JPS63239268A - 1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソキノリン化合物及びその製造法 - Google Patents
1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソキノリン化合物及びその製造法Info
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(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
1釆よL■里分!
本発明は、下記一般式[I]:
(式中、R1はメチル基又はエチル基を表わし、X及び
Yは同−又は異なってフッ素原子又は塩素原子を夫々表
わす。) で示される1、2,3.4−テトラヒドロ−4−オキソ
キノリン化合物(以下単に「本発明化合物[■]」とい
う)及びその製造法に関する。
Yは同−又は異なってフッ素原子又は塩素原子を夫々表
わす。) で示される1、2,3.4−テトラヒドロ−4−オキソ
キノリン化合物(以下単に「本発明化合物[■]」とい
う)及びその製造法に関する。
1米り返I
本発明化合物[I]は、特願昭60−110226号、
同60−110227号及び同61−117466@に
おいて、本発明者らの一部はかにより初めて合成された
ものであり、公知文献未記載の新規な化合物でおる。
同60−110227号及び同61−117466@に
おいて、本発明者らの一部はかにより初めて合成された
ものであり、公知文献未記載の新規な化合物でおる。
明が解 しようとする同 点
本発明化合物[I]は、上述の各出願明細書に記載され
ている新規な9−ハロゲノ−5−アルキル−8−無置換
乃至三置換ピペラジニル−ベンゾ[ij]キノリジン−
2−カルボン酸系抗菌剤の製造中間体として有用である
とともに、それ自体、良好な鎮痛作用及び抗菌作用を有
し、医薬として利用できるものでおる。
ている新規な9−ハロゲノ−5−アルキル−8−無置換
乃至三置換ピペラジニル−ベンゾ[ij]キノリジン−
2−カルボン酸系抗菌剤の製造中間体として有用である
とともに、それ自体、良好な鎮痛作用及び抗菌作用を有
し、医薬として利用できるものでおる。
4題点を解決するための手段
本発明化合物[I]の四種類の製造法について以下に説
明する。
明する。
(製造法1)
本発明化合物[I]は、下記一般式[■]:(式中、R
2はメチル基、エチル基又はプロピル基を表わし、X及
びYは前記・と同意義である。)で示される4−アルコ
キシキノリン化合物を、下記一般式[■]: (式中、R3はメチル基、エチル基又はメトキシエチル
基を表わし、Xlは塩素原子又は臭素原子を表わす。) で示されるアルコキシメチルハライドを用いてアルコキ
シメチル化しく以下C工程という)、ついでこれに下記
一般式[IVコニ R1MCllX2[IV] (式中、X2は臭素原子又はヨウ素原子を表わし、R1
は前記と同意義である。) で示されるグリニヤール試薬を添加してアルキル化し、
下記一般式[V]: (式中、R1、R2、R3、X及びYは前記と同意義で
ある。) で示される化合物に変換しく以下す工程という)、更に
この化合物[V]を酸触媒を用いて加水分解する(以下
C工程という)ことにより製造することができる。
2はメチル基、エチル基又はプロピル基を表わし、X及
びYは前記・と同意義である。)で示される4−アルコ
キシキノリン化合物を、下記一般式[■]: (式中、R3はメチル基、エチル基又はメトキシエチル
基を表わし、Xlは塩素原子又は臭素原子を表わす。) で示されるアルコキシメチルハライドを用いてアルコキ
シメチル化しく以下C工程という)、ついでこれに下記
一般式[IVコニ R1MCllX2[IV] (式中、X2は臭素原子又はヨウ素原子を表わし、R1
は前記と同意義である。) で示されるグリニヤール試薬を添加してアルキル化し、
下記一般式[V]: (式中、R1、R2、R3、X及びYは前記と同意義で
ある。) で示される化合物に変換しく以下す工程という)、更に
この化合物[V]を酸触媒を用いて加水分解する(以下
C工程という)ことにより製造することができる。
C工程のアルコシキメチル化反応は、エーテルもしくは
テトラヒドロフラン又はこれらの混合液などの反応溶媒
中、−20〜50″C1好ましくは0〜30℃で、15
分〜5時間、好ましくは30分〜2時間行う。アルコキ
シメチルハライド[III]は、4−アルコキシキノリ
ン化合物[II]に対して1〜5倍モル、好ましくは1
〜2倍モル番、同じく反応溶媒は、5〜50倍重量、好
ましくは10〜20倍重量を夫々使用する。
テトラヒドロフラン又はこれらの混合液などの反応溶媒
中、−20〜50″C1好ましくは0〜30℃で、15
分〜5時間、好ましくは30分〜2時間行う。アルコキ
シメチルハライド[III]は、4−アルコキシキノリ
ン化合物[II]に対して1〜5倍モル、好ましくは1
〜2倍モル番、同じく反応溶媒は、5〜50倍重量、好
ましくは10〜20倍重量を夫々使用する。
b工程のグリニヤール試薬[IV]によるアルキル化反
応は、−30〜30℃、好ましくは一20〜20℃で、
15分〜5時間、好ましくは30分〜3時間行う。グリ
ニヤール試薬[IV]は、4−アルコキシキノリン化合
物[II]に対して1〜5倍モル、好ましくは1〜2倍
モルを使用する。なお、グリニヤール試薬[IV]はそ
れのエーテル又はテトラヒドロフラン溶液に調製したも
のを用いるのが好ましい。
応は、−30〜30℃、好ましくは一20〜20℃で、
15分〜5時間、好ましくは30分〜3時間行う。グリ
ニヤール試薬[IV]は、4−アルコキシキノリン化合
物[II]に対して1〜5倍モル、好ましくは1〜2倍
モルを使用する。なお、グリニヤール試薬[IV]はそ
れのエーテル又はテトラヒドロフラン溶液に調製したも
のを用いるのが好ましい。
C工程の酸触媒による加水分解反応は、含水有機溶媒中
、−10〜60℃、好ましくは一5〜40℃で、10分
〜24時間、好ましくは30分〜5時間行う。酸触媒と
しては、塩駿、硫酸もしくは酢酸などの酸又はアンバー
ライトIRC−50(商品名:ローム・アンド・ハース
社製)などの弱酸型陽イオン交換樹脂が挙げられるが、
事後処理の簡便性の点から弱酸型陽イオン交換樹脂が好
ましい。含水有機溶媒における有機溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロピルアルコール、ジオキサレ
又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、その容量比は
水1部に対し1〜6部とするのが好ましい。酸触媒は化
合物[V]に対して過剰量使用し、また、含水有機溶媒
は同じく化合物[V]に対して10〜50倍重量使用す
る。
、−10〜60℃、好ましくは一5〜40℃で、10分
〜24時間、好ましくは30分〜5時間行う。酸触媒と
しては、塩駿、硫酸もしくは酢酸などの酸又はアンバー
ライトIRC−50(商品名:ローム・アンド・ハース
社製)などの弱酸型陽イオン交換樹脂が挙げられるが、
事後処理の簡便性の点から弱酸型陽イオン交換樹脂が好
ましい。含水有機溶媒における有機溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロピルアルコール、ジオキサレ
又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、その容量比は
水1部に対し1〜6部とするのが好ましい。酸触媒は化
合物[V]に対して過剰量使用し、また、含水有機溶媒
は同じく化合物[V]に対して10〜50倍重量使用す
る。
加水分解反応液からの本発明化合物[I]の分離(以下
C工程という)は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
もしくは炭酸水素ナトリウムなどの水溶液による中和処
理又は単なる濾別処理でもって酸触媒を除去し、ついで
反応液を濃縮し、析出物を必要に応じてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製したのち、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、ベンゼンもしくは
