JPS63174999A - Ｇｒｆ類縁体ｖ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 広履民展亀良■ 本発明は魚類、鳥類及び哺乳類における下垂体機能に効
果を有するペプチドに関する。特に本発明は該下垂体に
よる成長ホルモンの分ｉ−ｅ　を促進するペプチドに関
する。

本見哩へ１１ 生理学者は長きに渡り、視床下部の下垂体前葉分泌機能
に対する制御は、各下垂体ホルモンの分泌を促進あるい
は抑制する特定の物買を産生ずることによるものと認識
してきた。視床下部の抑制性因子は１９７２年に成長ホ
ルモン（ＧＨ）分泌を抑制するソマトスタチン（ｓｏｍ
ａＬｏｓＬａｔｉｎ）という形で同定された。１９８２
年には、ヒト膵臓（腫瘍）分泌因子（ｈｐ　Ｇ　Ｒ，Ｆ
　）かヒト膵臓の腫瘍抽出物から単離され、その精製、
同定、合成及び試験が行われ、下垂体によるＧ）（分泌
を促進することが見い出された。

これら下垂体因子の両者は全合成により再生産され、天
然構造の類縁体が合成されてきた。ヒト視床下部Ｇ　Ｉ
−１分ｉ・ビ囚子（Ｇ　ＲＦ　）は全く同一の構造を有
することが示唆されてきた。ラット、ブタ、ヒツジ、ウ
シ及びヤギ由来の対応する視床下部ＧＨ分泌因子（Ｇ　
ＲＦ　Ｓ＞もまた同定及び合成がなされてきた。

水究」Ｅγ叉遣− 培養下垂体細胞からＧＨを分泌させる、き成ペプチドが
現在、合成、試験されているが、これは硬骨魚［Ｇ　Ｒ
Ｆの配列に基づいており、魚類において実質上増加した
効力を示す。これらのペプチドは長さにおいて２７から
４５残基（Ｃ−末端を始めとして適当な配列をなくして
短縮したものである。）、遊離酸あるいはアミドの形で
あることが可能で、５位及び２７位にＮ　Ｉｅ、Ｌｅｕ
、Ｖａｔ、Ｎｖａ、Ｇ　Ｉｎ、ＴＩ＋ｒ。

１１ｅまたはＭｅｔを有することも可能である。

本発明に適合する組成物は、このようなペプチドにおい
て、長さ約２７から４・１残基のもの、あるいはこれら
のいずれかの無毒性塩で薬学的あるいは獣医学的に許容
される液体または固体の担体に分散させたものである同
ペプチドを含む。このような組成物は烏禽を含む混血動
物の成長を促進するのに用いられるし、特に農業におい
て例えば魚、鰻などの冷血動物に対して用いられうる。

ひとつの好適な実施態様において、本発明は化学合成に
より生産可能で魚類あるいは他の冷血動物における成長
を促進するのに有用であるペプチドにおいて、 式：Ｒ＋　　Ｒ２１”（３Ｇｌｙ　　Ｒｓ　　Ｐｈｅ　
　Ａｓｎ　　Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ
−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｒ１−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ａ
ｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｔ
ｈｒ−Ｌｅｕ　　　Ｒ２７Ｒ２！　　　Ｒ２９−Ｒ３ｏ
　　Ｒ３１Ｎ　ＨＲ（ここで、Ｒ１はＮ−Ｍｅ、Ｔｙｒ
。

Ｎ−Ｍｅ　　Ｈｉｓ、Ｎ−Ｅｔ　　Ｔｙｒ、Ｎ−Ｅｔ　
　Ｈｉｓ、Ｎ　−ＩｐＨｉｓまたはＮ−ＩｐＴｙｒであ
り；Ｒ２はＡｌａまたはＤ−Ａｌａであり；Ｒ３はＡｓ
ｐまたはＤ−Ａｓｐであり：Ｒ５はＭｅｔ、Ｎｖａまた
はＮｌｅ″Ｃ′あり；Ｒ８５はＧＩＹまたはＡｌａであ
り；Ｒ２，はＮｖａまたはＮｌｅであり；Ｒ２８はＡ　
ｌａ、　Ｓ　ｅｒ、Ａｓｎまたはｄｅｓ　　Ｒ２１１で
あり；Ｒ２９はＬｙｓまたはＡｒｇまたはｄｅｓ　　Ｒ
２９であり；Ｒ３ＱはＡｒｇまたはＧｌｎまたはｄｅｓ
　　Ｒ３０であり；そしてＲ３１はＶ　ａ　ＩまたはＧ
ｌｎまたはｄｅｓ　　Ｒ３１であり；そしてＲは水素ま
たは低級アルキルである。〕を有する同ペプチドを提供
する。

さらに好適な実施磨機において、本発明は化学合成によ
り生産可能で、魚類あるいは他の冷血動物における成長
を促進するのに有用であるペプチドにおいて、 式：Ｈ−Ｈｉｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｓｐ　−Ｇ　ｌｙ　
−Ｒ５−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−
Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ　　
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−１，ｅｕ−
Ｒ２７−ｔ（２，−１（２９−４３，−Ｒ１−ＮＨＲに
こで、Ｒ２はＭｅｔ。

ＮｖａまたはＮｌｅであり；Ｒ２，はＮｖａまたはＮｌ
ｅであり；Ｒ２＠はＡ　ｌａ、　Ｓ　ｅｒ、Ａｓｎまた
はｄｅｓ　　Ｒ２１であり；Ｒ２，はＬｙｓまたはＡｒ
ｇまたはｄｅｓ−Ｒｚｏであり；ＲｈｏはＡｒｇまたは
Ｇｌｎまなはｄｅｓ　　Ｒ：ｌであり；そしてＲ３１は
ＶａｌまたはＧｌｎまたはｄｅｓ−Ｒ１であり；そして
Ｒは水素または低級アルキルである。〕を有する同ペプ
チドを提供する。

より好適な実施態様において、本発明は複製型ＤＮＡ法
により生産可能で、魚類あるいは他の冷血動物における
成長を促進するのに有用であるペプチドにおいて、 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｒｓ　−Ｐ
ｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−
Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｒｇ　−Ｌｙｓ
−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−
Ｒ２７−Ｒ２８Ｒ２１Ｒｉ。−Ｒ）、−ＮＨ，（ここで
、Ｒ１はＭｅｔ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり；Ｒ２７は
Ｍｅｔ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり；Ｒ２，はＡｌａ、
Ｓｅｒ、Ａｓｎまたはｄｅｓ−Ｒ２，であり；Ｒ２，は
ＬｙｓまたはＡｒｇまたはｄｅｓ　−Ｒ２９であり；　
Ｒ３ｏはＡｒｇまたはＧｌｎまたはｄｅｓ　−Ｒ１゜で
あり；そしてＲ３１はＶ　ａ　ＩまたはＧｌ＋またはｄ
ｅｓ　　Ｒ１１である。〕を有する同ペプチドを提供す
る。

またさらに好適な実施態様において、本発明は複製型Ｄ
ＮＡ法により生産可能で、魚類あるいは他の冷血動物に
おける成長を促進するのに有用であるペプチドにおいて
、 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｒ５−Ｐｈ
ｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙ
ｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ
ｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔ
ｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｒ２
ｔ　−Ａｌａ　−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ｇｌｙ　−３ｅｒ　−Ｒ３，−Ｉ　ｌｅ　−Ｇ　
ｌｕ　−Ａ９＋）　−Ａｓｐ　−Ａｓｎ　−Ｇｌｕ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ｙ　［ここで、Ｒ５，Ｒ２？及
びＲ３ｓはＭｅｔ及びＬｅｕから選択され、ＹはＮ　Ｈ
ｔまたはＯＨである。］を有する同ペプチドを提供する
。

もうひとつの好適な実施例において、本発明は魚類ある
いは他の冷血動物において成長を促進するのに有用であ
るペプチドにおいて、 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｒ２−
Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−
Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−
Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｔｂｒ−Ｌｅｕ−Ｒ２７−Ｒ
ｚｏ　　Ｒ２！　　Ｒ３゜−Ｒ３，−ＮＨＲ（ここで、
Ｒ９はＭｅｔ、Ｎ　ｌｅ、　Ｉ　ＩｅまなはＬｅｕであ
り；Ｒ２７はＭｅｔ。

Ｎ　ｌｅ、　Ｉ　ＩｅまたはＬｅｕであり；Ｒ２，はＡ
ｌａ、Ｓｅｒ。

Ａ！ｌＩｎまたはｄｅｓ−Ｒ２ｇであり；ＲｚｏはＬｙ
ｓまたはＡｒｇまたはｄｅｓ　　Ｒ２１であり；Ｒ，３
ＧはＡｒｇまたはＧｌｎまたはｄｅｓ−Ｒｚｏであり；
Ｒ３１はＶａｌまたはＧｌｎまたはｄｅｓ　　Ｒ１１で
あり；そしてＲは水素または低級アルキルである。〕を
有する同ペプチドを提供する。

さらにもうひとつの好適な実施態様において、本発明は
魚類あるいは他の冷血動物における成長を促進するのに
有用であるペプチドにおいて、式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ
−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｒ５−Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙ
ｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｔｙｒ　−Ａ　ｒｇ　−Ｌｙｓ−Ａ
　ｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ
　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ
　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ−、Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｒ２ｔ
　−Ａ　ｌａ　−Ｌｙｓ　−Ａｒｇ　−Ｖａｔ　−Ｇ　
ｌｙ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　ｌｙ　−３ｅｒ−Ｒ３ｓ−Ｉ
　Ｉｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−ＮＨ２（ここで、Ｒ９゜Ｒ２，
及びＲ３ｆｉはＭｅｔ、Ｎｌｅ及びＬｅｕから選択され
る。〕を有する同ペプチドを提供する。

ｔ　　１．の・−な」υ１ 該ペプチドを定義するのに使用される命名法は、シュロ
ーダ−（Ｓ　ａｈｒｏｄｅｒ）及びリューブク（Ｌｕｂ
ｋｅ）　。

「ザ・ペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃＰ　ｒｅｓｓ（１９６５年）、〔ここで、
慣習的表記に従い、Ｎ末のアミノ酸は左にＣ末のカルボ
キシル基は右にする。〕により特定されるものとする。

天然型アミノ酸は一般のもので、タンパク中に見い出さ
れる天然に存在するアミノ酸であり、それらの許容され
る省略形に言及される：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ。

Ｌｅｕ、Ｉ　　Ｉｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇ　ｌｕ。

Ｇ　Ｉｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、　Ｐ　ｈｅ、Ｔ　ｙｒ、　
Ｐ　ｒｏ、　Ｔｒｐ及びＨｉｓＮｌｅはノルロイシン（
Ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）を意味し、Ｎｖａはノルバリン
（Ｎ　ｏｒｖａｌ　１ｎｅ）を意味する。幾何異性体を
有する場合には表記されるアミノ酸のし一型とし、そう
でない場合は明示されるものとする。

Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、そして
Ｉｐはイソプロピルを意味する。Ｄ−ＭＮＡはＮ−Ｍｅ
Ｄ−Ａｌａを意味し、そして低級アルキルはＩＩＶ４〜
４個の炭素原子を有する炭素鎖を意味する。

