JPS632345B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、カルシウム感応性電極とPH電極の同
時調整法およびその対照液に関する。 生体液中のカルシウムイオンの活量または濃度
は多くの重要な生物学的処置にとつて重要なもの
である。特に、血清または血漿中のカルシウムイ
オン濃度は、全カルシウム代謝において重要な役
割をなすため特に興味深いものである。近年、カ
ルシウムイオン濃度を正確かつ比較的簡単に測定
するものとしてカルシウム感応性電極が用いられ
るようになつてきた。この電極の具体例として米
国特許第3932233号に記載のものがある。この電
極は内部基準形式をなし、測定すべきカルシウム
イオン活量の液に接触させるように用いる膜を有
する。該膜はカルシウムイオン交換体、例えば、
ジ（ｐ−ｎ−オクチルフエニル）リン酸カルシウ
ムを含み、該交換体は電極使用中内部基準電極
（銀／塩化銀電極であつてよい）と電気的に接触
している。他のカルシウムイオン電極もこの種カ
ルシウムイオン交換体を使用するものである。 ところで、血清中のカルシウムイオン濃度は、
カルシウムの血清タンパクへの結合がPHに依存し
ているため、血清PHに依存する。このため、血清
中のカルシウムイオン活量とともに血清のPHを測
定することは、それらの測定結果の組合せのた
め、あるいは一定の正常PH、例えばPH7.40におい
て試料中に存在するであろうカルシウムイオン活
量に変換するために必要である。カルシウムイオ
ンとPHとの関係は、Moore著「The Journal of
Clinical Inveshigation」vol.19、1969年発行の
318−334頁および米国特許第3941565号明細書に
議論されている。生体液中のカルシウムイオンを
測定するために最も適当な装置は、カルシウムイ
オンを含む試料液をカルシウム感応性電極および
PH電極で測定する装置である。 他の電気化学的測定電極と同様、カルシウムイ
オン活量を測定する装置におけるカルシウムおよ
びPH電極は、一定の間隔で当該電極に対し一定の
既知値を示す対照液によつて較正する必要があ
る。実際には、この較正は市販の対照液により行
われる。この対照液は、製造業者の明記したデー
タを長期にわたつて安定に保持するように製造さ
れて密封され、かつ調整すべき装置に容易に移す
ことができるように適当な単位使用量だけパツケ
ージに入れられている。PH電極の較正には、ここ
数年、ガラスアンプルにパツクされたリン酸塩緩
衝液を使用している。しかしながら、リン酸塩緩
衝液は該リン酸塩によりカルシウム感応性電極が
汚染し、電極の機能を乱すから、かかる電極を含
む装置に使用することは望ましくない。このカル
シウム感応性電極を較正するために、例えば、
NaCl150ｍmol／およびCaCl21.00またはは2.00
ｍＭ／を含む市販対照液が使用されている。 電極の較正には、通常２種の対照液（各々測定
すべき特定の濃度を示す）に対し検量することが
必要であるから、カルシウムイオン活量およびPH
を測定する上記装置の場合、PHおよびカルシウム
イオンに対し２種づつ計４種の対照液を使用する
必要がある。異なる２種の濃度のカルシウム活量
およびPHを有する１または同種の対照液を使用し
て２種の電極の調整が行われるなら、同時にカル
シウム感応性電極およびPH電極の調整が行えるの
で、操作上極めて便利である。しかしながら、同
時検量のため、対照液を組合せると、相互に矛盾
すると考えられる種々の要求を充す必要がある。 PH電極の調整に有用であるためには、カルシウ
ムイオン含有対照液はPH緩衝液系を含む必要があ
り、該PH緩衝液系はカルシウムの測定を干渉する
ものであつてはならない。そのため、PH緩衝液系
の成分はカルシウム感応性電極の応答膜内に溶解
してはならず、またカルシウムイオンを沈澱させ
てはならず、さらにカルシウムイオンとの結合が
通常の貯蔵および使用条件下において安定でなけ
ればならない。さらにまた、PH緩衝液系と基準電
極系の電解液として使用される強KCl溶液間の液
間電位に再現性があることが必要であり、血清中
におけるものと同一であるのが好ましい。市販の
長期安定性対照液として使用されるPH緩衝液はこ
れらの要求に合致しない。また、PH緩衝液はオー
トクレーブ中（121℃への加熱）で安定であるべ
きである。 対照液を血清／血漿のような生体液のPH測定に
使用すべきときは、37℃におけるPHが血清／血漿
中の正常PHである約7.4あるいはPH約6.8であるの
が最適である。したがつて、この観点からPH緩衝
液系を選択しなければならない。 （7.4と異なるPHとして、例えばPH８という高
いPHを選択することができるが、血清／血漿中の
PH測定用PH標準液と一致しないであろう。また、
かかる対照液はCO2に対する親和力が高すぎて炭
酸イオンを形成し、カルシウムイオンが炭酸カル
シウムとして沈澱する場合があり、カルシウム測
定用対照液としても望ましくない。） さらに、対照液中のPH緩衝液は充分に高い緩衝
容量を有しているべきである。 そこで、本発明者らは種々研究の結果、特定の
PH緩衝液、すなわち、含窒素有機スルホン酸およ
びその塩からなる緩衝液であつて、該酸のpK値
が37℃において6.6〜7.6の範囲にあるものは、上
記条件を全て満足し、かかる緩衝液を含むカルシ
ウムイオン含有対照液は多くの驚くべき利点を有
する性質を示すことを見出し、本発明を完成する
に至つた。 すなわち、 (a) 上述の種類の緩衝液はカルシウム電極の指示
を干渉せず、 (b) 緩衝液に結合するカルシウムは低濃度であり
（CaA／Ａ×Ca++＝２〜３） (c) 対照液中のカルシウムイオンは適当なカルシ
ウムイオン標準液よりも高精度で測定すること
ができ、 (d) 対照液中のPHは適当なPH標準液よりも高精度
で測定することができ、 (e) 上述の種類の緩衝液を含有する対照液はカル