トルエン又はこれらの二種以上からなる混合液で再結晶
することにより行う。
C工程という)は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
もしくは炭酸水素ナトリウムなどの水溶液による中和処
理又は単なる濾別処理でもって酸触媒を除去し、ついで
反応液を濃縮し、析出物を必要に応じてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製したのち、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、ベンゼンもしくは
トルエン又はこれらの二種以上からなる混合液で再結晶
することにより行う。
(製造法2)
本発明化合物[I]は、前記一般式[II]で示される
4−アルコキシキノリン化合物を、下記一般式[VI]
: RILi [VI] (式中、R1は前記と同意義でおる。)で示されるアル
キルリチウムを用いてアルキル化しく以下C工程という
)、ついでこれを酸触媒でもって加水分解する(以下f
工程という)ことによっても製造することができる。
4−アルコキシキノリン化合物を、下記一般式[VI]
: RILi [VI] (式中、R1は前記と同意義でおる。)で示されるアル
キルリチウムを用いてアルキル化しく以下C工程という
)、ついでこれを酸触媒でもって加水分解する(以下f
工程という)ことによっても製造することができる。
C工程のアルキルリチウム[VI]によるアルキル化反
応は、エーテルもしくはテトラヒドロフラン又はこれら
の混合液などの反応溶媒中、−40〜40℃、好ましく
は一30〜15℃で、30分〜10時間、好ましくは1
°〜5時間行う。アルキルリチウム[VI]は、4−ア
ルコキシキノリン化合物[■]に対して1〜3倍モル、
好ましくは1〜1.5倍モルを、同じく反応溶媒は、2
〜50倍重量、好ましくは5〜20倍重量を夫々使用す
る。
応は、エーテルもしくはテトラヒドロフラン又はこれら
の混合液などの反応溶媒中、−40〜40℃、好ましく
は一30〜15℃で、30分〜10時間、好ましくは1
°〜5時間行う。アルキルリチウム[VI]は、4−ア
ルコキシキノリン化合物[■]に対して1〜3倍モル、
好ましくは1〜1.5倍モルを、同じく反応溶媒は、2
〜50倍重量、好ましくは5〜20倍重量を夫々使用す
る。
次のf工程の酸触媒による加水分解反応及び当該反応液
からの本発明化合物[I]の分離は、上述の製造法1に
おけるC工程及びC工程とほぼ同一の条件で実施する。
からの本発明化合物[I]の分離は、上述の製造法1に
おけるC工程及びC工程とほぼ同一の条件で実施する。
(製造法3)
また、本発明化合物[I]は、前記一般式[I[]で示
される4−アルコキシキノリン化合物を、下記一般式[
VI[]: X3COOR4[VI] (式中、R4はメチル基、エチル基又はプロピル基を表
わし、X3は塩素原子又&≠臭素原子を表わす。) で示されるハロゲノ炭酸エステルを用いてアルコキシカ
ルボニル化しく以下C工程という)、これに前記一般式
[IV]で示されるグリニヤール試薬を添加してアルキ
ル化しく以下り工程という)、ついでこれを鉱酸でもっ
て加水分解し、下記一般式[■]: (式中、R1、R4,、X及びYは前記と同意義で必る
。) で示される化合物に変換しく以下j工程という)、最後
にこの化合物[■]をアルカリを用いて加水分解する(
以下に工程という)ことによっても製造することができ
る。
される4−アルコキシキノリン化合物を、下記一般式[
VI[]: X3COOR4[VI] (式中、R4はメチル基、エチル基又はプロピル基を表
わし、X3は塩素原子又&≠臭素原子を表わす。) で示されるハロゲノ炭酸エステルを用いてアルコキシカ
ルボニル化しく以下C工程という)、これに前記一般式
[IV]で示されるグリニヤール試薬を添加してアルキ
ル化しく以下り工程という)、ついでこれを鉱酸でもっ
て加水分解し、下記一般式[■]: (式中、R1、R4,、X及びYは前記と同意義で必る
。) で示される化合物に変換しく以下j工程という)、最後
にこの化合物[■]をアルカリを用いて加水分解する(
以下に工程という)ことによっても製造することができ
る。
C工程のアルコキシカルボニル化反応は、エーテルもし
くはテトラヒドロフラン又はこれらの混合液などの反応
溶媒中、−30〜40℃、好ましくは0〜30℃で、1
0分〜5時間、好ましくは20分〜2時間行う。ハロゲ
ノ炭酸エステル[■]は、4−アルコキシキノリン化合
物に対して1〜5倍モル、好ましくは1〜2倍モルを、
同じく反応溶媒は、5〜50倍重量、好ましくは10〜
20倍重量を夫々使用する。
くはテトラヒドロフラン又はこれらの混合液などの反応
溶媒中、−30〜40℃、好ましくは0〜30℃で、1
0分〜5時間、好ましくは20分〜2時間行う。ハロゲ
ノ炭酸エステル[■]は、4−アルコキシキノリン化合
物に対して1〜5倍モル、好ましくは1〜2倍モルを、
同じく反応溶媒は、5〜50倍重量、好ましくは10〜
20倍重量を夫々使用する。
h工程のグリニヤール試薬[IV]によるアルキル化反
応は、上述の製造法1におけるb工程とほぼ同一の条件
で実施する。
応は、上述の製造法1におけるb工程とほぼ同一の条件
で実施する。
j工程の鉱酸による加水分解反応は、h工程で得られる
反応液を鉱酸中に注ぎ、0〜60℃、好ましくは10〜
40°Cで、5分〜5時間、好ましくは20分〜2時間
撹拌して行う。鉱酸としては0.5〜2規定の希塩鍍又
は希硫酸が挙げられ、それを過剰量使用する。本工程反
応液からの化合物[■]の採取は、エーテル、ベンゼン
、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン又は四塩化
炭素を用いて抽出することにより行う。
反応液を鉱酸中に注ぎ、0〜60℃、好ましくは10〜
40°Cで、5分〜5時間、好ましくは20分〜2時間
撹拌して行う。鉱酸としては0.5〜2規定の希塩鍍又
は希硫酸が挙げられ、それを過剰量使用する。本工程反
応液からの化合物[■]の採取は、エーテル、ベンゼン
、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン又は四塩化
炭素を用いて抽出することにより行う。
k工程のアルカリによる加水分解反応は、j工程で得ら
れる化合物[■]を、メタノール、エタノール、プロピ
ルアルコール又はジオキサンなどの溶媒に溶解し、これ
に過剰量のアルカリを加え、−10〜100℃、好まし
くは0〜30℃で、5分〜10時間、好ましくは10分
〜5時間撹拌して行う。アルカリとしては水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムの0.5〜3規定水溶液が挙げ
られる。溶媒は、化合物[■]に対して2〜30倍重量
、好ましくは5〜10倍重量使用する。本工程反応液か
らの本発明化合物[I]の分離は、まず、当該反応液を
エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン又は四塩化炭素を用いる抽出処理に付し、つい
で得られる固形物をメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ベンゼンもしくはトルエン又はこれら
の二種以上からなる混合液で再結晶することにより行う
。
れる化合物[■]を、メタノール、エタノール、プロピ
ルアルコール又はジオキサンなどの溶媒に溶解し、これ
に過剰量のアルカリを加え、−10〜100℃、好まし
くは0〜30℃で、5分〜10時間、好ましくは10分
〜5時間撹拌して行う。アルカリとしては水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムの0.5〜3規定水溶液が挙げ
られる。溶媒は、化合物[■]に対して2〜30倍重量
、好ましくは5〜10倍重量使用する。本工程反応液か
らの本発明化合物[I]の分離は、まず、当該反応液を
エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン又は四塩化炭素を用いる抽出処理に付し、つい