本発明は次配列（Ｉ）：ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｐｌ
ｉｅ　　Ｒ７Ｒｅ　　Ｒｓ　　Ｔｙｒ　　Ａｒｇ−ＲＩ
ｚ−ＲＩｔ−Ｌｅｕ−ＲＩ５−Ｇｉｎ−Ｌｅｕ−Ｒｚ＋
−Ａｌａ−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　　Ｒ２２Ｌｅｕ　　Ｒ２
４Ｒ２５Ｒ２１１Ｒ２７−Ｒｚｓ　　Ｒ２９Ｒｘｏ　　
Ｒ３１Ｇｌｙ　　Ｒ１）　　Ｒ３４−ＲＩ９　　Ｒ２＠
　　Ｒ３７Ｒ３８Ｒ３１Ｒ４０Ｒ４１−Ｒ４２Ｒ４３Ｒ
４４Ｓｅｒ　（ここで、Ｒ１はＮ−ＭｅＴｙｒ、Ｔｙｒ
、ｄｅｓ　Ｎ　ｔ（２−Ｔｙｒ、Ｄ　−Ｔｙｒ、Ｎ　−
Ｅ　ｔＴｙｒ、Ｎ　−Ｉ　ｐ　Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ　Ｈｉ
ｓ、Ｈｉｓ、ｃｌｅｓ　ＮＨ２−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、
Ｎ−Ｅｔ　ＨｉｓまたはＮ−ｌｐＨ１ｓであり；Ｒ２は
Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−ＮＭＡであり：Ｒ３はＡ
ｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；Ｒ１はＧｌｙまたはＡｌ
ａであり；Ｒ５及びＲｚｔはＭｅｔ、Ｌｅｕ。

Ｖ　ａｌ　、　Ｎ　ｖａ、Ｇ　Ｉｎ、Ｔ　ｈｒ、　Ｉ　
Ｉｅ、Ａ　Ｉａ、Ａ　ｒｇ、Ａ　ｓｎ、Ａｓｐ。

Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、Ｐ
ｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ。

Ｔｙｒ及びＴｒｐから成るグループから選択され；Ｒ１
はＡｓｎまたはＴＩ＋ｒであり；Ｒ６はＬｙｓ、Ａｓｎ
またはＳｅｒであり；Ｒ９はＡｌａまたはＳｅｒであり
：Ｒ，，はＬｙｓまたはＡｒｇであり；Ｒ１３はＡｌａ
、Ｖａｌまたは１１ｅであり；ＲＩはａｎｙまたはＡｌ
ｔであり；Ｒ１はＳｅｒまたはＴｙｒであり；Ｒ２２は
’ｌ’ｙｒまたはＬｅｕであり；Ｒ２，はｌ−１ｉｓま
たはＧｌｎであり：Ｒ２，はＴｈｒ。

ＡｓｐまたはＧｌｕであり：Ｒ２，はＬｅｕまたはＩｌ
ｅであり；Ｒ２８はＡＩａ、ＳｅｒまたはＡｓｎであり
；Ｒ２９はＬｙｓまたはＡｒｇであり：Ｒ３ｏはＡｒｇ
またはＧｌｎであり；Ｒ３３はＧｌｙまたはＧｌｕであ
り；Ｒ５，はＧ　＋ｙ。

ＡｒｇまたはＳｅｒであり；　Ｒ３ＳはＳｅｒまたはＡ
ｓｎであり；Ｒ３６はＭｅｔ、Ｌｅｕ、Ｖａｔ、Ｎｖａ
、Ｇ　Ｉｎ、Ｔｈｒ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり；Ｒ１
はＩｌｅまたはＧｌｕであり；ＲｌＩはＧｌｕ、Ｇｉｎ
またはＡｒＨであり；Ｒ５，はＡｓｐ。

Ａｒｇまたはｃｒ＋ｙであり；Ｒ，ｏはＡｓｐ、Ｓｅｒ
またはＡｌａであり；Ｒ４１は＾ｓｎ、ＡｒｇまたはＬ
ｙｓであり；Ｒ４２はＧｌｕ、Ｐｈｅ、ＡｌａまたはＶ
ａｌであり；Ｒ４３はＰｒｏ、ＡｓｎまたはＡｒｇであ
り；Ｒ１，はＬｅｕまたはＡｌａであり；但し、次の少
なくともひとつは存在するらのとする：Ｒ７がＡｓｎで
あり、Ｒ６がＬｙｓであり、ＲＩｆｆがＡｌａであり、
Ｒ２、がＴｒｙであり、Ｒ２゜がＴＩ＋ｒである；そし
てさらにＲ２ｙ以降の残基のいずれかあるいは全てが除
去されていてもよい。〕を有するペプチドを提供する。

該Ｃ−末端は、好適なものとしてＯＨまたはＮ　ＨＲで
あり、Ｒは水素または低級アルキルである。

Ｎ−末端から２７残基までの、該ペプチド配列ンラグメ
ントは下垂体によるＧＨ分泌に効果を及ぼすのに生物活
性を有しており、このような生物活性フラグメントは本
発明全般の範囲内にあてはまると考えられる。該ペプチ
ドフラグメントが残基２７あるいは２８までだけ伸びる
場合、該Ｃ−末端は−Ｎ　Ｈ□あるいは置換アミドであ
るべきである。

該ペプチドが残基２９から３９までのひとつまで伸びる
場合、該Ｃ−末端は好適なものとしてはアミドあるいは
置換アミドであるが、−ＯＨでもありうる。該フラグメ
ントが４０あるいはそれ以上の残基を有する場合は、該
Ｃ−末端部分に対する明確な好適性はない。

該ペプチドは、完全な固相法、部分的な固相法フラグメ
ントカップリングあるいは古典的な液相カップリングの
ような適当な方法により合成される。最近開発された複
製型ＤＮＡ法の実施は、天然型アミノ酸残基のみを含有
するペプチドの一部を産生ずるのに使用されることが可
能であり、該部分ペプチドは次に短かい末端ペプチドに
つながれうる。例えば、完全な同和合成の技術は教科書
「固相ペプチド合成（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐ
ｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ　、スチュワート（
Ｓ　ｔｅｗａｒｔ）及びヤング（Ｙｏｕｎｇ）、Ｆｒｅ
ｅａ＋ｂｎ　＆　Ｃｏ、、サンフランシスコ。

１９６９年において述べられ、ヴエール（Ｖａｌｅ）ら
による、１９７８年８月８日公示の米国特許第４，１０
５，６０３号の開示により例示される。古典的な液相合
或は論文’Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｖ　Ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｒｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ）
：ペプチド合成（Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｅ　ｖｏｎＰ　ｅｐ
ｔｉｄｅｎ）」、　Ｅ　、ブンシｚ　（Ｗｕｎｓｃｈ、
　８１者）、１９７４年、Ｇ　ｅｏｒｇ　Ｔ　ｂ　１ｅ
ｕｅ出版、シュトウッ１−ガルト、西独、において詳述
される。合成のフラグメント縮合法は、米国特許第３，
９７２，８５９号（１９７６年８月３日）において例示
される。他の適用可能な合成は米国特許第３，８４２，
０６７号（１９７４年１０月１５日）及び米国特許第３
，８６２，９２５号（１９７５年１月２８日）により例
示される。

このような合成に共通なのが、適当な５１．３Ｗ基（同
店が最終的に除去されるまで、その部位での化学反応が
起こるのを防ぐ、）を用いた、様々なアミノ酸の不安定
な側９６の保護である。通常また共通なのは主鎖がカル
ボキシル基で反応する間の、アミノ酸あるいはフラグメ
ントのアルファアミン基の保護であり、これに続いて該
アルファアミン保護基は選択的に除去され、その部位で
の次の反応が起こるのを許容する。従って、合成におけ
る一工程として、適当な残基に結合した側鎖を有する該
ペプチド鎖中の望ましい配列中に位置する、各アミノ酸
残基を含む中間体化合物が産生されることが共通である
。

また、本発明の範囲に含まれると考えるのは、次式（Ｉ
Ｉ）：Ｘ　　Ｒｎ（Ｘ’ｏｒＸ”）　　Ｒ２Ｒ３（Ｘコ
）−Ｒ４Ｒｓ（ＸＸ）　　Ｐｈｅ　　Ｒｔ（Ｘ’ｏｒＸ
’）　　Ｒｓ（Ｘ’。

Ｘ’ｏｒＸ’）　　Ｒｓ（Ｘ’）Ｔｙｒ（Ｘ２）−Ａｒ
ｇ（Ｘ’）−Ｒｎ２（Ｘ’ｏｒＸ’）　　Ｒ１）　　Ｌ
ｅｕ　　Ｒｎｓ　　Ｇｌｎ（Ｘ’）−Ｌｅｕ−Ｒ，６（
Ｘ２ｏｒＸ’）−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｘ’）−ＬｙＳ（Ｘ
’）−Ｒ２２（Ｘ２）　−Ｌｅｕ−Ｒ２＜（Ｘ’ｏｒＸ
’）−Ｒｚｓ（Ｘ’ｏｒＸ’）　　Ｒ２＠　　Ｒ２？（
ＸＸ）　　Ｒ２５（Ｘ’ｏｒＸ’）Ｒ２９（Ｘ’ｏｒＸ
））　　　Ｒｊｏ（Ｘ　’ｏｒＸ　＠）　　　Ｒ、Ｉ　
（Ｘ　’）−Ｇ　Ｉｙ　　　Ｒ３３（Ｘ　コ）　　　Ｒ
３４（Ｘ　’ｏｒＸ　’）　　　Ｒ３ｌ−（Ｘ　◆ｏｒ
Ｘ　５）　　　　Ｒ５５（Ｘ　コｏｒＸ’）　　　　Ｒ
３７（Ｘ　コ）−Ｒ３１（Ｘ　コＯｒＸ’ｏｒＸ’）−
Ｒｚｓ（Ｘ　３ｏｒＸ’）−Ｒ，ｏ（Ｘ　コｏｒＸ’）
−Ｒ、、（Ｘ　’ｏｒＸ　’ｏｒＸ　））　　　Ｒｎ２
（Ｘ’）−Ｒｉｚ（Ｘ’ｏｒＸ　＠）−Ｒ４４−３ｅｒ
（Ｘ’）　　Ｘ’（ここで、Ｘは水素またはα−アミノ
保護基である。〕の中間体を形成する工程である。考え
られる該α−アミノ保護基はポリペプチドのステップワ
イズ合成の方法において有用であることがよく知られて
いるものである。

使用されうる、α−アミノ保護基の組としては、（１）
　フルオレニルメチロキシカルボニル（ＦＭＱＣ）、ベ
ンジロキシカルボニル（Ｚ）及び置１９１Ｚのようなも
の、ｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロキ
シベンジルロキシ力ルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシ
カルボニル及びｐ−メトキシベンジロキシカルボニルの
ようなもの、このような芳香族ウレタン型保護基；（２
）　ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂ　ＯＣ’）、ジイソ
プロピルメチロキシカルボニル、イソプロビロキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、アリロキシカルボニルの
ような脂肪族ウレタン保護基； （３）　シクロベンチロキシカルボニル、アダマンチロ
キシカルボニル及びシクロへキシロキシカルボニルのよ
うなシクロアルキルウレタン型保護基 が含まれる。好適なα−アミノ保護基はｌ３０Ｃである
。

Ｘ′は水素あるいはベンジロキシメチルまたはＴｏｓの
ような、Ｈｉｓのイミダゾール窒素に対する保護基であ
る。

Ｘ２はテトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリ
チル、ＣＢｚ、４Ｂｚ−ＣＢｚ及び２．６−シクロロベ
ンル（ＤＣＢ）のような、Ｔｙｒのフェノール性ヒドロ
キシ基に対する適当な保護基でありうる。

Ｘ２は水素でありうるが、これは肢位にアミノ酸残基上
の側鎖保護基がないことを意味する。

Ｘ３は、水素あるいはベンジル（Ｂｚｌ）、２．６−ジ
クロロベンジル、メチル、シクロヘキシルまたはエチル
のようなＡｓｐあるいはＧｌｕのカルボキシル基に対す
る適当なエステル形成保護基である。

Ｘ４は、アセチル、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブ
チル、トリチル、テトラヒドロピラニル、Ｂｚｌ、２．
６−ジクロロベンジル及びＣＢｚのようなＴｈｒあるい
はＳｅｒのヒドロキシ基に対する適当な保護基でありう
る。好適な保護基はＢｚｌである。Ｘ４は水素でありう
るが、これは、該ヒドロキシル基に保護基がないことを
意味する。