シウムイオン活量およびPHを変化させることな
く加熱することができ、 (f) 該対照液はカルシウムイオン活量およびPHに
関し長期安定性を有し、 (g) 長期貯蔵中カルシウムイオン活量およびPHの
有意量の変化なくして、例えば３mlガラスアン
プル中に貯蔵することができる（これはアンプ
ルガラスがカルシウムを含みかつアンプルのカ
ルシウムはアンプル中の液内に解放されるとと
もにアンプルの亜鉛はカルシウム測定を干渉す
る可能性があると考えられるから、驚くべきこ
とである。）ことが見出された。 本発明は、試料液中のカルシウムイオン濃度を
測定するに使用される装置のカルシウム感応性電
極およびPH電極の較正または定量的調整を同時に
行いうる対照液に関するものであり、該対照液は
特定の温度で特定のカルシウムイオン活量を有
し、かつ37℃でpKが6.6〜7.6の範囲にある含窒素
有機スルホン酸およびその塩からなるPH緩衝液を
含むものである。 含窒素有機スルホン酸およびその塩からなるPH
緩衝液系は公知の緩衝液であり、例えば、
Biochem.５、（1966）467頁およびAnalytical
Chemistry50、（1978）1922頁に記載されている。 酸の具体例としては、窒素原子を介してアルカ
ン部分（特に、エタンまたはプロパン、言いかえ
れば、特に２〜３個の炭素原子数を含むアルカン
部分）に結合した含窒素塩基性基を有するアルカ
ンスルホン酸、例えば、３−（Ｎ−モルホリノ）
プロパンスルホン酸（MOPS）：25℃における
pK7.18；ピペラジン−Ｎ・N′−ビス（２−エタ
ンスルホン酸）（PIPES）：20℃におけるpK6.8；
Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスル
ホン酸（ACES）：20℃におけるpK6.9；Ｎ−トリ
ス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタ
ンスルホン酸（TES）；20℃におけるpK7.5；Ｎ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エ
タンスルホン酸（HEPES）：20℃における
pK7.55が挙げられる。 本発明に係る対照液は、該対照液を使用して較
正または定量的調整に付すべき装置の通常の操作
温度である温度において、すなわち装置に導入さ
れる試料を温度調節すべき温度、例えば37℃また
は25℃において最適使用となるように通常構成さ
れ、該対照液のイオン強度は等張塩溶液のイオン
強度、すなわち0.15〜0.17に対応するのが好まし
い。37℃においてイオン強度0.15の場合、上記
pKは0.25〜0.35だけ減少する。例えばBESの場
合、37℃においてイオン強度が0.15であると、
pKは6.9であるからPH6.8のPH緩衝液を調製するの
に好ましいものである（HBES：BESは1.25：１
になる）。TESの場合、37℃においてイオン強度
が0.15であると、pKは7.22になるから、PH7.4の
PH緩衝液を調製するのに適している（HTES：
TESは１：1.5になる）。HEPESの場合、37℃に
おいてイオン強度が0.15であると、pK7.34になる
から、PH7.4のPH緩衝液を調製するのに適してい
る（HHEPES：HEPESは１：1.15になる）。 対照液中の適当な緩衝液アニオン濃度は0.03〜
0.07モル／、好ましくは約0.05モル／であ
る。対応するカチオンはアルカリ金属カチオン、
特にナトリウムイオンが好ましい。本発明の対照
液に使用すべき緩衝液の濃度表示は目的とすべき
緩衝容量表示がより好ましいであろう。本発明に
よれば、該緩衝容量は0.04〜0.10、特に0.05〜
0.08の範囲にある。したがつて、全緩衝液濃度
0.125モル／に対応するアニオン濃度0.05モ
ル／におけるTES／HTESに対する緩衝容量
βは0.695であり、全緩衝液濃度0.1125モル／
に対応する緩衝液アニオン濃度0.05モル／にお
けるBES／HBESに対しては0.0695であり、全緩
衝液濃度0.1075モル／に対応する緩衝液アニオ
ン濃度0.05モル／におけるHEPES／HHEPES
に対しては0.0617である。 緩衝容量βは次の関係式で表わされる。 β＝2.303×Ｃ×(Ka×10-PH)／(Ka+10-PH)2 ただし、Ｃは緩衝液系の全濃度、Kaは緩衝液
系の酸解離定数である。 カルシウム濃度に関しては、本発明の対照液
は、広く使用されている遊離カルシウムイオン溶
液であるのが好ましく、例えば、CaCl2のような
可溶性カルシウム塩を添加することにより調製さ
れる。また、カルシウム緩衝液を使用することも
できる。カルシウム緩衝液を使用する場合、配位
子の特性をよく実証する必要があり、PH緩衝液に
ついて上述した同一条件を満足する必要がある。
カルシウムイオンに対する条件的結合定数は、PH
７において102〜104mol-1・の範囲になければ
ならず、例えば、ニトリロトリ酢酸（NTA）お
よびクエン酸塩がこれら条件を満足する。 本発明に係る対照液の好ましい組合せは、例え
ばカルシウムイオンが2.5ｍＭでかつPHが6.8であ
るものと、カルシウムイオンが1.25ｍＭでかつPH
が7.4であるものが挙げられる。２種の対照液の
イオン強度は同一であるべきであり、25℃におい
て0.150であるか、または、25℃において0.160で
あるのが適当である。例えば、J.H.Ladensonお
よびG.N.Bowen著Clin.Chem.、19（1973）565
頁、B.Seamonds等著Clin.Chem.、18（1972）155
頁においては、カルシウムイオンの測定に関連し
て使用される標準のイオン強度は約0.150であつ
たが、今日、血清中の電解質の電気化学的測定に
対する標準値はイオン強度0.160を基準にすべき
傾向にある（例えば、M.S.MohanおよびR.G.
