JPS6317828B2 - - Google Patents

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JPS6317828B2
JPS6317828B2 JP55104429A JP10442980A JPS6317828B2 JP S6317828 B2 JPS6317828 B2 JP S6317828B2 JP 55104429 A JP55104429 A JP 55104429A JP 10442980 A JP10442980 A JP 10442980A JP S6317828 B2 JPS6317828 B2 JP S6317828B2
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JP
Japan
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indole
carbon atoms
alkyl
hydrogen atom
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Application number
JP55104429A
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English (en)
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JPS5626873A (en
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Haineman Heningu
Uiruherumu Oorendorufu Hainrihi
Ururitsuhi Uorufu Kurausu
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Abbott Products GmbH
Original Assignee
Kali Chemie Pharma GmbH
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Publication date
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Publication of JPS6317828B2 publication Critical patent/JPS6317828B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Emergency Protection Circuit Devices (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規Ｎ−アミノアルキルインドール誘
導体及びその薬理学的に認容性の塩、その製法並
びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。 本発明は重要な薬理学的かつ治療学的特性を有
する新規Ｎ−アミノアルキルインドール誘導体を
つくることである。 意想外にも、新規化合物が胃の運動性に対し良
好な作用を有するということが判明した。 従つて、本発明の課題は一般式 〔式中、R1は水素原子、場合によりフエニル基
で置換された炭素原子数１〜４を有するアルキル
基、又はアセチル基を表わし、R2はヒドロキシ
カルボニル基、炭素原子数１〜４を有するアルコ
キシカルボニル基、シアノ基又はアミノカルボニ
ル基、炭素原子数１〜４を有するアルキル基を有
するモノアルキルアミノカルボニル基又はジアル
キルアミノカルボニル基を表わし、この際R2が
ヒドロキシカルボニル基を表わす時、R1は水素
原子を表わさず、ＡはC2〜C5−アルキレン基を
表わし、R3及びR4は同一又は異なつており、水
素原子又は炭素原子数１〜４を有するアルキル基
を表わすか、又はR3及びR4はアルキレン基を表
わし、これが結合している窒素原子と一緒になつ
て５〜７員環基を形成し、R5及びR6は同一又は
異なつており、水素原子、ハロゲン原子又はそれ
ぞれ炭素原子数１〜３を有するアルキル基又はア
ルコキシ基を表わすか、又は両方の基R5及びR6
の１方がニトロ基を表わし、他方が水素原子を表
わす〕の新規Ｎ−アミノアルキルインドール−誘
導体並びにその酸付加塩である。 R1、R3及びR4の低分子アルキル基とは直鎖又
は分枝鎖の炭素原子数１〜４のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２
−メチルプロピル基及びtert−ブチル基を挙げる
ことができる。メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基及びtert−ブチル基が有利で
ある。 R1がフエニルで置換されたアルキル基を表わ
す場合、ベンジル基及びフエネチル基が有利であ
る。R2のモノ又はジアルキルアミノカルボニル
基のアルキル基としては前記のものが好適であ
り、特にメチル基、エチル基、プロピル基及びイ
ソプロピル基が良い。 Ａとは直鎖又は分枝鎖のC2〜C5アルキル基を
表わし、この際前記の基に加えてペンチル、ネオ
ペンチル又はイソペンチルが可能である。 R5及びR6のハロゲン原子としては弗素、塩素、
臭素及び沃素を挙げることができ、特に塩素及び
臭素が良い。R5及びR6のアルキル置換分又はア
ルコキシ置換分の場合、アルキル基、すなわちメ
チル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル
基が好適であり、この際特にメチル基での２置換
が有利である。 環状基NR3R4はピロリジン、ピペリジン又は