Ｘ５は水素あるいは、ＡｓｎあるいはＧｌｎの側鎖アミ
ン基の適当な保護基である。これは好適なものとしては
、キサンチル（Ｘ　ａｎｔｈｙｌ　、　Ｘ　ａｎ）であ
る。

Ｘ６は、ニトロ、Ｔｏｓ−ＣＢｚ、アダマンチロキシカ
ルボニル及びＢＯＣのような、Ａｒｇのグアニド基に対
する３ａ当な保護基あるいは水素である。

Ｘ７は水素あるいはＬｙｓの側鎖アミ７基に対する適当
な保護基である。適当な側鎖アミン保護基の例としては
２−クロロベンジロキシカルボニル（２−（１！−Ｚ）
、Ｔｏｓ、ｔ−アミロキシカルボニル及びＢＯＣである
。

ＸＸは上述のものから選択される適当な側鎖保護基ある
いは水素である。

Ｍｅｔは別に酸素により保護されうるが、好適なものと
しては未保護基のままにされる。

側鎖アミン保護基の選択は、合成においてα−アミン基
の脱保護中に除去されないものが一般に選ばれる場合を
除いて、重要ではない。しかしながら、いくつかのアミ
ノ酸（例えばＩ−（ｉｓ）に対しては、カップリング終
了後保護は一般に不要であり、該保護基は同一でありう
る。

ＸＩはエステル形成基Ｘ３のようなＣ−末端力ルボキシ
ル基に対する適当な保護基あるいは固相合成において使
用される、固体レジン担体への連結、の為のアンカー結
合あるいはｄｅｓ−Ｘ’（この場合、残基はＣ−末端に
おいてカルボキシル基（Ｙ）を有し、先に定義したよう
に遊１１ｉ酸、アミドまたは置換アミドである。〕であ
る、固体レジン担体が使用される場合、 次記ニー０−ＣＨ２−レジン担体、−ＮＨ−ベンズヒド
ラミン（ＢＨＡ）レジン担体または−ＮＨ−Ｎシーチル
ベンズヒドリラミン（Ｍ　Ｂ　ＨＡ　）レジン担体？有
する同担体のような、当業者で既知のもののいずれかひ
とつでありうる。非置換アミドが望ましい場合にＢ　Ｈ
ＡあるいはＭ　Ｂ　ＨＡレジンの使用が好適なのは、切
断で直接該アミドを与えるからである。Ｎ−メチルアミ
ドが望ましい場合はＮ−メメチＢＨＡから得られうる。

他の置換アミドはＷ、コーンライヒ（Ｋ　ｏｒｎｒｅｉ
ｃｈ）ら、Ｉ　ｎｉＪ　。

ｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、、２５巻、１９８５年、
４１４〜４２０ページにおいて述べられる操作により合
成されうる。Ｃ−末端において遊離酸以外の基が望まし
い場合は、ホウベン−ペイルのテキストにおいて述べら
れるように古典的方法を使用して該ペプチドを合成する
のが好適であろう。

中間体に対する式においてＸ−基の少なくともひとつは
保護基でありＸＩはレジン担体を含む。

このように本発明はまた、対象となるペプチド製造の方
法において （ａ）　　少なくともひとつのｃＡＡＷ基と式（ＩＩ）
を有するペプチドを形成し二 〔ここでＸ、ＸＩ、Ｘ２．Ｘコ、Ｘ’、Ｘ５．Ｘ’、Ｘ
丁及びＸＸは各々水素あるいは保護基であり、Ｘ８は保
護基またはレジン担体へのアンカー結きであるか、ｄｅ
ｓ−Ｘ”（この場合、該残基はＣ−末端においてカルボ
キシル基（Ｙ）を有する。）である。〕； （ｂ）　　式（■）のペプチドから保護基またはアンカ
ー結合を除去し；そして （ｃ）　　望ましい場合には、結果としてできる配列（
１）のペプチドをその無毒性塩に転化することによる同
方法を提供する。

該ペプチド合成において使用されるべき特定の側鎖保護
基の選択において、次の一般則が適用される： （ａ）　　該保護基は保護特性を好適に保持し、カップ
リング条件下でははずれない、 （ｂ）　　該保護基は試薬に対して安定で、Ｘａｎの場
合を除き、合成の各工程においてα−アミン保護基除去
に対して選択される反応条件下で好適に安定である、そ
して （ｃ）　　該側鎖保護基は、望ましいアミノ酸配列の合
成終了の際、該ペプチド鎖を不都合に変化させない反応
条件の下で除去可能でなければならない。

ペプチドが複製型ＤＮＡ法を使用して産生されない場合
、メリフィールド（Ｍ　ｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄ）　、　
Ｊ　、　Ａ　ｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８５巻、２１４９ページ、１９６
３年により一最に記述されるような固相合成を使用して
好適に産生されるが、当業者において既知の他の等価な
化学合成もまた前述のように使用されうる。固相合或は
該ペプチドのＣ−末端から、保護されたα−アミノ酸の
適当なレジンへのカップリングにより開始される。この
ような出発材料はα−アミノ酸をクロロメチル化レジン
またはヒドロキシメチルレジンへのエステル結合による
か、あるいはＢｔｌ　ＡレジンまたはＭＢＨＡレジンへ
のアミド結きによるかで、結合させることにより産生さ
れうる。

ヒドロキシメチルレジンの産生はボダンスキ−（Ｂ　ｏ
ｄａｎｓｋｙ）ら、Ｃｂｅｓ、　Ｉ　ｎｄ、（ロンドン
）３８巻、１５９７−９８ページ、１９６８年により記
述される。クロロメチル化レジンはバイオ・ラット・ラ
ボラトリーズ（リッチモンド、カルフォルニア）及びＬ
ａｂシステ１１社から市販品が得られる。このようなレ
ジンの産生はステユワート（Ｓ　ｔｅｗｅｒｔ）ら、「
固相ペプチド合成（Ｓｏｌｉｄ　Ｐｂａｓｅ　ＰｅｐＬ
ｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１゜Ｐ　１ｅｒｃｅ化
学社、ロックフォード、イリノイ州＜１９８４年）、第
１章により記述される。本テキストで特定されるように
ＢＨＡ及びＭ　Ｂ　ＨＡレジン担体は市販品が得られる
が、合成される望ましいペプチドがＣ−末端における非
置換アミドを有する場合にのみ普通使用される。

例えば４４−残基ペプチドに対するＬｅｕあるいは４５
−残基ペプチドに対するＳｅｒのようなＣ−末端アミノ
酸は、ＢＯＣで保護され、ＣｈｅｍｉｓｔｒＬｅｔｔｅ
ｒｓ　Ｋ　、ポリキ（Ｈｏｒｉｋｉ）ら、１６５〜１６
８ページ（１９７８年）において述べられる操作に従い
まずクロロメチル化レジンにカップルされ、４４−残基
ペプチド遊離酸が合成されるべき場合には約６０℃、２
４時間撹拌下ＤＭＦ中ＫＦを使用する。ＢＯＣ−保護ア
ミノ酸のレジン担体へのカップリングに続き、α−アミ
ノ保護基が塩化メチレン中トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　
Ａ　）またはＴＦＡのみにより除去される。該説保護は
約０℃から室温の間の温度で行われる。ジオキサン中Ｈ
Ｃ１のような他の標準切断試薬及び特定のα−アミノ保
護基の除去条件がシュローダ−及びリューブク、「ザ・
ペプチド」。

１巻、７２〜７５ページ（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ１９６５年）において記述されるように使用されうる
。

該α−アミン保護基除去後、残存しているα−アミノ及
び側鎖保護アミノ酸は、一工程ずつ、望ましい順序でカ
ップルされ先に定義される中間体化合物を得るか、別法
として各アミノ酸を合成中別々に加え、それらのいくつ
かが固相反応体への添加前に互いにカップルされること
も可能である。

適当なカップリング試薬は当業者のものである。

カップリング試薬として特に適当なものとしてはＮ、Ｎ
′−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ＞であ
る。

該ペプチドの固相合成において使用される活性化剤はペ
プチド業者ではよく知られている。適当な活性化剤の例
はＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド及びＮ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミンプロピル）カルボジ
イミドのようなカルボジイミドである。他の活性化剤及
びそのペプチドカップリングにおける使用はシュローダ
−及びリュークバ（上記）、第２章及びケイパー（Ｋ　
ａｐｏｏｒ）　。

Ｊ　、Ｐｈａｒ、Ｓｃｉ、、５９巻、１〜２７ページ（
１９７０年）により記述される。

各保護アミノ酸あるいはアミノ酸配列は約４ｆ合または
それ以上の過剰で固相反応体に導入され、該カップリン
グはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）。

ＣＨ２Ｃ１２（１・１）あるいはＤＭＦまたはＣＨ２（
１’２のみにおいて行われうる。不完全なカップリング
が生じる場きには、次のアミノ酸のカップリングに先ん
じて、α−アミン保護基の除去前にカップリング操作が
繰り退される０合成の各段階におけるカップリング反応
の成功は、手動で行われる場合、Ｅ、カイザー（Ｋ　ａ
ｉｓｅｒ）ら、Ａｎａｌ、Ｂ　ｉｏｅｈｅｍ。

３４巻、５９５ページ（１９７０年）により記述される
ようにニンヒドリン反応により好適にモニターされる。

該カップリング反応はリビアー（Ｒ１ｖｉｅｒ）ら、Ｂ
　１ｏｘｏｌ　＋５ｅｒｓ、（１９７８年）、１７巻、
１９２７−１９３８年において報告されるようなプログ
ラムを使用し、ペックマン９９０自動合成機上で自動的
に行われうる。

望ましいアミノ酸配列が完成した後、中間体ペプチドは
、液体フッ化水素のような試薬（レジンから該ペプチド
を切断するばかりでなく、全てのｆｌ存ｆｆ１Ｍ保Ｗｉ
Ｘｌ、Ｘ２．Ｘ３．Ｘ’、Ｘｉ、Ｘ’及びＸ７及びアン
カー結合）（ｓそしてまた使用される場合にはα−アミ
ノ保保護基金切断する。）を用いる処理によりレジン担
体から除去され、遊離酸の形で該ペプチドが得られる。

Ｍｅｔが該配列中に存在する場な、ＢＯＣ保：Ｊ基は、
潜在的Ｓ−アルキル化を避けるためにＩＩＦを用いるレ
ジンからのペプチド切断の前にトリフルオロ２１１１：
酸（ＴＥＡ）７／エタンジチオールを使用して、好適に
まず除去される。

切断のためにフッ化水素を使用する場合、アニソール、
ｐ−クレゾール、メチルエチルスルフィド及び／または
他の既知のスキャベンジャ−が反応容器中に好適に含有
される。

次の実施例は固相法によるペプチド合成に対する好適な
方法を述べる。対応する短かいペプチドフラグメントの
合成は単に必要な数のアミノ酸を鎖のどちらの末端にお
いてでもなくすことで、同様に達成されることはもちろ
ん評価されただろう；しかしながら現在の新生物活性フ
ラグメント４４Ｎ−末端において指示される配列を含む
べきであるというＳじである。

実１１０一 式　：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−
Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｔｙｒ　−
Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ
　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−ＡＩａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇ　
１ｙ−Ｇ　Ｉｙ−Ｇ　Ｉｙ−５ｅｒ−Ｍｅｔ−Ｉ　Ｉｅ
−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇ　Ｉｕ　−Ｐ　
ｒｏ　−Ｌｅｕ　−Ｎ　Ｈ２を有する４４残基ペプチド
の合成が、約０．１〜０．５＋＊＋３０ｌｅｓ／　ｇレ
ジンの置換幅を有するＭ　Ｂ　ＨＡレジン上ベックマン
９９０ペプチド合成機を使用してステップワイズ法で行
われる。ＢＯＣ−Ｌｅｕの該レジンへのカップリングは
ヴエールら、米国特許第４，２９２，３１３号において
述べられる一般操作により、ＣＨＺ　Ｃｂ中活性化剤と
してＤＣＣを３位過剰、２時間撹拌下使用して行われる
。結果としてレジングラム当り約０．２〜０．６ｍｍｏ
ｌのＬｅｕの置換が行われる。