で得られる固形物をメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ベンゼンもしくはトルエン又はこれら
の二種以上からなる混合液で再結晶することにより行う
。
(製造法4)
更にまた、本発明化合物[I]は、下記一般式[]:
(式中、X及びYは前記と同意義である。)で示される
アニリン化合物と、下記一般式[XI:(式中、R1は
前記と同意義である。)で示されるラクトン化合物又は
下記一般式[X工]R’ CH=CHC0OH[Xnl (式中、R1は前記と同意義でおる。)で示されるアク
リル酸化合物とを反応させ、下記一般式[Xnl : CH2C00H (式中、R1、X及びYは前記と同意義である。)で示
される化合物に変換しく以下J工程という)、ついでこ
の化合物[XII]を脱水剤でもって閉環縮合し、下記
一般式[XI[I] : (式中、R1、X及びYは前記と同意義である。)で示
される化合物に変換しく以下m工程という)、最後にこ
の化合物[XIII]を選択還元して脱ブロム化する(
以下n工程という)ことによっても製造することができ
る。
アニリン化合物と、下記一般式[XI:(式中、R1は
前記と同意義である。)で示されるラクトン化合物又は
下記一般式[X工]R’ CH=CHC0OH[Xnl (式中、R1は前記と同意義でおる。)で示されるアク
リル酸化合物とを反応させ、下記一般式[Xnl : CH2C00H (式中、R1、X及びYは前記と同意義である。)で示
される化合物に変換しく以下J工程という)、ついでこ
の化合物[XII]を脱水剤でもって閉環縮合し、下記
一般式[XI[I] : (式中、R1、X及びYは前記と同意義である。)で示
される化合物に変換しく以下m工程という)、最後にこ
の化合物[XIII]を選択還元して脱ブロム化する(
以下n工程という)ことによっても製造することができ
る。
!工程の反応は、無溶媒又は反応溶媒中、ラクトン化合
物[XIを用いる場合は20〜180℃、好ましくは7
0〜130℃で、15分〜20時間、好ましくは30分
〜5時間、アクリル酸化合物[Xnlを用いる場合は3
0〜’180℃、好ましくは70〜130℃で、30分
〜30時間、好ましくは1〜10時間行う。反応溶媒と
しては、ラクトン化合物を用いる場合は水、エタノール
、プロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、酢酸、ア
セトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミドもしくは
ジメチルスルホキシド又はこれらの二種以上からなる混
合液が、アクリル酸化合物[Xnlを用いる場合はリン
酸、硫酸、酢酸、N、N−ジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキシドが夫々挙げられる。アニリン化合物
[IX]に対する使用量は、ラクトン化合物[XIでは
1〜5倍モル、好ましくは1〜2倍モル、アクリル酸化
合物[Xnlでは1〜10倍モル好ましくは1〜5倍モ
ルとする。また、同じく反応溶媒は0.5〜20倍重量
、好ましくは1〜10倍重量とする。
物[XIを用いる場合は20〜180℃、好ましくは7
0〜130℃で、15分〜20時間、好ましくは30分
〜5時間、アクリル酸化合物[Xnlを用いる場合は3
0〜’180℃、好ましくは70〜130℃で、30分
〜30時間、好ましくは1〜10時間行う。反応溶媒と
しては、ラクトン化合物を用いる場合は水、エタノール
、プロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、酢酸、ア
セトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミドもしくは
ジメチルスルホキシド又はこれらの二種以上からなる混
合液が、アクリル酸化合物[Xnlを用いる場合はリン
酸、硫酸、酢酸、N、N−ジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキシドが夫々挙げられる。アニリン化合物
[IX]に対する使用量は、ラクトン化合物[XIでは
1〜5倍モル、好ましくは1〜2倍モル、アクリル酸化
合物[Xnlでは1〜10倍モル好ましくは1〜5倍モ
ルとする。また、同じく反応溶媒は0.5〜20倍重量
、好ましくは1〜10倍重量とする。
m工程の閉環縮合反応は、J工程で得られる化合物[X
II]を脱水剤中に添加し、20〜200℃、好ましく
は30〜120’Cで、2分〜24時間、好ましくは5
分〜10時間行う。脱水剤としては、ポリリン酸、ポリ
リン酸エステル、五酸化リンもしくは硫酸もしくはこれ
らの二種以上からなる混合液などの強酸類、又はこれら
とリン酸トリエチルとの混合液が挙げられる。脱水剤は
、化合物[XII]に対して2〜50倍重量、好ましく
は3〜30倍重量使用する。なお、脱水剤として上述の
強酸類とリン酸トリエチルどの混合液を使用する場合に
は、強酸類に対するリン酸トリエチルの重量比が0.1
〜20となるように調製するのが好ましい。
II]を脱水剤中に添加し、20〜200℃、好ましく
は30〜120’Cで、2分〜24時間、好ましくは5
分〜10時間行う。脱水剤としては、ポリリン酸、ポリ
リン酸エステル、五酸化リンもしくは硫酸もしくはこれ
らの二種以上からなる混合液などの強酸類、又はこれら
とリン酸トリエチルとの混合液が挙げられる。脱水剤は
、化合物[XII]に対して2〜50倍重量、好ましく
は3〜30倍重量使用する。なお、脱水剤として上述の
強酸類とリン酸トリエチルどの混合液を使用する場合に
は、強酸類に対するリン酸トリエチルの重量比が0.1
〜20となるように調製するのが好ましい。
n工程の選択還元による脱ブロム化反応は、m工程で得
られる化合物[XI[I]を反応溶媒に溶解し、これに
水素化触媒を添加し、1〜10気圧、好ましくは1〜3
気圧下、O〜100’C1好ましくは10〜40’Cで
、10分〜24時間、好ましくは30分〜10時間、水
素ガスを通すことにより行う。反応溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、酢酸エチル又はジオキサンが、水
素化触媒としてはパラジウム活性炭又はラネーニッケル
などが夫々挙げられる。水素化触媒は、化合物[XIコ
に対して0.001〜0.1倍重量を、反応溶媒は、同
じく3〜100倍重量、好ましくは5〜30倍重量を夫
々使用する。なお、本工程の脱ブロム化反応において、
反応を促進させるために、反応系に水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウムの水溶液、又はトリエチルアミン
などの酸受容体を、化合物[XIII]に対して等モル
共存させてもよい。
られる化合物[XI[I]を反応溶媒に溶解し、これに
水素化触媒を添加し、1〜10気圧、好ましくは1〜3
気圧下、O〜100’C1好ましくは10〜40’Cで
、10分〜24時間、好ましくは30分〜10時間、水
素ガスを通すことにより行う。反応溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、酢酸エチル又はジオキサンが、水
素化触媒としてはパラジウム活性炭又はラネーニッケル
などが夫々挙げられる。水素化触媒は、化合物[XIコ
に対して0.001〜0.1倍重量を、反応溶媒は、同
じく3〜100倍重量、好ましくは5〜30倍重量を夫
々使用する。なお、本工程の脱ブロム化反応において、
反応を促進させるために、反応系に水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウムの水溶液、又はトリエチルアミン
などの酸受容体を、化合物[XIII]に対して等モル
共存させてもよい。
1皿叉U旦里五ヱ】
本発明化合物[I]は、特願昭60−110226号又
は同61−117466号の各出願明細書に記載されて
いるように、例えば下記反応工程式Aに従い、抗菌剤と
して有用な下記一般式[X■]の9−ハロゲノ−5−ア
ルキル−8−無置換乃至三置換ピペラジニル−ベンゾ[
ijlキノリジン−2−カルボン酸化合物に誘導される
とともに、それ自体、良好な鎮痛作用及び抗菌作用を具