アザシクロヘプタンであつてよい。一般式の化
合物の薬理学的に認容性の酸付加塩としては塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩又は
有機酸、例えばシクロヘキシルアミノスルホン
酸、マレイン酸、トルオール−４−スルホン酸又
はアミドスルホン酸との塩を挙げることができ
る。 新規化合物及びその酸付加塩を次のようにして
得た： 一般式 〔式中、R5及びR6は前記のものを表わし、R1′は
場合によりフエニル基で置換されたアルキル基又
はアセチル基を表わし、R2′は前記のアルコキシ
カルボニル基又はシアノ基を表わす〕のインドー
ルのアルカリ金属塩を不活性溶剤中で (a) 一般式 X1−Ａ−X2 〔式中、Ａは前記のものを表わし、X1及びX2
は同一又は異なつていてよくハロゲン、有利に
塩素又は臭素を表わす〕のジハロゲンアルカン
及び一般式 〔式中、R3及びR4は前記のものを表わす〕の
アミンと順次反応させるか、又はただ一般式 〔式中、Ａは前記のものを表わし、R3及びR4
は水素以外の上記のものを表わし、Ｘはハロゲ
ン原子、有利に塩素又は臭素を表わす〕のハロ
ゲンアルキルアミンとだけ反応させ、 (b) 所望の場合、シアノ基又はアルコキシカルボ
ニル基R2をヒドロキシカルボニル基R2に変換
し、 (c) 所望の場合、シアノ基、アルコキシカルボニ
ル基又はヒドロキシカルボニル基R2を場合に
よりモノ又はジ置換されたアミノカルボニル基
R2に変換し、 (d) 所望の場合、(a)又は(c)により得られた化合物
のアセチル基R1を加水分解的に脱離させ、３
−ヒドロキシ化合物を単離し、 (e) 所望の場合(a)又は(c)により得られた化合物の
ベンジルオキシ基を水添分解的に脱離させ、３
−ヒドロキシ化合物を単離し、 (f) 所望の場合(a)又は(c)により得られた化合物の
アルコキシ基を加水分解的に脱離させ、３−ヒ
ドロキシ化合物を単離し、かつ (g) 得られた塩基を単離し、所望の場合相応する
酸付加塩に変換する。 出発物質として使用される式のインドールは
公知である。これらは例えば相応するＮ−アルコ
キシカルボニルメチルアントラニル酸エステルの
塩基性環化、引き続き生じたエノレートのエーテ
ル化により製造されうる（例えば、フランス国特
許第1503908号明細書参照、ここではこれらイン
ドールは中間生成物として記載されている）。 一般式の３−ヒドロキシインドール誘導体は
この反応の前に保護基を有する。すなわち３−ア
セトキシ化合物として使用するのが有利である。 アルキルアミノ基の導入のために(a)に記載した
方法はインドールの１位の窒素への自体公知のア
ルキル化を示す。式のインドールのアルカリ金
属塩を製造するのが有利である。この反応を不活
性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、スルホラ
ン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド
又はトルオール中で、−20℃と室温の間、有利に
−10〜10℃の間で行なうのが良い。塩基としては
アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
チレート、ナトリウムエチレート又はカリウム−
tert−ブチレート、アルカリ金属アミド、例えば
ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルア
ミド、又は水素化ナトリウムのようなアルカリ金
属水素化物を使用する。 アルキルアミン導入は前記溶剤を順次ジハロゲ
ンアルカン及びアミンと、又は直接ハロゲンアル
キルアミンと反応させることにより行なうことが
できる。 第１の場合、式のジハロゲンアルカンを添加
し、有利に常圧又は高めた圧力で60〜90℃の温度
に加熱する。 この反応条件下にＮ−（ハロゲンアルキル）−イ
ンドール−誘導体 〔式中、R1′、R2′、R5、R6及びＡは前記のもの
を表わし、Ｘはハロゲン、有利に塩素又は臭素を
表わす〕が生じる。種々の置換分を有するジハロ
ゲンアルカンを使用する場合、Ｘは反応不活性
なハロゲン原子、有利に塩素を表わす。 その後のアンモニア又はアルキルアミンとの反
応の前にＮ−（ハロゲンアルキル）−インドール誘
導体を反応混合物から単離し、場合により再結晶
させることができる。式のアミンとの反応を不
活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、スルホ
ラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、トルオール、ジメチルスルホキシド又はこれ
らの混合物中で常圧又は高めた圧力で実施する。
温度は室温と溶剤の沸点の間、有利に40〜60℃の
間である。酸結合剤としてはアルカリ金属炭酸
塩、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウムを使用す
ることができ、更に３級アミン、例えばトリエチ
ルアミン又はピリジン、更には式の過剰に使用
したアミンを使用することもできる。最後のもの
は過剰に使用して溶剤として使用することもでき
る。 二番目の場合は式のインドール誘導体のアル
カリ塩の溶液にＶ式のハロゲンアルキルアミンを
加え、かつ室温と溶剤の沸点との間の温度、有利
に60〜90℃の間で、常圧又は高めた圧力で反応を
実施する。 R2がヒドロキシカルボニル基である一般式
のＮ−アミノアルキルインドールを製造するため
に、R2がシアノ基又はアルコキシカルボニル基
である一般式の化合物を加水分解的に脱離する
ことができる。エステルを自体公知法で酸又はア
ルカリ性媒体中で加水分解するのは有利である。