脱ブロック及び中和の後、該ペプチド鎖は該レジン上一
工程ずつ構築される。脱ブロック、中和及び各アミノ酸
の添加はリビアー、Ｊ　、Ｊ　、Ａａ＋ｅｒ。

Ｃｂｅｍ、ｓｏｃ、、９６巻、２９８６〜２９９２ペー
ジ（１９７４年）において詳述される操作におおむね従
い行われる。

使用される全ての溶媒は、例えばヘリウムまたは窒素の
ような不活性気体を用いて分散させることにより注意深
く脱気されＭｅｔ残基の硫黄を不都合に酸化する可能性
のある酸素がないことを確かにする。

脱ブロックは： １　、６０＄　ＴＦ＾／２ｚエタンジチオール　　　１
０２、６０＄　ＴＦ＾／２ｇｘタンジチオール１５３　
、　ＩＰＡ／ｌｌｚ　９　ンジチオール０．５４　　、
　　Ｅｔ３Ｎ（１０ｇ）ｉｎ　　Ｃｌｌ２ＣＩ２　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．５５　、　Ｈｅ’ｌ
ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，５（、、［：
ｔ３Ｎ（１０１）ｉｎ　ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　　　
０．５７　、　Ｈｅ’ｌｌ（２回）０．５ ８　、　Ｃｌ１２ＣＩ２（２［Ｄ）　　　　　　　　　
　　　０．５に従って好適に行われる。

該カップリングは次： ９、ＤＣＣＩ　　　　　　　　　　　　　　−１０、ｌ
３ｏｃ−アミノ酸　　　　　　　　５０−９０１１、Ｍ
ｅＯＨ（２回）０．５ １２．　ＣＨ２Ｃ１２（２回）０．５ １３、Ａｃ２０（３Ｍ）ｉｎＣＨｚＣＬ　　　　　　　
１５．０１４、　　ＣＨ２Ｃ１２０，５ １５、ＭｅＯＨＯ，５ １６、ＣＨ２Ｃ１２（２回）０．５ の計画Ｂに従って好適に行われる。

手短かに言えば、１〜２ｍｍｏｌのＢｏｃ−保護アミノ
酸が塩化メチレン中、レジングラム当り使用され、塩化
メチレン中２時間１．０モーラ−ＤＣＣ１１当量が加え
られる。ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）がカップルされる場
合、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物が使用される
。ＢｚｌエーテルがＳｅｔ及びＴｈｒに対するヒドロキ
シル側鎖保護基として使用される。ＡｓｎあるいはＧｌ
ｎのアミノ基は、ＤＣＣカップリングが好適に使用され
る場合にＸａｎにより保護される。ｐ−ニトロフェニル
エステル（ＯＮ　ｐ）がまたＡｓｎあるいはＧｌｎのカ
ルボキシル末端の活性化に使用されることが可能で例え
ばＢＯＣ−Ａｓｎ（○Ｎｐ）はＤＭＦ及び塩化メチレン
の５０％混合物中１当量の＋（０［３Ｌを使用して一晩
でカップ・リングされうるが、この場合ＤＣＣは加えら
れない。

２−クロロ−ベンジルカルボニル（２ＣＪ−Ｚ）がＬ　
ｙｓｌｌｌ鎖に対する保護基として使用される。Ｔｏｓ
がＡｒｇのグアジノ基及びＨｉｓのイミダゾール窒素の
保護に使用され、ＧｌｕあるいはＡｓｐ側鎖カルボキシ
ル基は０Ｂｚｌを用いて保護される。Ｔｙｒのフェノー
ル性ヒドロキシル基は２．６−ジクロロ−ベンジル（Ｄ
ＣＢ）を用いて保護される。合成の最後に、次の組成物
が得られる： ＢＯＣ−Ｈｉｓ（Ｘ’）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｘ　３）−
Ｇｌｙ　−Ｍｅｔ−Ｐｂｅ−Ａｓｎ（Ｘ’）−Ｌｙｓ（
Ｘ））　−Ａｌａ−Ｔｙｒ（Ｘ２）−Ａｒｇ（Ｘ　＠）
−Ｌｙｓ（Ｘ））　　　Ａｌａ　　　Ｌｅｕ　　　Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｎ（Ｘ’）−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｘ’）−Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｘ　’）　−Ｌｙｓ（Ｘ　’）　−Ｔｙｒ（
Ｘ　２）　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ（Ｘ　’）−Ｔ　ｈｒ（
Ｘ　’）　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｙｓ
（Ｘ　’）　−Ａｒｇ（Ｘ’）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｘ’）−Ｍｅｔ　−１１ｅ　−Ｇ
　１ｕ（Ｘコ）−Ａ　５ｐ（Ｘ　コ）−Ａｓｐ（Ｘ３）
−Ａｓｎ（Ｘ　’）−Ｇ　１ｕ（Ｘコ）　　　Ｐｒｏ−
Ｌｅｕ−Ｘ”（ここで、ＸＩはＴｏｓ、Ｘ２はＤＣＢ、
ＸコはＢｚｌ、Ｘ’はＢｚｌ、Ｘ’はＸａｎ、Ｘ’はＴ
ｏｓ、Ｘ’は２ＣＩ−Ｚであり、Ｘｌ′は−ＮＨＮシー
ン担体である。〕Ｘａｎはα−アミノ保護基脱ブロック
に使用されるＴＦＡ処理により部分的にあるいは完全に
除去されうる。

保護されたペプチド−レジンの切断及び脱保護を行うた
めには、ペプチド−レジングラム当り１．５ｚｆアニソ
ール、０．５ｚｆメチルエチルジスルフイド及び１５１
１フツ化水素（ＨＦ）を用い、−２０℃１時間及び０℃
１．５時間処理される。高真空下肢ＨＦを除去後、該レ
ジン−ペプチド残渣は無水ジエチルエーテル及びクロロ
ホルムのいずれかで洗浄され、次に２Ｎ酢酸水溶液また
は水で脱気、濾過によりレジンから分離される。

切断及び脱保護されたペプチドは次に０〜５％酢酸中に
溶解され、セファデックスＧ−５０微粒子ゲルｒ過を含
みうる精製に付される。

該ペプチドはつづいてさらにリビアーら、ペプチド：ｔ
Ｒ造及び生物機能（ｄ：　Ｓ　ｔ、ｒｕｃ　Ｌｕｒｅａ
ｎｄ　Ｂｉｏｌｏ　１ｃａｌ　　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、
１９７９年、１２５〜８ベージ及びマーキ（Ｍａｒｋｉ
）ら、Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅ饋Ｓａｃ、。

１０３巻、３１７８ページ（１９８１年）において記述
されるような調製的あるいは単調製的ＨＰＬ、Ｃにより
精製される。ウォーターズ・アソシエーツｐｒｃｐＬＣ
−５００（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　ｐｒ
ｅｐ　ＬＣ−５００）に自うカートリッジはヴイダック
（Ｖ　ｙｄａｃ　、　３００　Ａ　＞の１５〜２０ミク
ロンｃｐｓシリカを用いてパックされる。

ＴＥＡＰ中ＣＨ，ＣＮの濃度勾配がリビアー、Ｊ、２止
ユ山」工」≧Ｉ四二〇旦１３がリー１巻、３４３〜３６
７ページ（１９７８年）において記述されるように低圧
エルデックス（Ｅ　Ｉｄｅｘ）グラディエンド・メーカ
ーによりつくり出される。該クロマトグラフィーのフラ
クションは）Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより注意深くモニターさ
れ、実質的純性を示すフラクションのみが保管される。

純度に対する検査とは別に、該精製フラクションの脱塩
が０．１％ＴＦＡ中Ｃ’１（３ＣＮの濃度勾配を使用し
て達成される０次にセンターカットが凍結乾燥され望ま
しいペプチドを与えるが、その純度は９８％を越えるも
のでありうる。

該合成はり四ロメチル化レジンを使用して繰り返され、
ｍ術酸とＣ−末端を有する同じペプチドを与えるが、そ
の際ｑ匝１桂Ｕ」２旦μｍ（上記）において一般に記述
されるような最初の操作を使用し該レジンにＬｅｕを結
合させる。該ペプチドはＨＦ及びアニソールを使用して
最後に切断及び脱保護され、Ｃ−末端遊離酸を与えるが
、これはつづいて上述されるように精製される。

実１ばｉ工ｊ２ 式：Ｉ（−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ　
−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ
−８ｅｒ　　Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ
−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ
−ＡｒＦｉ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ　−３ｅ
ｒ　−Ｍｅｔ　−Ｉ　ｉｅ　−Ｇ　ｌｕ　−Ａｓｐ　−
Ａｓｐ　−Ａｓｎ　−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−８ｅｒ
−ＯＨを有する４５−残基ペプチドの合成が、Ｑユ旦り
」１ジーユＣ」±だ」ユ（上記）において一般に記述さ
れるようなりロワメチル化レジン上でベックマン９９０
ペプチド合成機を使用して行われ、Ｂ　ＯＣ−５ｅｒ（
Ｂｚｌ）を該レジンに連結する。該ペプチドはＴＬＣ及
びＨＰＬＣを使用して実訂的に純品であることが判断さ
れる。旋光度は光電膜光計て測定され、［α］ｐ＝　−
６２，９（ｃ　＝＝１．１″：′６酢酸）であることが
わかる。

実１子ＩＬ脛 式：ｌｌ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−
Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｔｙｒ　−
Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ　ｌａ　−しｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−
Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ａ　ｔａ　−Ａｒｇ　−
Ｌｙｒ、　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｂｒ　
−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　　−Ａ　ｌａ　−Ｌｙｓ　−Ａｒ
ｇ−Ｖａｌ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｙ　−
８ｃｒ　−Ｍｅｔ　−Ｉ　Ｉｅ−Ｇ　Ｉｕ−Ａｓｐ　−
Ａｓｐ−、Ａｓｎ　−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−９ｅｒ
−ＮＨ２を有する２９−残基アミド化ペプチドの合成が
、ヴ工−ルら、米国特許第４，２９２，３１３号におい
て一般に記述されるように、ＭＢＨＡレジン上ベックマ
ン９９０ペプチド合成機を使用してステップワイズ法に
より行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰ　Ｌ　Ｃを
使用して実質的に純品であることが判断される。

Ｘ１匠１ 式：Ｉ（−１（ｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ
　−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｔｙ
ｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　〜Ｌｅｕ−Ｇ　
Ｉｙ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ａ　Ｉａ−Ａｒｇ−
Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｈｒ　−
Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｙｓ−Ｎ　Ｈ２を
有する２９−残基アミド化ペプチドの合成がヴ工−ルら
、米国特許第４，２９２，３１３号において一般に記述
されるＭ　Ｂ　Ｔ（Ａレジン上ベックマン９９０ペプチ
ド合成機を使用してステップワイズ法により行われる。

該ペプチドはＴＬＣ及び１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃを使用して
実質的に純品であることが判断される。旋光度は光電膜
光計で測定され、［α］ｐ−−５３．８°（Ｃ＝１．１
％酢酸）であることがわかる。

