JPS63162654A - α−フエニルプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、α−フェニルプロピオン酸誘導体の工業的製
造法に関する。

α−フェニルプロピオン酸誘導体は鎮痛、消炎、解熱等
の薬理作用を有し、医薬品として有用である。

〔従来の技術及び問題点〕

本発明者らは別に、α−フェニルエチルアルコール誘導
体を、ロジウム触媒の存在下に一酸化炭素と反応させる
ことによりα−フェニルプロピオン酸誘導体を好収率で
得る工業的に有利な方法を見出し特許出願した。

この製造法の実際の応用に当たって、生成物のα−フェ
ニルプロピオン酸誘導体が反応溶媒、触媒、反応副生物
との混合物の形で得られるため、α−フェニルプロピオ
ン酸誘導体を上記混合物から単離する方法を確立する必
要がある。

従来よりこの種の均一系触媒反応における生成物の単離
法としては蒸留分離法が一般的に用いられている。しか
しながら、この方法はα−フェニルプロピオン酸誘導体
の単離に適用した場合、α−フェニルプロピオン酸誘導
体が極めて高沸点であるため（α−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸の例では１３（）℃における蒸気
圧は１　ｍｓ＋Ｈｇである）、その留去に高度の減圧及
び高温を要し、エネルギー的にも装置的にも実用性に乏
しい。

上記の問題点を解決するため、本発明者らは先にロジウ
ム触媒と反応生成物との分離に水または水と含酸素有機
溶媒との混合物を抽出溶媒とする二相分離法が有効であ
ることを見出し特許出願した。

しかしながら、二相分離法における上相液中には、依然
として目的とするα−フェニルプロピオン酸誘導体の外
にスチレン誘導体或いはその重合物、さらにエチルベン
ゼン誘導体、β−フェニルプロピオン酸誘導体等の反応
副生物が共に溶解しており、α−フェニルプロピオン酸
誘導体の製造にはこれら副生物よりα−フェニルプロピ
オン酸誘導体を分離する技術を確立する必要がある。

一般にこの種の混合物の分離には蒸留法が一触的に用い
られるが、前述したように、α−フェニルプロピオン酸
ｍｓ体に対してはその高沸点のため有効性に乏しい。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは上記の問題点を解決するためにさらに検討
を重ねた結果、反応生成物がカルボン酸であることを利
用し、反応生成物を含有する上相液にアルカリ水溶液を
添加することにより、α−フェニルプロピオン酸誘導体
をそのアルカリ塩として水相へ抽出し、分離した水相に
酸を添加し、再びα−フェニルプロピオン酸誘導体を遊
離させ単離する工程を確立し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、一般式 （式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、又はア
リール基を表す） テ示すれるα−フェニルエチルアルコール誘導体を、ロ
ジウム触媒とヨウ素化合物の存在下、−酸化炭素と反応
させることにより得られる、一般式 （式中、Ｐは前記と同意義） で示されるα−フェニルプロピオン酸誘導体を含有する
反応液に、水または水と含酸素有機化合物とを抽出溶媒
として添加して二相分離させた上相液にアルカリ水溶液
を添加することにより、α−フェニルプロピオン酸誘導
体をアルカリ塩として水溶液中に抽出し、さらに酸の添
加によりα−フェニルプロピオン酸誘導体を水溶液中よ
り遊離させ単離することを特徴とするα゛−フェニルブ
ロピオン酸誘導体の製造法に係ねるものである。

以下、本発明を具体的に説明する。

（ａ）　　原料アルコール ■ で示される原料となるα−フェニルエチルアルコール誘
導体において、置換基Ｒは水素、アルキル基、アルケニ
ル基、又はアリール基を表す、アルキル基、アルケニル
基としては、鎖状、分枝状あるいは環状のもの、例えば
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、イ
ソプレニル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アリ
ール基としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリ
ル基、ナフチル基等が挙げられる。

（ｂ）触媒 ／ロジウム触媒としては、ハロゲン化ロジウム、ロジウ
ムカルボニル、酢酸ロジウム等のロジウム化合物が一般
的に用いられる。ロジウム触媒は、反応時に原料と共に
仕込んでも、反応前に、−酸化炭素及び水素加圧下、１
００℃〜２００℃でカルボニル錯体としたものを使用し
てもよい。

（Ｃ）　　ヨウ素化合物（助触媒） 助触媒として、Ｉい旧、ヨウ化アルキル等のヨウ素化合
物を、ロジウム原子に対しヨウ素原子が０．５乃至６グ
ラム当量程度の割合で添加する必要がある。ロジウム触
媒としてヨウ化ロジウム或いは反応液より回収されたロ
ジウム触媒を用いる場合は、助触媒としてヨウ素化合物
を必ずしも追加する必要はない。

（ｄ）溶媒 カルボニル化反応自体は溶媒なしでも進行するが、副反
応抑制及び相分離操作上、溶媒の使用が好ましい、溶媒
としては、１．４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、酢酸等のカルボン酸類、アセ
トン等のケトン類、乃至はそれらの混合物が好ましく用
いられる。又、溶媒を使用する場合の原料アルコール濃
度は通常１〜５０重量％程度である。

（ｅ）　　−酸化炭素 一酸化炭素は、純粋なもの又はこれに窒素等の不活性ガ
ス、あるいは水素を含むものが使用可能である０反応圧
力は、常圧でも高圧でも反応は進行するが、反応速度及
び経済的な面からは、常圧〜１００　ｋｇ／ｃｍ”が好
ましい。

又、水素を含む場合、その分圧が常圧〜５ｋｇ／ｃ＋ｓ
”程度であれば、ロジウム化合物の溶解を助ける意味で
むしろ好ましいが、それ以上の高圧の場合、水素化副生
物を増加させ不利である。

