JPS6320209B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は炎症予防製薬組成物に関するものであ
る。 従来、リユーマチのような炎症性の病気を有効
に治療する多くの物質が長い間知られてきた。炎
症はしばしば慢性となり、この種の炎病予防活性
物質による治療は通常長期間に及ぶことが多い。
このような継続的治療に使用するステロイドを含
まない消炎物質は、消化管に望ましくない影響を
与えることが多い。例えば、Y.H.リーらによる
と胃腸出血および胃潰瘍のような形で影響を与え
る（Y.H.Lee etal，“Arch.int.Pharmacodyn”
191，370―377（1971），K.D.Rainsford，“Agents
and Actions”1977 ７（516），573―77，ならび
にA.R.Cook“Drugs”1976第11巻36〜44頁）。 添加活性物質の混合により、有効な非ステロイ
ドの消炎剤の副作用を和らげるために、多くの試
みが行なわれた。この種の混合物はすべて、添加
物質それ自体で潰瘍を起こす不利益をもち、ある
いは逆に最初の非ステロイド消炎物質の効果にさ
らに影響を及ぼす。 例えば、抗コリン物質またはペプシン抗働質を
消炎物質と混合する試みが行なわれた（Y.H.Lee
ら、“Arch.int.Pharmacodyn，”191，370―377
（1971））。リヒターゲデオン会社（DE―OS25 24
902）はサリチル酸塩と消炎物質の混合体を提案
した。しかしながら、サリチル酸塩はそれ自体鎮
痛剤および消炎剤の性質をもち、吐き気、嘔吐な
らびに、E.ムツシラーの報告（“Arznei―
mittelwirkungen，”wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft 1970，76，77頁）のよう
に、長期間にわたる投薬により出血の可能性を有
する胃の筋粘膜の損傷のような強い副作用を起こ
すことができる。住友化学は、非ステロイド消炎
物質とキナコリン（DE―OS26 27 914参照）の
配合を、消化器系の範囲内の胃潰瘍の形成を予防
する目的で提案した。しかしながら、キナコリン
は、それ自身鎮痛消炎作用をもつ物質である。ア
メリカ合衆国特許第3993767号は、メタキサロン
を有する非ステロイド消炎物質の混合物について
記載している。しかしながら、メタキサロンは筋
弛緩作用をもつ（メルクインデツクス、第９版
1976772頁参照）。 本発明の目的は、それ故、活性物質の炎症予防
作用に逆に影響を及ぼすことなく、非ステロイド
消炎物質の不十分な適合性を十分に改良する消炎
予防薬を開発することにある。 非ステロイド消炎物質による筋粘膜の損傷また
は胃潰瘍のような消化器系に関する危険な副作用
は、非ステロイド消炎物質と燐脂質を適当な方法
で配合することにより防止することができる。本
発明の医薬組成物はそれ故、燐脂質に関連して消
炎物質を含む。燐脂質は、体に固有のものであ
り、体内で容易に破壊することができ、何ら副作
用を助長せず（継続して投薬したとしても（J.
Weihranch，US Dept.of Agriculture，
National Enquirer，1978年６月６日33頁参
照））、またそれ自体何ら鎮痛または消炎作用を有
しない点において、前述の物質以上の利点をもつ
ている。燐脂質と非ステロイド消炎物質の混合物
は、鎮痛および消炎の性質を完全に残していると
同時に実質上副作用の度合を低くする。 天然並びに合成の燐脂質を本発明の調製に使用
することができる。フオスフアチジルコリン、フ
オスフアチジルエタノールアミン、フオスフアチ
ジルイノシトール、フオスフアチジルセリン、ス
フインゴミエリン、セフアリン、リソレシチン、
フオスフアチジルグリコール、カルジオリピン、
およびプラスマロゲン（例えば大豆または卵から
すべて得ることができる）およびこれら燐脂質の
混合物のような天然の燐脂質（植物または動物
源）を、本発明に使用することができる。市販の
フオスフアチジルコリンまたはフオスフアチジル
コリン混合物は、フオスフオリポン
Phospholipon100，Phospolipon100H，
Phospholipon80およびPhospholipon45を含