人進ヱ１Ｌ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｎｌｅ−Ｐ
ｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ　　Ａｒｇ　
　Ｌｙｓ　　Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅ
ｕ　　Ｓｅｒ　　Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌ　ｙｓ　−Ｔｙｒ
　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｎ　Ｉ
ｅ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｙｓ　−Ａｒｇ　−Ｖａｔ　−Ｇ
　Ｉｙ　−Ｇ　ｌｕ　−Ｓｅｒ　−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇ
ｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ　　Ｌｙｓ　−Ａｌａ−
Ａｒｃ−Ａ！ａ−ＯＨを有するペプチドの合成が、クロ
ロメチル化レジン上でベックマン９９０ペプチド斤成機
を使用してステップワイズ法で行われる。該ペプチドは
ＴＬＣ及びｌ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品
であることが判断される。

ＸｎＪりしく 式：Ｈ−１１ｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｎｌｅ−
Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ−Ｔｙｒ　−
Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｃｕ−Ｇ　ｌｙ　−
Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ　−
Ｌｅｕ　−Ｎ　Ｉｅ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｙｓ　−Ａｒ８
−　Ｖａｌ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ
ｓｎ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　Ｉｕ−Ａｒｇ−Ｇ　１ｙ−３ｅｒ
　−Ｌｙｓ−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｒｇ−Ａ　１ａ−３ｅｒ
　−０）（を有するペプチドの合成が、り四日メチル化
レジン上でベックマン９９０ペプチド合成機を使用して
ステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴ　Ｌ　Ｃ
及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品であることが
判断される。

及１匠り 式：Ｈ−Ｉｒｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ　
−Ｐｌ＋ｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａ
ｒｇＬｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅ
ｕ−３ｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌ
ｃｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｂｒ　−Ｌｅｕ　−Ｎ　ｌｅ　−
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨｚを有するＧＲ
Ｆ類縁体のき成が実施例１の場合のようにＭＢＨＡレジ
ン上でベックマン９９０ペプチドき成機を使用してステ
ップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰ
ＬＣを使用して実質的に純品であることが判断される。

及１蝕ぬ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｎｌｅ−Ｐ
ｌ＋ｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｔｙｒ　
−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌ
ｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−
Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ−Ｔｂ
ｒ　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｙｓ　−Ａｒ
ｃ　−Ｖａｌ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　ｌｙ　
−Ａｓｎ−Ｍｅｔ　−Ｉ　Ｉｅ　−Ｇ　ｌｕ　−Ａｒｃ
　−Ｓｅｒ　−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｎ　Ｈ２
を有するペプチドの合成が実施例■の場合のようにＭ　
Ｄ　Ｉ−（Ａレジン上でベックマン９９０ペプチド合成
機を用いてステップワイズ法で行われる。該ペプチドは
ＴＬＣ及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品である
ことが判断される。

尺雀匠１ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｎｌｅ−Ｐ
ｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｃｕ−３ｅ
ｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ
−Ｔｂ？−Ｌｅｕ−Ｎ　１ｅ−Ａ　Ｉａ　−Ｌｙｓ　−
Ｎ　ＨＣＨ２ＣＨｓを有するペプチドの合成が実施例Ｉ
において述べられる同じ一般操作３使用して行われるが
、Ｗ、Ｄ　、コーンライヒらの名において、１９８６年
２月１１日に公示された米国特許第４，５６９，９６７
号において記述されるようにＮ−アルキルアミン・レジ
ン（これもまたＮ−エチルアミノメチル・レジン（Ｍ　
Ｅ　Ａ　Ｍレジン）で終っている。）を使用する。実施
例■のクロロメチル化レジンが１００ｚ１のエチルアミ
ンと、約４°Ｃ１約２４時間反応され、継続的に撹拌し
、該α−クロロベンジル基をＮ−エチルα−アミノベン
ジル基に変え、この上でつづいて該ペプチドが最初の置
換アミド結合を介して構築される。

望ましいペプチド配列の完成に際し、該レジンからの脱
保護及び切断がスキャベンジャ−としてＨＦ及びアニソ
ールを用いる処理により達成され、まず０℃で撹拌し次
に該撹拌混合物は徐々に約３時間にわたって室温まで暖
められるもので、該ペプチドをレジンからエチルアミド
体として切断する操作である。アミノ酸分析は望ましい
ペプチド構造が得られていることを示す、該ペプチドは
ＴＬＣ及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品である
ことが判断される。

及１匠１ 式：Ｈ−Ｈｉｓ　　Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ　　ＭｅＬ
−Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｔｙｒ　
−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌ
ｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−
Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｔｂｒ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨｓを有す
るペプチドが、実施例■において述べられる同じ一般操
作を使用して合成されるが、エチルアミンの代わりにメ
チルアミンを使用して、該ペプチドが構築されるＮ−メ
チルアミノメチルレジン（Ｎ　Ｍ　Ａ　Ｍレジン）を形
成する。ＨＦを使用する切断及び脱保護は該脱係、ＪＮ
−メチルアミドを与える。アミノ酸分析は望ましいペプ
チド構造が得られていることを示す。

害」１礼１一 式：Ｉ（ｌ１ｉｓ−、〜Ｉａ　−Ａｓｐ　−Ｇ　Ｉｙ　
−Ｎ　ｌｅ　−Ｐ　ｌｅｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ
　ｌａ　−Ｔｙｒ　−Ａ　ｒＢ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ
　−Ｌｃｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓ
ｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅ
ｕ−Ｈｉｓ−ＴＩ＋ｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　−Ａｌａ−Ｌ
ｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＩＩＣＩ−（２ＣＦｌを有す
るペプチドが実施例■において述べられる同じ一般操作
を使用して合成されるが、エチルアミンの代わりにトリ
フルオロアミンＨＣｆを使用して、該ペプチドが構築さ
れるＮ−）リフルオロエチルアミノメチルレジン（ＮＴ
ＦＥＡＭレジン）を形成する。ＨＦを使用する切断及び
脱保護は該脱保護Ｎ−）リフルオロエチルアミドと与え
る。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質的
に純品であることが判断される。

尺１健覆 式：Ｉ（−Ｈ１ｓ−Ａ　Ｉａ　−Ａｓｐ　−Ｇ　Ｉｙ　
−Ｍｅｔ　−ＰＩ＋ｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−、Ａ　
ｌａ　−Ｔｙｒ　−Ａ　ｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−
Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ
　−ＡＩｎ　−Ａｒ８−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｐｕ　
−Ｈｉｓ　−ＴＩ＋ｒ　−Ｌｅｕ　−ＭｅＬ　−Ａｌａ
−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−５ｅｒ−
Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ａｒｇ−Ａ　ｌ
ｔ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｌｅｕ　−Ｎ　Ｈ２
を有するペプチドの合成がヴエールら、米国特許第４，
２９２，３１３号において一最に記述されるＭ　Ｂ　Ｈ
Ａレジン上でベックマン９９０ペプチド自戒機を使用し
てステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及
びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であることが判断さ
れる。

次にその酢酸塩が、水中に該ペプチドを溶解、ＩＮ酢酸
を加えることにより調製される。結果としてできる溶液
は凍結０２煤され、該酢酸塩を与える。

ｕ１Ｘ 式：ｌｌ−Ｈｌｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ　−Ｉ　Ｉ
ｅ−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒ
ｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　Ｉ
ｎ　−Ｌｅｕ　−５ｅｒ−Ａ’ｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙ
ｓ−Ｔｙｒ　−Ｌｃｕ　−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ−
Ｖａｌ　−Ａ　Ｉａ　　Ｌｙｓ−Ｎ　Ｈ２を有するＧＲ
Ｆ類縁ペプチドの合成が実施ｒＩＡＩの場合のＭＢＨＡ
レジン上でベックマン９９０ペプチド合成機を使用して
ステップワイズ法で行われる。ハペブチドはＴＬＣ及び
ＨＰＬＣを使用して実質的に純品であることが判断され
る。

Ｘ韮ｊ刀一 式：Ｈ−Ｈｉｓ　−Ａ　ｌａ　−Ａｓｐ　−Ｇ　Ｉｙ　
−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ
　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ
　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　
Ｉａ　−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ
−Ｔｂｒ　−Ｌｅｕ　−Ｎ　　Ｉｅ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ
−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を有する０　１１　
Ｆ　Ｍ縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合のＭＩ３１（
Ａレジン上でベックマン９９０ペプチドき成典を使用し
てステップワイズ法で行われる６該ペプチドはＴＬＣ及
びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であることが判断さ
れる。

式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｐ
ｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｔｙｒ　−
Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ
　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔ
ｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｉ　Ｉｅ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を有するＧ　ＲＦ類縁ペプ
チドの合成が実施例■の場合のＭＢ　Ｔ−１Ａレジン上
でベックマン９９０ペプチド合成機分使用してステップ
ワイズ法で行われる。該ペプチドはＴ　Ｌ　Ｃ及びＨＰ
　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品であることが判断され
る。

夫１１及１ 式：Ｈ−Ｈｉｓ　−Ａ　ｌａ　−Ａｓｐ　−Ｇ　ｌｙ　
−Ｖａｌ　−ＰＩ＋ｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−
Ｔｙｒ−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　
ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　
−Ａｒｇ　−しｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　
−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｎ−Ａ　ｌａ　−Ｌ　ｙ
ｓ−Ｎ　Ｈ。を有するＧＲＦ類縁ペプチドの合成が実施
例■の場合のＭＢＨＡレジン上でベックマン９９０ペプ
チド合成機を使用してステップワイズ法で行われる。該
ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質的に純品
であることが判断される。

大川ヱＤΩＬ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐ
ｈｅｏ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−、Ａ　Ｉａ　−Ｔｙｒ　
−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　！
ｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−
ＡｒＦＩ−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−
ＴＩ＋ｒ　−Ｌｅｕ　−Ｔｂｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｙｒ
＋−Ｎ　ＩＩ　２を有するＧＲＦ類縁ペプチドのき成が
実施例Ｉの場合のＭ　Ｂ　ＨＡレジン上でベックマン９
９０ペプチド合成機を使用してステップワイズ法で行わ
れる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質
的に純品であることが判断される。

犬１遺り仁！ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ　　Ｇｌｙ−Ｎｖａ−
Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ
−Ｌ）１９−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅ
ｕ−３ｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−
Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｎ　ｌｅ　
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｔ−Ｎｌ−１２を有す
るＧ　ＲＦ類縁ペプチドの合成が実施例■の場合のＭＢ
ＨＡレジン上でベックマン９９０ペプチド会成機を使用
してステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ
及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品であることが
判断される。

大Ｗ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ　−Ｉ　Ｉｅ
−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒ
ｇ　−Ｌｙｓ−Ａ　ｌａ　−Ｌｅｕ−ＧＩｙ−Ｇ　Ｉｎ
−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ＡＩａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　　Ｔｙｒ
−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−Ａｌａ
−Ｌｙｓ−ＡｒＢ−Ｖａｌ−ＮＨ，を有するＧｒ（Ｆ類
縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合のＭＢ）（Ａレジン
上でベックマン９９０ペプチド合成機を使用してステッ
プワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬ
Ｃを使用して実質的に純品であることが判断される。

実ｍ 式：Ｈ−Ｈｉｓ　−Ａ　ｌａ　−Ａｓｐ−Ｇ　１ｙ−Ｔ
ｈｒ　−Ｐｂｅ　−Ａｓｎ−’Ｌｙｓ−’Ａｌａ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｎ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｌ　−Ｌｙｓ−Ｔｙ
ｒ−Ｌｅｕ−１−１ｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ　−
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨ２を有するＧＲ
Ｆ類縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合のＭＢＨＡレジ
ン上でベックマン９９０ペプチド合成機を使用してステ
ップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰ
ＬＣを使用して実質的に純品であることが判断される。

叉１千〇（１ 式：ＩＴ　　ｌ１ｉｓ−八Ｉａ　−Ａｓｐ　−Ｇ　Ｉｙ
　−Ｌｅｕ　−Ｐ　Ｉｃｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌ
ａ−Ｔｙｒ−Ａｒｃ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇ
　１ｙ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−
Ｖａｌ−８ｅｒ　−Ｌｙｓ−Ｎ　Ｈ２を有するＧ　ＲＦ
類縁ペプチドの合成が実施例！の場合のＭ　Ｂ　Ｉ（Ａ
レジン上でべ・Ｖクマン９９０ペプチド合成機を使用し
てステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及
びＨＰＬ　Ｃを使用して実質的に純品であることが判断
される。