備する。
は同61−117466号の各出願明細書に記載されて
いるように、例えば下記反応工程式Aに従い、抗菌剤と
して有用な下記一般式[X■]の9−ハロゲノ−5−ア
ルキル−8−無置換乃至三置換ピペラジニル−ベンゾ[
ijlキノリジン−2−カルボン酸化合物に誘導される
とともに、それ自体、良好な鎮痛作用及び抗菌作用を具
備する。
(以下余白)
本発明を実施例をもって更に説明する。
211例」−(製造法1)
(a工程) アルゴン気流中、5〜10℃で5−クロロ
−4−エトキシ−6−フルオロキノリン22.6g(1
00ミリモル)をテトラヒドロフラン230mに溶解し
、これにクロロメチルメチルエーテル8.99 (11
0ミリモル)を加え、同温度で2時間撹拌した。
−4−エトキシ−6−フルオロキノリン22.6g(1
00ミリモル)をテトラヒドロフラン230mに溶解し
、これにクロロメチルメチルエーテル8.99 (11
0ミリモル)を加え、同温度で2時間撹拌した。
(b工程) 得られた反応液を0〜5℃に保持し、これ
にヨウ化メチルマグネシウム23.39(140ミリモ
ル)を含むエーテル溶液140dを2時間で滴下し、更
に1時間撹拌した。この反応液を氷水1400m1に注
ぎ、1規定塩酸で中和したのち30分間撹拌した。析出
した固形物を濾取し、水洗及び乾燥したのち、水−メタ
ノール混合液で再結晶し、5−クロロ−4−エトキシ−
6−フルオロ−1−メトキシメチル−2−メチル−1,
2−ジヒドロキノリンの無色結晶24.3y(収率85
%)を得た。融点は76〜77℃であった。
にヨウ化メチルマグネシウム23.39(140ミリモ
ル)を含むエーテル溶液140dを2時間で滴下し、更
に1時間撹拌した。この反応液を氷水1400m1に注
ぎ、1規定塩酸で中和したのち30分間撹拌した。析出
した固形物を濾取し、水洗及び乾燥したのち、水−メタ
ノール混合液で再結晶し、5−クロロ−4−エトキシ−
6−フルオロ−1−メトキシメチル−2−メチル−1,
2−ジヒドロキノリンの無色結晶24.3y(収率85
%)を得た。融点は76〜77℃であった。
(C工程) b工程で得られた無色結晶22.9g (
80ミリモル)を水−メタノール混合液(容量比1 :
10)500dに溶解し、この溶液に609のアンバー
ライトIRC−50をカルえ、10〜15℃で5時間撹
拌した。
80ミリモル)を水−メタノール混合液(容量比1 :
10)500dに溶解し、この溶液に609のアンバー
ライトIRC−50をカルえ、10〜15℃で5時間撹
拌した。
(d工程) 得られた加水分解反応液からアンバーライ
トIRC−50を濾別したのち濾液を減圧濃縮し、析出
した固形物を水洗、乾燥後、エタノールより再結晶し、
5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶12
.39(収率72%)を得た。融点は125〜127°
Cであった。
トIRC−50を濾別したのち濾液を減圧濃縮し、析出
した固形物を水洗、乾燥後、エタノールより再結晶し、
5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶12
.39(収率72%)を得た。融点は125〜127°
Cであった。
1日−核磁気共鳴スペクトル(CDC+3.δ):1.
33(3H,d)、 2.40〜2.67(2H,m)
、 3.43〜4.00(IH,m)、 4.53(I
H,br)、 6.50(IH,dd)。
33(3H,d)、 2.40〜2.67(2H,m)
、 3.43〜4.00(IH,m)、 4.53(I
H,br)、 6.50(IH,dd)。
7.00 (IH,dd)
衷塵■ユ (製造法1)
実施例1において、a工程の5−クロロ−4−エトキシ
−6−フルオロキノリンを5,6−ジフルオロ−4−メ
1−キシキノリン19.59(100ミリモル)に、ク
ロロメチルメチルエーテルをブロモメチルメチルエーテ
ル18.i (”150ミリモル)に、夫々変更した以
外はほぼ同様に操作し、5.6−ジフルオロ−2−メチ
ル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶12.49を得た。融点は132〜134
°Cであった。
−6−フルオロキノリンを5,6−ジフルオロ−4−メ
1−キシキノリン19.59(100ミリモル)に、ク
ロロメチルメチルエーテルをブロモメチルメチルエーテ
ル18.i (”150ミリモル)に、夫々変更した以
外はほぼ同様に操作し、5.6−ジフルオロ−2−メチ
ル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶12.49を得た。融点は132〜134
°Cであった。
1H−核磁気共鳴スペクトル(CDC+3.δ);1.
33(3H,d)、 2.33〜2.67(2H,m)
、 3.50〜4.10(IH,n+)、 4.43(
1N、br)、 6.33(1H,m)。
33(3H,d)、 2.33〜2.67(2H,m)
、 3.50〜4.10(IH,n+)、 4.43(
1N、br)、 6.33(1H,m)。
7.10 (IH,III)
実施例3 (製造法1)
実施例1において、a工程の5−クロロ−4−エトキシ
−6−フルオロキノリンを5,6−ジクロロ−4−プロ
ピルオキシキノリン25.6CJ(100ミリモル)に
、クロロメチルメチルエーテルをクロロメチルメトキシ
エチルエーテル24.99 (200ミリモル)に夫々
変更し、b工程のヨウ化メチルマグネシウムを臭化メチ
ルマグネシウム2,3.9y (200ミリモル)に変
更した以外はほぼ同様に操作し、5,6−ジクロロ−2
−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリンの黄色結晶12.9gを得た。
−6−フルオロキノリンを5,6−ジクロロ−4−プロ
ピルオキシキノリン25.6CJ(100ミリモル)に
、クロロメチルメチルエーテルをクロロメチルメトキシ
エチルエーテル24.99 (200ミリモル)に夫々
変更し、b工程のヨウ化メチルマグネシウムを臭化メチ
ルマグネシウム2,3.9y (200ミリモル)に変
更した以外はほぼ同様に操作し、5,6−ジクロロ−2
−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリンの黄色結晶12.9gを得た。
融点は120〜122℃であった。
1日−核磁気共鳴スペクトル(CDC+3.δ):1.
33(3H,d)、 2.44〜2.70(2H,m)
、 3.66〜4.21(IH,m)、 4.40(I
H,br)、 6.69(IH,d)。
33(3H,d)、 2.44〜2.70(2H,m)
、 3.66〜4.21(IH,m)、 4.40(I
H,br)、 6.69(IH,d)。
6.95 (IH,d)
1塵■A (製造法1)
(a工程) アルゴン気流中、約15°Cで5−クロロ
−4−エトキシ−6−フルオロキノリン22.6g(1
00ミリモル)をテトラヒドロフラン250dに溶解し
、この溶液に同温度でクロロメチルメチルエーテル8.
87g(110ミリモル)を加え、30分間撹拌した。
−4−エトキシ−6−フルオロキノリン22.6g(1
00ミリモル)をテトラヒドロフラン250dに溶解し
、この溶液に同温度でクロロメチルメチルエーテル8.
87g(110ミリモル)を加え、30分間撹拌した。
(b工程) 得られた反応液を5〜10℃に保持し、こ
れにヨウ化エチルマグネシウム21.69(120ミリ
モル)を含有するエーテル溶液120dを1時間かけて
滴下し、更に30分間撹拌した。この反応液を氷水10
00a2に注ぎ、1規定塩駿で中和したのち30分間撹
拌を続けた。
れにヨウ化エチルマグネシウム21.69(120ミリ
モル)を含有するエーテル溶液120dを1時間かけて
滴下し、更に30分間撹拌した。この反応液を氷水10
00a2に注ぎ、1規定塩駿で中和したのち30分間撹
拌を続けた。
析出した固形物を濾取、水洗、乾燥し、5−クロロ−4
−エトキシ−2−エチル−6−フルオロ−1−メ1〜キ
シメチルー1,2−ジヒドロキノリンの無色粉末20.
7g(収率69%)を得た。
−エトキシ−2−エチル−6−フルオロ−1−メ1〜キ
シメチルー1,2−ジヒドロキノリンの無色粉末20.