む。用いることができる合成燐脂質は、例えばジ
テトラデカノイルフオスフアチジルコリン、ジヘ
キサデカノイルフオスフアチジルコリン、ジオレ
イルフオスフアチジルコリンまたはジリノイルフ
オスフアチジルコリンおよび特にジパルミトイル
フオスフアチジルコリンを含む。 次の物質は特に本発明によつて提供する配合に
おいて、使用するのに特に適した非ステロイド消
炎物質である。 ピラゾロンおよび特に フエニルブタゾン（４―ブチル―１，２―ジフ
エニルピラゾリジン―３，５―ジオン）、およ
びオキシフエンブタゾン（４―ブチル―２―
（４―ヒドロキシフエニル）―１―ｐ―フエニ
ルピラゾリジン―３，５―ジオン； サリチル酸、サリチル酸アミドのようなサリチ
ル酸誘導体、 アセチルサリチル酸、 ベノリレート（４―アセタミドフエニル―Ｏ―
アセチルサリチレート）、およびジフルニサー
ル（５―（２，４―ジフルオロフエニル）―サ
リチル酸）； インドール、特にインドメタシンおよびその類
似物、例えば インドメタシン（１―（ｐ―クロロベンゾイ
ル）―５―メトキシ―２―メチルインドール酢
酸）、グルカメタシン（１―（ｐ―クロロベン
ゾイル―５―メトキシ―２―メチルインドール
―３―イル―酢酸グルコースアミド）、 アセマタシン（１―（ｐ―クロロベンゾイル）
―５―メトキシ―３―メチルインドール―３―
酢酸―グリコール酸―エステル）、およびスリ
ンダク（５―フルオロ―２―メチル―１―ｐ―
（メチルスルフイニル）―ベンジリデン―イン
デン―３―酢酸）； フエニル酢酸またはフエニルプロピオン酸誘導
体、例えば イブプロフエン（２―（４―イソブチルフエニ
ル）―プロピン酸）； ナプロキセン（２―（６―メトキシ―２―ナフ
チル）―プロピン酸）、 アルクロフエナク（４―アリルオキシ―３―ク
ロロフエニル酢酸）、 ケトプロフエン（２―（３―ベンジルフエニ
ル）―安息香酸）、 ジクロフエナク（２―（２，６―ジクロロフエ
ニルアミノ）―フエニル酢酸）、 フエノプロフエン（２―（３―フエニルオキシ
フエニル）―酢酸）、 トルメチン（１―メチル―５―（ｐ―トルイ
ル）―ピロール―２―イル―酢酸）、 フルルビプロフエン（２―（２―フルオロピフ
エニル―４―イル―プロピオン酸）、およびス
プロフエン（ｐ―２―テノイル―ヒドロアトロ
パ酸）フエニルプロピオン酸）； アントラニル酸およびその窒素類似物、例えば
フルフエンアミノ酸（Ｎ―（ｍ―トリフルオロ
メチルフエニル）―アントラニル酸）、 メフエンアミノ酸（Ｎ―（２，３―ジメチルフ
エニル）アントラニル酸）、およびニフルミン
酸（２―（３―トリフルオロメチルアミノリ
ノ）―ニコチン酸）。 非ステロイド消炎物質および燐脂質から成る本
発明の新規混合体は、特に消炎物質と燐脂質のモ
ル比が約１：0.1から約１：20まで、好ましくは
約１：0.5から約１：２までの範囲を示す経口投
薬に適する。 メタノール、エタノールまたはクロロフオルム
のような適当な有機溶媒に消炎物質および燐脂質
を溶解し、続いて溶媒を蒸留により混合体から分
離して、混合体を調整することができる。また、
燐脂質を溶媒中でかきまぜながら、適当なPH値で
消炎物質を水に溶解することができる。このよう
にして得られた乳状液または溶液を次いで親液性
の処理によつて水から分離し、これによつて疎性
の粉末を得る。 この方法で調製した混合物をさらに、例えば丸
薬に形成し、カプセルに詰め、粒状、粉末または
懸濁液の形で調剤する等、種々の適用の標準形態
により薬を化学的に加工処理することができる。
また薬は通常の分量の担体物質および／または希
釈液ならびに例えばでん粉、ゼラチン、寒天培養
基、砂糖、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、ア
ルギン酸ナトリウム等の補助物質を含むことがで
きる。 本発明の提案した新規の有効性を下記の各製薬
試験によつて証明している。潰瘍の発生を、B.J.
R.Whittle，“Brit.J.Pharmakol.”55，242―243
（1975），L.Mariani，“Eur.J.Toxicol.Environ.”
８，335―339（1975）， および R.Menquy £L.Desbaillets，“Proc.Soc.exp.