（ｆ）　　反応温度 反応温度は通常３０〜１３０℃であるが、経済的な面及
び副反応抑制の面から６０〜１００℃が好ましい。

ｃ幻　二相分離 α−フェニルプロピオン酸誘導体の抽出に先立ちロジウ
ム触媒を分離するため、反応後の反応液に水或いは水と
含酸素有機化合物を添加する。

含酸素有機化合物としては、酢酸、プロピオン酸等のカ
ルボン酸類、１．４−ジオキサン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類が通常用いられる。

抽出溶媒として水のみを用いる方が有利か、水と含酸素
有機化合物との混合物を用いる方が有利かは、反応溶媒
の組成に依存子る。一般に反応溶媒の主成分がヘキサン
、ベンゼン等の炭化水素類である場合には、含酸素有機
化合物を併用した方が、高いロジウム触媒分離率が得ら
れる。

反応液量に対する抽出溶媒量の最適値は、使用するそれ
ぞれの溶媒の種類により異なるが、反応溶媒としてヘキ
サンを、抽出溶媒としては水と酢酸を用いた場合の例で
は、反応液１に対し水０．８〜０．５、酢酸０．４〜０
．２（容量比）程度が好ましい結果を与える。

（ｈ）　　アルカリ抽出前処理 前項の方法により得られた上相液をアルカリ抽出に供す
る。その際、反応溶媒の主成分がヘキサン、ベンゼン、
四塩化炭素等の水とほとんど相溶性を持たないものであ
る場合は、この溶液をそのままアルカリ抽出操作に供す
ることができるが、用いた溶媒の主成分がエーテル類、
ケトン類、カルボン酸類等の水と相溶性を持つものであ
る場合には、これら溶媒を留去し、残′渣をそのまま或
いは前記の水と相溶性を持たない溶媒を添加し、その溶
液の形としてアルカリ抽出操゛作に供するのが好ましい
。

（１）抽出用アルカリ α−フェニルプロピオン酸誘導体の抽出に用いるアルカ
リとしては、水溶性であればいずれも使用でき、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶
性アルカリが使用される。また、抽出用水溶液中でのア
ルカリ濃度は、特に強アルカリの場合、高濃度で使用す
ると懸濁液化する傾向があるためＩＮ以下が好ましい。

Ｕ）　　中和用酸 分離したα−フェニルプロピオン酸塩を含む水溶液に酸
を添加し、過剰のアルカリ及びα−フェニルプロピオン
酸塩を中和し、α−フェニルプロピオン酸誘導体を非水
溶性の遊離酸として単離する。ここで添加される酸とし
ては、水溶性でかつα−フェニルプロピオン酸誘導体よ
りも酸強度が高いものであれば良く、硫酸、塩酸、硝酸
等の鉱酸が好ましく用いられる。

（ト））　α−フェニルプロピオン酸誘導体抽出溶媒酸
の添加により遊離したα−フェニルプロピオン酸誘導体
は固体として析出する場合には濾過により水溶液と分離
しても良いが、α−フェニルプロピオン酸誘導体が可溶
な有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ヘキサン等に抽
出した後、溶媒を留去して分離される。

〔実施例〕

以下、実施例によりα−フェニルプロピオン酸誘導体の
抽出法を具体的に説明する。尚、実施例には回分法によ
る例を示したが、公知技術の適用により連続抽出も可能
なことは言うまでもない。

実施例１ α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸ｓ、ｏｇ
、ヘキサン６０ｇ及び反応副生物３．３ｇからなるロジ
ウム触媒分離後の上相液（液体クロマトグラフィー分析
による組成）を分液ロートに入れ、０．５Ｎ−ＮａＯＩ
Ｉ水溶液２００ｄを４回に分けて加え、攪拌し、静置後
水層を分取した。この時ヘキサン層に残留するα−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸は０．１１８　ｇ
　（液体クロマトグラフィー分析値）であった（水層へ
の抽出率９８．０％）。

分取したα−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
及びβ−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸のナ
トリウム塩を含有する水層に濃塩酸を加え中和すると、
α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸及びβ−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の白色結晶が
析出した。

ここにヘキサン１００−を加え分液ロートでヘキサン層
を分取した。この時水層中に残留するα−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオン酸は０．００９６ｇ　（液体
クロマトグラフィー分析値）であった（ヘキサン層への
抽出率９９．８％）。

このヘキサン層よりヘキサンを留去するとα−（４−イ
ンブチルフェニル）プロピオン酸５．７ｇ及びβ−（４
ニーイソブチルフエニル）プロピオン酸０．３ｇからな
る白色結晶が得られた（実収率９５％、分析収率９７．
８％） 〔発明の効果〕 前記実施例からも明らかなように、本発明の方法によれ
ばα−フェニルプロピオン酸誘導体を含有する反応液よ
りα−フェニルプロピオン酸誘導体を効率良く分離する
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、又はア
   リール基を表す） で示されるα−フェニルエチルアルコール誘導体を、ロ
   ジウム触媒とヨウ素化合物との存在下、一酸化炭素と反
   応させることにより得られる、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同意義） で示されるα−フェニルプロピオン酸誘導体を含有する
   反応液に、水または水と含酸素有機化合物とを抽出溶媒
   として添加して二相分離させた上相液にアルカリ水溶液
   を添加することにより、α−フェニルプロピオン酸誘導
   体をアルカリ塩として水溶液中に抽出し、さらに酸の添
   加によりα−フェニルプロピオン酸誘導体を水溶液中よ
   り遊離させ単離することを特徴とするα−フェニルプロ
   ピオン酸誘導体の製造法。