JPS6323894A - ４′−ケト−ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシンを抗腫瘍性化合物を製造するための中間体である４′−エピ−ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシンまで変換する連続方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４゛−ケト−トドリフルオロアセチルダウノ
ルビシンを、有効な抗腫瘍性化合物を製造するための有
用な中間体である４°−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルダウノルビシンまで変換する連続方法に関するもので
ある。

４−エビドキソルビシンは、米国特許第４、０５８．５
１９号明細書に記載された周知の抗腫瘍性化合物でおる
。

４−エビドキソルビシンを製造するための改良方法は、
イタリア特許出願第２１５２３Ａ／８４号明細書（１９
８４年８月２１日付出願）に記載されている。この方法
によれば、一連の連続反応工程によりＮ−トリフルオロ
アセチルによって保護されたダウノルビシンから所望の
最終化合物が１１られる。

これら反応工程の１つは、メタノール中でのＮａＢＨ４
による４−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビ
シンの不連続処理からなっており、次いで該反応混合物
をＨＣＲ水溶液で中和し、塩化メチレンで希釈しかつＮ
ａ２ＳＯ４で脱水して４′−エビ−Ｎ−トリフルオロア
セチルダウノルビシンを生成させ、これを次いでざらに
反応させる。

開示された４−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノ
ルビシンから４−エビ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウ
ノルビシンへの変換においては、反応させるべきケトン
の量に関しＮａＢＨ４の量が臨界的でおるため重大な欠
点が生ずる。即ち、ＮａＢＨ４の量がケトンに比較して
不足すると、４′−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダ
ウノル上シンの一部が未反応のまま残存するのに対し、
水素化硼素ナトリウムの量がケトンの量に比較して過剰
に存在すると、１３−ジヒドロ−トドリフルオロアセチ
ルダウノルビシンが不純物として生成される。

この両者の場合、試薬の量を正確に調節するのが極めて
困難であり、またはケトン試薬が高価格であり、かつ生
じうる上記不純物を除去するのが困難であるため、前記
の欠点が顕著となる。

本発明の主たる目的は、試薬の比率（特にＮａＢＨ４お
よびケトン）を正確かつ容易に調節することができ、反
応条件を最高程度に最適化すると共に試薬の損失を防止
し、すなわち、全反応時間の如何なる時点でも所望理論
量の試薬を実際に使用することができ、かつ出発試薬か
ら所望の最終化合物へのほぼ完全な変換を達成しうるよ
うな、４−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビ
シンから４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノ
ルビシンへの連続変換方法を提供することでおる。

本発明の連続方法によれば、杓１０〜約１８ｔ３．／Ｑ
の範囲の濃度にあける塩化メチルレン：メタノール（約
１：２　ｖ／ｖ）中の４′−ケト−Ｎ−トリフルオロア
セチルダウノルビシンの第１溶液と、約２ｇ／ｆ！の濃
度にあけるエタノール中の水素化硼素ナトリウムの第２
溶液とを作製する。これら第１および第２溶液を約−２
０〜約−４０℃まで冷却し、次いで約−２５〜約−４５
℃の温度を維持しながら約７〜８：１の容量比で混合す
る。このようにして１ｑられた混合物へ、前記反応中に
消費された水素化硼素ナトリウム１ｇ当り少なくとも５
ｄのアセトンを添加し、次いで反応物を中和し、その際
温度を杓−１０〜約＋５℃の範囲に刺部する。脱イオン
水で洗浄しかつ最終的に濃縮した後、公知技術にしたが
って４−エビ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシ
ンを単離する。

好ましくは、第１および第２溶液を約−２０℃の温度ま
で冷却する一方、混合は約−３０℃もしくはそれ以下の
温度で行なう。反応物の中和は０．０１ＮＨＣ！２によ
って行なわれる。

本発明による方法の操作手順および特徴をざらに説明す
るため、以下添付図面を参照して本発明の好適実施例に
つき説明する。該図は、上記操作を実施するのに有用な
プラントのブロックダイヤグラムのみを示している。

