JPS63239268A - １，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １釆よＬ■里分！ 本発明は、下記一般式［Ｉ］： （式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｘ及び
Ｙは同−又は異なってフッ素原子又は塩素原子を夫々表
わす。） で示される１、２，３．４−テトラヒドロ−４−オキソ
キノリン化合物（以下単に「本発明化合物［■］」とい
う）及びその製造法に関する。

１米り返Ｉ 本発明化合物［Ｉ］は、特願昭６０−１１０２２６号、
同６０−１１０２２７号及び同６１−１１７４６６＠に
おいて、本発明者らの一部はかにより初めて合成された
ものであり、公知文献未記載の新規な化合物でおる。

明が解　しようとする同　点 本発明化合物［Ｉ］は、上述の各出願明細書に記載され
ている新規な９−ハロゲノ−５−アルキル−８−無置換
乃至三置換ピペラジニル−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−
２−カルボン酸系抗菌剤の製造中間体として有用である
とともに、それ自体、良好な鎮痛作用及び抗菌作用を有
し、医薬として利用できるものでおる。

４題点を解決するための手段 本発明化合物［Ｉ］の四種類の製造法について以下に説
明する。

（製造法１） 本発明化合物［Ｉ］は、下記一般式［■］：（式中、Ｒ
２はメチル基、エチル基又はプロピル基を表わし、Ｘ及
びＹは前記・と同意義である。）で示される４−アルコ
キシキノリン化合物を、下記一般式［■］： （式中、Ｒ３はメチル基、エチル基又はメトキシエチル
基を表わし、Ｘｌは塩素原子又は臭素原子を表わす。） で示されるアルコキシメチルハライドを用いてアルコキ
シメチル化しく以下Ｃ工程という）、ついでこれに下記
一般式［ＩＶコニ Ｒ１ＭＣｌｌＸ２［ＩＶ］ （式中、Ｘ２は臭素原子又はヨウ素原子を表わし、Ｒ１
は前記と同意義である。） で示されるグリニヤール試薬を添加してアルキル化し、
下記一般式［Ｖ］： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは前記と同意義で
ある。） で示される化合物に変換しく以下す工程という）、更に
この化合物［Ｖ］を酸触媒を用いて加水分解する（以下
Ｃ工程という）ことにより製造することができる。

Ｃ工程のアルコシキメチル化反応は、エーテルもしくは
テトラヒドロフラン又はこれらの混合液などの反応溶媒
中、−２０〜５０″Ｃ１好ましくは０〜３０℃で、１５
分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間行う。アルコキ
シメチルハライド［ＩＩＩ］は、４−アルコキシキノリ
ン化合物［ＩＩ］に対して１〜５倍モル、好ましくは１
〜２倍モル番、同じく反応溶媒は、５〜５０倍重量、好
ましくは１０〜２０倍重量を夫々使用する。

ｂ工程のグリニヤール試薬［ＩＶ］によるアルキル化反
応は、−３０〜３０℃、好ましくは一２０〜２０℃で、
１５分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間行う。グリ
ニヤール試薬［ＩＶ］は、４−アルコキシキノリン化合
物［ＩＩ］に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍
モルを使用する。なお、グリニヤール試薬［ＩＶ］はそ
れのエーテル又はテトラヒドロフラン溶液に調製したも
のを用いるのが好ましい。

Ｃ工程の酸触媒による加水分解反応は、含水有機溶媒中
、−１０〜６０℃、好ましくは一５〜４０℃で、１０分
〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間行う。酸触媒と
しては、塩駿、硫酸もしくは酢酸などの酸又はアンバー
ライトＩＲＣ−５０（商品名：ローム・アンド・ハース
社製）などの弱酸型陽イオン交換樹脂が挙げられるが、
事後処理の簡便性の点から弱酸型陽イオン交換樹脂が好
ましい。含水有機溶媒における有機溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロピルアルコール、ジオキサレ
又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、その容量比は
水１部に対し１〜６部とするのが好ましい。酸触媒は化
合物［Ｖ］に対して過剰量使用し、また、含水有機溶媒
は同じく化合物［Ｖ］に対して１０〜５０倍重量使用す
る。

加水分解反応液からの本発明化合物［Ｉ］の分離（以下
Ｃ工程という）は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
もしくは炭酸水素ナトリウムなどの水溶液による中和処
理又は単なる濾別処理でもって酸触媒を除去し、ついで
反応液を濃縮し、析出物を必要に応じてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製したのち、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、ベンゼンもしくは
トルエン又はこれらの二種以上からなる混合液で再結晶
することにより行う。

（製造法２） 本発明化合物［Ｉ］は、前記一般式［ＩＩ］で示される
４−アルコキシキノリン化合物を、下記一般式［ＶＩ］
： ＲＩＬｉ　　　　　　　　　［ＶＩ］ （式中、Ｒ１は前記と同意義でおる。）で示されるアル
キルリチウムを用いてアルキル化しく以下Ｃ工程という
）、ついでこれを酸触媒でもって加水分解する（以下ｆ
工程という）ことによっても製造することができる。