7g(収率69%)を得た。
(C工程) 得られた無色粉末18.0y(60ミリモ
ル)を水−エタノール混合液(容量比1 : 20>4
00dに溶解し、これに3規定塩酸5mlを徐々に注入
し、20〜25℃で1時間撹拌した。
ル)を水−エタノール混合液(容量比1 : 20>4
00dに溶解し、これに3規定塩酸5mlを徐々に注入
し、20〜25℃で1時間撹拌した。
(d工程) この加水分解反応液を、水冷下に炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、ついで減圧濃縮した。析出
した固形物を、クロロホルムで抽出し、このクロロホル
ム層を、水洗、脱水し、ついで減圧乾固した。この残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒は
クロロホルム)に付して精製し、得られた残渣をエタノ
ールで再結晶し、5−クロロ−2−エチル−6−フルオ
ロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶4.21収率31%)を得た。
ナトリウム水溶液で中和し、ついで減圧濃縮した。析出
した固形物を、クロロホルムで抽出し、このクロロホル
ム層を、水洗、脱水し、ついで減圧乾固した。この残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒は
クロロホルム)に付して精製し、得られた残渣をエタノ
ールで再結晶し、5−クロロ−2−エチル−6−フルオ
ロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶4.21収率31%)を得た。
融点は87〜89℃であった。
1日−核磁気共鳴スペクトル(CDCl2.δ)=0.
93(3M、t)、 1.60(211,m)、 2
.33〜2.73(2H,m)、 3.23〜3.77
(IH,m) 、 4.80(1N、br)。
93(3M、t)、 1.60(211,m)、 2
.33〜2.73(2H,m)、 3.23〜3.77
(IH,m) 、 4.80(1N、br)。
6.60(IH,dd) 、7.03 (IH,dd)
衷思■支 (製造法2) (C工程) 5,6−ジフルオロ−4−エトキシキノリ
ン20.9g(100ミリモル)を窯素気流中、テトラ
ヒドロフラン200rrdlに溶解し、ついで溶液温度
を一20℃に調整した。この溶液に、メチルリチウム2
.3’1(105ミリモル)を含有するエーテル溶液7
5dを撹拌下に同湿度で1時間20分を要して滴下し、
その後撹拌を続けながら1時間かけて液温を5℃まで昇
温させた。
衷思■支 (製造法2) (C工程) 5,6−ジフルオロ−4−エトキシキノリ
ン20.9g(100ミリモル)を窯素気流中、テトラ
ヒドロフラン200rrdlに溶解し、ついで溶液温度
を一20℃に調整した。この溶液に、メチルリチウム2
.3’1(105ミリモル)を含有するエーテル溶液7
5dを撹拌下に同湿度で1時間20分を要して滴下し、
その後撹拌を続けながら1時間かけて液温を5℃まで昇
温させた。
(f工程) 得られた反応液を1規定塩l 280戒に
注ぎ、0〜5℃で30分間撹拌した。析出した固形物を
濾取、水洗、乾燥し、これをクロロホルムを展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製
した。目的物を含む分画液を採取し、これをついで減圧
乾固し、得られた残渣をエタノールで再結晶し、5.6
−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3゜
4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶8.1g(収率4
1%〉を得た。この結晶の融点は132〜134°Cで
必り、′H−核磁気共鳴スベクトルは実施例2に記載し
た数値と全く一致した。
注ぎ、0〜5℃で30分間撹拌した。析出した固形物を
濾取、水洗、乾燥し、これをクロロホルムを展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製
した。目的物を含む分画液を採取し、これをついで減圧
乾固し、得られた残渣をエタノールで再結晶し、5.6
−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3゜
4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶8.1g(収率4
1%〉を得た。この結晶の融点は132〜134°Cで
必り、′H−核磁気共鳴スベクトルは実施例2に記載し
た数値と全く一致した。
亙思mJ6 <#造法2)
(C工程) アルゴン気流中、メチルリチウム3.30
g(150ミリモル)を含むエーテル溶液107dと、
テトラヒドロフラン50ml1とを混合し、−30’C
に冷却した。この混合液に、5−クロロ−4−メトキシ
−6−フルオロキノリン21.29 (100ミリモル
)を溶解したテトラヒドロフラン溶液180m1を、−
30〜−25℃で1時間かけて撹拌下に滴下した。滴下
終了後、撹拌下に30分かけて液温を一5℃まで昇温さ
せた。。
g(150ミリモル)を含むエーテル溶液107dと、
テトラヒドロフラン50ml1とを混合し、−30’C
に冷却した。この混合液に、5−クロロ−4−メトキシ
−6−フルオロキノリン21.29 (100ミリモル
)を溶解したテトラヒドロフラン溶液180m1を、−
30〜−25℃で1時間かけて撹拌下に滴下した。滴下
終了後、撹拌下に30分かけて液温を一5℃まで昇温さ
せた。。
(f工程) この反応液を3規定塩酸でも、ってpH1
に調整し、更に30分間、−5〜0℃で撹拌した。この
溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、これを減
圧濃縮し、析出物をクロロホルムでもって抽出した。得
、られたクロロホルム層を、水洗、脱水したのち減圧濃
縮し、残留物をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。目的物
を含む分画液を採取し、これを減圧乾固し、得られた残
渣をエタノールで再結晶し、5−クロロ−6−フルオロ
−2−メチル−4−オキソ−1,2,3゜4−テトラヒ
ドロキノリンの黄色結晶9.6g(収率45%)を得た
。この結晶の融点は125〜127℃であり、′H−核
磁気共鳴スベクトルは実施例1に記載した数値と全く一
致した。
に調整し、更に30分間、−5〜0℃で撹拌した。この
溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、これを減
圧濃縮し、析出物をクロロホルムでもって抽出した。得
、られたクロロホルム層を、水洗、脱水したのち減圧濃
縮し、残留物をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。目的物
を含む分画液を採取し、これを減圧乾固し、得られた残
渣をエタノールで再結晶し、5−クロロ−6−フルオロ
−2−メチル−4−オキソ−1,2,3゜4−テトラヒ
ドロキノリンの黄色結晶9.6g(収率45%)を得た
。この結晶の融点は125〜127℃であり、′H−核
磁気共鳴スベクトルは実施例1に記載した数値と全く一
致した。
)JU <製造法2)
(C工程) 5,6−ジフルオロ−4−イソプロピルオ
キシキノリン22.3g(’100ミリモル)を、アル
ゴン気流中、テトラヒドロフラン300dに溶解し、つ
いで溶液温度を一20℃に調整した。この溶液に、エチ
ルリチウム5.04CI(140ミリモル)を含有する
エーテル溶液140mを1時間かけて−20〜−15°
Cで撹拌下に滴下した。ついで撹拌を続け30分かけて
液温を10℃まで昇温させた。
キシキノリン22.3g(’100ミリモル)を、アル
ゴン気流中、テトラヒドロフラン300dに溶解し、つ
いで溶液温度を一20℃に調整した。この溶液に、エチ
ルリチウム5.04CI(140ミリモル)を含有する
エーテル溶液140mを1時間かけて−20〜−15°
Cで撹拌下に滴下した。ついで撹拌を続け30分かけて
液温を10℃まで昇温させた。
(f工程) この反応液を2規定塩F2150111に
注ぎ、0〜5°Cで30分間撹拌した。ついで、析出物
をクロロホルムで抽出し、このクロロホルム層を水洗、
脱水したのち減圧濃縮し、残留物をクロロホルムを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製した。目的物を含む分画液を採取し、これを減圧
乾固後、残渣をエタノールで再結晶し、5,6−ジフル
オロ−2−エチル−4−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリンの黄色結晶8.09 (収率38%)
を得た。融点は121〜123℃であった。
注ぎ、0〜5°Cで30分間撹拌した。ついで、析出物
をクロロホルムで抽出し、このクロロホルム層を水洗、
脱水したのち減圧濃縮し、残留物をクロロホルムを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製した。目的物を含む分画液を採取し、これを減圧
乾固後、残渣をエタノールで再結晶し、5,6−ジフル
オロ−2−エチル−4−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリンの黄色結晶8.09 (収率38%)
を得た。融点は121〜123℃であった。
11−1−核磁気共鳴スペクトル(CDCl2.δ):
1、 oo(3h、 t)、 1.60(2N、 m)
、 2.33〜2.83(2H,m)。
1、 oo(3h、 t)、 1.60(2N、 m)
、 2.33〜2.83(2H,m)。
3.33〜4.00(IH,m)、4.83(IH,b
r)、 6.43(1H,m) 、 7.10(18,
m)実施例8(製造法2) 実施例7において、e工程の5,6−ジフルオロ−4−
プロピルオキシキノリンを5,6−ジクロロ−4−エト
キシキノリン24.2g(100ミリモル)に変更した
以外はほぼ同様に操作し、5.6−ジクロロ−2−エチ
ル−4−オキソ−1゜2.3.4−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶8.813を得た。融点は85〜87℃で
あった。
r)、 6.43(1H,m) 、 7.10(18,
m)実施例8(製造法2) 実施例7において、e工程の5,6−ジフルオロ−4−
プロピルオキシキノリンを5,6−ジクロロ−4−エト
キシキノリン24.2g(100ミリモル)に変更した
以外はほぼ同様に操作し、5.6−ジクロロ−2−エチ
ル−4−オキソ−1゜2.3.4−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶8.813を得た。融点は85〜87℃で
あった。
1日−核磁気共鳴スペクトル(CDCl2.δ):1.