それぞれ攪拌器を設けた容器１において、塩化メチレン
：メタノール混合物（１：２．　ｖ、ｖ）　ＩＯＪ中の
１６０７の４′−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウ
ノルビシン（イタリア特許出願第２１５２３Ａ／８４号
明細書の実施例１の方法にしたがって得られる）の第１
溶液を作製する。

同じく攪拌器を設けた他の容器２において、エタノール
１！２中の２７のＮａＢＨ４の第２溶液を作製する。

図面においては、夫々、２個の別々の容器１と容器２と
を使用し、第１番目の容器は上記溶液を作製しかつ約−
２０〜−４０℃，好ましくは一３０℃まで冷却するため
のものであり、第２番目の容器は以下説明する方法にし
たがう混合反応器Ｒに供給するためのものである。

容器１および２からの第１および第２溶液はそれぞれ冷
却コイル３および４を通過し、ここで溶液の温度は−２
０〜４０℃１好ましくは一３０℃に調整される。

コイル３および４からの２種類の溶液を混合反応器Ｒへ
供給し、この反応器は、好ましくは図示したように２個
の円筒状垂直容器よりなり、それぞれの容器はジャケッ
ト（公知構造であるため図示しない）を備え、その中を
流れる冷即用流体く例えばイタリア国、モンテフルオス
社により製造されかつ市販されているフルオリネルト（
Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ　；商標）のようなフルオロカー
ボン）が２個の円筒状容器５および６の内部温度を約−
３０℃以下、たとえば−２５〜−４５℃の範囲に一定に
維持することができる。

好ましくは、混合反応器として作用する２個の円筒状垂
直容器５および６には、たとえばス“ルツ７　　（Ｓｕ
ｌｚｅｒ）社の混合反応器ＳＨＸおよび５ＨＸＬのよう
な種類の内部偏向傾斜羽根を設ける。

２個の円筒状容器５および６の温度を低く維持すると共
に、コイル３および４に於いて冷却を行なう為に、同じ
冷却用流体を用い１序ることが了解されよう。

反応器Ｒ１すなわち２個の円筒状容器５および６の全寸
法（特に長さ）は、いずれの場合にもこれらに供給され
た溶液の完全な混合を確保するのに充分な寸法とせねば
ならない。

図示したように、コイル３および４の出口を円筒状容器
５の下端部、すなわち底部に接続すると共に、円筒状容
器５の上端部の出口を配管７を介し円筒状容器６の底部
に接続する。

操作の実施例によれば、円筒状容器５の底部へ２０２　
ｉ／ｍｉｎの第１溶液をコイル３から供給すると共に、
２７威／ｍｉｎの第２溶液をコイル４から供給する。

円筒状容器６の底部ヘアセトンを貯槽９から配管８を介
して供給し、円筒状容器６へ供給するアセトンの量は同
じ円筒状容器６中へ流入する溶液中の過剰のＮａＢＨ４
を完全に分解するのに充分でなければならない。実際に
は、アセトンの量は、第２溶液に溶解したＮａＢＨ４の
１Ｌｊ当り少なくとも５ｍ！！とせねばならない。

上記の定量的操作実施例において、少なくとも５．４７
／ｍｉｎのアセトンを円筒状容器６へ供給することがで
きる。

４−エビ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシンの
溶液を円筒状容器６の頂部から配管１０および熱交換器
１１を介して流出させる。熱交換器１１（存在させる場
合、これは貯槽１２の内側に配置することもできる）は
溶液を加熱して、回収および中和用貯槽１２にあける液
体物質の温度を急速に一１０〜＋５℃に高めるよう作用
する。

貯槽１２において、溶液は貯槽１３からの０．０１ＮＨ
Ｃ！：ｌの連続添加によりｐＨ７まで中和される（発熱
反応）。この特定実施例においては、５０〜５５ｍ１／
ｍｉｎの０．０ＩＮ　ＨＣｊを添加した。

ＨＣ！：ｌが他の酸よりも好適でおる。何枚なら、これ
は４゛−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシ
ンを製造するために既に使用されており、かつその後に
４−エビ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシンを
４−エビドキソルビシンまで変換させるた”めに使用さ
れるからでおる（イタリア特許出願第２１５２３Ａ／８
４号参照）。