Bates著NBS Special Publication（1975 ６月）
293頁およびH.D.Schwartz、Clin.Chem.Acta、
64、（1975）227頁参照）。Siggard−Anderson
（The Acid−Base Status of Blood、
Munksgaard、Copenhagen1974、37頁）は、血
清中のイオン強度は0.17であると述べている。本
発明に係る対照液の所望イオン強度はNaClの添
加によつて与えるのが適当である。 本発明の対照液を製造する段階で対照液を検量
するために使用される主要（primary）標準液は
カルシウムおよびPHのそれぞれに対する標準液で
あり、最大の精度および再現性を得る観点から選
ばれる。適当な主要カルシウム標準液は、炭酸カ
ルシウムが非常に純粋な物質として得られかつ通
常血清中の全カルシウム測定の主要対照物質であ
るから、対照物質として炭酸カルシウムを使用す
るのがよい。主要カルシウム標準液は秤量および
それに直接由来する方法により作成される（実験
例参照）。適用な主要標準液は、例えば、
CaCl21.25ｍＭ、NaCl146.25ｍＭを含み、25℃に
おいてイオン強度は0.150である。また、
CaCl22.50ｍＭ、NaCl142.50ｍＭを含む標準液が
あり、該標準液の25℃におけるイオン強度は
0.150である。37℃においては、モル濃度および
イオン強度は0.4％低下しよう。 イオン強度0.150に基づく標準液のカルシウム
活量は、標準液を飽和カロメル参照電極を使用し
て測定したとき、イオン強度0.160に基づく標準
液より1.2−1.5％高いであろう。しかしながら、
イオン強度の異なる標準液間の不一致はそれ自身
明白である。なぜなら、血清中カルシウムイオン
は通常活量に代え濃度単位で示されているからで
ある。そこでは、結果は使用される標準値のイオ
ン強度と無関係となろう。 イオン強度0.150である上述の標準液を使用す
ると、約3.4の比例定数をもつて真の活量と比例
する新たな活量スケールが設定される。 対照液のPHを測定するために製造段階において
使用する主要標準液は、PH6.8および7.4の通常の
リン酸塩精密緩衝液であるのが好ましい。具体例
として、ラジオメータ社製のS1500（組成：
KH2PO43.402ｇ、Na2HPO4・2H2O4.450ｇ、水
1.000Kg；20℃におけるPH6.881）およびS1510（組
成：KH2PO41.816ｇ、Na2HPO4・2H2O9.501ｇ、
水1.000Kg；20℃におけるPH7.426）が挙げられ
る。 カルシウムイオン測定用装置の較正のために、
本発明の対照液を使用するに当つては、次のよう
にするのが好ましい。 ２種の相関関係のある対照液を装置の試料導入
系に連続的に導入し、カルシウム電極およびPH電
極の表示を各対照液について示される値に調整す
る。測定装置への該対照液の導入は、通常の方法
で行われてよいが、試料および対照液をオランダ
特許出願第3966／78号および米国特許出願第
11947号（1979年２月13日出願）に記載の種類の
分配器を用いて導入するのが、特に好ましい。こ
の種分配器を使用するためには、対照液はアンプ
ル（３mlアンプルが好ましく、Fiolax−glass製
が適当である）内にパツクされているのがよい。
上記分配器の使用上の便宜を別にしても、ガラス
アンプルは、対照液を適当かつ所望の形態にパツ
クすることができるので、好ましい。上述したよ
うに、ガラスアンプル中に長期貯蔵しても本発明
の対照液はカルシウムおよびPH値を非常に高い精
度で保持することができ、警くべきことである。 Analytical Biochemistry89、521−528（1978）
には、カルシウム感応性電極の較正に関し、
KCl0.1モル、HEPES20ミリモルにカルシウム含
有溶液を使用することが記載されているが、この
HEPESはカルシウム測定におけるPHを安定にす
るために使用されているだけであつて、当該液が
カルシウム電極およびPH電極の同時調整に有用で
あることならびに当該液が同時調整の目的のため
の所望範囲にある緩衝定数β（上記関係式により
計算すると、0.0115である）を有するかどうか、
さらに当該液のイオン強度が0.15〜0.17の範囲に
あるかどうか（イオン強度はかなり低く0.12であ
る）について何ら記載も示唆もされていない。 M.S.MohanおよびR.G.Bates著NBS Special
Publication（1975年６月発行）293頁には、Na、
Ｋ、Ca、ClおよびPHに対し組合せた標準液であ
る標準液を使用することが記載されている。ただ
し、使用PH緩衝液系はTRIS HCl／TRISであ
る。この種緩衝液系は本発明の目的に使用するに
適さない。すなわち、この緩衝液系は37℃におい
てpK7.85であり、PH約7.4を得るためには組成が
非常に不均等（TRIS HCl：TRIS＝３：１）と
なる。これにより、上記範囲のイオン強度にする
ためにはTRIS HClを0.15モルに制限しなければ
ならないので、緩衝液全濃度に比して緩衝容量が
低くなるためである。また、TRIS HCl／TRIS
に溶液を支配させると、リン酸塩PH標準液（R.
A.DurstおよびR.G.Bates著NBS Special
Publication（1975年６月発行）293頁）に比して
液間電位が非常に大きく（2.5ｍＶのオーダ）な
つて不利益であるからである。さらに、異なるPH
−血液ガス測定測置（J.H.Ladenson等著Clin.
Chem.、20（1974）1337頁参照）を使用すると、
TRIS緩衝液とリン酸塩緩衝液間に不一致が観測
される。また、PH標準液としてPH6.8のTRIS緩衝
液を使用すると、このPHでは緩衝容量がより低く
なろうから（TRIS HCl：TRIS＝10：１）、使
用不可能であろう。 本発明に係る対照液、その顕著な特性および警
くべき安定性について、以下実施例および実験例
にもとずき説明する。本発明が上記従来例にもと
ずき容易に発明し得るものでないことが明らかと
なろう。 次の試薬および手法を使用する。 炭酸カルシウム：分析用炭酸カルシウム（商品名
Urtitersubstanz、Merck No.2060） 塩化ナトリウム：（商品名Suprapur、Merck No.
6406）カルシウム濃度：最大１×10-5％ 塩酸：塩酸（最少30％Suprapur）、Merck No.
318、最大カルシウム濃度：５×10-6％ TRIS：トリス（ヒドロキシメチレン）アミノメ
タン（商品名：TRIZMA BASE、Sigma No.