酸性加水分解のためには60〜100℃の温度で希塩
酸又は希硫酸が好適である。好適な溶剤は低級ア
ルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン単独又は水との混合物である。塩基性加水分
解は有利にアルカリ水溶液例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムの水溶液で15〜100℃、有利に50〜70℃の間
で行ない、カルボン酸の相応するアルカリ金属塩
とし、これを鉱酸、例えば塩酸又は硫酸、又は酢
酸のような有機酸で酸性とし、遊離カルボン酸
に変換することができる。 R2が場合により置換されたアミノカルボニル
基である一般式のＮ−アミノアルキルインドー
ルを製造するために、R2がシアノ基、アルコキ
シカルボニル基又はヒドロキシカルボニル基であ
る一般式の化合物から出発することができる。
シアノ化合物は例えば鉱酸中で又はアルカリ性例
えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用い
て、場合により過酸化水素の添加下に好適な溶剤
中で反応させることにより、式のアミドに変換
することができる。一般式のアルコキシカルボ
ニル化合物をアンモノリユーゼ又はアミノリユー
ゼにより自体公知法でアンモニア又は第１級もし
くは第２級アミンを用いて常圧又は高めた圧力下
に処理することにより相応するアミドに変換する
ことができる。 ヒドロキシカルボニル基R2の場合により置換
されたアミド基への変換は特に有利である。酸基
のアミド基への変換は自体公知法で直接アンモニ
ア又は第１級又は第２級アルキルアミンを用いて
の遊離酸の変換により行なうことができる。 この変換を２段階で実施すること、すなわち酸
を先ず酸アミドの製造に好適な反応性誘導体、例
えば酸ハロゲン化物、特に酸クロリド、反応性酸
無水物、酸イミダゾリド又はＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドとの縮合体に変換し、次
にこの酸誘導体をアンモニア又はアルキルアミン
とその場で反応させるのが有利であるかもしれな
い。 酸無水物の製造のために、酸を有利にクロル蟻
酸アルキルエステル、例えばエチルエステルと反
応させる。反応温度を例えば−５℃と室温の間と
する。反応媒体として不活性溶剤、例えばクロロ
ホルム、トルオール、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミドを使用することができる。イミ
ダゾリドへの変換を例えばカルボニルジイミダゾ
ールを用いて不活性溶剤例えばテトラヒドロフラ
ン又はクロロホルム中で−10℃〜室温の間の温度
で行なう：同様な温度で酸とＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドとの縮合も不活性溶剤、
例えば塩化メチレン、１，４−ジオキサン、トル
オール又はこれらの混合物中で実施することもで
きる。 前記酸誘導体とアンモニア又は第１級又は第２
級アルキルアミンとの反応を有利に溶剤、例えば
水、クロロホルム、トルオール、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物
中−５℃〜室温の間の温度で行なう。反応に使用
したアミンを酸結合試葉として過剰に使用するこ
と又は反応を他の酸結合試葉、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、トリエチルアミン又はピリジンの存在
下に実施することが有利である。過剰に使用すれ
ば、アミンを付加的に溶剤として使用することが
できる。 R1が水素原子で、R2がシアノ基、アルコキシ
カルボニル基又は場合により置換されたアミノカ
ルボニル基であり、かつR3、R4、R5及びR6が前
記のものである、一般式の化合物は(a)又は(c)に
より得られた化合物から保護基として使用される
アセチル基を脱離させることにより得られる。こ
のためには、一般式のエノールアセテートを溶
剤、例えば水、メタノール、エタノール、アセト
ン、テトラヒドロフラン、２，４−ジオキサン又
はこれらの混合物中でアルカリ金属炭酸塩、アル
カリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムを用いて、又は炭酸アンモニウムを用
いて温度０〜40℃の間で反応させる。 一般式の相応するベンジルエノールエーテル
を不活性有機溶剤、例えばメタノール、エタノー
ル、エチルアセテート又は１，４−ジオキサン中
で、場合により例えばパラジウム／炭素のような
触媒の補助により、常圧又は高めた圧力で室温と
150℃の間で、有利に40〜80℃の間で水素添加す
ることにより、一般式のインドールの３−ヒド
ロキシ誘導体の製造が行なわれる。 エノールの製造は相応する３−アルコキシイン
ドールと有機溶剤中の酸化性でない鉱酸との、例
えばメタノール、エタノール又は１，４−ジオキ
サン中の濃塩化水素酸との沸点に近い温度で又は
還流下に煮沸することにより行なうことができ
る。 新規化合物及びその塩は、これらが重要な中間
体でない限り、重要な臨床上の特性を有し、特に
胃腸管の運動障害においてきわだつた作用を示
す。 胃腸病学的苦訴の大部分は機能的な障害が原因
であることは公知である。特に胃及びその括約筋
の運動障害は種々の胃腸病の原因としてますます
認識されている（Leber、Magen、Darm、第８
巻（1978年）、No.４、第177〜182頁及び第184〜
190頁もしくはInternist、第20巻（1979年）、第10
〜17頁参照）。特に十二指腸−胃逆流に関与する
幽門不能は種々の障害の精神病理学的原因に関し
ての議論において広い範囲をしめる（Dig.