Ｃ工程のアルキルリチウム［ＶＩ］によるアルキル化反
応は、エーテルもしくはテトラヒドロフラン又はこれら
の混合液などの反応溶媒中、−４０〜４０℃、好ましく
は一３０〜１５℃で、３０分〜１０時間、好ましくは１
°〜５時間行う。アルキルリチウム［ＶＩ］は、４−ア
ルコキシキノリン化合物［■］に対して１〜３倍モル、
好ましくは１〜１．５倍モルを、同じく反応溶媒は、２
〜５０倍重量、好ましくは５〜２０倍重量を夫々使用す
る。

次のｆ工程の酸触媒による加水分解反応及び当該反応液
からの本発明化合物［Ｉ］の分離は、上述の製造法１に
おけるＣ工程及びＣ工程とほぼ同一の条件で実施する。

（製造法３） また、本発明化合物［Ｉ］は、前記一般式［Ｉ［］で示
される４−アルコキシキノリン化合物を、下記一般式［
ＶＩ［］： Ｘ３ＣＯＯＲ４［ＶＩ］ （式中、Ｒ４はメチル基、エチル基又はプロピル基を表
わし、Ｘ３は塩素原子又＆≠臭素原子を表わす。） で示されるハロゲノ炭酸エステルを用いてアルコキシカ
ルボニル化しく以下Ｃ工程という）、これに前記一般式
［ＩＶ］で示されるグリニヤール試薬を添加してアルキ
ル化しく以下り工程という）、ついでこれを鉱酸でもっ
て加水分解し、下記一般式［■］： （式中、Ｒ１、Ｒ４，、Ｘ及びＹは前記と同意義で必る
。） で示される化合物に変換しく以下ｊ工程という）、最後
にこの化合物［■］をアルカリを用いて加水分解する（
以下に工程という）ことによっても製造することができ
る。

Ｃ工程のアルコキシカルボニル化反応は、エーテルもし
くはテトラヒドロフラン又はこれらの混合液などの反応
溶媒中、−３０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で、１
０分〜５時間、好ましくは２０分〜２時間行う。ハロゲ
ノ炭酸エステル［■］は、４−アルコキシキノリン化合
物に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モルを、
同じく反応溶媒は、５〜５０倍重量、好ましくは１０〜
２０倍重量を夫々使用する。

ｈ工程のグリニヤール試薬［ＩＶ］によるアルキル化反
応は、上述の製造法１におけるｂ工程とほぼ同一の条件
で実施する。

ｊ工程の鉱酸による加水分解反応は、ｈ工程で得られる
反応液を鉱酸中に注ぎ、０〜６０℃、好ましくは１０〜
４０°Ｃで、５分〜５時間、好ましくは２０分〜２時間
撹拌して行う。鉱酸としては０．５〜２規定の希塩鍍又
は希硫酸が挙げられ、それを過剰量使用する。本工程反
応液からの化合物［■］の採取は、エーテル、ベンゼン
、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン又は四塩化
炭素を用いて抽出することにより行う。

ｋ工程のアルカリによる加水分解反応は、ｊ工程で得ら
れる化合物［■］を、メタノール、エタノール、プロピ
ルアルコール又はジオキサンなどの溶媒に溶解し、これ
に過剰量のアルカリを加え、−１０〜１００℃、好まし
くは０〜３０℃で、５分〜１０時間、好ましくは１０分
〜５時間撹拌して行う。アルカリとしては水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムの０．５〜３規定水溶液が挙げ
られる。溶媒は、化合物［■］に対して２〜３０倍重量
、好ましくは５〜１０倍重量使用する。本工程反応液か
らの本発明化合物［Ｉ］の分離は、まず、当該反応液を
エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン又は四塩化炭素を用いる抽出処理に付し、つい
で得られる固形物をメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ベンゼンもしくはトルエン又はこれら
の二種以上からなる混合液で再結晶することにより行う
。

（製造法４） 更にまた、本発明化合物［Ｉ］は、下記一般式［］： （式中、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で示される
アニリン化合物と、下記一般式［ＸＩ：（式中、Ｒ１は
前記と同意義である。）で示されるラクトン化合物又は
下記一般式［Ｘ工］Ｒ’　ＣＨ＝ＣＨＣ０ＯＨ［Ｘｎｌ （式中、Ｒ１は前記と同意義でおる。）で示されるアク
リル酸化合物とを反応させ、下記一般式［Ｘｎｌ　： ＣＨ２Ｃ００Ｈ （式中、Ｒ１、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で示
される化合物に変換しく以下Ｊ工程という）、ついでこ
の化合物［ＸＩＩ］を脱水剤でもって閉環縮合し、下記
一般式［ＸＩ［Ｉ］　： （式中、Ｒ１、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で示
される化合物に変換しく以下ｍ工程という）、最後にこ
の化合物［ＸＩＩＩ］を選択還元して脱ブロム化する（
以下ｎ工程という）ことによっても製造することができ
る。