T1503試薬品位、結晶約99.9％） 脱イオン水：二酸化炭素なし、導電率：＜1μS TES：無水物（商品名：Sigma No.T1375）分子
量229.2 BES：無水物（商品名：Sigma No.B9879）分子
量213.3 １モル水酸化ナトリウム溶液：I.M.K.Kolthoffお
よびE.B.Sandell著「Textbook of
Quantitative Inorganic Analyses」The
Macmillam Company発行、（1964年）526ff頁
に記載の手法により調製 カルシウム標準液および対照液を調製するに当
つては、カルシウムまたはカルシウムイオンの測
定に影響を与える他の化合物を解放しない器具を
使用しなければならない。ガラス中にカルシウム
を含まないDuran社製またはPyrex社製のガラス
製品を使用するのが好ましい。器具は24時間10％
塩酸に浸漬した後、脱イオン水で完全に洗浄す
る。脱イオン化された二酸化炭素を含まない水と
過剰の30％純正塩酸に炭酸カルシウムを溶解し、
二酸化炭素を煮沸除去して0.1モル塩化カルシウ
ム溶液を調製し、主要カルシウム標準液として使
用する親溶液となす。 使用される主要標準液（Ca：1.25ｍＭまたは
2.50ｍＭ）を次のようにして調製する。 (a)1.25ｍＭ Ca標準液 0.1000M塩化カルシウム溶液12.50ml、塩化
ナトリウム8.488ｇ、TRIS0.1211ｇおよび脱イ
オン水約950mlを全固体が溶解するまで撹拌し、
塩酸でPHを7.38に調節した後、脱イオン水で全
量を１とする。該溶液をきれいなFiolax−
glassアンプルに注入して密封し、加熱する。 最終溶液組成は次の通りである。 Ca++：1.250ｍＭ；NaCl：145.25ｍＭ；
Tris：1.00ｍＭ；PH＝7.40；Ｉ＝0.150M (b) 2.50ｍＭ Ca標準液 0.1000M塩化カルシウム溶液25.00ml、塩化
ナトリウム8.269ｇ、TRIS0.1211ｇおよび脱イ
オン水約950mlを全固体が溶解するまで撹拌し、
PHを6.84に調節した後、脱イオン水を加えて全
量１とする。該溶液をきれいなFiolax−
glassアンプルに注入し、密封して加熱する。 最終溶液組成は次の通りである。 Ca++：2.500ｍＭ；NaCl：141.5ｍＭ；
Tris：1.00ｍＭ；PH＝6.85；Ｉ＝0.150M 実施例 １ TES19.07ｇ、0.1000M塩化カルシウム溶液
14.30ml、1M水酸化ナトリウム溶液50.286mlおよ
び塩化ナトリウム5.597ｇの混液に炭酸ガスを溶
存しない無菌脱イオン水を加えて全量1000mlと
し、アルゴン雰囲気下に撹拌して全固体を溶解す
る。該最終対照液をアルゴン雰囲気中で保持し、
下記のようにしてPH値およびカルシウムイオンに
ついて調整測定を行う。 該対照液を調整測定および調節した後、アルゴ
ンでまずアルプルをフラツシユとしてアルゴン雰
囲気下にFiolax−glass製アンプル３mlに注入す
る。該アンプルを密封して20分間120℃に加熱す
る。10分間は100℃から120℃に加熱し、120℃か
ら100℃に冷却する。 調製された対照液は、遊離カルシウムイオン濃
度1.25ｍＭ、PH7.383、イオン強度0.150であつた。 実施例 ２ 実施例１に記載のようにして、BES22.98ｇ、
0.1000M塩化カルシウム溶液27.51ml、1M水酸化
ナトリウム溶液50.578ml、塩化ナトリウム5.357
ｇおよび炭酸ガスを含まない無菌脱イオン水から
対照液１を調製し、実施例１と同様にして３ml
ガラスアンプルに注入する。 該対照液は、遊離カルシウムイオン濃度2.50ｍ
Ｍ、PH6.841、イオン強度0.150であつた。 実施例１および２において調製された対照液
を、37℃におけるPHおよびカルシウムイオンにつ
いて調整測定を行う。測定は比較法による相対的
電位差測定として実施した。PH電極の調整は公知
の較正法によりリン酸塩緩衝液を用いて行なつ
た。カルシウム電極は1.25ｍＭ Caおよび2.50ｍ
Ｍ Ca標準液で較正した。 調整測定により該対照液が上記値と一致しない
ときは、次のようにして対照液を調節する。 カルシウムイオン濃度が宜言値より高い場合
は、計算された無菌脱イオン水を加える。カルシ
ウムイオン濃度が低い場合は、計算量の0.1000M
塩化カルシウム溶液を加える。PH値の偏差は水酸
化ナトリウム溶液または塩酸を加えて調節する。
この調節後に、確認のため調整測定を行なう。 実施例 ３ 対照液を次のように調製してその長期安定性に
ついて試験した。 TES1.25 実施例１と同様にして、NaCl27.958ｇ、
TES94.24ｇ、0.1000M塩化カルシウム溶液71.50
ml、0.9928M水酸化ナトリウム溶液253.33mlおよ
び前記脱イオン水を用いて全量５の対照液を調
製する。 BES2.50 実施例１と同様にして、NaCl26.785ｇ、
BES114.79ｇ、0.1000M CaCl2溶液137.55ml、
0.9928M水酸化ナトリウム溶液254.72mlおよび前
記脱イオン水を用いて全量５の対照液を調製す
る。 上述のように調整測定を行なつた後、実施例１
と同様にして対照液を３mlのアンプルに入れ、加
熱する。該アンプルを25℃に保ち、長期にわたり
PHおよびカルシウムイオン濃度を測定した（測定
温度37℃）。結果を下記表に示す。なお、値は12
個の試料の平均値と標準偏差を示す。 【表】
時調整法およびその対照液に関する。 生体液中のカルシウムイオンの活量または濃度
は多くの重要な生物学的処置にとつて重要なもの
である。特に、血清または血漿中のカルシウムイ
オン濃度は、全カルシウム代謝において重要な役