Diseases、第21巻（1976年）、No.２、第165〜173
頁）。逆流胃炎、胃潰瘍及び十二脂腸潰瘍並びに
解剖学的に把握できる原因のない満腹感、悪心及
び胃部の痛みは胃の通過の障害により引き起こさ
れるか又は経過中に複雑化する。 従つて、ここで評価する治療の目的は生理学的
胃運動性及び妨げられない胃通過の回復である。 意想外にも、本発明による物質がそのような効
果を有することがわかつた。動物実験においてこ
の影響下に胃の蠕動波が強化され、この際力強
く、深くたたみこむ波のために動きの度数は少な
くなる。この作用から、胃の排池の改良に結びつ
く。 薬理学的検査法の記載 １ 急性毒性 急性７日目毒性を断食した白色NMRI−ハ
ツカネズミへの１回の腹膜内適用により決定す
る。LD50−値の計算はプロビツト分析により
EDVを介して行なう（L.Cavalli−Sforza、
Gustav−Fischer出版社、ステユツトガルト
（1964年）、Grund begriffe der Biometrie、
第153頁以降参照） ２ 胃蠕動の試験 胃蠕動の測定のために約200ｇの重さの、ケ
タミノ−塩酸塩／キシラジンを用いて麻酔し
た、頚静脈に血管カテーテルをそして気管に気
管カテーテルを挿入したラツトを使用する。胃
の中にはスタータム−加圧器（Statham−
Druckgeber）（P23DB）と三方コツクを介し
て結合している胃ゾンデを挿入する。胃を幽門
と噴門で結紮糸で閉鎖する。胃を0.9％Nacl水
溶液３mlで満たす。胃から生じた圧力波をワタ
ナベ−マルチコーダー（Watanabe−
Multicorder）（MC641）により記録する。試
験物質の作用の測定のためにこれらを生理学的
塩化ナトリウム溶液中に溶かすか又はチローゼ
MH50中に懸濁させ20mg／Kgの投与量で腹膜内
に適用する。この物質の投与前及び後に生じた
胃の圧力波の振幅及び振動数を比較する。 この評価は、本発明による物質の適用直後著
しい振幅上昇があらわれることを示す。異なつ
てきわだつた振動数低下を有する化合物におけ
るこの効果は改良された胃通過に導びく。 例えば次の物質につき記載した方法で実験し
た： Ａ １−（β−ジメチルアミンエチル）−２−メト
キシカルボニル−３−メトキシ−インドール塩
酸塩 Ｂ １−（Ｂ−ジメチルアミノエチル）−２−メト
キシカルボニル−３−メトキシ−６−メチル−
インドール塩酸塩 Ｃ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メト
キシカルボニル−３−エトキシ−５−クロル−
インドール塩酸塩 Ｄ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メト
キシカルボニル−３−イソプロピルオキシ−５
−メチル−インドール塩酸塩 Ｅ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メト
キシカルボニル−３−ベンジルオキシ−５−ク
ロル−インドール−トルオール−４−スルホネ
ート Ｆ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−エト
キシカルボニル−３−エトキシ−６−クロル−
インドール−トルオール−４−スルホネート Ｇ １−（γ−イソプロピルアミノプロピル）−２
−メトキシカルボニル−３−メトキシ−インド
ール塩酸塩 Ｈ １−（δ−ジメチルアミノブチル）−２−メト
キシカルボニル−３−メトキシ−インドール−
トルオール−４−スルホネート Ｉ １−（γ−Ｎ−ピペリジノプロピル）−２−メ
トキシカルボニル−３−メトキシ−インドール
−マレイネート Ｋ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒド
ロキシカルボニル−３−メトキシ−インドール Ｌ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−アミ
ノカルボニル−３−メトキシ−インドール Ｍ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メチ
ルアミノカルボニル−３−メトキシ−インドー
ル
【表】 前記の表は測定した値を示す。 本発明による物質及びその酸付加塩のすでにわ
ずかな量が胃の蠕動波の重要な強化に作用すると
いうことが明らかとなり、この際この物質の高い
作用性及び僅かな毒性がこのものの良好な認容性
を示す。その他の利点は明らかに早い作業開始で
ある。 薬理学的に観察した作用から本発明による物質
が人に関し、例えば幽門狭窄、十二脂腸逆流並び
にアトニー症状のような胃腸機能障害を取り除く
ということがわかる。更に好都合な治療効果は上
腹部痛、悪心、満腹感及びその他の不快感に導び
く種々の機能上の苦訴において期待できる。胃潰
瘍及び十二脂胃腸潰瘍における症状、胃炎及び神
経性刺激胃における症状がこれに属する。同様に
胃腸管のレントゲン診断において所望の造影剤の
胃通過の増大が達せられる。 医薬調剤は作用物質として一般式の物質又は
その薬理学的に認容性の塩を常用の薬理学的に認
容性の担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含有
する。薬剤を経口又は腸管外適用することがで
き、これは錠剤、カプセル、シロツプ剤、乾燥粉
末剤、注射可能なかつ浸潤可能な溶液又は懸濁液
である。これらを坐薬としてもよい。一般に経口
投与可能な薬剤が良い。 本発明による医薬調剤の投与量は例えば疾病の
種類及び重さ又は使用した化合物のような種種の
要因により決まる。一般に経口投与において、申
し分のない結果を得るために１回の投与量が１〜
50、特に２〜20mgで十分である。 例 作用物質として１−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−２−メトキシ−カルボニル−３−メトキ
シ−インドール−塩酸塩10mgを有するカプセ
ル： 組成： 作用物質 10部 乳 糖 65部 トウモロコシデンプン（乾燥） 40部 可溶性デンプン ４部 ステアリン酸マグネシウム １部 120部 製法： 作用物質と乳糖及びトウモロコシデンプンとを
