JPS63139136A - 全身作用剤の経皮伝達用透過増強剤 - Google Patents

全身作用剤の経皮伝達用透過増強剤

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JPS63139136A
JPS63139136A JP62293092A JP29309287A JPS63139136A JP S63139136 A JPS63139136 A JP S63139136A JP 62293092 A JP62293092 A JP 62293092A JP 29309287 A JP29309287 A JP 29309287A JP S63139136 A JPS63139136 A JP S63139136A
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JP
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carbon atoms
alkyl
dodecylacetamide
skin
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JP62293092A
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ジェームス・ブイ・ペック
ゲヴォーク・ミナスカニアン
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Nelson Research and Development Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （＃集土の利用分野） 本発明は一般に薬品伝達の改善方法に関する。
さらに詳しくは、本発明はヒトおよび動物への全身作用
剤の経皮伝達に使用するための改善された膜透過増強剤
に関する。
（従来の孜術） 数年の間、薬物研究者は、裂れていない皮膚へ施こすこ
とにより血流へ薬物を導入する有効手段を求めてきてい
た。数ある利点の甲でも、この投与方法は現在経口また
は血管注入または筋肉注射で摂取されている多くの薬物
な投与する簡便で安全な方法をもたらすことができる。
薬物導入の入口として皮膚を使うことは、経皮伝達が薬
物吸収について厳密な調節を許すために、特異的可能性
をもたらす。たとえば、酸性度、運動性および食物含Ｍ
菫における変化を含む消化管からの予知できない吸収を
起こしつる要素を避ける。１だ、肝臓による薬物の初期
代謝を避ける。
すなわち、皮膚を辿し′ＣｒＡ頗された薬物導入は薬物
の血中濃度について尚度なＡ順を達成しうる。
血中の薬物濃度の厳密な調節はただちにより安全で簡単
な治療へと変わる。薬物の逆効果が有効ａ度より商い濃
度で生ずる場合、速度調節は薬物の所望作用のみまたに
原則として所望作用を引出す濃度を維持しつる。不所望
の業物作用を減らすこの能力は、現在多くの価値ある薬
剤のに用を制限するかまたは妨げる毒性の危険性を非常
に減らすことができる。
経皮伝達は特に慢性疾磨を有する！者に有利である。多
くのこのような唐音は、繰返し不快な症状を起こす薬物
の一日何回かの投与を必要とする次のような養生法に骨
折っている。彼らは、めったに使用せず場合によっては
一週間に一度だけまたは二回でよくそして悪影響を減ら
す経皮システムで投与した場合、同じ薬物が一層満足で
きることを見出した。
経皮伝達は、皮膚面を通過することができる局部的炎症
またはアンルギー効果をほとんど有さない童で有効な薬
物に対し実行ｏＪ能である。これらの限定は幾つかの薬
剤を含みうるものの、他の多くのものも経皮伝達に適格
である。さらに、これらの数はより強い薬効の治療薬が
見出されるときには膨らむでろろう。経皮伝達に特に適
するものは、その有毎血中濃度と安全血中濃度との間隔
が狭いだけの有効薬物、胃吸収間組を有するかまたは経
口もしくは注射形でしばしばの投与を必要とするもので
ある。
経皮治療は天然物質たとえばホルモンのより広い使用を
可能にする。身体におけるこれらのＷ質の残存時間はし
ばしば非常に短かいのでこれらは通常の投与形態で一日
何回も投与されねばならない。連続的な経皮伝達はこれ
らを投与する実際的方法をもたらし、そして片体自体の
分泌パターンを模倣することのできるものである。