割をなすため特に興味深いものである。近年、カ
ルシウムイオン濃度を正確かつ比較的簡単に測定
するものとしてカルシウム感応性電極が用いられ
るようになつてきた。この電極の具体例として米
国特許第3932233号に記載のものがある。この電
極は内部基準形式をなし、測定すべきカルシウム
イオン活量の液に接触させるように用いる膜を有
する。該膜はカルシウムイオン交換体、例えば、
ジ（ｐ−ｎ−オクチルフエニル）リン酸カルシウ
ムを含み、該交換体は電極使用中内部基準電極
（銀／塩化銀電極であつてよい）と電気的に接触
している。他のカルシウムイオン電極もこの種カ
ルシウムイオン交換体を使用するものである。 ところで、血清中のカルシウムイオン濃度は、
カルシウムの血清タンパクへの結合がPHに依存し
ているため、血清PHに依存する。このため、血清
中のカルシウムイオン活量とともに血清のPHを測
定することは、それらの測定結果の組合せのた
め、あるいは一定の正常PH、例えばPH7.40におい
て試料中に存在するであろうカルシウムイオン活
量に変換するために必要である。カルシウムイオ
ンとPHとの関係は、Moore著「The Journal of
Clinical Inveshigation」vol.19、1969年発行の
318−334頁および米国特許第3941565号明細書に
議論されている。生体液中のカルシウムイオンを
測定するために最も適当な装置は、カルシウムイ
オンを含む試料液をカルシウム感応性電極および
PH電極で測定する装置である。 他の電気化学的測定電極と同様、カルシウムイ
オン活量を測定する装置におけるカルシウムおよ
びPH電極は、一定の間隔で当該電極に対し一定の
既知値を示す対照液によつて較正する必要があ
る。実際には、この較正は市販の対照液により行
われる。この対照液は、製造業者の明記したデー
タを長期にわたつて安定に保持するように製造さ
れて密封され、かつ調整すべき装置に容易に移す
ことができるように適当な単位使用量だけパツケ
ージに入れられている。PH電極の較正には、ここ
数年、ガラスアンプルにパツクされたリン酸塩緩
衝液を使用している。しかしながら、リン酸塩緩
衝液は該リン酸塩によりカルシウム感応性電極が
汚染し、電極の機能を乱すから、かかる電極を含
む装置に使用することは望ましくない。このカル
シウム感応性電極を較正するために、例えば、
NaCl150ｍmol／およびCaCl21.00またはは2.00
ｍＭ／を含む市販対照液が使用されている。 電極の較正には、通常２種の対照液（各々測定
すべき特定の濃度を示す）に対し検量することが
必要であるから、カルシウムイオン活量およびPH
を測定する上記装置の場合、PHおよびカルシウム
イオンに対し２種づつ計４種の対照液を使用する
必要がある。異なる２種の濃度のカルシウム活量
およびPHを有する１または同種の対照液を使用し
て２種の電極の調整が行われるなら、同時にカル
シウム感応性電極およびPH電極の調整が行えるの
で、操作上極めて便利である。しかしながら、同
時検量のため、対照液を組合せると、相互に矛盾
すると考えられる種々の要求を充す必要がある。 PH電極の調整に有用であるためには、カルシウ
ムイオン含有対照液はPH緩衝液系を含む必要があ
り、該PH緩衝液系はカルシウムの測定を干渉する
ものであつてはならない。そのため、PH緩衝液系
の成分はカルシウム感応性電極の応答膜内に溶解
してはならず、またカルシウムイオンを沈澱させ
てはならず、さらにカルシウムイオンとの結合が
通常の貯蔵および使用条件下において安定でなけ
ればならない。さらにまた、PH緩衝液系と基準電
極系の電解液として使用される強KCl溶液間の液
間電位に再現性があることが必要であり、血清中
におけるものと同一であるのが好ましい。市販の
長期安定性対照液として使用されるPH緩衝液はこ
れらの要求に合致しない。また、PH緩衝液はオー
トクレーブ中（121℃への加熱）で安定であるべ
きである。 対照液を血清／血漿のような生体液のPH測定に
使用すべきときは、37℃におけるPHが血清／血漿
中の正常PHである約7.4あるいはPH約6.8であるの
が最適である。したがつて、この観点からPH緩衝
液系を選択しなければならない。 （7.4と異なるPHとして、例えばPH８という高
いPHを選択することができるが、血清／血漿中の
PH測定用PH標準液と一致しないであろう。また、
かかる対照液はCO2に対する親和力が高すぎて炭
酸イオンを形成し、カルシウムイオンが炭酸カル
シウムとして沈澱する場合があり、カルシウム測
定用対照液としても望ましくない。） さらに、対照液中のPH緩衝液は充分に高い緩衝
容量を有しているべきである。 そこで、本発明者らは種々研究の結果、特定の
PH緩衝液、すなわち、含窒素有機スルホン酸およ
びその塩からなる緩衝液であつて、該酸のpK値
が37℃において6.6〜7.6の範囲にあるものは、上
記条件を全て満足し、かかる緩衝液を含むカルシ
ウムイオン含有対照液は多くの驚くべき利点を有
する性質を示すことを見出し、本発明を完成する
に至つた。 すなわち、 (a) 上述の種類の緩衝液はカルシウム電極の指示
を干渉せず、 (b) 緩衝液に結合するカルシウムは低濃度であり
（CaA／Ａ×Ca++＝２〜３） (c) 対照液中のカルシウムイオンは適当なカルシ
ウムイオン標準液よりも高精度で測定すること
ができ、 (d) 対照液中のPHは適当なPH標準液よりも高精度
で測定することができ、 (e) 上述の種類の緩衝液を含有する対照液はカル
シウムイオン活量およびPHを変化させることな
く加熱することができ、 (f) 該対照液はカルシウムイオン活量およびPHに
関し長期安定性を有し、 (g) 長期貯蔵中カルシウムイオン活量およびPHの