！工程の反応は、無溶媒又は反応溶媒中、ラクトン化合
物［ＸＩを用いる場合は２０〜１８０℃、好ましくは７
０〜１３０℃で、１５分〜２０時間、好ましくは３０分
〜５時間、アクリル酸化合物［Ｘｎｌを用いる場合は３
０〜’１８０℃、好ましくは７０〜１３０℃で、３０分
〜３０時間、好ましくは１〜１０時間行う。反応溶媒と
しては、ラクトン化合物を用いる場合は水、エタノール
、プロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、酢酸、ア
セトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは
ジメチルスルホキシド又はこれらの二種以上からなる混
合液が、アクリル酸化合物［Ｘｎｌを用いる場合はリン
酸、硫酸、酢酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキシドが夫々挙げられる。アニリン化合物
［ＩＸ］に対する使用量は、ラクトン化合物［ＸＩでは
１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モル、アクリル酸化
合物［Ｘｎｌでは１〜１０倍モル好ましくは１〜５倍モ
ルとする。また、同じく反応溶媒は０．５〜２０倍重量
、好ましくは１〜１０倍重量とする。

ｍ工程の閉環縮合反応は、Ｊ工程で得られる化合物［Ｘ
ＩＩ］を脱水剤中に添加し、２０〜２００℃、好ましく
は３０〜１２０’Ｃで、２分〜２４時間、好ましくは５
分〜１０時間行う。脱水剤としては、ポリリン酸、ポリ
リン酸エステル、五酸化リンもしくは硫酸もしくはこれ
らの二種以上からなる混合液などの強酸類、又はこれら
とリン酸トリエチルとの混合液が挙げられる。脱水剤は
、化合物［ＸＩＩ］に対して２〜５０倍重量、好ましく
は３〜３０倍重量使用する。なお、脱水剤として上述の
強酸類とリン酸トリエチルどの混合液を使用する場合に
は、強酸類に対するリン酸トリエチルの重量比が０．１
〜２０となるように調製するのが好ましい。

ｎ工程の選択還元による脱ブロム化反応は、ｍ工程で得
られる化合物［ＸＩ［Ｉ］を反応溶媒に溶解し、これに
水素化触媒を添加し、１〜１０気圧、好ましくは１〜３
気圧下、Ｏ〜１００’Ｃ１好ましくは１０〜４０’Ｃで
、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間、水
素ガスを通すことにより行う。反応溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、酢酸エチル又はジオキサンが、水
素化触媒としてはパラジウム活性炭又はラネーニッケル
などが夫々挙げられる。水素化触媒は、化合物［ＸＩコ
に対して０．００１〜０．１倍重量を、反応溶媒は、同
じく３〜１００倍重量、好ましくは５〜３０倍重量を夫
々使用する。なお、本工程の脱ブロム化反応において、
反応を促進させるために、反応系に水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウムの水溶液、又はトリエチルアミン
などの酸受容体を、化合物［ＸＩＩＩ］に対して等モル
共存させてもよい。

１皿叉Ｕ旦里五ヱ】 本発明化合物［Ｉ］は、特願昭６０−１１０２２６号又
は同６１−１１７４６６号の各出願明細書に記載されて
いるように、例えば下記反応工程式Ａに従い、抗菌剤と
して有用な下記一般式［Ｘ■］の９−ハロゲノ−５−ア
ルキル−８−無置換乃至三置換ピペラジニル−ベンゾ［
ｉｊｌキノリジン−２−カルボン酸化合物に誘導される
とともに、それ自体、良好な鎮痛作用及び抗菌作用を具
備する。

（以下余白） 本発明を実施例をもって更に説明する。

２１１例」−（製造法１） （ａ工程）　アルゴン気流中、５〜１０℃で５−クロロ
−４−エトキシ−６−フルオロキノリン２２．６ｇ（１
００ミリモル）をテトラヒドロフラン２３０ｍに溶解し
、これにクロロメチルメチルエーテル８．９９　（１１
０ミリモル）を加え、同温度で２時間撹拌した。

（ｂ工程）　得られた反応液を０〜５℃に保持し、これ
にヨウ化メチルマグネシウム２３．３９（１４０ミリモ
ル）を含むエーテル溶液１４０ｄを２時間で滴下し、更
に１時間撹拌した。この反応液を氷水１４００ｍ１に注
ぎ、１規定塩酸で中和したのち３０分間撹拌した。析出
した固形物を濾取し、水洗及び乾燥したのち、水−メタ
ノール混合液で再結晶し、５−クロロ−４−エトキシ−
６−フルオロ−１−メトキシメチル−２−メチル−１，
２−ジヒドロキノリンの無色結晶２４．３ｙ（収率８５
％）を得た。融点は７６〜７７℃であった。

（Ｃ工程）　ｂ工程で得られた無色結晶２２．９ｇ　（
８０ミリモル）を水−メタノール混合液（容量比１　：
１０）５００ｄに溶解し、この溶液に６０９のアンバー
ライトＩＲＣ−５０をカルえ、１０〜１５℃で５時間撹
拌した。