夾ｍ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｐ
ｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｔｙｒ　−
Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　１ａ−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−
Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａｒｇ　
−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−ＴＩ＋ｒ
　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｎ−ＧＩＦ−ＮＨ２を有するＧ　ＲＦ類縁ペプチドの
合成が実施例■の場合のＭＢＨＡレジン上でベックマン
９９０ペプチドき成典を使用してステップワイズ法で行
われる。該ペプチドはＴＬＣ及び）ｌ　Ｐ　Ｌ　Ｃを使
用して実質的に純品であることが判断される。

夫１匠尺＆ 式：Ｈ−Ｈｉｓ　−Ａ　ｌａ　−Ａｓｐ　−Ｇ　Ｉｙ　
−Ｍｅｔ　−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ
　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌｔ　−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｈ
ｒ　−Ｌｅｕ　−Ｖａｌ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｙｓ　−Ｇ
　Ｉｎ　−Ｖａｌ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｎ　Ｈ２を有するＧ
　ＲＦ類縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合のＭＢＨＡ
レジン上でベックマン９９０べ１チド合成機を使用して
ステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及び
ＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品であることが判断
される。

Ｋ１鮭＆ｍ 式：Ｈ−Ｈｉｓ　　Ａｌａ−Ａｓｐ　　Ｇｌｙ　　Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ　　Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　
Ｉｎ　−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌ
ｙｓ−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　
−Ｌｅｕ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｒｇ−Ｎ　Ｈ，を有するＧ
　ＲＦ　ｆｉｔ縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合のＭ
ＢＨＡレジン上でベックマン９９０ペプチド合成機を使
用してステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬ
Ｃ及びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であることが判
断される。

去ｍ 式　：　ト１−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｌ＋ｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−
Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ　−
Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−１（ｉｓ　−Ｔｈｒ
　−Ｌｅｕ　−Ｎ　ｖａ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｙｓ　−Ａ
ｒｇ　−Ｖａｌ−Ｎ　Ｈ２を有するＧ　ＲＦ類縁ペプチ
ドの合成が実施例Ｉの場合のＭＢＨＡレジン上′でベッ
クマン９９０ペプチド合成機を使用してステップワイズ
法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用
して実質的に純品であることが判断される。

尺１１及友１ 式：Ｈ−Ｈ１ｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｎ　ｌｅ　
−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｃ
−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ
−５ｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ
−１（ｉｓ　　Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ　−Ａ　Ｉａ−
Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇ　ｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−
Ａｓｎ−Ｉ　Ｉｅ−Ｉ　ｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ
−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−３ｅｒ−ＮＨｚ’：有する
ペプチドの合成が実施例■の場合のＭＢＨＡレジン上で
ベックマン９９０ペプチド合成機を使用して行われる。

該ペプチドはＴ　Ｌ　Ｃ及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実
質的に純品であることが判断される。つづいて該ペプチ
ドを水に溶解、酢酸中に加えることによりその酢酸塩が
調製される。結果としてできる溶液は凍結乾燥され該酢
酸塩を与える。

及１鯉尺尺り 式：Ｎ　−Ｍｅ−ＩＩ　ｉｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｓｐ　
−Ｇ　Ｉｙ　−Ｍｅｔ　−Ｐｌ＋ｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ
−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ−Ｌｅ
ｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−
Ａ　ｌａ　＝Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−
Ｈｉｓ　−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−八１ｅｔ　−Ａ　ｌａ
　−Ｌｙｓ　−Ａｒｇ　−Ｖａｌ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　
ｌｙ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ　−Ｉ　Ｉｅ−Ｇ
ｌｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ　−Ａｓｎ　−Ｇ　ｌｕ　−Ｐ　
ｒｏ　−Ｌ、ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｎ　Ｈ２を有するＧ
　ＲＦ　Ｍ縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合のＭＩ３
１−Ｉ　Ａレジン上でベックマン９９０ペプチド合成機
を（・た川してステップワイズ法で行われる。該ペプチ
ドは］”　Ｌ　Ｃ及びＩ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　（”を使用して
実質的に純品であることが判断される。

斜凹ヱ 式：Ｎ−Ｅｌ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｓｐ−（、；Ｉ
ｙ−Ｍｅｔ−−−１）１１ｃｍノ＼！Ｊｎ−Ｌｙｓ−Ａ
ｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ　
−Ｇ　Ｉｙ　−ＧＩｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌ
ａ　−Ａ　ｒ８−Ｌｙ！；−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ
　−Ｔｂｒ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｙ
ｓ　−Ｎ　Ｈ２を有する２９−残基アミド化ペプチドの
合成がヴエールら、米国特許第４．２９２，３１３号に
おいて一般に記述されるＭ　Ｂ　ＨＡレジン上でべ・ツ
クマン９９０ペプチド合成機を使用して行われる。註ペ
プチドはＴ　Ｌ　Ｃ及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実質的
に純品であることが判断される。

１族４ＬＸＩＬ 式：Ｎ−Ｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｎｌ
ｅ　−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ−Ｔｙ
ｒ　−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｎ−Ｌｅｕ−８ｅｒ−Ａｌａ　−ＡｒＨ−Ｌｙｓ　−Ｔ
ｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｎ
ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＡｒＦｉ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｕ　−３ｅｒ　−Ａｓｎ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ａｒｇ　−
Ｇ　Ｉｙ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　
ｒｇ　−Ａ　ｌａ　−ＯＨを有するペプチドのき成がク
ロロメチル化レジン上でベックマン９９０ペプチド合成
機を使用してステップワイズ法で行われる。該ペプチド
はＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であるこ
とが判断される。

Ｘ隻］Δυ針１ 式：Ｎ−Ｉ　ｐ−１１ｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−
Ｍｅｔ　−Ｐｌ＋ｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ−Ｌｃｕ　−Ｇ　ｌｙ　
−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａｒ
ｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｔｉｅｒ　−Ｌ
ｅｕ　−Ｎ　ｌｅ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｙｓ　−Ａｒｃ　
−Ｖａｌ　−Ｎ　Ｈ２を有するＧ　ＲＦ類縁ペプチドの
合成が実施例Ｉの場合のＭＢ　１１　Ａレジン上でベッ
クマン９９０ペプチド合成機を使用してステップワイズ
法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＩ−Ｉ　Ｐ　Ｌ
　Ｃを使用して実質的に純品であることが判断される。

あ■ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ　　Ｇｌｙ−Ｎｌ
ｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａ　ｌａ　−Ｔｙｒ　
−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｙ
−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ−Ｔｉｅｒ　−Ｌ
−ｅｕ−Ｍｅｔ　−ΔＩａ−Ｌｙｓ　−Ａｒｇ　−Ｖａ
ｌ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　１ｙ−Ｇ　ｌｙ　−Ａｓｎ−Ｍ
ｅｔ−Ｉ　ｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−３ｅｒ−Ａｒｇ　−
Ｖａｌ　−Ａｓｎ−Ｎ　ｌ（２を有するペプチドの合成
が実施例Ｉの場合のＭ　Ｂ　ＨＡレジン上でベックマン
９９０ペプチド合成機を使用してステップワイズ法で行
われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実
質的に純品であることが判断される。

Ｘ　　ＸＸＩＭ＝ 式：Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−ＡＳ＋３−Ｇｌｙ−Ｎ
ｌｅ　−Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−
Ａｒｇ　−ＬｙＳ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−
Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ａｌａ　−Ａ　ｒＢ−Ｌ　ｙｓ　−Ｔ
ｙｒ　−Ｌｅｕ　−１−ｒ　ｉｓ　−Ｔｂｒ　−Ｌｅｕ
　−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＩ−ＬＣＨ：＋を
有するペプチドの合成が実施例■において述べられる操
作を使用して、Ｎ−エチルアミノメチルレジンを用いて
行われる。アミノ酸分析は望ましいペプチドが得られて
いることを示す。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣｔ！
０：使用して実質的に純品であることが判断される。

尺施上しじ（ん 式：Ｎ−Ｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｍｅ
ｔ　−Ｐｂｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ−Ｌｅｕ−Ａ　ｌａ−Ｇ　Ｉ
ｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ａ　Ｉａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙ
ｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ
　−Ａ　ｌａ　−Ｌｙｓ　−Ｎ　ＨＣＨ３を有するペプ
チドが実施例■において述べられる同じ一般操作を使用
して合成されるが、エチルアミンの代わりにメチルアミ
ンを使用し該ペプチドが構築されるＮ−メチルアミノメ
チルレジン（Ｎ　Ｍ　Ａ　Ｍレジン）を形成する。ＨＦ
を使用する切断及び脱保護は該脱保護Ｎ−メチルアミド
を与える。アミノ酸分析は望ましいペプチド構造が得ら
れていることを示す。

及１燵及及及り 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｎｌｅ−Ｐ
ｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−
Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−
３ｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−
Ｈｉｓ　　Ｔｈｒ　　Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　−Ａｌａ−Ｌｙ
ｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＮＣＨｌＣＦｚを有するペプチ
１でか実施例■にＪ３いて述べられる同じ一般操作を使
用してき成されるが、エチルアミンの代わりにトリフル
オロエチルアミンＩＩ　Ｃ／を使用し、該ペプチドが横
築されるＮ−１−リフルオロエチルアミノメチルレジン
（ＮＴＦＥＡＭレジン）を形成する。ＨＦを使用する切
断及び脱保護は該脱保護Ｎ−トリフルオロエチルアミン
を与える。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して
実質的に純品であることが判断される。

実１Ｊす（ｘ■」一 式：Ｈ−Ｈ１ｓ−Ａ　１ａ−Ａｓｐ−Ｇ　Ｉｙ−Ｍｅｔ
　−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒ
ｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｃｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉ
ｎ　−Ｌｅｕ　−Ｔｙｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｌｌ　
−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｈｒ　
−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−Ａｌａ　　Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−９ｅｒ　−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒ８−Ｖａｌ−Ａｓ
ｎ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を有するペプチドの合成がヴ工−ル
ら、米国特許第４，２９２，３１３号において一般に記
述されるＭＢＨＡレジン上でベックマン９９０ペプチド
合成機を使用してステップワイズ法で行われる。該ペプ
チドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であ
ることが判断される。

つづいてこの酢酸塩が該ペプチドを水に溶解、ＩＮ酢酸
を加えることにより調製される。結果としてできる溶液
は凍結屹燥され、該酢酸塩を与える。

夫１九及んん１ 式：Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ　−Ｉ　１ｅ
−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒ
ｇ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　
Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａｒｇ　−
Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−ＩＩ　ｉｓ　−Ｔｈｒ
　−Ｌｅｕ　−Ｖａｌ　−Ａ　ｌａ　−Ｌ　ｙｓ−Ｎ　
Ｈ２を有するＧＲＦ類縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場
合のＭＢＨＡレジン上でベックマン９９０ペプチド合成
機を使用してステップワイズ法で行われる。該ペプチド
はＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であるこ
とが判断される。

失態］】つＱ（Ｌ 式：Ｉ−１−Ｈｉｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｓｐ　−Ｇ　ｌ
ｙ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−
Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ　−Ｌｙ
ｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＧＩ＋＋−Ｔｂｒ−Ｌｃｕ−Ｎｌ
ｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　　Ｇｌｙ−ＮＨ
２を有するｃ　Ｙｉ　Ｆ　Ｍ　Ｎ：ペプチドの合成が実
施例■の場合のＭ［＋１！Ａレジン上でベックマン９９
０ペプチド６成機を使用してステップワイズ法で行われ
る。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質的
に純品であることがｌ’ＪＩ断される。