有意量の変化なくして、例えば３mlガラスアン
プル中に貯蔵することができる（これはアンプ
ルガラスがカルシウムを含みかつアンプルのカ
ルシウムはアンプル中の液内に解放されるとと
もにアンプルの亜鉛はカルシウム測定を干渉す
る可能性があると考えられるから、驚くべきこ
とである。）ことが見出された。 本発明は、試料液中のカルシウムイオン濃度を
測定するに使用される装置のカルシウム感応性電
極およびPH電極の較正または定量的調整を同時に
行いうる対照液に関するものであり、該対照液は
特定の温度で特定のカルシウムイオン活量を有
し、かつ37℃でpKが6.6〜7.6の範囲にある含窒素
有機スルホン酸およびその塩からなるPH緩衝液を
含むものである。 含窒素有機スルホン酸およびその塩からなるPH
緩衝液系は公知の緩衝液であり、例えば、
Biochem.５、（1966）467頁およびAnalytical
Chemistry50、（1978）1922頁に記載されている。 酸の具体例としては、窒素原子を介してアルカ
ン部分（特に、エタンまたはプロパン、言いかえ
れば、特に２〜３個の炭素原子数を含むアルカン
部分）に結合した含窒素塩基性基を有するアルカ
ンスルホン酸、例えば、３−（Ｎ−モルホリノ）
プロパンスルホン酸（MOPS）：25℃における
pK7.18；ピペラジン−Ｎ・N′−ビス（２−エタ
ンスルホン酸）（PIPES）：20℃におけるpK6.8；
Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスル
ホン酸（ACES）：20℃におけるpK6.9；Ｎ−トリ
ス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタ
ンスルホン酸（TES）；20℃におけるpK7.5；Ｎ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エ
タンスルホン酸（HEPES）：20℃における
pK7.55が挙げられる。 本発明に係る対照液は、該対照液を使用して較
正または定量的調整に付すべき装置の通常の操作
温度である温度において、すなわち装置に導入さ
れる試料を温度調節すべき温度、例えば37℃また
は25℃において最適使用となるように通常構成さ
れ、該対照液のイオン強度は等張塩溶液のイオン
強度、すなわち0.15〜0.17に対応するのが好まし
い。37℃においてイオン強度0.15の場合、上記
pKは0.25〜0.35だけ減少する。例えばBESの場
合、37℃においてイオン強度が0.15であると、
pKは6.9であるからPH6.8のPH緩衝液を調製するの
に好ましいものである（HBES：BESは1.25：１
になる）。TESの場合、37℃においてイオン強度
が0.15であると、pKは7.22になるから、PH7.4の
PH緩衝液を調製するのに適している（HTES：
TESは１：1.5になる）。HEPESの場合、37℃に
おいてイオン強度が0.15であると、pK7.34になる
から、PH7.4のPH緩衝液を調製するのに適してい
る（HHEPES：HEPESは１：1.15になる）。 対照液中の適当な緩衝液アニオン濃度は0.03〜
0.07モル／、好ましくは約0.05モル／であ
る。対応するカチオンはアルカリ金属カチオン、
特にナトリウムイオンが好ましい。本発明の対照
液に使用すべき緩衝液の濃度表示は目的とすべき
緩衝容量表示がより好ましいであろう。本発明に
よれば、該緩衝容量は0.04〜0.10、特に0.05〜
0.08の範囲にある。したがつて、全緩衝液濃度
0.125モル／に対応するアニオン濃度0.05モ
ル／におけるTES／HTESに対する緩衝容量
βは0.695であり、全緩衝液濃度0.1125モル／
に対応する緩衝液アニオン濃度0.05モル／にお
けるBES／HBESに対しては0.0695であり、全緩
衝液濃度0.1075モル／に対応する緩衝液アニオ
ン濃度0.05モル／におけるHEPES／HHEPES
に対しては0.0617である。 緩衝容量βは次の関係式で表わされる。 β＝2.303×Ｃ×(Ka×10-PH)／(Ka+10-PH)2 ただし、Ｃは緩衝液系の全濃度、Kaは緩衝液
系の酸解離定数である。 カルシウム濃度に関しては、本発明の対照液
は、広く使用されている遊離カルシウムイオン溶
液であるのが好ましく、例えば、CaCl2のような
可溶性カルシウム塩を添加することにより調製さ
れる。また、カルシウム緩衝液を使用することも
できる。カルシウム緩衝液を使用する場合、配位
子の特性をよく実証する必要があり、PH緩衝液に
ついて上述した同一条件を満足する必要がある。
カルシウムイオンに対する条件的結合定数は、PH
７において102〜104mol-1・の範囲になければ
ならず、例えば、ニトリロトリ酢酸（NTA）お
よびクエン酸塩がこれら条件を満足する。 本発明に係る対照液の好ましい組合せは、例え
ばカルシウムイオンが2.5ｍＭでかつPHが6.8であ
るものと、カルシウムイオンが1.25ｍＭでかつPH
が7.4であるものが挙げられる。２種の対照液の
イオン強度は同一であるべきであり、25℃におい
て0.150であるか、または、25℃において0.160で
あるのが適当である。例えば、J.H.Ladensonお
よびG.N.Bowen著Clin.Chem.、19（1973）565
頁、B.Seamonds等著Clin.Chem.、18（1972）155
頁においては、カルシウムイオンの測定に関連し
て使用される標準のイオン強度は約0.150であつ
たが、今日、血清中の電解質の電気化学的測定に
対する標準値はイオン強度0.160を基準にすべき
傾向にある（例えば、M.S.MohanおよびR.G.