（ｄ工程）　得られた加水分解反応液からアンバーライ
トＩＲＣ−５０を濾別したのち濾液を減圧濃縮し、析出
した固形物を水洗、乾燥後、エタノールより再結晶し、
５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの黄色結晶１２
．３９（収率７２％）を得た。融点は１２５〜１２７°
Ｃであった。

１日−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ＋３．δ）：１．
３３（３Ｈ，ｄ）、　２．４０〜２．６７（２Ｈ，ｍ）
、　３．４３〜４．００（ＩＨ，ｍ）、　４．５３（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、　６．５０（ＩＨ，ｄｄ）。

７．００　（ＩＨ，ｄｄ） 衷塵■ユ　（製造法１） 実施例１において、ａ工程の５−クロロ−４−エトキシ
−６−フルオロキノリンを５，６−ジフルオロ−４−メ
１−キシキノリン１９．５９（１００ミリモル）に、ク
ロロメチルメチルエーテルをブロモメチルメチルエーテ
ル１８．ｉ　（”１５０ミリモル）に、夫々変更した以
外はほぼ同様に操作し、５．６−ジフルオロ−２−メチ
ル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶１２．４９を得た。融点は１３２〜１３４
°Ｃであった。

１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ＋３．δ）；１．
３３（３Ｈ，ｄ）、　２．３３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）
、　３．５０〜４．１０（ＩＨ，ｎ＋）、　４．４３（
１Ｎ、ｂｒ）、　６．３３（１Ｈ，ｍ）。

７．１０　（ＩＨ，ＩＩＩ） 実施例３　（製造法１） 実施例１において、ａ工程の５−クロロ−４−エトキシ
−６−フルオロキノリンを５，６−ジクロロ−４−プロ
ピルオキシキノリン２５．６ＣＪ（１００ミリモル）に
、クロロメチルメチルエーテルをクロロメチルメトキシ
エチルエーテル２４．９９　（２００ミリモル）に夫々
変更し、ｂ工程のヨウ化メチルマグネシウムを臭化メチ
ルマグネシウム２，３．９ｙ　（２００ミリモル）に変
更した以外はほぼ同様に操作し、５，６−ジクロロ−２
−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリンの黄色結晶１２．９ｇを得た。

融点は１２０〜１２２℃であった。

１日−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ＋３．δ）：１．
３３（３Ｈ，ｄ）、　２．４４〜２．７０（２Ｈ，ｍ）
、　３．６６〜４．２１（ＩＨ，ｍ）、　４．４０（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、　６．６９（ＩＨ，ｄ）。

６．９５　（ＩＨ，ｄ） １塵■Ａ　（製造法１） （ａ工程）　アルゴン気流中、約１５°Ｃで５−クロロ
−４−エトキシ−６−フルオロキノリン２２．６ｇ（１
００ミリモル）をテトラヒドロフラン２５０ｄに溶解し
、この溶液に同温度でクロロメチルメチルエーテル８．
８７ｇ（１１０ミリモル）を加え、３０分間撹拌した。

（ｂ工程）　得られた反応液を５〜１０℃に保持し、こ
れにヨウ化エチルマグネシウム２１．６９（１２０ミリ
モル）を含有するエーテル溶液１２０ｄを１時間かけて
滴下し、更に３０分間撹拌した。この反応液を氷水１０
００ａ２に注ぎ、１規定塩駿で中和したのち３０分間撹
拌を続けた。

析出した固形物を濾取、水洗、乾燥し、５−クロロ−４
−エトキシ−２−エチル−６−フルオロ−１−メ１〜キ
シメチルー１，２−ジヒドロキノリンの無色粉末２０．
７ｇ（収率６９％）を得た。

（Ｃ工程）　得られた無色粉末１８．０ｙ（６０ミリモ
ル）を水−エタノール混合液（容量比１　：　２０＞４
００ｄに溶解し、これに３規定塩酸５ｍｌを徐々に注入
し、２０〜２５℃で１時間撹拌した。

（ｄ工程）　この加水分解反応液を、水冷下に炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、ついで減圧濃縮した。析出
した固形物を、クロロホルムで抽出し、このクロロホル
ム層を、水洗、脱水し、ついで減圧乾固した。この残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は
クロロホルム）に付して精製し、得られた残渣をエタノ
ールで再結晶し、５−クロロ−２−エチル−６−フルオ
ロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶４．２１収率３１％）を得た。

融点は８７〜８９℃であった。

１日−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．δ）＝０．
９３（３Ｍ、ｔ）、　　１．６０（２１１，ｍ）、　２
．３３〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、　３．２３〜３．７７
（ＩＨ，ｍ）　、　４．８０（１Ｎ、ｂｒ）。