混合する。生じた混合物を可溶性デンプンの15％
水溶液で湿らせ造粒する。湿つた物質を1.6mmの
篩を通し、40℃で乾燥台上で乾燥させ、引き続き
1.0mmの篩を通す。ステアリン酸マグネシウムと
この顆粒を混合した場合、生じた混合物を120mg
の量でカプセルに入れると、それぞれのカプセル
が作用物質10mgを有する。 次に実施例につき本発明を詳細に説明する。 例 １ ２−メトキシカルボニル−３−メトキシ−イン
ドール20.5ｇをジメチルホルムアミド100ml中に
溶かし、０℃で撹拌下に水素化ナトリウム（80
％）３ｇを少量宛加える。室温に加温した後１−
ブロム−３−クロルプロパンを加え、更に12時間
80℃に加熱し、溶剤を留去する。酢酸エチル／水
で常法で処理する。得られた粗生成物を球管蒸留
する。油状の生じた１−（γ−クロルプロピル）−
２−メトキシカルボニル−３−メトキシ−インド
ール24.7ｇが得られる。これらをジメチルホルム
アミド100ml中に溶かし、ジエチルアミン20ｇと
60℃で５時間加熱する。溶剤を留去し、残分を10
％塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出する。引き続
き水層を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、過し、減圧下に蒸発乾涸す
る。残分として油状の１−（γ−ジエチルアミノ
プロピル）−２−メトキシカルボニル−３−メト
キシ−インドール25.8ｇ（理論値の81％）が得ら
れる。物質は融点110〜112℃を有する結晶形のマ
レイン酸塩として沈殿する。 相応する反応条件下に１−（γ−クロルプロピ
ル）−２−メトキシカルボニル−３−メトキシ−
インドールとメチルアミン又はアンモニアとを反
応させ、場合により酸と反応させると次の化合物
が得られる： １−（γ−メチルアミノプロピル）−２−メトキ
シカルボニル−３−メトキシ−インドール、
IR：1695、3300cm-1（カルボニル／NH）、 油状物質 １−（γ−アミノプロピル）−２−メトキシカル
ボニル−３−メトキシ−インドール−塩酸塩、融
点：184〜186℃ 例 ２ 例１と同様にして、２−メトキシカルボニル−
３−メトキシインドール20.5ｇをジメチルホルミ
アミド100ml中に溶かし、水素化ナトリウム（80
％）３ｇと１−ブロム−４−クロルブタン22ｇと
反応させると、１−（δ−クロルブチル）−２−メ
トキシカルボニル−３−メトキシ−インドール
25.1ｇが油状物質として得られる。これをジメチ
ルホルムアミド100ml中に溶かし、50℃でジメチ
ルアミンと反応させると、トルオールスルホネー
トとして結晶形で得られる。融点133〜135℃で１
−（δ−ジメチルアミノブチル）−２−メトキシカ
ルボニル−３−メトキシ−インドール−トルオー
ル−４−スルホネート29.4ｇ（理論値の62％）が
得られる。 例 ３ ジメチルホルムアミド60ml中に２−メトキシカ
ルボニル−３−メトキシ−インドール20.5ｇを溶
かす。撹拌下に水素化ナトリウム（80％）３ｇを
氷冷下に少量宛加える。15分後、１−ジメチルア
ミノ−２−クロルエタン12ｇを加え、その後、60
℃に２時間加熱し、引き続き減圧下に濃縮する。
残分を10％塩酸で酸性とし、エチルアセテートで
抽出する。引き続き、水相を水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、減圧
下に蒸発乾涸させる。残分として、油状の１−
（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシカル
ボニル−３−メトキシ−インドール23.7ｇ（理論
値の86％）が得られる。 塩形成のために油状物質をメタノール100ml中
に溶かし、塩化水素をガス状で溶液中に導入す
る。沈殿した塩を吸引過し、メタノールとエー
テルで後洗浄し、乾燥させる。前記化合物が融
点：202〜203℃（分解）のモノ塩酸塩として得ら
れる。 例 ４ 例１〜３と同様にして、相応するインドール誘
導体のアルカリ塩から出発し、次の化合物を製造
することができる： 融点（℃） １−（β−ジエチルアミノエチル）−２−エトキシ
カルボニル−３−エトキシ−インドール−マレイ
ネート 110〜112 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−イソプロ
ピルオキシカルボニル−３−メトキシ−インドー
ル、IR：1685cm-1（カルボニル） 油状物質 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３−イソプロピルオキシ−５−メチ
ル−インドール−塩酸塩 206〜208 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３−メトキシ−６−メチル−インド
ール−塩酸塩 198〜200 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３−エトキシ−５−クロル−インド
ール−塩酸塩 175〜177 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３−ベンジルオキシ−５−クロル−
インドール−トルオール−４−スルホネート
175〜177 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−エトキシ
カルボニル−３−エトキシ−６−クロル−インド
ール−トルオール−４−スルホネート 152〜154 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３−メトキシ−５−ブロム−インド
ール−塩酸塩 190〜191 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３−メトキシ−５−ニトロ−インド
ール、IR：1690cm-1（Ｃ＝Ｏ） 油状物質 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３，５−ジメトキシ−インドール−