01(3H,t)、 1.60(2H,m)、2.31
〜2.80(2H,m)。
01(3H,t)、 1.60(2H,m)、2.31
〜2.80(2H,m)。
3.18〜3.67(IH,m)、4.60(IH,b
r)、 6.81(1H。
r)、 6.81(1H。
d)、 7.01(1H,d)
実施例9 (製造法3)
(g工程) 5−クロロ−4−エトキシ−6−フルオロ
キノリン22.6y (100ミリモル)をテトラヒド
ロフラン40dに溶解し、これに窒素気流中、0〜5°
Cでクロロ炭酸エチル11.91110ミリモル)を3
0分を要して撹拌下に滴下した。
キノリン22.6y (100ミリモル)をテトラヒド
ロフラン40dに溶解し、これに窒素気流中、0〜5°
Cでクロロ炭酸エチル11.91110ミリモル)を3
0分を要して撹拌下に滴下した。
(h工程) 得られた反応液を一5〜O′Cに保持し、
これにヨウ化メチルマグネジ、ラム18.311104
9モル)を含有するエーテル溶液110戒を30分間で
滴下し、その後液温を10℃に昇温させ、更に1時間撹
拌した。
これにヨウ化メチルマグネジ、ラム18.311104
9モル)を含有するエーテル溶液110戒を30分間で
滴下し、その後液温を10℃に昇温させ、更に1時間撹
拌した。
(j工程) この反応液を1規定塩酸300m1中に注
ぎ、15〜20℃で30分間撹拌した。この醒加水分解
液をエーテル200dで抽出し、エーテル層を、水洗、
脱水したのち減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒はベンゼン)に付
して精製した。
ぎ、15〜20℃で30分間撹拌した。この醒加水分解
液をエーテル200dで抽出し、エーテル層を、水洗、
脱水したのち減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒はベンゼン)に付
して精製した。
目的物を含む分画液を減圧乾固し、1−カルボエトキシ
−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの油状物2.
869 (収率9.9%)を得た。
−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの油状物2.
869 (収率9.9%)を得た。
(k工程) 上述の油状物2.0Orj(7,0ミリモ
ル)をエタノール50dに溶解し、これに2規定水酸化
カリウム水溶液107!を加え、5〜10’Cで2時間
撹拌した。このアルカリ加水分解液にクロロホルム15
0m1を加えて振盪し、クロロホルム層を、水洗、脱水
後、減圧乾固し、残留物をメタノールで再結晶し、5−
クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,
2,3゜4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶1.0”
+9(収率68%)を得た。この結晶の融点は125〜
127℃であり、′H−核磁気共鳴スベクトルは実施例
1に記載した数値と全く一致した。
ル)をエタノール50dに溶解し、これに2規定水酸化
カリウム水溶液107!を加え、5〜10’Cで2時間
撹拌した。このアルカリ加水分解液にクロロホルム15
0m1を加えて振盪し、クロロホルム層を、水洗、脱水
後、減圧乾固し、残留物をメタノールで再結晶し、5−
クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,
2,3゜4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶1.0”
+9(収率68%)を得た。この結晶の融点は125〜
127℃であり、′H−核磁気共鳴スベクトルは実施例
1に記載した数値と全く一致した。
実施例10(製造法3)
実施例9において、Q工程の5−クロロ−4−エトキシ
−6−フルオロキノリンを5,6−ジフルオロ−4−プ
ロピルオキシキノリン22.1(100ミリモル)に、
クロロ炭酸エチルをクロロ炭酸プロピル17.2g(1
40ミリモル)に夫々変更し、h工程のヨウ化メチルマ
グネシウムを臭化エチルマグネシウム26.i (20
0ミリモル)に変更した以外はほぼ同様に操作し、5゜
6−ジフルオロ−2−エチル−4−オキソ−1゜2.3
.4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶1.041を得
た。この結晶の融点は121〜123℃であり、′H−
核磁気共鳴スベクトルは実施例7に記載した数値と全く
一致した。
−6−フルオロキノリンを5,6−ジフルオロ−4−プ
ロピルオキシキノリン22.1(100ミリモル)に、
クロロ炭酸エチルをクロロ炭酸プロピル17.2g(1
40ミリモル)に夫々変更し、h工程のヨウ化メチルマ
グネシウムを臭化エチルマグネシウム26.i (20
0ミリモル)に変更した以外はほぼ同様に操作し、5゜
6−ジフルオロ−2−エチル−4−オキソ−1゜2.3
.4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶1.041を得
た。この結晶の融点は121〜123℃であり、′H−
核磁気共鳴スベクトルは実施例7に記載した数値と全く
一致した。
実施例11(製造法3)
実施例9において、Q工程の5−クロロ−4−エトキシ
−6−フルオロキノリンを5,6−ジクロロ−4−メト
キシキノリン22.1 (100ミリモル)に、クロロ
炭酸エチルをブロモ炭酸エチル22.99 (150ミ
リモル)に夫々変更した以外はほぼ同様に操作し、5,
6−ジクロロ−2−メチル−4−オキソ−’l、2,3
.4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶0.83gを得
た。
−6−フルオロキノリンを5,6−ジクロロ−4−メト
キシキノリン22.1 (100ミリモル)に、クロロ
炭酸エチルをブロモ炭酸エチル22.99 (150ミ
リモル)に夫々変更した以外はほぼ同様に操作し、5,
6−ジクロロ−2−メチル−4−オキソ−’l、2,3
.4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶0.83gを得
た。
この結晶の融点は120〜122℃であり、′H−核磁
気共鳴スベクトルは実施例3に記載した数値と全く一致
した。
気共鳴スベクトルは実施例3に記載した数値と全く一致
した。
実施例12 (製造法4)
(J!工程) 2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ
アニリン180.0g(800ミリモル)とβ−ブチロ
ラクトン82.69 (960ミリモル)とを混合し、
120〜130℃で3時間撹拌した。空温まで冷却後、
この反応液にベンゼン1260m1及び0.5規定水酸
化ナトリウム水溶液1800mlを加えて振盪し、水層
を分取した。
アニリン180.0g(800ミリモル)とβ−ブチロ
ラクトン82.69 (960ミリモル)とを混合し、
120〜130℃で3時間撹拌した。空温まで冷却後、
この反応液にベンゼン1260m1及び0.5規定水酸
化ナトリウム水溶液1800mlを加えて振盪し、水層
を分取した。
この水層をついで3規定塩酸でI)Hlに調整し、これ
をクロロホルム1800dで抽出した。クロロホルム層
を、水洗、脱水したのち減圧乾固し、得られた残渣を水
−メタノール混合液(容量比3:4)で再結晶し、3−
(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロアニリノ)酪
酸の無色結晶96.99(収率39%)を得た。融点は
109〜110℃であった。
をクロロホルム1800dで抽出した。クロロホルム層
を、水洗、脱水したのち減圧乾固し、得られた残渣を水
−メタノール混合液(容量比3:4)で再結晶し、3−
(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロアニリノ)酪
酸の無色結晶96.99(収率39%)を得た。融点は
109〜110℃であった。
(m工程) 上述の結晶93.2g(300ミリモル)
をポリリン酸4609に添加し、80〜100℃で20
分間撹拌した。空温まで冷却後、この反応液に水700
戒を加えて撹拌し、得られた析出物を、濾取し、ついで
水洗、乾燥した。この析出物をノルマルヘキサン−酢酸
エチル混合液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して精製した。目的物を含む分画液を
採取し、これを減圧乾固し、残渣をメタノールで再結晶
し、8−ブロモ−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチ
ル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶18.49(収率、21%)を得た。融点
は101〜103℃であった。
をポリリン酸4609に添加し、80〜100℃で20
分間撹拌した。空温まで冷却後、この反応液に水700
戒を加えて撹拌し、得られた析出物を、濾取し、ついで
水洗、乾燥した。この析出物をノルマルヘキサン−酢酸
エチル混合液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して精製した。目的物を含む分画液を
採取し、これを減圧乾固し、残渣をメタノールで再結晶
し、8−ブロモ−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチ
ル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶18.49(収率、21%)を得た。融点
は101〜103℃であった。
(n工程) 得られた結晶17.69 (60ミリモル
)をメタノール1700dに溶解し、これに0.5規定
水駿化ナトリウム水溶液120d及び10%パラジウム
活性炭0.89を添加した。
)をメタノール1700dに溶解し、これに0.5規定
水駿化ナトリウム水溶液120d及び10%パラジウム
活性炭0.89を添加した。
この混合液に、常圧下、15〜20℃で2時間水素ガス