６．６０（ＩＨ，ｄｄ）　、７．０３　（ＩＨ，ｄｄ）
衷思■支　（製造法２） （Ｃ工程）　５，６−ジフルオロ−４−エトキシキノリ
ン２０．９ｇ（１００ミリモル）を窯素気流中、テトラ
ヒドロフラン２００ｒｒｄｌに溶解し、ついで溶液温度
を一２０℃に調整した。この溶液に、メチルリチウム２
．３’１（１０５ミリモル）を含有するエーテル溶液７
５ｄを撹拌下に同湿度で１時間２０分を要して滴下し、
その後撹拌を続けながら１時間かけて液温を５℃まで昇
温させた。

（ｆ工程）　得られた反応液を１規定塩ｌ　２８０戒に
注ぎ、０〜５℃で３０分間撹拌した。析出した固形物を
濾取、水洗、乾燥し、これをクロロホルムを展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製
した。目的物を含む分画液を採取し、これをついで減圧
乾固し、得られた残渣をエタノールで再結晶し、５．６
−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，２，３゜
４−テトラヒドロキノリンの黄色結晶８．１ｇ（収率４
１％〉を得た。この結晶の融点は１３２〜１３４°Ｃで
必り、′Ｈ−核磁気共鳴スベクトルは実施例２に記載し
た数値と全く一致した。

亙思ｍＪ６　　＜＃造法２） （Ｃ工程）　アルゴン気流中、メチルリチウム３．３０
ｇ（１５０ミリモル）を含むエーテル溶液１０７ｄと、
テトラヒドロフラン５０ｍｌ１とを混合し、−３０’Ｃ
に冷却した。この混合液に、５−クロロ−４−メトキシ
−６−フルオロキノリン２１．２９　（１００ミリモル
）を溶解したテトラヒドロフラン溶液１８０ｍ１を、−
３０〜−２５℃で１時間かけて撹拌下に滴下した。滴下
終了後、撹拌下に３０分かけて液温を一５℃まで昇温さ
せた。。

（ｆ工程）　この反応液を３規定塩酸でも、ってｐＨ１
に調整し、更に３０分間、−５〜０℃で撹拌した。この
溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、これを減
圧濃縮し、析出物をクロロホルムでもって抽出した。得
、られたクロロホルム層を、水洗、脱水したのち減圧濃
縮し、残留物をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。目的物
を含む分画液を採取し、これを減圧乾固し、得られた残
渣をエタノールで再結晶し、５−クロロ−６−フルオロ
−２−メチル−４−オキソ−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロキノリンの黄色結晶９．６ｇ（収率４５％）を得た
。この結晶の融点は１２５〜１２７℃であり、′Ｈ−核
磁気共鳴スベクトルは実施例１に記載した数値と全く一
致した。

）ＪＵ　＜製造法２） （Ｃ工程）　５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルオ
キシキノリン２２．３ｇ（’１００ミリモル）を、アル
ゴン気流中、テトラヒドロフラン３００ｄに溶解し、つ
いで溶液温度を一２０℃に調整した。この溶液に、エチ
ルリチウム５．０４ＣＩ（１４０ミリモル）を含有する
エーテル溶液１４０ｍを１時間かけて−２０〜−１５°
Ｃで撹拌下に滴下した。ついで撹拌を続け３０分かけて
液温を１０℃まで昇温させた。

（ｆ工程）　この反応液を２規定塩Ｆ２１５０１１１に
注ぎ、０〜５°Ｃで３０分間撹拌した。ついで、析出物
をクロロホルムで抽出し、このクロロホルム層を水洗、
脱水したのち減圧濃縮し、残留物をクロロホルムを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製した。目的物を含む分画液を採取し、これを減圧
乾固後、残渣をエタノールで再結晶し、５，６−ジフル
オロ−２−エチル−４−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリンの黄色結晶８．０９　（収率３８％）
を得た。融点は１２１〜１２３℃であった。

１１−１−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．δ）：
１、　ｏｏ（３ｈ、　ｔ）、　１．６０（２Ｎ、　ｍ）
　、　２．３３〜２．８３（２Ｈ，ｍ）。

３．３３〜４．００（ＩＨ，ｍ）、４．８３（ＩＨ，ｂ
ｒ）、　６．４３（１Ｈ，ｍ）　、　７．１０（１８，
ｍ）実施例８（製造法２） 実施例７において、ｅ工程の５，６−ジフルオロ−４−
プロピルオキシキノリンを５，６−ジクロロ−４−エト
キシキノリン２４．２ｇ（１００ミリモル）に変更した
以外はほぼ同様に操作し、５．６−ジクロロ−２−エチ
ル−４−オキソ−１゜２．３．４−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶８．８１３を得た。融点は８５〜８７℃で
あった。

１日−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．δ）：１．
０１（３Ｈ，ｔ）、　１．６０（２Ｈ，ｍ）、２．３１
〜２．８０（２Ｈ，ｍ）。