及１鮭笈及尺■ 式：Ｉ（−Ｈ１ｓ−Ａ　１ａ−Ａｓｐ−Ｇ　ｌｙ−Ｍｅ
ｔ　−ｒ’ｌ＋ｃ　−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−３ｃｒ−Ｔｙｒ
　　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｎ−Ｌｅｕ　−５ｅｒ−Ａｌｔ−Ａｒ８−Ｌｙｓ−Ｔｙ
ｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｇ　Ｉｕ　−Ｌｅｕ　−Ｉ
　Ｉｅ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｙｓ　−ＡｒＦｌ−Ｖａｌ　
−Ｇ　ｌｙ　−Ｎ　ｔｌ　２を有するＧＲＦ類縁ペプチ
ドの合成が実施例１の場合のＭＢＨＡレジン上でベック
マン９９０ペプ千ド合成機を使用してステップワイズ法
で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使
用して実質的に純品であることが判断される。

大１」Ｃ（及ＩＬ 式：ｄｅｓＮＨ２−ｔｌｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
−Ｖａｌ　−−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ
−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　
ｌａ　−Ｌｙｓ　−Ｎ　Ｈ２を有するＧＲＦ類縁ベブナ
ドの合成が実施例Ｉの場合のＭＢＩＩＡレジン上でベッ
クマン９９０ペプチド合成機を使用してステップワイズ
法で行われる。註ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用
して実質的に純品であることが判断される。

大川１じ２ 式：Ｎ−Ｍｅ−１（ｉｓ−Ｄ−ＮＭＡ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
　−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔ
ｙｒ−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ
　−Ａｒｃ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ−
Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２を
有するＧＲＦ類縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合のＭ
ＢＨＡレジン上でベックマン９９０ペプチド合成機を使
用してステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬ
Ｃ及びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であることが判
断される。

大片ｍ泣Ｘ　）１一 式：ＩＴ−Ｈｉｓ−１）−ＮＭＡ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｎ
ｖａ　−ｒ’ｌ＋ｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａ　１ａ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ　Ｉシー　Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ
　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｃｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈ１ｓ−Ｔｈｒ
　−Ｌｅｕ　−Ｐｌ＋ｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖ
ａｌ−ＮＨ２を有するＧ　Ｒ，Ｆ類縁ペプチドの合成が
実施例１の場ａのＭＢｒｌＡレジｌ上レジン上マン９９
０ペプチド合成機を使用してステップワイズ法で行われ
る。該ペプチドはＴＬＣ及び）−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃを使用
して実質的に純品であることが判断される。

夫九可尺及尺Ｗ 式：ｌｌ−Ｄ−１（ｉｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
　−Ｉ　Ｉｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔ
ｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　
ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　
−八ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−［−（ｉ
ｓ　−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌ
ｙｓ　−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−Ｎ　Ｈ２を有するＧ　ＲＦ
　Ｍ縁ペプチドの合成が実施例■の場きのＭＢ　ＨＡレ
ジン上でベックマン９９０ペプチド合成機を使用してス
テップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨ
ＰＬＣを使用して実質的に純品であることが判断される
。

実ｍ山工 式：！Ｉ−）１ｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−８ｅｒ
−Ｐｈｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａ　Ｉａ−Ｔｙｒ−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ
　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−ＡｒＢ　
−Ｌ　ｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｈｒ
　−Ｌｅｕ　−Ｎ　ｖａ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−
Ｖａｌ−ＮＨｚを有するＧＲＦ類縁ペプチドのき成が実
施例■の場合のＭＢＨＡレジン」−でベックマン９９０
ペプチド合成機を使用してステップワイズ法で行われる
。該ペプチドはＴＬＣ及びＩ（Ｐ　Ｌ　Ｃを使用して実
質的に純品であることか判断される。

１１匹反しＬ 式：Ｎ−Ｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａ！ＩＩ）−Ｇｌｙ−
Ａｓｎ　−ＰＩ＋ｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　
Ｉｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　
−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ　　Ｔｈｒ
−Ｌｅｕ　−Ｖａｌ−８ｃｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２を有する
ＧＲＦ類縁ぺ上でベックマン９９０ペプチド合成機を使
用してステップワイズ法で行われる。該ベフ“チドはＴ
ＬＣ及びＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品であ
ることが判断される。

大１」Ｌ泣Ｌｌｌ一 式：ＩＩ　−ＩＩ　ｉｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｓｐ　−Ｇ
　ｌｙ　−Ａｓｐ　−Ｐｂｅ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−
Ａ　ｌａ　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ
　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓ
ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　
−Ｌｅｕ　−１−１ｉｓ　−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅ
ｕ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ
２を有するＧ　ＲＦ類縁へプチドの合成が実施Ｍｌの場
合のＭＢ　ＨＡレジン上でベックマン９９０ペプチド合
成機を使用してステップワイズ法で行われる。該ペプチ
ドはＴ　Ｌ　Ｃ及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純
品であることが判断される。

実１ヱしく温」一 式　：Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
−Ｍｅｔ−Ｐｌ＋ｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａ！ａ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｍｙ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｅｕ　−Ａ
　Ｉａ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ
　−八　ＦＤ−１ｕａ　−Ｔｕｒ　−１ρ＋＋　　　１
４　；Ｑ　　　Ｔｔｌｒ−［１’！１１−Ｎ１ｅ−Ａｌ
ａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｎｌ２を有するＧＲＦ類
縁ペプチドの合成が実施例■の場合のＭＢ　ＨＡレジン
上でベックマン９９０ペプチド合成機を使用してステッ
プワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰ　
Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品であることが判断される
。

実１」しく旦ｊ一 式　：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ａｌｔ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ　−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｔｙ
ｒ　−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ　−Ｌ
ｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｈｒ　−Ｌ
ｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｇ　−Ｎ　Ｈ２
を有するＧＲＦＭ縁ペプチドの合成が実施例■のＭＢＨ
Ａレジン上でベックマン９９０ペプチド合成機を使用し
てステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及
びＨＰＬＣを用いて実質的に純品であることが判断され
る。

大溝１しく旦Ｎ一 式：Ｈ−Ｈ１ｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ　−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｔｙｒ
　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ａ　ｌａ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ　−Ｌ
ｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＩＩ　１ｓ−Ｔｂｒ−Ｌｃｕ−
Ｎ　１ｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−９ｅｒ−Ｌｃｕ−Ｉ　ｌｅ−Ｇ　ｌｕ
−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−
ＮＨｚを有するＧ　ＲＦ　ｇ縁ペプチドの合成が実施例
Ｉの場合のＭ　Ｂ　ｔｌ　Ａレジン上でベックマン９９
０ペプチドき成典を使用してステップワイズ法で行われ
る。該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰ　Ｌ　Ｃを使用して実
質的に純品であることが判断される。

大１１Ｌ（旦ｊ一 式：ｄｅｓＮ　Ｈ２−Ｔｙｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａｓｐ　
−Ｇ　Ｉｙ　−Ｌｅｕ　−Ｐｌ＋ｅ　−Ａｓｎ　−Ｌｙ
ｓ　−Ａ　Ｉａ−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉ
ａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−
Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｒｇ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｔｙ
ｒ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉｎ　−ＴＩ＋ｒ　−Ｌｅｕ　−
Ｎ　　１ｅ−Ａｌａ　−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｙ−Ｎ　　Ｈ２を有するＧＲＦ類縁ペプチドの合成が実
施例１の場なのＭＢＨＡレジン上でベックマン９９０ペ
プチド合成機を使用してステップワイズ法で行われる。

該ペプチドはＴＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質的に純
品であることが判断される。

実ｌ目［必１ 式：Ｎ　−１ｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＮＭＡ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
　−Ｍｅｔ−Ｐｌ＋ｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ
−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ
−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇ　Ｉｕ−Ｌｅｕ−Ｉ　１ｅ−Ａ　
Ｉａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２を有す
るＧＲＦ類縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合のＭＢＨ
Ａレジン上でベックマン９９０ペプチド合成機を使用し
てステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴＬＣ及
びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であることが判断さ
れる。

夫１匹投見１ 式　二ｄｅｓＮＨ２−Ｔｙｒ−Ｄ−ＮＭＡ−Ａｓｐ−Ｇ
ｌｙ　−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔ
ｙｒ−Ａｒｇ　−ＡｒＨ−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌ
ｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−
Ａ　ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　
−Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ７ＧＩｎ−Ａｌａ　　Ｌｙｓ　　Ｎ
ｌ２を有するＧＲＦ類縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場
合のＭＢＨＡレジン上でベックマン９９０ペプチド合成
機を使用してステップワイズ法で行われる。該ペプチド
はＴＬＣ及びＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃを使用して実質的に純品
であることが判断される。

大１ＬＬＬ＝ 式：Ｄ　−Ｔｙｒ−Ｄ−ＮＭＡ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒ
ｏ　−ｒ’ｌ＋ｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−Ａｒｃ　−Ｌｙｓ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｅｕ　−Ｇ　Ｉ
ｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ”Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−ＴＩ＋ｒ−Ｌ
ｅｕ　−Ｔｂｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ｌｙｓ　−Ｎ　Ｈ２を
有するＧ　ＲＦ類縁ペプチドの合成が実施例Ｉの場合の
ＭＢＨＡレジン上でベックマン９９０ペプチド合成機を
使用してステップワイズ法で行われる。該ペプチドはＴ
ＬＣ及びＨＰＬＣを使用して実質的に純品であることが
判断される。

実施例においてｔｌ製される全てのき成ペプチドは生物
活性があり、下垂体によるＧ　ｌ−Ｉ分泌を促進するの
に潜在的に有用であると考えられる。ｉＡ実施例のペプ
チドに対する最小有効濃度は約１ピコモーラ−である。

生体実験で、該合成ペプチドを金魚に血液試料採取後注
射し、さらに血液試料が注射後１０及び３０分において
採取される。

血中のＱ　）ルベルは、ラジオイムノアッセイにより測
定され、この値は注射後１０分で測定された場合、該実
施例の合成ペプチドが血漿ＧＨレベルを上昇させるのに
活性を有することを示す。体重ｋｇ当りこれらのペプチ
ド約５０ナノグラムから約５マイクログラｌ、の投与量
がＧＨ分泌を引き起すのに特に有効であると考えられる
。生体試験はまた金魚下垂体細胞を使用し初代培養にお
いて行われ乙。

このようなペプチドによるＧＨ分泌の促進は通常のＧ　
＋−（レヘルについて魚類及び他の動物に対する１・を
随した成長増進という結果を招くべきである。

さらに、本適用は個体の脂肪成分を変換し、池のＧＨ−
依存性の代Ｊ（、免疫及び成長の過程を修飾すべきであ
る。これらのペプチドは魚類及び他の冷血海洋動物く例
えば海ガメ、鰻及び両生類）の養殖に対して特に有用で
あるという感じである。このようなＧ　ＲＦ　Ｍ縁体は
また補乳頑において非常に低い活性しかもたないので、
これらのペプチドはヒＩ〜あるいは他の１車乳類によっ
て消費される商品価値のある魚類における成長を促進す
るのに特に適切であり、このことで、該魚類中に残ｒｆ
するペプチドが消費する動物種に対する生物活性を有す
るおそれがあるという考えられる問題点はなくなる。

これらのき成ベブヂドあるいはそれらの無毒性塩は薬学
的または獣医学的に許容される担体と組み合されること
が可能で、動物に対し７て、静脈内、皮下、筋肉内、経
皮（例えば鼻内）、鯉を介するものｉＦ）るいは経口に
よって適用するための組成物を形成する９・ｇ・要とさ
れる投与量は見い出される特定の対象によって変化する
９さらに望むＧＲ，Ｆペフ゛ヂドの発現を引き起す遺伝
子配列を含む複製型ＤＮＡ工学を使用して形７丁転換さ
れたバクテリアが、魚が畏殖されている池の中で培養さ
れろことが可能で、これにより魚の成長を増進するＧＲ
，Ｆペプチドが産生される。