Bio.”125，1108. に従つて決定した。 16時間えさを与えていない雌雄のウイスタラツ
トを各10匹（体重120ないし150グラム）、この試
験に使用した。出血性胃潰瘍を活性物質の経口投
与で起こさせた。3.5時間後、動物を殺し胃を取
出し、ゆるやかな曲線に沿つて開き「スチロポー
ル」板に引伸ばした。試験群と対照群の平均潰瘍
率を決定する。変動を潰瘍形成の防止百分率で目
方を計つた。 参照物質： クロロプロマジン 経口ED50＝104.82mg／Kg／KGW アストロピンサルフエート 経口ED50＝17.06mg／Kg／KGW 試験結果を以下の第１表ないし第６表に表わし
た。 【表】 ○Ｒ
p^＋＝フオスフオリポン 100(92％フオスフアチジル
コリン、４％リソフオスフアチジルコリン、３
％中性脂質、１％水)。
a x⁻±s_ｘ〓
【表】 ○Ｒ
p^＋＝フオスフオリポン 100(前記と同様）
a x⁻±s_ｘ〓
【表】 ○Ｒ
p^＋＝フオスフオリポン 100(前記と同様）
a x⁻±s_ｘ〓
【表】 【表】 ○Ｒ

p^＋＝フオスフオリポン 100（前記と同様）

a x⁻±s_ｘ〓

【表】 ○Ｒ
p^＋＝フオスフオリポン 100(前記と同様）
a x⁻±s_ｘ〓
消炎の効果をヒレプレヒトが提案したラツトの
足の浮腫試験に従つて決定した（J.Hillebrecht，
“Arzneimittelforschung，”４ 607（1954））。 各ラツト（体重200〜250グラム）の後足１本に
つき、各々溶液0.1mlの分量のカラゲニン（0.9％
塩化ナトリウム溶液中0.5％）の「サブプランタ
ン」適用によつて浮腫を発生させた。 試験物質を適用後、その量が体重１Kgにつき10
mlを越えない範囲で、足の重さをオーバーフロー
（Ueberlanf）で決定した。３時間後、最終値を
確かめた。雌雄の一方につき各10匹の試験動物お
よび10匹の対照動物を使用して試験を行ない、他
の性につき同数の動物を使用して繰返した。評価
のために、浮腫の予防率を対照群に比較して百分
率で表わした。 参照物質： ヒドロコーチゾンアセテート 経口ED50＝19.00mg／Kg／KGW フエニールブタゾン 経口ED50＝100.00mg／Kg／KGW インドメタシン 経口ED50＝7.24mg／Kg／KGW 試験結果を以下の第７表および第８表に表わし
た。 【表】 【表】 次にフオスフアチジルコリン（PPC）単独お
よびこれに種々の非ステロイド抗リウマチ薬
（NSAR）、例えばジクロフエナク（diclofenac）、
アセチルサリチル酸（ASS）またはインドメタ
シンとの混合物状態で投与した毒性試験を行つ
た。これらの試験結果を次に説明する。 １ 一般的毒性結果 フオスフアジルコリンの使用／危険関係を調べ
るために、前臨床データをWHO規格によつて測
定した。 フオスフアチジルコリンを種々の試験動物に、
異なる投与手段で投与して急性毒性試験を行つ
た。この場合フオスフアチジルコリンを、胃炎を
軽減する有効最大投与量で行つたが試験動物はい
ずれも死滅しなかつた。この結果を次の表に示
す。 ラツトおよび犬による亜慢性および慢性毒性に
ついての試験では１日当り2500mg／Kgの経口投与
では毒性の変化が観察されなかつた。観察した脂
質代謝における影響は薬力学的効果として示すこ
とができる。 また、催奇形特性も胎生環（embryo―toxic）
特性は観察されなかつた。また、親動物の受胎能
または再現性に及ぼす影響は観察されなかつた。
更に、また胎児の分娩時のおよび生後の発育は正
常であり、特に優性致死変化（dominant letal
mutants）も観察されなかつた。 【表】 ２フオスフオリポン100および抗炎症剤の配合組
成物による急性毒性 (1) 毒性試験は、フオスフアチジルコリン
（PPC）の配合を非ステロイド抗リウマチ薬
（NSAR）による毒性を悪くしないように行
つた。フオスフアチジルコリンとジクロフエ
ナク―Naまたはアセチルサリチル酸とを配
合した場合には、臨床症状、体重や剖検所見
およびLD₅₀値においても差はあまり観察さ
れなかつた。これらの試験結果を次の表に示
す： 【表】 (2) また、インドメタシンとPPCを配合した
配合組成物を二十日ネズミに投与して急性毒
性を調べた場合、インドメタシン毒性は
PPCを同時に投与したときに顕著に減少し
た。この試験結果を次の表に示す： 【表】 また、系統的不耐性は観察されなかつた。 以下、本発明の実験例につき詳細に説明する。
しかし、本発明はこの実験例に限られるものでは
ない。 実験例 １ フエニルブタゾン4.2ｇ（13.6ミリモル）を水
75mlに懸濁し、標準苛性ソーダ溶液13.5mlと混合
する。このようにして得た澄んだ溶液にフオスフ
オリポン100の5.45グラム（7.8ミリモル）をか
きまぜる。このようにして得た乳状液を親液コロ
イドに処理する。生成した結晶を適当な添加物と