３．１８〜３．６７（ＩＨ，ｍ）、４．６０（ＩＨ，ｂ
ｒ）、　６．８１（１Ｈ。

ｄ）、　　７．０１（１Ｈ，ｄ） 実施例９　（製造法３） （ｇ工程）　５−クロロ−４−エトキシ−６−フルオロ
キノリン２２．６ｙ　（１００ミリモル）をテトラヒド
ロフラン４０ｄに溶解し、これに窒素気流中、０〜５°
Ｃでクロロ炭酸エチル１１．９１１１０ミリモル）を３
０分を要して撹拌下に滴下した。

（ｈ工程）　得られた反応液を一５〜Ｏ′Ｃに保持し、
これにヨウ化メチルマグネジ、ラム１８．３１１１０４
９モル）を含有するエーテル溶液１１０戒を３０分間で
滴下し、その後液温を１０℃に昇温させ、更に１時間撹
拌した。

（ｊ工程）　この反応液を１規定塩酸３００ｍ１中に注
ぎ、１５〜２０℃で３０分間撹拌した。この醒加水分解
液をエーテル２００ｄで抽出し、エーテル層を、水洗、
脱水したのち減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒はベンゼン）に付
して精製した。

目的物を含む分画液を減圧乾固し、１−カルボエトキシ
−５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの油状物２．
８６９　（収率９．９％）を得た。

（ｋ工程）　上述の油状物２．０Ｏｒｊ（７，０ミリモ
ル）をエタノール５０ｄに溶解し、これに２規定水酸化
カリウム水溶液１０７！を加え、５〜１０’Ｃで２時間
撹拌した。このアルカリ加水分解液にクロロホルム１５
０ｍ１を加えて振盪し、クロロホルム層を、水洗、脱水
後、減圧乾固し、残留物をメタノールで再結晶し、５−
クロロ−６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，
２，３゜４−テトラヒドロキノリンの黄色結晶１．０”
＋９（収率６８％）を得た。この結晶の融点は１２５〜
１２７℃であり、′Ｈ−核磁気共鳴スベクトルは実施例
１に記載した数値と全く一致した。

実施例１０（製造法３） 実施例９において、Ｑ工程の５−クロロ−４−エトキシ
−６−フルオロキノリンを５，６−ジフルオロ−４−プ
ロピルオキシキノリン２２．１（１００ミリモル）に、
クロロ炭酸エチルをクロロ炭酸プロピル１７．２ｇ（１
４０ミリモル）に夫々変更し、ｈ工程のヨウ化メチルマ
グネシウムを臭化エチルマグネシウム２６．ｉ　（２０
０ミリモル）に変更した以外はほぼ同様に操作し、５゜
６−ジフルオロ−２−エチル−４−オキソ−１゜２．３
．４−テトラヒドロキノリンの黄色結晶１．０４１を得
た。この結晶の融点は１２１〜１２３℃であり、′Ｈ−
核磁気共鳴スベクトルは実施例７に記載した数値と全く
一致した。

実施例１１（製造法３） 実施例９において、Ｑ工程の５−クロロ−４−エトキシ
−６−フルオロキノリンを５，６−ジクロロ−４−メト
キシキノリン２２．１　（１００ミリモル）に、クロロ
炭酸エチルをブロモ炭酸エチル２２．９９　（１５０ミ
リモル）に夫々変更した以外はほぼ同様に操作し、５，
６−ジクロロ−２−メチル−４−オキソ−’ｌ、２，３
．４−テトラヒドロキノリンの黄色結晶０．８３ｇを得
た。

この結晶の融点は１２０〜１２２℃であり、′Ｈ−核磁
気共鳴スベクトルは実施例３に記載した数値と全く一致
した。

実施例１２　（製造法４） （Ｊ！工程）　２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ
アニリン１８０．０ｇ（８００ミリモル）とβ−ブチロ
ラクトン８２．６９　（９６０ミリモル）とを混合し、
１２０〜１３０℃で３時間撹拌した。空温まで冷却後、
この反応液にベンゼン１２６０ｍ１及び０．５規定水酸
化ナトリウム水溶液１８００ｍｌを加えて振盪し、水層
を分取した。

この水層をついで３規定塩酸でＩ）Ｈｌに調整し、これ
をクロロホルム１８００ｄで抽出した。クロロホルム層
を、水洗、脱水したのち減圧乾固し、得られた残渣を水
−メタノール混合液（容量比３：４）で再結晶し、３−
（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリノ）酪
酸の無色結晶９６．９９（収率３９％）を得た。融点は
１０９〜１１０℃であった。

（ｍ工程）　上述の結晶９３．２ｇ（３００ミリモル）
をポリリン酸４６０９に添加し、８０〜１００℃で２０
分間撹拌した。空温まで冷却後、この反応液に水７００
戒を加えて撹拌し、得られた析出物を、濾取し、ついで
水洗、乾燥した。この析出物をノルマルヘキサン−酢酸
エチル混合液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して精製した。目的物を含む分画液を
採取し、これを減圧乾固し、残渣をメタノールで再結晶
し、８−ブロモ−５−クロロ−６−フルオロ−２−メチ
ル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンの黄色結晶１８．４９（収率、２１％）を得た。融点
は１０１〜１０３℃であった。