この、ようなペプチドはしばし、ば、酸ｆ１加塩あるい
は、例えば亜釦、鉄のような金属複合体くこれらは本適
用の目的に対しては塩と考えられる。）のような無毒性
塩という形で適用される。このような塩１寸加塩の例と
しては、塩１ヒ水素、臭化水素、硫酸、リン酸、リンゴ
酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、アスコルビ
ン酸、酒石酸などがある。該活性成分が固体の形で経口
投与されるべき場な、トラガント、コーンスターチまた
はゼラチンのような結合剤及びアルギニン酸のような崩
壊剤が使用されうる。該ペプチドはまた当業者で既知の
いずれかの適当な試薬を使用して徐放作製剤として適用
されうる。通常、使用される薬用量はポスト体重キログ
ラム当り約０．０１〜約１マイクログラノ、の該ペプチ
ドが使用される。

本発明は本発明者にとって現在知られている最良のもの
からなる、好適な実施態様に関して記述されてきたが、
当業者にとって明らかな様々な変化及び修飾が、本出願
に付属する特許請求の範囲において述べられる本発明の
範囲から逸脱することなくなされうろことが理解される
べきである。

例えば、該ペプチド鎖における修飾（特に該ベアー１−
ドのカルボ・Ｘ・シル末端において９台まるＸ損て′お
よそ２７位まで沖長する。）が、現在まての知られてい
る実験的実践に＆ｅつて行われ、註ベプー１−ド生物活
性の全であるいはかなりの部分を保持する、ペプチドあ
るいはペプチドフラグメントを創り出ずことが可能てあ
り、このようなペプチドは本発明の範囲内にあると考え
られる。さらに、いずれかの末端あるいは両末端に対し
て付加がなされることが可能で、そして７７′またおお
むね等価な残１□（が、ペプチド化学全業界でよく知ら
れているように、天然に存在する残基に対して置換され
、本発明の範囲から逸脱することなしに、特許請求され
るペプチドの活性の実質的部分を少なくとも有する他の
類縁体を産生ずることが可能である。さらに今日の当粟
茜の状況に照らして、該Ｃ−末端における好適な−Ｎｌ
（２基に対して修飾がなされることが可能で、例えば該
Ｃ−末端においてアミノ酸残２！グ）カルボキシル基は
−Ｃ○ＯＲ，−ＣＲＯ。

−ＣＯＮＩＴＮＨＲ，−ＣＯＮ（ｆｌ＞＜１”（′）あ
るいは−ｃＨ２ｏＲ１１：ここで、Ｒ及びＲ′は低級ア
ルキル、フルオロ低級アルキルまたは水禦である。〕と
なりうるが、このような修飾に対して本発明からの逸脱
はなく、等価な合成ペプチドを与える結果となる。

本発明の様々な特徴は以下の特許請求の範囲において強
調される。

代理人　　弁理士　　　湯　　浅　　恭　　三□、−ノ （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、配列：【遺伝子配列があります】 〔ここで、Ｒ＿１はＮ−Ｍｅ　Ｔｙｒ、 Ｔｙｒ、ｄｅｓ　ＮＨ＿２−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｎ−
   Ｅｔ　Ｔｙｒ、Ｎ−Ｉｐ　Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ　Ｈｉｓ、
   Ｈｉｓ、ｄｅｓ　ＮＨ＿２−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−
   Ｅｔ　ＨｉｓまたはＮ−Ｉｐ　Ｈｉｓであり；Ｒ＿２は
   Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−ＮＭＡであり；Ｒ＿３は
   ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；Ｒ＿４はＧｌｙまたは
   Ａｌａであり；Ｒ＿５及びＲ＿２＿７はＭｅｔ、Ｌｅｕ
   、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、
   Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈ
   ｉｓ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｙ
   ｒ及びＴｒｐから成るグループから選択され；Ｒ＿７は
   ＡｓｎまたはＴｈｒであり；Ｒ＿８はＬｙｓ、Ａｓｎま
   たはＳｅｒであり；Ｒ＿９はＡｌａまたはＳｅｒであり
   ；Ｒ＿１＿２はＬｙｓまたはＡｒｇであり；Ｒ＿１＿３
   はＡｌａ、ＶａｌまたはＩｌｅであり；Ｒ＿１＿５はＧ
   ｌｙまたはＡｌａであり；Ｒ＿１＿８はＳｅｒまたはＴ
   ｙｒであり；Ｒ＿２＿２はＴｙｒまたはＬｅｕであり；
   Ｒ＿２＿４はＨｉｓまたはＧｌｎであり；Ｒ＿２＿５は
   Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ＿２＿６はＬｅ
   ｕまたはＩｌｅであり；Ｒ＿２＿８はＡｌａ、Ｓｅｒま
   たはＡｓｎであり；Ｒ＿２＿９はＬｙｓまたはＡｒｇで
   あり；Ｒ＿３＿０はＡｒｇまたはＧｌｎであり；Ｒ＿３
   ＿１はＶａｌまたはＧｌｎであり；Ｒ＿３＿３はＧｌｙ
   またはＧｌｕであり；Ｒ＿３＿４はＧｌｙ、Ａｒｇまた
   はＳｅｒであり；Ｒ＿３＿５はＳｅｒまたはＡｓｎであ
   り；Ｒ＿３＿６はＭｅｔ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｇ
   ｌｎ、Ｔｈｒ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり；Ｒ＿３＿７
   はＩｌｅまたはＧｌｕであり；Ｒ＿３＿８はＧｌｕ、Ｇ
   ｌｎまたはＡｒｇであり；Ｒ＿３＿９はＡｓｐ、Ａｒｇ
   またはＧｌｙであり；Ｒ＿４＿０はＡｓｐ、Ｓｅｒまた
   はＡｌａであり；Ｒ＿４＿１はＡｓｎ、ＡｒｇまたはＬ
   ｙｓであり；Ｒ＿４＿２はＧｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａまた
   はＶａｌであり；Ｒ＿４＿３はＰｒｏ、ＡｓｎまたはＡ
   ｒｇであり；Ｒ＿４＿４はＬｅｕまたはＡｌａであり；
   但し、次の少なくともひとつは存在するものとする；Ｒ
   ＿７がＡｓｎ、Ｒ＿■がＬｙｓ、Ｒ＿１＿３がＡｌａ、
   Ｒ＿２＿２がＴｙｒであり、Ｒ＿２＿５がＴｙｒである
   ；そしてさらにＲ＿２＿７以降の残基のいずれかあるい
   は全ては除去されていてもよい。〕を有するペプチドあ
   るいはその無毒性塩。 ２、Ｒ＿５がＮｌｅである特許請求の範囲第１項のペプ
   チド。 ３、Ｒ＿２＿７がＮｌｅである特許請求の範囲第１項の
   ペプチド。 ４、Ｒ＿５がＭｅｔである特許請求の範囲第１項のペプ
   チド。 ５、Ｒ＿２＿７がＭｅｔである特許請求の範囲第１項の
   ペプチド。 ６、Ｒ＿５がＮｌｅ、Ｒ＿２＿７がＮｌｅそしてＲ＿２
   ＿６がＮｌｅである特許請求の範囲第１項のペプチド。 ７、Ｒ＿１がＮ−Ｍｅ　Ｈｉｓである特許請求の範囲第
   １項のペプチド。 ８、Ｒ＿１がＮ−Ｍｅ　Ｔｙｒである特許請求の範囲第
   １項のペプチド。 ９、Ｒ＿１がＮ−Ｅｔ　Ｔｙｒである特許請求の範囲第
   １項のペプチド。 １０、Ｒ＿１がＮ−Ｅｔ　Ｈｉｓである特許請求の範囲
   第１項のペプチド。 １１、Ｒ＿１がＮ−Ｉｐ　Ｈｉｓである特許請求の範囲
   第１項のペプチド。 １２、Ｒ＿２がＤ−ＮＭＡである特許請求の範囲第１項
   のペプチド。 １３、Ｒ＿２がＤ−ＡｌａでありＲ＿３がＤ−Ａｓｐで
   ある特許請求の範囲第１項のペプチド。 １４、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 １５、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 １６、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 １７、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 １８、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 １９、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２０、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２１、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２２、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２３、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２４、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２５、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２６、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２７、式： 【遺伝子配列があります】を有する特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ２８、特許請求の範囲第１項のペプチドまたはその無毒
   性塩及び薬学的または獣医学的に許容しうる液体または
   固体の担体から成る、動物におけるＧＨ分泌の促進用組
   成物。 ２９、魚類及び他の冷血動物において成長を加速するの
   に有用である、ペプチドあるいはその無毒性塩において
   、そのペプチドが式： 【遺伝子配列があります】〔ここで、Ｒ＿５はＭｅｔ、
   Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅまた
   はＮｌｅであり；Ｒ＿２＿７はＭｅｔ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ
   、Ｎｖａ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり
   ；Ｒ＿２＿８はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎまたはｄｅｓ−
   Ｒ＿２＿８であり；Ｒ＿２＿９はＡｒｇ、Ｌｙｓまたは
   ｄｅｓ−Ｒ＿２＿９であり；Ｒ＿３＿０はＡｒｇ、Ｇｌ
   ｎまたはｄｅｓ−Ｒ＿３＿０であり；Ｒ＿３＿１はＶａ
   ｌ、Ｇｌｎまたはｄｅｓ−Ｒ＿３＿１であり；そしてＲ
   は水素または低級アルキルである。〕であるもの。 ３０、Ｒ＿５及びＲ＿２＿７がＮｌｅである特許請求の
   範囲第２９項のペプチド。 ３１、Ｒ＿３＿０がｄｅｓ−Ｒ＿３＿０、Ｒ＿３＿１が
   ｄｅｓ−Ｒ＿３＿１そしてＲが水素またはエチルである
   特許請求の範囲第２９項のペプチド。 ３２、魚類及び他の冷血動物における成長を加速するの
   に有用なペプチド及びその無毒性塩において、そのペプ
   チドが式： 【遺伝子配列があります】〔ここで、 Ｒ＿１はＮ−Ｍｅ　Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ　Ｈｉｓ、Ｎ−Ｅ
   ｔ　Ｔｙｒ、Ｎ−Ｅｔ　Ｈｉｓ、Ｎ−Ｉｐ　Ｈｉｓまた
   はＮ−Ｉｐ　Ｔｙｒであり；Ｒ＿２はＡｌａまたはＤ−
   Ａｌａであり；Ｒ＿３はＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり
   ；Ｒ＿５はＭｅｔ、ＮｖａまたはＮｌｅであり；Ｒ＿１
   ＿５はＧｌｙまたはＡｌａであり；Ｒ＿２＿７はＮｖａ
   またはＮｌｅであり；Ｒ＿２＿８はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａ
   ｓｎまたはｄｅｓ−Ｒ＿２＿８であり；Ｒ＿２＿９はＬ
   ｙｓ、Ａｒｇまたはｄｅｓ−Ｒ＿２＿９であり；Ｒ＿３
   ＿０はＡｒｇ、Ｇｌｎまたはｄｅｓ−Ｒ＿３＿０であり
   ；そしてＲ＿３＿１はＶａｌ、Ｇｌｎまたはｄｅｓ−Ｒ
   ＿３＿１であり；そしてＲは水素または低級アルキルで
   ある。〕 であるもの。 ３３、Ｒ＿１がＮ−Ｍｅ　Ｈｉｓであり、Ｒ＿５及びＲ
   ＿２＿７がＮｌｅである特許請求の範囲第３２項のペプ
   チド。 ３４、Ｒ＿３＿０がｄｅｓ−Ｒ＿３＿０、Ｒ＿３＿１が
   ｄｅｓ−Ｒ＿３＿１であり、Ｒが水素またはエチルであ
   る特許請求の範囲第３２項のペプチド。