中和貯槽１２から配管１４を介して連続的に１４４〜１
５２　ｉ／ｍｉｎの４−エビーＮ−トリフ／Ｌ、オロア
セチルダウノルビシンの溶液を流出させる。この溶液を
イタリア特許出願第２１５２３Ａ／８４号に詳細に記載
したように処理し、すなわち脱イオン水で不連続的に、
好ましくは連続的にパルスカラム或いは、回転盤を設け
たカラムにて洗浄し、通常の技術にしたがって連続的に
濃縮し、最後に所望の４−エビ−Ｎ−トリフルオロアセ
チルダウノルビシンを単離する（たとえば、これを石油
エーテル中で沈澱させることにより）。

容器１で作製される溶液は上記したものとは異なる各成
分の所定量を含有しうろことが了解されよう。すなわち
、４゛−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシ
ンの濃度は約１０〜１８９／ｌ、有利には１２〜１６７
／ｌの範囲とすることができる。

換言すれば、ケトン濃度は、従来公知の技術によって可
能であったよりも著しく高くすることができる。ざらに
、容器２における水素化硼素ナトリウムをエタノール中
に溶解させることで、ここで、水素化硼素ナトリウムは
メタノール中におけるよりも安定であることを強調する
ことも重要である。

上記したように、混合反応器Ｒにおける温度は極めて低
くせねばならず、すなわち少なくとも一２５℃もしくは
それ以下である。

このことによって、２つの重要な結果を得ることができ
る。すなわち、このような低温度において、良好な立体
特異性が得られ、この反応器で生成される４−エビ−Ｎ
−トリフルオロアセチルダウノルビシンの−Ｏト１（ヒ
ドロキシ）基は軸方向位置に存在する。換言すれば、−
２５℃もしくはそれ以下の温度は所望エピマーで必る４
°−エビ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシンの
生成に好適である。

上記の好適条件は、反応をより高い温度（たとえば−１
０℃）で行なう場合には得られない。

反応器Ｒで行なわれる上記の反応は第２の重要な利点を
与える。すなわち、４′−エビ−Ｎ−トリフルオロアセ
チルダウノルビシンのほぼ瞬間的な生成が生ずる一方、
上記従来公知の技術（イタリア特許出願第２１５２３Ａ
／８４号）による最も好適な条件下ではこの同じ化合物
が生成するのに約１０分間を必要とする。

【図面の簡単な説明】

図は本発明の方法を実施するのに有用な装置のブロック
図である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）約１０〜約１８ｇ／ｌの濃度の塩化メチレン：メ
   タノール（約１：２ｖ／ｖ）中の４−ケト−Ｎ−トリフ
   ルオロアセチルダウノルビシンの第１溶液と、約２ｇ／
   ｌの濃度のエタノール中の水素化硼素ナトリウムの第２
   溶液とを作製し、これら第１および第２溶液を約−２０
   〜約−４０℃の温度まで冷却し、次いで温度を約−２５
   〜約−４５℃に維持しながら約７〜８：１の容量比で混
   合し、こうして得られた混合物へ、反応中に消費された
   水素化硼素ナトリウム１ｇ当り少なくとも５ｍｌのアセ
   トンを添加し、次いで反応物を約−１０〜約＋５℃に調
   節された温度で中和し、脱イオン水で洗浄し、濃縮し、
   最後に４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノル
   ビシンを公知技術にしたがって単離することを特徴とす
   る、４′−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビ
   シンを４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノル
   ビシンまで変換する連続方法。
2. （２）第１および第２溶液の混合工程の問、温度を少な
   くとも−３０℃もしくはそれ以下のレベルに維持するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）第１および第２溶液を、混合する前に、少なくと
   も−２０℃まで冷却することを特徴とする特許請求の範
   囲第１項または第２項記載の方法。
4. （４）反応物の中和を０．０１ＮＨＣｌで行なうことを
   特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか
   に記載の方法。