0)、 Arg (5,9)分析によっ
て配列の正しいことが確認された。
実施例2 ポリペプチド(1)の合成をヘソクマン990型ペプチ
ド合成装置を用いて、実施例1に記載した方法により、
MBHA樹脂上で段階的に行った。
反応器の温度は25〜28℃であった。実施例1に記載
の方法に48して処理して樹脂より分離され、保護基を
除去された粗ペプチドをHPLCにより分析したところ
イミド体と推定される副生成物はポリペプチド(I)の
約13%であった。実施例1に記載した方法に準じて精
製を行いポリペプチドN)を得た。HPLCを用いてこ
のペプチドは実質的に純粋であると判定された。
実施例3 ポリペプチド(1)の合成を実施例1に記載した方法に
よりMBHA樹脂上で段階的に行った。
但し33位と37位のGlu側鎖の保護基としてシクロ
ヘキシル基ではなく、ヘンシル基を使用した。
反応器の温度は20〜22℃であった。
実施例1と同様に処理して樹脂より分離され、保護基を
除去された粗ペプチドをHPLCにより分析した。イミ
ド体と推定される副生成物はポリペプチド(1)の約2
8%生成していた。実施例1に記載した方法に準じて精
製を行いポリペプチド(1)を得た。HP L Cを用
いてこのペプチドは実質的に純粋であると判定された。
6Nの塩酸加水分解物のアミノ酸分析は次のアミノ酸比
を示した。
八sp  (4,2)、  Thr  (1,0)、 
 Set  (3,6)、  Glu  (7,2)。
Gly  (3,2)、  八Ia  (5,2)、 
 Val  (1,0)、  Met  (1,0)。
I]e (2、O)、 Leu (5,0)、 Tyr
 (1,9L Phe (1,0)。
I−ys  (1,9)l Arg  (5,8)分析
によって配列の正しいことが確認された。
実施例4 ポリペプチド(I)の合成をヘソクマン990型ペプチ
ド合成装置を用いて、実施例1に記載した方法によりM
BHA樹脂上で段階的に行った。
但し33位と37位のGluおよび25位のAsp側鎖
の保護基としてシクロヘキシル基ではなく、ヘンシル基
を使用した。反応器の温度は19〜22℃であった。
実施例1と同様に処理して樹脂より分離され、保護基を
除去された粗ペプチドをHPLCにより分析した。イミ
ド体と推定される副生成物はポリペプチド(1)の約3
0%生成していた。実施例1に記載した方法に準じて精
製を行いポリペプチド(1)を得た。HPLCを用いて
このペプチドは実質的に純粋であると判定された。
比較例1 ポリペプチド(1)の合成をヘノラマン990型ペプチ
ド合成装置を用いて、実施例1に記載した方法に準じて
MBHA樹脂上で段階的に行った。
但しGluおよびAsp側鎖の保護基としてヘンジル基
(即ち従来法)を使用した。反応器の温度は18〜20
“Cであった。
実施例1と同様に処理して樹脂より分離され、保護基を
除去された粗ペプチドをHP L Cにより分析した。
イミド体と推定される副生成物はポリペプチド(1)の
170%生成していた。
比較例2 ポリペプチド(1)の合成をヘソクマン990型ペプチ
ド合成装置を用いて、実施例1に記載した方法型してM
 B HA樹脂上で段階的に行った。
ただしGluおよびAsp側鎖の保護基としてヘンシル
基(即ち従来法)を使用した。反応器の温度は22〜2
4°C(一時最高温度27℃)であった。
実施例1と同様に処理して樹脂より分離され、保護基を
除去された粗ペプチドをHP L Cにより分析した。
イミド体と推定される副生成物はポリペプチドN)の2
60%生成していた。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)下記のアミノ酸配列を有するポリペプチド( I
    )の固相法による製造において、少なくとも3位のアス
    パラギン酸の側鎖の保護基としてシクロアルキル基を用
    いることを特徴とするポリペプチド( I )の製造法。 【アミノ酸配列があります】( I )
  2. (2)25位のアスパラギン酸の側鎖の保護基としても
    シクロアルキル基を用いることを特徴とするポリペプチ
    ド( I )の製造法。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60155196A (ja) * 1983-09-21 1985-08-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 成長ホルモン放出因子類似物
JPS61118400A (ja) * 1984-09-24 1986-06-05 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー 成長ホルモン放出性因子類似体及びその製造方法

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