を通した。この反応液からパラジウム活性炭を濾別し、
濾液を減圧濃縮し、析出物をクロロホルムで抽出した。
を通した。この反応液からパラジウム活性炭を濾別し、
濾液を減圧濃縮し、析出物をクロロホルムで抽出した。
このクロロホルム層を水洗、脱水したのち、減圧乾固し
、残渣をエタノールで再結晶し、5−クロロ−6−フル
オロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリンの黄色結晶9.09 (収率70%)
を得た数値と全く一致した。
、残渣をエタノールで再結晶し、5−クロロ−6−フル
オロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリンの黄色結晶9.09 (収率70%)
を得た数値と全く一致した。
実施例13 (製造法4)
(J2工程) 2−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリ
ン104.0p (500ミリモル)とクロ1−ン前6
O−3q (700ミリモル)とをリン酸1000rI
dtに加え、100〜110℃で4時間撹拌した。この
反応液を空温まで冷却し、これを水5000d中に注ぎ
撹拌し、析出した固形物を濾取、水洗、乾燥し、ついで
水−メタノール混合液で再結晶し、3−(2−ブロモ−
4,5−ジフルオロアニリノ)酪酸の無色結晶113.
0y(収率77%)を得た。融点は122〜124°C
でおった。
ン104.0p (500ミリモル)とクロ1−ン前6
O−3q (700ミリモル)とをリン酸1000rI
dtに加え、100〜110℃で4時間撹拌した。この
反応液を空温まで冷却し、これを水5000d中に注ぎ
撹拌し、析出した固形物を濾取、水洗、乾燥し、ついで
水−メタノール混合液で再結晶し、3−(2−ブロモ−
4,5−ジフルオロアニリノ)酪酸の無色結晶113.
0y(収率77%)を得た。融点は122〜124°C
でおった。
(m工程〉 この結晶88.0 (300ミリモル)を
リン酸トリエチル−万国化リン混合液(重量比1:1)
440gに加え、90〜100°Cで30分間撹拌した
。空温まで冷却後、この反応液に水2200dを加えて
撹拌し、析出物を濾取し、ついで水洗、乾燥した。この
析出物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合液を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
精製し、目的物を含む分画液を採取した。この分画液を
減圧乾固し、残漬をメタノールで再結晶し、8−ブロモ
−5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶37.1
(収率45%)を得た。
リン酸トリエチル−万国化リン混合液(重量比1:1)
440gに加え、90〜100°Cで30分間撹拌した
。空温まで冷却後、この反応液に水2200dを加えて
撹拌し、析出物を濾取し、ついで水洗、乾燥した。この
析出物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合液を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
精製し、目的物を含む分画液を採取した。この分画液を
減圧乾固し、残漬をメタノールで再結晶し、8−ブロモ
−5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶37.1
(収率45%)を得た。
融点は118〜120℃であった。
(n工程) 得られた結晶27.6g(100ミリモル
)、10%パラジウム活性炭1.0g、1規定水酸化カ
リウム水溶液100d及びメタノール2000mを混合
し、これに2気圧下、10〜15℃で30分間水素ガス
を通した。この反応液からパラジウム活性炭を濾別し、
濾液を減圧濃縮し、析出物をクロロホルムで抽出した。
)、10%パラジウム活性炭1.0g、1規定水酸化カ
リウム水溶液100d及びメタノール2000mを混合
し、これに2気圧下、10〜15℃で30分間水素ガス
を通した。この反応液からパラジウム活性炭を濾別し、
濾液を減圧濃縮し、析出物をクロロホルムで抽出した。
このクロロホルム層を水洗、脱水したのち、減圧乾固し
、残渣をエタノールで再結晶し、5,6−ジフルオロ−
2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリンの黄色結晶16.2g(収率82%)を得た
。融点は132〜134℃でおり、′H−核磁気共鳴ス
ベク1〜ルは実施例2に記載した数値と全く一致した。
、残渣をエタノールで再結晶し、5,6−ジフルオロ−
2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリンの黄色結晶16.2g(収率82%)を得た
。融点は132〜134℃でおり、′H−核磁気共鳴ス
ベク1〜ルは実施例2に記載した数値と全く一致した。
夫思■ユA (製造法4)
実施例13において、J工程の2−ブロモ−4゜5−ジ
フルオロアニリンを2−ブロモ−5−クロロ−4−フル
オロアニリン112.0g(500ミリモル)に、クロ
トン酸を2−ペンテン駿601、Og(600ミリモル
)に夫々変更した以外はほぼ同様に操作し、5−クロロ
−2−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶70.69を得
た。この結晶の融点は87〜89℃であった。
フルオロアニリンを2−ブロモ−5−クロロ−4−フル
オロアニリン112.0g(500ミリモル)に、クロ
トン酸を2−ペンテン駿601、Og(600ミリモル
)に夫々変更した以外はほぼ同様に操作し、5−クロロ
−2−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶70.69を得
た。この結晶の融点は87〜89℃であった。
また1日−核磁気共鳴スペクトルは実施例4に記載した
数値と全く一致した。
数値と全く一致した。
亙凰■ユ支 (製造法4)
(J工程) 2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロア
ニリン’l 12.0L3(500ミリモル)とクロト
ン酸86.19 (1000ミリモル)とをリン!10
100Oに加え、90〜100℃で4時間撹拌した。こ
の反応液を空温まで冷却し、これを水5000mi中に
注ぎ撹拌し、析出した固形物を濾取、水洗、乾燥し、つ
いで水−エタノール混合液で再結晶し、3−(2−ブロ
モ−4−クロロ−5−フルオロアニリノ)酪酸の無色結
晶111.81収率72%)を得た。融点は105〜1
07℃でめった。
ニリン’l 12.0L3(500ミリモル)とクロト
ン酸86.19 (1000ミリモル)とをリン!10
100Oに加え、90〜100℃で4時間撹拌した。こ
の反応液を空温まで冷却し、これを水5000mi中に
注ぎ撹拌し、析出した固形物を濾取、水洗、乾燥し、つ
いで水−エタノール混合液で再結晶し、3−(2−ブロ
モ−4−クロロ−5−フルオロアニリノ)酪酸の無色結
晶111.81収率72%)を得た。融点は105〜1
07℃でめった。
(m工程) この結晶93.29(300ミリモル)を
リン酸トリエチル−五酸化リン混合液(重量比2 :
1 )900yに加え、80〜90℃で15分間撹拌し
た。空温まで冷却後、この反応液に水8000Inlを
加えて撹拌し、析出物を濾取し、ついで水洗、乾燥した
。この析出物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合液を
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して精製し、目的物を含む分画液を採取した。この分
画液を減圧乾固し、残渣をエタノールで再結晶し、8−
ブロモ−6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの黄色
結晶52.7g<収率60%)を得た。融点は106〜
108℃でめった。
リン酸トリエチル−五酸化リン混合液(重量比2 :
1 )900yに加え、80〜90℃で15分間撹拌し
た。空温まで冷却後、この反応液に水8000Inlを
加えて撹拌し、析出物を濾取し、ついで水洗、乾燥した
。この析出物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合液を
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して精製し、目的物を含む分画液を採取した。この分
画液を減圧乾固し、残渣をエタノールで再結晶し、8−
ブロモ−6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの黄色
結晶52.7g<収率60%)を得た。融点は106〜
108℃でめった。
(n工程) 得られた結晶29.39 (100ミリモ
ル)、10%パラジウム活性炭0.5cJ。
ル)、10%パラジウム活性炭0.5cJ。
1規定水酸化ナトリウム水溶液100m1及びメタノー
ル1000dを混合し、これに常圧下20〜25°Cで
1時間水素ガスを通した。この反応液からパラジウム活
性炭を濾別し、濾液を減圧濃縮し析出物をクロロホルム
で抽出した。このクロロホルム層を水洗、乾燥したのち
減圧乾固し、残渣をエタノールで再結晶し、6−クロロ
−5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶16.99(収
率79%)を得た。融点は123〜125℃でめった。
ル1000dを混合し、これに常圧下20〜25°Cで
1時間水素ガスを通した。この反応液からパラジウム活
性炭を濾別し、濾液を減圧濃縮し析出物をクロロホルム
で抽出した。このクロロホルム層を水洗、乾燥したのち
減圧乾固し、残渣をエタノールで再結晶し、6−クロロ
−5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロキノリンの黄色結晶16.99(収
率79%)を得た。融点は123〜125℃でめった。
1日−核磁気共鳴スペクトル(CDCl2.δ):1.