塩酸塩 182〜184 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３，５，６−トリメトキシ−インド
ール−塩酸塩 203〜204 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ
カルボニル−３−メトキシ−５−ブロム−６−メ
チル−インドール−塩酸塩 200〜202 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−シアノ−
３−メトキシ−インドール、IR：2230cm-1（ニト
リル） 油状物質 １−（γ−ジメチルアミノプロピル）−２−メトキ
シカルボニル−３−メトキシ−インドール−塩酸
塩 154〜155 １−（β−ジメチルアミノプロピル）−２−メトキ
シカルボニル−３−メトキシ−インドール−塩酸
塩 186〜188 １−（γ−ジイソプロピルアミノプロピル）−２−
メトキシカルボニル−３−メトキシ−インドー
ル、IR：1700cm-1（カルボニル） 油状物質 １−（γ−ピロリジノプロピル）−２−メトキシカ
ルボニル−３−メトキシ−インドール、IR：
1700cm-1（カルボニル） 油状物質 １−（γ−ピペリジノプロピル）−２−メトキシカ
ルボニル−３−メトキシ−インドール−マレイネ
ート 104〜106 １−（γ−イソプロピルアミノプロピル）−２−メ
トキシカルボニル−３−メトキシ−インドール−
塩酸塩 148〜149 例 ５ ２−メトキシカルボニル−３−アセトキシ−イ
ンドール23.3ｇをジメチルホルムアミド中に溶か
し、例２と同様にして水素化ナトリウム３ｇとそ
して引き続き１−ジメチルアミノ−２−クロルエ
タンと反応させ融点165〜167℃の１−（β−ジメ
チルアミノエチル）−２−メトキシカルボニル−
３−アセトキシ−インドールとする。この生成物
をメタノール150ml中に溶かし、水100ml中の炭酸
ナトリウム10ｇの溶液と混合し、室温で１時間撹
拌する。その後、PH値を希塩酸で８とし、この溶
液を十分に留去し、残分を常法で酢酸エチル／水
で処理する。１−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−イン
ドールが酢酸エチル／エーテルからマレイネート
として融点156〜158℃で結晶化する。収量は26.8
ｇ（理論値の71％）である。 例 ６ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキ
シカルボニル−３−ベンジルオキシ−５−クロル
−インドール２ｇを酢酸エチル50ml中に溶かし、
パラジウム／炭素（Pd5％）２ｇを用いて室温及
び大気圧で水素添加する。２時間後触媒を別
し、反応溶液を濃縮する。１−（β−ジメチルア
ミノエチル）−２−メトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシ−５−クロル−インドール1.5ｇがわず
かに黄色の油状物質として残る。 IR：1710cm-1カルボニル 3300cm-1ヒドロキシ 例 ７ １−（γ−ジエチルアミノプロピル）−２−メト
キシカルボニル−３−エトキシ−インドール3.5
ｇをエタノール50ml中に溶かし、濃塩酸2.5mlと
共に還流下に煮沸する。その後、溶剤を十分に留
去し、残分を炭酸ナトリウム溶液を用いて室温で
アルカリ性とし、ジクロルメタンで常法のように
処理する。１−（γ−ジエチルアミノプロピル）−
２−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−イン
ドールが収量2.7ｇ（理論値の85％）で油状物質
として沈殿する。 IR：1715cm-1カルボニル 3280cm-1ヒドロキシ 例 ８ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキ
シカルボニル−３−メトキシ−インドール27.6ｇ
をメタノール150ml中に溶かし、水40ml中の水酸
化ナトリウム4.4ｇの溶液と混合する。還流下に
１時間加熱し、酢酸でPH７に調整し、減圧下に濃
縮する。残分を水に取り込み、硫酸アンモニウム
で飽和させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾
燥させ、過し、濃縮し、残分をメタノールから
結晶化させる。融点188〜190℃の１−（β−ジメ
チルアミノエチル）−２−ヒドロキシカルボニル
−３−メトキシ−インドール24.7ｇ（理論値の94
％）が得られる。 同様にして次のものが得られる： １−（γ−ジメチルアミノプロピル）−２−ヒド
ロキシカルボニル−３−メトキシインドール、油
状物質、 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−エトキシインドール、融点
160〜165℃、 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−ベンジルオキシインドー
ル、油状物質 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−メトキシ−５−クロル−イ
ンドール、油状物質 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−メトキシ−６−クロル−イ
ンドール、油状物質 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−メトキシ−５−メチル−イ
ンドール、融点159〜163℃ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−メトキシ−５−メトキシ−
インドール、油状物質 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−メトキシ−５，６−ジメト
キシ−インドール、油状物質 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−メトキシ−インドール、油