混合し、丸薬に形成するかカプセルに詰める。 実験例 ２ インドメタシン1.5グラム（4.2ミリモル）を実
験例１に示したと同様の方法で処理し、標準苛性
ソーダ溶液4.1ml、水40mlおよびフオスフオリポ
ン45の3.35グラム（4.2ミリモル）を混合し、
次いで親液コロイドに処理する。 実験例 ３ アセチルサリチル酸1.88グラム（10ミリモル）、
標準苛性ソーダ溶液10ml、水25mlおよびフオスフ
オリポン100の４グラム（５ミリモル）を混合
し、親液コロイドに処理する。 実験例 ４ 実験例１と同様に、アセチルサリチル酸1.88グ
ラム（10ミリモル）、DL―リジン1.46グラム、水
30mlおよびフオスフオリポン100の1.6グラム
（２ミリモル）を混合し、親液コロイドに処理す
る。 実験例 ５ インドメタシン1.43グラム（４ミリモル）およ
びフオスフオリポン100 3.2グラム（４ミリモ
ル）を加熱エタノール50mlに溶解する。次いでエ
タノールを蒸留で分離する。残留物を適当な添加
物と混合し、丸薬に形成するか、カプセルに詰め
る。 実験例 ６ アセチルサリチル酸丸薬： アセチルサリチル酸 216mg フオスフオリポン100 400mg エアロシル 50mg Na―カルボキシメチルセルロース 16mg カツチナＨ 12mg ミクロクリスタリンセルロース 150mg 上に示した物質を混合し押圧し、このものを既
知の方法でヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート20mgと共に筒形に被覆する。 実験例 ７ アセチルサリチル酸カプセル： アセチルサリチル酸 108ml フオスフオリポン80 200mg 滑石 ３mg ステアリン酸マグネシウム ３mg ミクロクリスタリンセルロース 100mg エアロシル 25mg 上に示した物質を粒状にして、カプセルに詰め
る（500mg硬ゼラチンカプセル）。 実験例８―13の場合、丸薬とカプセルを実験例
１，２および３と同様の方法で製造する。しか
し、他の非ステロイド、炎症予防物質を使用す
る。 実験例 ８ インドメタシン30mgおよびフオスフオリポン
100の130mgからインドメタシン丸薬を生成する。 実験例 ９ インドメタシン30mgおよびフオスフオリポン
100Hの70mgからインドメタシン丸薬を生成する。 実験例 10 インドメタシン30mgおよびフオスフオリポン
100の130mgを含むインドメタシンカプセルを生成
する。 実験例 11 フエニルブタゾン105mgおよびフオスフオリポ
ン100の140mgを含むフエニルブタゾン丸薬を生
成する。 実験例 12 イブプロフエン100mgおよびフオスフオリポン
100の210mgを含むイブプロフエン丸薬を生成す
る。 実験例 13 アセチルサリチル酸220mgおよびジパルミトイ
ルフオスフアチジルコリン80mgを含むアセチルサ
リチル酸丸薬を生成する。 実験例８―13の調製はすべて、適合性において
改善を示し、含まれる活性物質に関連して通常起
こる副作用を予防する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 約１：0.1〜約１：20のモル比範囲の有効炎
   症軽減量の非ステロイド炎症予防化合物および胃
   炎軽減量の燐脂質を含む経口投与形態の炎症予防
   製薬組成物。 ２ 炎症予防化合物および少なくとも１種の燐脂
   質をモル比で約１：0.5から約１：２までの範囲
   で含む特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 少なくとも１種の燐脂質がフオスフアチジル
   コリンである特許請求の範囲第１または２項の記
   載の組成物。 ４ 少なくとも１種の燐脂質がフオスフアチジル
   コリンおよびフオスフアチジルイノシトールを含
   む特許請求の範囲第１または２項記載の組成物。 ５ 炎症予防化合物がピラゾロンである特許請求
   の範囲第１または２項記載の組成物。 ６ 炎症予防化合物をフエニルブタゾンおよびオ
   キシフエンブタゾンから成る群から選択する特許
   請求の範囲第５項記載の組成物。 ７ 炎症予防化合物がサリチル酸誘導体である特
   許請求の範囲第１または２項記載の組成物。 ８ 炎症予防化合物をインドールおよびインダン
   から成る群から選択する特許請求の範囲第１また
   は２項記載の組成物。 ９ モル比で約１：0.2から約１：２までの範囲
   で与えるインドメタシンおよびフオスフアチジル
   コリンを含む特許請求の範囲第８項記載の組成
   物。 １０ 炎症予防化合物をフエニル酢酸およびアン
   トラニル酸誘導体から成る群から選択する特許請
   求の範囲第１または２項記載の組成物。 １１ モル比で約１：0.2から約１：２までの範
   囲で与えるアセチルサリチル酸およびフオスフア
   チジルコリンを含む特許請求の範囲第７項記載の
   組成物。