Bates著NBS Special Publication（1975 ６月）
293頁およびH.D.Schwartz、Clin.Chem.Acta、
64、（1975）227頁参照）。Siggard−Anderson
（The Acid−Base Status of Blood、
Munksgaard、Copenhagen1974、37頁）は、血
清中のイオン強度は0.17であると述べている。本
発明に係る対照液の所望イオン強度はNaClの添
加によつて与えるのが適当である。 本発明の対照液を製造する段階で対照液を検量
するために使用される主要（primary）標準液は
カルシウムおよびPHのそれぞれに対する標準液で
あり、最大の精度および再現性を得る観点から選
ばれる。適当な主要カルシウム標準液は、炭酸カ
ルシウムが非常に純粋な物質として得られかつ通
常血清中の全カルシウム測定の主要対照物質であ
るから、対照物質として炭酸カルシウムを使用す
るのがよい。主要カルシウム標準液は秤量および
それに直接由来する方法により作成される（実験
例参照）。適用な主要標準液は、例えば、
CaCl21.25ｍＭ、NaCl146.25ｍＭを含み、25℃に
おいてイオン強度は0.150である。また、
CaCl22.50ｍＭ、NaCl142.50ｍＭを含む標準液が
あり、該標準液の25℃におけるイオン強度は
0.150である。37℃においては、モル濃度および
イオン強度は0.4％低下しよう。 イオン強度0.150に基づく標準液のカルシウム
活量は、標準液を飽和カロメル参照電極を使用し
て測定したとき、イオン強度0.160に基づく標準
液より1.2−1.5％高いであろう。しかしながら、
イオン強度の異なる標準液間の不一致はそれ自身
明白である。なぜなら、血清中カルシウムイオン
は通常活量に代え濃度単位で示されているからで
ある。そこでは、結果は使用される標準値のイオ
ン強度と無関係となろう。 イオン強度0.150である上述の標準液を使用す
ると、約3.4の比例定数をもつて真の活量と比例
する新たな活量スケールが設定される。 対照液のPHを測定するために製造段階において
使用する主要標準液は、PH6.8および7.4の通常の
リン酸塩精密緩衝液であるのが好ましい。具体例
として、ラジオメータ社製のS1500（組成：
KH2PO43.402ｇ、Na2HPO4・2H2O4.450ｇ、水
1.000Kg；20℃におけるPH6.881）およびS1510（組
成：KH2PO41.816ｇ、Na2HPO4・2H2O9.501ｇ、
水1.000Kg；20℃におけるPH7.426）が挙げられ
る。 カルシウムイオン測定用装置の較正のために、
本発明の対照液を使用するに当つては、次のよう
にするのが好ましい。 ２種の相関関係のある対照液を装置の試料導入
系に連続的に導入し、カルシウム電極およびPH電
極の表示を各対照液について示される値に調整す
る。測定装置への該対照液の導入は、通常の方法
で行われてよいが、試料および対照液をオランダ
特許出願第3966／78号および米国特許出願第
11947号（1979年２月13日出願）に記載の種類の
分配器を用いて導入するのが、特に好ましい。こ
の種分配器を使用するためには、対照液はアンプ
ル（３mlアンプルが好ましく、Fiolax−glass製
が適当である）内にパツクされているのがよい。
上記分配器の使用上の便宜を別にしても、ガラス
アンプルは、対照液を適当かつ所望の形態にパツ
クすることができるので、好ましい。上述したよ
うに、ガラスアンプル中に長期貯蔵しても本発明
の対照液はカルシウムおよびPH値を非常に高い精
度で保持することができ、警くべきことである。 Analytical Biochemistry89、521−528（1978）
には、カルシウム感応性電極の較正に関し、
KCl0.1モル、HEPES20ミリモルにカルシウム含
有溶液を使用することが記載されているが、この
HEPESはカルシウム測定におけるPHを安定にす
るために使用されているだけであつて、当該液が
カルシウム電極およびPH電極の同時調整に有用で
あることならびに当該液が同時調整の目的のため
の所望範囲にある緩衝定数β（上記関係式により
計算すると、0.0115である）を有するかどうか、
さらに当該液のイオン強度が0.15〜0.17の範囲に
あるかどうか（イオン強度はかなり低く0.12であ
る）について何ら記載も示唆もされていない。 M.S.MohanおよびR.G.Bates著NBS Special
Publication（1975年６月発行）293頁には、Na、
Ｋ、Ca、ClおよびPHに対し組合せた標準液であ
る標準液を使用することが記載されている。ただ
し、使用PH緩衝液系はTRIS HCl／TRISであ
る。この種緩衝液系は本発明の目的に使用するに
適さない。すなわち、この緩衝液系は37℃におい
てpK7.85であり、PH約7.4を得るためには組成が
非常に不均等（TRIS HCl：TRIS＝３：１）と
なる。これにより、上記範囲のイオン強度にする
ためにはTRIS HClを0.15モルに制限しなければ
ならないので、緩衝液全濃度に比して緩衝容量が
低くなるためである。また、TRIS HCl／TRIS
に溶液を支配させると、リン酸塩PH標準液（R.
A.DurstおよびR.G.Bates著NBS Special
Publication（1975年６月発行）293頁）に比して
液間電位が非常に大きく（2.5ｍＶのオーダ）な
つて不利益であるからである。さらに、異なるPH
−血液ガス測定測置（J.H.Ladenson等著Clin.
Chem.、20（1974）1337頁参照）を使用すると、
TRIS緩衝液とリン酸塩緩衝液間に不一致が観測
される。また、PH標準液としてPH6.8のTRIS緩衝
液を使用すると、このPHでは緩衝容量がより低く
なろうから（TRIS HCl：TRIS＝10：１）、使
用不可能であろう。 本発明に係る対照液、その顕著な特性および警
くべき安定性について、以下実施例および実験例
にもとずき説明する。本発明が上記従来例にもと
ずき容易に発明し得るものでないことが明らかと
なろう。 次の試薬および手法を使用する。 炭酸カルシウム：分析用炭酸カルシウム（商品名
Urtitersubstanz、Merck No.2060） 塩化ナトリウム：（商品名Suprapur、Merck No.
6406）カルシウム濃度：最大１×10-5％ 塩酸：塩酸（最少30％Suprapur）、Merck No.
318、最大カルシウム濃度：５×10-6％ TRIS：トリス（ヒドロキシメチレン）アミノメ
タン（商品名：TRIZMA BASE、Sigma No.