状物質 １−（β−メチルアミノエチル）−２−ヒドロキ
シカルボニル−３−メトキシ−インドール、油状
物質。 例 ９ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−メトキシ−インドール2.6
ｇをジクロルメタン50ml及びトリエチルアミン１
ｇ中に溶かす。ここに濃アンモニア水溶液10mlを
加え、０℃に冷却し、撹拌下にクロル蟻酸エチル
エステル1.1ｇを加える。反応混合物を再び室温
に加温し、ジクロルメタン／水と一緒に常法で処
理する。１−（β−ジメチルアミノエチル）−２−
アミノカルボニル−３−メトキシ−インドールが
融点113〜115℃で塩化メチレン／エーテルから結
晶化する。収量は1.7ｇ（理論値の65％）。 同様にして１−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−ヒドロキシカルボニル−３−メトキシ−イン
ドールをメチルアミンと反応させると、１−（β
−ジメチルアミノエチル）−２−メチルアミノ−
カルボニル−３−メトキシ−インドール、融点
175℃（分解）が得られる。 例 10 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロ
キシカルボニル−３−メトキシ−インドール2.6
ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド2.3ｇを
ジクロルメタン50ml中に溶かし、０℃に冷却す
る。30分後に撹拌下にジエチルアミン５mlを加
え、室温に加温し、濃縮し、酢酸エチル／水で常
法で処理する。残分をシクロヘキサン／酢酸エチ
ルで酸化アルミニウム上クロマトグラフイーにか
ける。１−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ジ
エチルアミノカルボニル−３−メトキシインドー
ル1.7ｇ（理論値の53％）が無色油状物質として
得られる。 IR：1620cm-1（カルボニル）。 例 11 １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メトキ
シカルボニル−３−メトキシ−５−メチル−イン
ドール2.9ｇをジイソプロピルアミン65ml中で５
時間還流下に加熱する。溶剤を留去し、残留した
油状物質をカラムクロマトグラフイーで精製する
（シリカゲル、溶離剤：エーテル／石油エーテ
ル）。 得られた１−（β−ジメチルアミノエチル）−２
−ジイソプロピルアミノカルボニル−３−メトキ
シ−５−メチル−インドールが無色油状物質とし
て収量1.7ｇ（理論値の47％）で沈殿する。 IR：1615cm-1（カルボニル）。 例９〜11で記載した方法で次の化合物も製造す
ることができる： １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ジエチ
ルアミノカルボニル−３−メトキシ−６−メチル
−インドール １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ジエチ
ルアミノカルボニル−３−エトキシ−５−クロル
−インドール １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ジエチ
ルアミノカルボニル−３−イソプロピル−５−メ
チル−インドール １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ジエチ
ルアミノカルボニル−３−ベンジルオキシ−５−
クロル−インドール １−（γ−イソプロピルアミノプロピル）−２−
ジエチルアミノカルボニル−３−メトキシ−イン
ドール １−（δ−ジメチルアミノブチル）−２−ジエチ
ルアミノカボニル−３−メトキシ−インドール １−（γ−Ｎ−ピペリジノプロピル）−２−ジエ
チルアミノカルボニル−３−メトキシ−インドー
ル

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子、非置換又はフエニル基
    で置換された炭素原子数１〜４を有するアルキル
    基、又はアセチル基を表わし、R2はヒドロキシ
    カルボニル基、炭素原子数１〜４を有するアルコ
    キシカルボニル基、シアノ基又はアミノカルボニ
    ル基、炭素原子数１〜４を有するアルキル基を有
    するモノアルキルアミノカルボニル基又はジアル
    キルアミノカルボニル基を表わし、この際R2が
    ヒドロキシカルボニル基を表わす時、R1は水素
    原子を表わさず、ＡはC2〜C5−アルキレン基を
    表わし、R3及びR4は同一又は異なつており、水
    素原子又は炭素原子数１〜４を有するアルキル基
    を表わすか、又はR3及びR4はアルキレン基を表
    わし、これが結合している窒素原子と一緒になつ
    て５〜７員環基を形成し、R5及びR6は同一又は
    異なつており、水素原子、ハロゲン原子又はそれ
    ぞれ炭素原子数１〜３を有するアルキル基又はア
    ルコキシ基を表わすか、又は両方の基R5及びR6
    の１方がニトロ基を表わし、他方が水素原子を表
    わす〕の新規−アミノアルキルインドール−誘導
    体並びにその酸付加塩。 ２ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メト
    キシカルボニル−３−メトキシ−5A−6B−イン
    ドール（ここで、Ａは水素、臭素又はメトキシ基
    を表わし、かつＢは水素、メチル基又はメトキシ
    基を表わすか、又はＡはニトロ基を表わし、かつ
    Ｂは水素を表わす）である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ３ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メト
    キシカルボニル−3C−5A−インドール（ここで、
    Ｃはエトキシ基、イソプロピルオキシ基又はベン