（ｎ工程）　得られた結晶１７．６９　（６０ミリモル
）をメタノール１７００ｄに溶解し、これに０．５規定
水駿化ナトリウム水溶液１２０ｄ及び１０％パラジウム
活性炭０．８９を添加した。

この混合液に、常圧下、１５〜２０℃で２時間水素ガス
を通した。この反応液からパラジウム活性炭を濾別し、
濾液を減圧濃縮し、析出物をクロロホルムで抽出した。

このクロロホルム層を水洗、脱水したのち、減圧乾固し
、残渣をエタノールで再結晶し、５−クロロ−６−フル
オロ−２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリンの黄色結晶９．０９　（収率７０％）
を得た数値と全く一致した。

実施例１３　（製造法４） （Ｊ２工程）　２−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリ
ン１０４．０ｐ　（５００ミリモル）とクロ１−ン前６
Ｏ−３ｑ　（７００ミリモル）とをリン酸１０００ｒＩ
ｄｔに加え、１００〜１１０℃で４時間撹拌した。この
反応液を空温まで冷却し、これを水５０００ｄ中に注ぎ
撹拌し、析出した固形物を濾取、水洗、乾燥し、ついで
水−メタノール混合液で再結晶し、３−（２−ブロモ−
４，５−ジフルオロアニリノ）酪酸の無色結晶１１３．
０ｙ（収率７７％）を得た。融点は１２２〜１２４°Ｃ
でおった。

（ｍ工程〉　この結晶８８．０　（３００ミリモル）を
リン酸トリエチル−万国化リン混合液（重量比１：１）
４４０ｇに加え、９０〜１００°Ｃで３０分間撹拌した
。空温まで冷却後、この反応液に水２２００ｄを加えて
撹拌し、析出物を濾取し、ついで水洗、乾燥した。この
析出物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合液を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
精製し、目的物を含む分画液を採取した。この分画液を
減圧乾固し、残漬をメタノールで再結晶し、８−ブロモ
−５，６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンの黄色結晶３７．１
　（収率４５％）を得た。

融点は１１８〜１２０℃であった。

（ｎ工程）　得られた結晶２７．６ｇ（１００ミリモル
）、１０％パラジウム活性炭１．０ｇ、１規定水酸化カ
リウム水溶液１００ｄ及びメタノール２０００ｍを混合
し、これに２気圧下、１０〜１５℃で３０分間水素ガス
を通した。この反応液からパラジウム活性炭を濾別し、
濾液を減圧濃縮し、析出物をクロロホルムで抽出した。

このクロロホルム層を水洗、脱水したのち、減圧乾固し
、残渣をエタノールで再結晶し、５，６−ジフルオロ−
２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリンの黄色結晶１６．２ｇ（収率８２％）を得た
。融点は１３２〜１３４℃でおり、′Ｈ−核磁気共鳴ス
ベク１〜ルは実施例２に記載した数値と全く一致した。

夫思■ユＡ　（製造法４） 実施例１３において、Ｊ工程の２−ブロモ−４゜５−ジ
フルオロアニリンを２−ブロモ−５−クロロ−４−フル
オロアニリン１１２．０ｇ（５００ミリモル）に、クロ
トン酸を２−ペンテン駿６０１、Ｏｇ（６００ミリモル
）に夫々変更した以外はほぼ同様に操作し、５−クロロ
−２−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロキノリンの黄色結晶７０．６９を得
た。この結晶の融点は８７〜８９℃であった。

また１日−核磁気共鳴スペクトルは実施例４に記載した
数値と全く一致した。

亙凰■ユ支　（製造法４） （Ｊ工程）　２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロア
ニリン’ｌ　１２．０Ｌ３（５００ミリモル）とクロト
ン酸８６．１９　（１０００ミリモル）とをリン！１０
１００Ｏに加え、９０〜１００℃で４時間撹拌した。こ
の反応液を空温まで冷却し、これを水５０００ｍｉ中に
注ぎ撹拌し、析出した固形物を濾取、水洗、乾燥し、つ
いで水−エタノール混合液で再結晶し、３−（２−ブロ
モ−４−クロロ−５−フルオロアニリノ）酪酸の無色結
晶１１１．８１収率７２％）を得た。融点は１０５〜１
０７℃でめった。

（ｍ工程）　この結晶９３．２９（３００ミリモル）を
リン酸トリエチル−五酸化リン混合液（重量比２　：　
１　）９００ｙに加え、８０〜９０℃で１５分間撹拌し
た。空温まで冷却後、この反応液に水８０００Ｉｎｌを
加えて撹拌し、析出物を濾取し、ついで水洗、乾燥した
。この析出物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合液を
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して精製し、目的物を含む分画液を採取した。この分
画液を減圧乾固し、残渣をエタノールで再結晶し、８−
ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの黄色
結晶５２．７ｇ＜収率６０％）を得た。融点は１０６〜
１０８℃でめった。