34(3H,d)、2.41〜2.67(2N、m)、
3.33〜3.90(IH,m)、4.66(1H
,br)、6.44(IH,dd)、 7゜05(IH
,dd)
34(3H,d)、2.41〜2.67(2N、m)、
3.33〜3.90(IH,m)、4.66(1H
,br)、6.44(IH,dd)、 7゜05(IH
,dd)
Claims (5)
- (1)一般式[ I ]: ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] (式中、R^1はメチル基又はエチル基を表わし、X及
びYは同一又は異なつてフッ素原子又は塩素原子を夫々
表わす。) で示される1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソ
キノリン化合物。 - (2)一般式[II]: ▲数式、化学式、表等があります▼[II] (式中、R^2はメチル基、エチル基又はプロピル基を
表わし、X及びYは同一又は異なってフッ素原子又は塩
素原子を夫々表わす。) で示される4−アルコキシキノリン化合物を、一般式[
III]: X^1CH_2OR^3[III] (式中、R^3はメチル基、エチル基又はメトキシエチ
ル基を表わし、X^1は塩素原子又は臭素原子を表わす
。) で示されるアルコキシメチルハライドを用いてアルコキ
シメチル化し、ついでこれに一般式[IV]:R^1Mg
X^2[IV] (式中、R^1はメチル基又はエチル基を表わし、X^
2は臭素原子又はヨウ素原子を表わす。)で示されるグ
リニヤール試薬を添加してアルキル化し、一般式[V]
: ▲数式、化学式、表等があります▼[V] (式中、R^1、R^2、R^3、X及びYは前記と同
意義である。) で示される化合物に変換し、更にこの化合物を酸触媒を
用いて加水分解することを特徴とする一般式[ I ]: ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] (式中、R^1、X及びYは前記と同意義である。)で
示される1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソキ
ノリン化合物の製造法。 - (3)一般式[II]: ▲数式、化学式、表等があります▼[II] (式中、R^2はメチル基、エチル基又はプロピル基を
表わし、X及びYは同一又は異なつてフッ素原子又は塩
素原子を夫々表わす。) で示される4−アルコキシキノリン化合物を一般式[V
I]: R^1Li[VI] (式中、R^1はメチル基又はエチル基を表わす。)で
示されるアルキルリチウムを用いてアルキル化し、つい
でこれを酸触媒でもつて加水分解することを特徴とする
一般式[ I ]: ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] (式中、R^1、X及びYは前記と同意義である。)で
示される1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソキ
ノリン化合物の製造法。 - (4)一般式[II]: ▲数式、化学式、表等があります▼[II] (式中、R^2はメチル基、エチル基又はプロピル基を
表わし、X及びYは同一又は異なってフッ素原子又は塩
素原子を夫々表わす。) で示される4−アルコキシキノリン化合物を、一般式[
VII]: X^3COOR^4[VII] (式中、R^4はメチル基、エチル基又はプロピル基を
表わし、X3は塩素原子又は臭素原子を表わす。) で示されるハロゲノ炭酸エステルを用いてアルコキシカ
ルボニル化し、これに一般式[IV]:R^1MgX^2
[IV] (式中、R^1はメチル基又はエチル基を表わし、X^
2は臭素原子又はヨウ素原子を表わす。)で示されるグ
リニヤール試薬を添加してアルキル化し、ついでこれを
鉱酸でもつて加水分解し、一般式[VIII]: ▲数式、化学式、表等があります▼[VIII] (式中、R^1、R^4、X及びYは前記と同意義であ
る。) で示される化合物に変換し、最後にこの化合物をアルカ
リを用いて加水分解することを特徴とする一般式[ I
]: ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] (式中、R^1、X及びYは前記と同意義である。)で
示される1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソキ
ノリン化合物の製造法。 - (5)一般式[IX]: ▲数式、化学式、表等があります▼[IX] (式中、X及びYは同一又は異なってフッ素原子又は塩
素原子を表わす。) で示されるアニリン化合物と、一般式[X]:▲数式、
化学式、表等があります▼[X] (式中、R^1はメチル基又はエチル基を表わす。)で
示されるラクトン化合物又は一般式[X I ]:R^1
CH=CHCOOH[X I ] (式中、R^1は前記と同意義である。) で示されるアクリル酸化合物とを反応させ、一般式[X
II]: ▲数式、化学式、表等があります▼[XII] (式中、R^1、X及びYは前記と同意義である。)で
示される化合物に変換し、ついでこの化合物を脱水剤で
もつて閉環縮合し、一般式[XIII]:▲数式、化学式
、表等があります▼[XIII] (式中、R^1、X及びYは前記と同意義である。)で
示される化合物に変換し、最後にこの化合物を選択還元
して脱ブロム化することを特徴とする一般式[ I ]: ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] (式中、R^1、X及びYは前記と同意義である。)で
示される1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソキ
ノリン化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-276682 | 1986-11-21 | ||
JP27668286 | 1986-11-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63239268A true JPS63239268A (ja) | 1988-10-05 |
JPH046706B2 JPH046706B2 (ja) | 1992-02-06 |
Family
ID=17572850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62290756A Granted JPS63239268A (ja) | 1986-11-21 | 1987-11-19 | 1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソキノリン化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63239268A (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57171972A (en) * | 1981-01-16 | 1982-10-22 | Rhone Poulenc Sante | Manufacture of quinoline-4-ones |
JPS6087266A (ja) * | 1983-09-22 | 1985-05-16 | ローン‐プーラン・サント | 4‐キノリノン類の製造法 |
-
1987
- 1987-11-19 JP JP62290756A patent/JPS63239268A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57171972A (en) * | 1981-01-16 | 1982-10-22 | Rhone Poulenc Sante | Manufacture of quinoline-4-ones |
JPS6087266A (ja) * | 1983-09-22 | 1985-05-16 | ローン‐プーラン・サント | 4‐キノリノン類の製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH046706B2 (ja) | 1992-02-06 |
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