    ジルオキシ基を表わし、Ａは塩素又はメチル基を
    表わす）である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−エト
    キシカルボニル−３−エトキシ−６−クロル−イ
    ンドールである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ５ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−イソ
    プロピルオキシカルボニル−３−メトキシ−イン
    ドールである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ６ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−エト
    キシカルボニル−３−エトキシ−インドールであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−Ｄ−２−メトキシカルボニル−３−メト
    キシ−インドール（ここで、Ｄはβ−ジメチルア
    ミノプロピル基、γ−アミノプロピル基、γ−メ
    チルアミノプロピル基、γ−ジメチルアミノプロ
    ピル基、γ−ジエチルアミノプロピル基、γ−イ
    ソプロピルアミノプロピル基、γ−ジイソプロピ
    ルアミノプロピル基、γ−Ｎ−ピロリジノプロピ
    ル基、γ−Ｎ−ピペリジノプロピル基又はγ−ジ
    メチルアミノブチル基を表わす）である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−ヒド
    ロキシカルボニル−３−メトキシ−インドールで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−Ｅ−
    ３−メトキシ−5A−インドール（ここで、Ｅは
    アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル
    基、ジエチルアミノカルボニル基又はジイソプロ
    ピルアミノカルボニル基を表わし、Ａは水素又は
    メチル基を表わす）である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １０ １−（β−ジメチルアミノエチル）−２−メ
    トキシカルボニル−３−ヒドロキシ−5A−イン
    ドール（ここで、Ａは水素又は塩素を表わす）で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ １−（γ−ジエチルアミノプロピル）−２−
    エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−インドー
    ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 一般式′ 〔式中、R1′は非置換又はフエニル基で置換され
    た炭素原子数１〜４を有するアルキル基、又はア
    セチル基を表わし、R2′は炭素原子数１〜４を有
    するアルコキシカルボニル基又はシアノ基を表わ
    し、ＡはC2〜C5−アルキレン基を表わし、R3及
    びR4は同一又は異なつており、水素原子又は炭
    素原子数１〜４を有するアルキル基を表わすか、
    又はR3及びR4はアルキレン基を表わし、これが
    結合している窒素と一緒になつて５〜７員環基を
    形成し、R5及びR6は同一又は異なつており、水
    素原子、ハロゲン原子又はそれぞれ炭素原子数１
    〜３を有するアルキル基又はアルコキシ基を表わ
    すか、又は両方の基R5及びR6の１方がニトロ基
    を表わし、他方が水素原子を表わす〕の新規−ア
    ミノアルキルインドール−誘導体並びにその酸付
    加塩を製造するために、一般式 〔式中、R1′、R2′、R5及びR6は前記のものを表
    わす〕のインドールのアルカリ金属塩を不活性溶
    剤中で、一般式 X1−Ａ−X2 〔式中、Ａは前記のものを表わし、X1及びX2は
    同一又は異なつていてよく、ハロゲンを表わす〕
    のジハロゲンアルカン及び一般式 〔式中、R3及びR4は前記のものを表わす〕のア
    ミンと順次反応させるか、又は単に一般式 〔式中、Ａは前記のものを表わし、R3及びR4は
    水素原子以外の上記のものを表わし、Ｘはハロゲ
    ン原子を表わす〕のハロゲンアルキルアミンとだ
    け反応させ、得られた塩基を単離し、所望の場合
    には相応する酸付加塩に変換することを特徴とす
    る新規Ｎ−アミノアルキルインドール誘導体の製
    法。 １３ 一般式″ 〔式中、R1″は非置換又はフエニル基で置換され
    た炭素原子数１〜４を有するアルキル基を表わ
    し、R2″はヒドロキシカルボニル基、炭素原子数
    １〜４を有するアルコキシカルボニル基又はアミ
    ノカルボニル基、炭素原子数１〜４を有するアル
    キル基を有するモノアルキルアミノカルボニル基
    又はジアルキルアミノカルボニル基を表わし、こ
    の際R2″がヒドロキシカルボニル基を表わす時、
    R1″は水素原子を表わさず、ＡはC2〜C5−アルキ
    レン基を表わし、R3及びR4は同一又は異なつて
    おり、水素原子又は炭素原子数１〜４を有するア
    ルキル基を表わすか、又はR3及びR4はアルキレ
    ン基を表わし、これが結合している窒素原子と一
    緒になつて５〜７員環基を形成し、R5及びR6は
    異なつており、水素原子、ハロゲン原子又はそれ
    ぞれ炭素原子数１〜３を有するアルキル基又はア
    ルコキシ基を表わす〕の新規−アミノアルキルイ
    ンドール−誘導体又はその酸付加塩１種類以上及
    び常用の薬学的助剤及び担体から成る胃腸管の運
    動障害治療薬。
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