（ｎ工程）　得られた結晶２９．３９　（１００ミリモ
ル）、１０％パラジウム活性炭０．５ｃＪ。

１規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１及びメタノー
ル１０００ｄを混合し、これに常圧下２０〜２５°Ｃで
１時間水素ガスを通した。この反応液からパラジウム活
性炭を濾別し、濾液を減圧濃縮し析出物をクロロホルム
で抽出した。このクロロホルム層を水洗、乾燥したのち
減圧乾固し、残渣をエタノールで再結晶し、６−クロロ
−５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロキノリンの黄色結晶１６．９９（収
率７９％）を得た。融点は１２３〜１２５℃でめった。

１日−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．δ）：１．
３４（３Ｈ，ｄ）、２．４１〜２．６７（２Ｎ、ｍ）、
　　３．３３〜３．９０（ＩＨ，ｍ）、４．６６（１Ｈ
，ｂｒ）、６．４４（ＩＨ，ｄｄ）、　７゜０５（ＩＨ
，ｄｄ）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｘ及
   びＹは同一又は異なつてフッ素原子又は塩素原子を夫々
   表わす。） で示される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ
   キノリン化合物。
2. （２）一般式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾２はメチル基、エチル基又はプロピル基を
   表わし、Ｘ及びＹは同一又は異なってフッ素原子又は塩
   素原子を夫々表わす。） で示される４−アルコキシキノリン化合物を、一般式［
   III］： Ｘ＾１ＣＨ＿２ＯＲ＾３［III］ （式中、Ｒ＾３はメチル基、エチル基又はメトキシエチ
   ル基を表わし、Ｘ＾１は塩素原子又は臭素原子を表わす
   。） で示されるアルコキシメチルハライドを用いてアルコキ
   シメチル化し、ついでこれに一般式［IV］：Ｒ＾１Ｍｇ
   Ｘ＾２［IV］ （式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｘ＾
   ２は臭素原子又はヨウ素原子を表わす。）で示されるグ
   リニヤール試薬を添加してアルキル化し、一般式［Ｖ］
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは前記と同
   意義である。） で示される化合物に変換し、更にこの化合物を酸触媒を
   用いて加水分解することを特徴とする一般式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で
   示される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキ
   ノリン化合物の製造法。
3. （３）一般式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾２はメチル基、エチル基又はプロピル基を
   表わし、Ｘ及びＹは同一又は異なつてフッ素原子又は塩
   素原子を夫々表わす。） で示される４−アルコキシキノリン化合物を一般式［V
   I］： Ｒ＾１Ｌｉ［VI］ （式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わす。）で
   示されるアルキルリチウムを用いてアルキル化し、つい
   でこれを酸触媒でもつて加水分解することを特徴とする
   一般式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で
   示される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキ
   ノリン化合物の製造法。
4. （４）一般式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾２はメチル基、エチル基又はプロピル基を
   表わし、Ｘ及びＹは同一又は異なってフッ素原子又は塩
   素原子を夫々表わす。） で示される４−アルコキシキノリン化合物を、一般式［
   VII］： Ｘ＾３ＣＯＯＲ＾４［VII］ （式中、Ｒ＾４はメチル基、エチル基又はプロピル基を
   表わし、Ｘ３は塩素原子又は臭素原子を表わす。） で示されるハロゲノ炭酸エステルを用いてアルコキシカ
   ルボニル化し、これに一般式［IV］：Ｒ＾１ＭｇＸ＾２
   ［IV］ （式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｘ＾
   ２は臭素原子又はヨウ素原子を表わす。）で示されるグ
   リニヤール試薬を添加してアルキル化し、ついでこれを
   鉱酸でもつて加水分解し、一般式［VIII］： ▲数式、化学式、表等があります▼［VIII］ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｘ及びＹは前記と同意義であ
   る。） で示される化合物に変換し、最後にこの化合物をアルカ
   リを用いて加水分解することを特徴とする一般式［ I
   ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で
   示される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキ
   ノリン化合物の製造法。
5. （５）一般式［IX］： ▲数式、化学式、表等があります▼［IX］ （式中、Ｘ及びＹは同一又は異なってフッ素原子又は塩
   素原子を表わす。） で示されるアニリン化合物と、一般式［Ｘ］：▲数式、
   化学式、表等があります▼［Ｘ］ （式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わす。）で
   示されるラクトン化合物又は一般式［Ｘ I ］：Ｒ＾１
   ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ［Ｘ I ］ （式中、Ｒ＾１は前記と同意義である。） で示されるアクリル酸化合物とを反応させ、一般式［Ｘ
   II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸII］ （式中、Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で
   示される化合物に変換し、ついでこの化合物を脱水剤で
   もつて閉環縮合し、一般式［ＸIII］：▲数式、化学式
   、表等があります▼［ＸIII］ （式中、Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で
   示される化合物に変換し、最後にこの化合物を選択還元
   して脱ブロム化することを特徴とする一般式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で
   示される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキ
   ノリン化合物の製造法。