T1503試薬品位、結晶約99.9％） 脱イオン水：二酸化炭素なし、導電率：＜1μS TES：無水物（商品名：Sigma No.T1375）分子
量229.2 BES：無水物（商品名：Sigma No.B9879）分子
量213.3 １モル水酸化ナトリウム溶液：I.M.K.Kolthoffお
よびE.B.Sandell著「Textbook of
Quantitative Inorganic Analyses」The
Macmillam Company発行、（1964年）526ff頁
に記載の手法により調製 カルシウム標準液および対照液を調製するに当
つては、カルシウムまたはカルシウムイオンの測
定に影響を与える他の化合物を解放しない器具を
使用しなければならない。ガラス中にカルシウム
を含まないDuran社製またはPyrex社製のガラス
製品を使用するのが好ましい。器具は24時間10％
塩酸に浸漬した後、脱イオン水で完全に洗浄す
る。脱イオン化された二酸化炭素を含まない水と
過剰の30％純正塩酸に炭酸カルシウムを溶解し、
二酸化炭素を煮沸除去して0.1モル塩化カルシウ
ム溶液を調製し、主要カルシウム標準液として使
用する親溶液となす。 使用される主要標準液（Ca：1.25ｍＭまたは
2.50ｍＭ）を次のようにして調製する。 (a)1.25ｍＭ Ca標準液 0.1000M塩化カルシウム溶液12.50ml、塩化
ナトリウム8.488ｇ、TRIS0.1211ｇおよび脱イ
オン水約950mlを全固体が溶解するまで撹拌し、
塩酸でPHを7.38に調節した後、脱イオン水で全
量を１とする。該溶液をきれいなFiolax−
glassアンプルに注入して密封し、加熱する。 最終溶液組成は次の通りである。 Ca++：1.250ｍＭ；NaCl：145.25ｍＭ；
Tris：1.00ｍＭ；PH＝7.40；Ｉ＝0.150M (b) 2.50ｍＭ Ca標準液 0.1000M塩化カルシウム溶液25.00ml、塩化
ナトリウム8.269ｇ、TRIS0.1211ｇおよび脱イ
オン水約950mlを全固体が溶解するまで撹拌し、
PHを6.84に調節した後、脱イオン水を加えて全
量１とする。該溶液をきれいなFiolax−
glassアンプルに注入し、密封して加熱する。 最終溶液組成は次の通りである。 Ca++：2.500ｍＭ；NaCl：141.5ｍＭ；
Tris：1.00ｍＭ；PH＝6.85；Ｉ＝0.150M 実施例 １ TES19.07ｇ、0.1000M塩化カルシウム溶液
14.30ml、1M水酸化ナトリウム溶液50.286mlおよ
び塩化ナトリウム5.597ｇの混液に炭酸ガスを溶
存しない無菌脱イオン水を加えて全量1000mlと
し、アルゴン雰囲気下に撹拌して全固体を溶解す
る。該最終対照液をアルゴン雰囲気中で保持し、
下記のようにしてPH値およびカルシウムイオンに
ついて調整測定を行う。 該対照液を調整測定および調節した後、アルゴ
ンでまずアルプルをフラツシユとしてアルゴン雰
囲気下にFiolax−glass製アンプル３mlに注入す
る。該アンプルを密封して20分間120℃に加熱す
る。10分間は100℃から120℃に加熱し、120℃か
ら100℃に冷却する。 調製された対照液は、遊離カルシウムイオン濃
度1.25ｍＭ、PH7.383、イオン強度0.150であつた。 実施例 ２ 実施例１に記載のようにして、BES22.98ｇ、
0.1000M塩化カルシウム溶液27.51ml、1M水酸化
ナトリウム溶液50.578ml、塩化ナトリウム5.357
ｇおよび炭酸ガスを含まない無菌脱イオン水から
対照液１を調製し、実施例１と同様にして３ml
ガラスアンプルに注入する。 該対照液は、遊離カルシウムイオン濃度2.50ｍ
Ｍ、PH6.841、イオン強度0.150であつた。 実施例１および２において調製された対照液
を、37℃におけるPHおよびカルシウムイオンにつ
いて調整測定を行う。測定は比較法による相対的
電位差測定として実施した。PH電極の調整は公知
の較正法によりリン酸塩緩衝液を用いて行なつ
た。カルシウム電極は1.25ｍＭ Caおよび2.50ｍ
Ｍ Ca標準液で較正した。 調整測定により該対照液が上記値と一致しない
ときは、次のようにして対照液を調節する。 カルシウムイオン濃度が宜言値より高い場合
は、計算された無菌脱イオン水を加える。カルシ
ウムイオン濃度が低い場合は、計算量の0.1000M
塩化カルシウム溶液を加える。PH値の偏差は水酸
化ナトリウム溶液または塩酸を加えて調節する。
この調節後に、確認のため調整測定を行なう。 実施例 ３ 対照液を次のように調製してその長期安定性に
ついて試験した。 TES1.25 実施例１と同様にして、NaCl27.958ｇ、
TES94.24ｇ、0.1000M塩化カルシウム溶液71.50
ml、0.9928M水酸化ナトリウム溶液253.33mlおよ
び前記脱イオン水を用いて全量５の対照液を調
製する。 BES2.50 実施例１と同様にして、NaCl26.785ｇ、
BES114.79ｇ、0.1000M CaCl2溶液137.55ml、
0.9928M水酸化ナトリウム溶液254.72mlおよび前
記脱イオン水を用いて全量５の対照液を調製す
る。 上述のように調整測定を行なつた後、実施例１
と同様にして対照液を３mlのアンプルに入れ、加
熱する。該アンプルを25℃に保ち、長期にわたり
PHおよびカルシウムイオン濃度を測定した（測定
温度37℃）。結果を下記表に示す。なお、値は12
個の試料の平均値と標準偏差を示す。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ カルシウム感応性電極とPH電極を有する液中
のカルシウムイオンおよびPH測定用装置を較正ま
たは定量的調整するにあたり、上記カルシウム感
応性電極とPH電極とを一定温度で一定カルシウム
イオン活量を含みかつ37℃でpKが6.6〜7.6の範囲
にある含窒素有機スルホン酸およびその塩からな
るPH緩衝液を用いて較正または定量的調整するこ
とを特徴とするカルシウム感応性電極とPH電極の
同時調整法。 ２ 該含窒素有機スルホン酸が窒素原子を介して
アルカン部分に結合する含窒素塩基性基を有する
アルカンスルホン酸である第１項記載の方法。 ３ 一定温度で一定のカルシウムイオン活量を含
みかつ37℃でpKが6.6〜7.6の範囲にある含窒素有
機スルホン酸およびその塩からなるPH緩衝液を含
むことを特徴とする液中のカルシウムイオン含量
の測定に適する装置におけるカルシウム感応性電
極とPH電極の較正または定量的調整用対照液。 ４ 該含窒素有機スルホン酸が窒素原子を介して
アルカン部分に結合する含窒素塩基性基を有する
アルカンスルホン酸である第３項記載の対照液。 ５ 該アルカンスルホン酸のアルカン部分が２〜
３個の炭素原子を有する第４項記載の対照液。 ６ 該アルカンスルホン酸が、３−（Ｎ−モルホ
リノ）プロパンスルホン酸（MOPS）、ピペラジ
ン−Ｎ・N′−ビス（２−エタンスルホン酸）
（PIPES）、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミ
ノエタンスルホン酸（ACES）、Ｎ・Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスル
ホン酸（BES）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸
（TES）およびＮ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（HEPES）か
らなる群から選ばれる第５項記載の対照液。 ７ イオン強度が0.15〜0.17である第３項記載の
対照液。 ８ PH緩衝液の緩衝容量βが0.04〜0.10、特に
0.05〜0.08の範囲にある第３項記載の対照液。 ９ ガラスアンプルに封入されている第３項記載
の対照液。
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