現在、調整された紗皮治療は、非限定的に、循環器問題
、ホルモン欠乏、吸収器疾磨を宮む様々な疾患および苦
痛除去に使用される多数の薬物に対し央現可能であるよ
うにみえる。
経皮投与は、蚊長された期間にわたって桑の循環器への
連続投与を可能にし、薬の均一な伝達速度および血液レ
ベルを得ることができるという利点を有する。薬＊Ｊ治
僚の開始および終了は皮膚への投与器具の使用および除
去により開始される。
正 胃腸管を介しての投与の床雀さおよび注射による投与の
不便さが除ｈ・れる。菌濃度の薬物が身体へは決して入
らないのでパルス状導入の問題が解消され、代謝半減期
は重要性を制限する要素でを１ない０ 米国特許第３，９８９．８１５号：同第３，９８９，８
１６号；同第３，９９１，２０３号；同第４，１２２，
１７０号；同第４，３１６，８９３号；同第４．４１５
，５６３号；同第４，４２３，０４０号；同第４，４２
４，２１０号：および同第４，４４４，７６２号は一般
（生理学的活性剤を透過増強剤の有効量と組合わせるこ
とにより該薬剤の局所（全身と対照的）投与を増強する
方法およびヒトまたは動物へ局所的に組合わせ剤をクリ
ーム、ローション、ゲル等の形で適用する方法について
記載している。
治療剤の経皮的全身投与を増強するための透過増強剤は
米国特許第４．４０５．６１６号；同第４，５６２．０
７５号：同第４．０３１，８９４号；同第３，９９６．
９３４号および同第３１９２１１６３６号に記載されて
いる。
（発明の構成） 生理学的活性剤の局所伝達を増強するために米国％許出
願第９１２，９４７号にこれまで記載されている透過増
強剤かまたヒトおよび動物の皮膚または他の身体膜を介
した直接皿流への経皮伝達を増強することが見出された
。
それゆえ本発明ヲ１、経皮装置または配合物を用いて、
ヒトおよび動物の皮膚または粘膜を通して全身作用剤を
局所投与する方法であって、下記式で表わされる膜透過
増強剤の有効量を前記全身剤とともに局所投与すること
からなる前記方法における改善を提供するものである。
（式中、Ｒ′およびＢｔは独立して炭素原子数１〜２０
、好ましくは２〜１４かうなるアルキル基およびシクロ
アルキル基からなる群から選択され、ＲはＲ素原子数１
〜３０、好ましくは炭素原子数１〜２０からなるアルキ
ル基およびシクロアルキル基からなる群から選択され；
しかしながら前記化合物における炭素原子の合計数が１
５以上であり、Ｒ１およびＲ２における炭素原子の合計
数が５以上である。） 本発明はまた経皮装置または配合物においてヒトの皮膚
を通して局所的に全身作用治療薬を投与して治療薬の治
療血液レベルを得る改善方法を提供するものであって、
前記方法における改善が前記治療薬とともに上記膜透過
増強剤の有効皮膚透過増強量を使用することからなる。
本発明のより好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ
２は炭素原子数３〜１２の直鎖アルキル基またはシクロ
アルキル基、たとえば悴−プロピル、舊−ドデシルまた
はシクロヘキシル基であり、およびＲは次式： ％式％ （式中、％は０〜１９の整数、より好まし、くはＯ〜１
２、例えば鴬は０または１０である。）で表わされる。
不発明の配合物または装置において膜透過増強剤として
有効な化合物は、ここで参考文献とし℃−入する米国特
許出願第８５５．４９７号に記載されているように作ら
れる。上記構造式で表わされる化合物の代表例は次のも
のがある：　　−Ｎ、Ｎ−ジプロピルオクタンアミド Ｎ−ブチル、−Ｎ−ドデシルアセトアミドＮ、Ｎ−ジド
デシルアセトアミド Ｎ−シクロヘキシル、−Ｎ−ドデシルアセ）７ミド Ｎ、Ｎ−ジ−プロピルドデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルオクタデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジヘキシルへブタンアミド Ｎ、Ｎ−ジプロピルエイコサンアミド Ｎ、Ｎ−ジプロピルヘンエイコサンアミドＮ、Ｎ−ジプ
ロピルペンタデカンアミドＮ、Ｎ−ジプロピルヘプタデ
カンアミドＮ、Ｎ−ジプロピルオクタデカンアミドＮ、
Ｎ−ジプロピルノナデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジヘキシルオクタンアミド Ｎ、Ｎ−ジプロピルテトラデカンアミドＮ、Ｎ−ジプロ
ピルトリデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジプロピルウンデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジプロピルノナンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルテトラデカンアミド （ｌＯ） Ｎ、Ｎ−ジペンテルヘブタンアミド Ｎ、Ｎ−ジベンチルオクタンアミド Ｎ、Ｎ−ジプロピルヘキサデカンアミドＮ、Ｎ−ジブチ
ルノナンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルウンデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルトリデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルヘプタンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルオクタンアミド Ｎ、Ｎ−ジヘキシルオクタデカンアミドＮ、Ｎ−ジプロ
ピルデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルヘキサデカンアミド Ｎ、Ｎ−ジブチルオクタデカンアミド 経皮伝達されうる代表的全身作用剤は、皮膚または他の
粘膜を進して血流へ十分な量で伝達し所望の治療効果を
生ずるような十分に有効な治療薬である。一般に、これ
には主な治療分野のすべてにおける治療薬が含まれる。
これの非限定的例は、抗−感染剤たとえば抗生物質およ
び抗ウィルス剤、鎮痛剤および鎮痛組合せ刑、食欲減退
剤、駆虫剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、抗痙蒙桑、抗９つ
病剤、抗糖尿病薬、止痢剤、抗ヒスタミン剤、仇−炎症
剤、抗片頭痛剤、抗−動揺病剤、鎮吐削、抗腫瘍剤、抗
パーキンノン楽、止痒剤、精神病治療薬、解熱剤、鎮痙
剤（冑腸および泌尿器を含む）；抗コリン作動薬、交感
神仔刺激剤、キサンチン誘導体、カルシウムチャンネル
ブロッカ−を含む強心剤、β−ブロッカ−１抗不整脈薬
、抗高血圧薬、利尿剤、血管拡張剤（一般、冠状、末梢
および脳を含む）：甲枢神経興！薬、せき止め剤および
風邪薬、充血緩和剤、診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫
反応抑制奈、筋弛緩楽、副文感神経抑制楽、副交感神経
興奮剤Ｊ肖神興奮剤、鎮静剤、およびトランキライザー
。
ヒトおよび動物の皮膚または他の膜へ便用する投与形態
は、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、生薬、スプレ
ー、エアロゾル、バッカルおよび舌下錠、ならびに皮膚
、口粘股、筐たは他の膜を通した吸収により全身作用薬
の連続投与に使用される様々な経皮装置のいずれか１つ
である（米国特許第３．５９８，１２２号；同第３，５
９８，１２３号；同第３，７３１，６８３号；同第３，
７４２，９５１号；同第３，８１４，０９７号：同第３
，９２１，６３６号：同第３，９７２，９９５号：同第
３，９９３，０７２号；同第３，９９３，０７３号；同
第３，９９６，９３４号；同第４，０３１，８９４号；
同第４，０６０．０８４号；同第４．０６９，３０７号
；同第４，２０１，２２１号；同第４，２３０，１０５
号：同第４，２９２，２９９号；および同第４，２９２
，３０３号のうち１つ以上を参照）。米国特許第４，０
７７，４０７号および前述の特許にもまた経皮伝達にも
有効な様々な特定の全身作用剤が記載されており、これ
は参考としてここに編入される。
前述の投与形態に含１れうる代表的不活性キャリヤーは
ｆｉ富の配合物質であり、これには例えば水、インプロ
ピルアルコール、ガス状フロロカーボン、エチルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、
フレグランス、ケル産生物質たとえば１カルボボール（
Ｃ５ｒｂｏｐｏｌ　　）”、ステアリルアルコール、ス
テアリン酸、鯨ロウ、ソルビタンモノオレエート、′ボ
リンルベート（Ｐｏｌｙａｏｒｂａｔｍｓ）ｗ、”　）
ウィーン（ｒｗ＊５ｓｓ）”１ソルビタール、メチルセ
ルロース等である。
全身作用剤は所望の期間にわたってヒトまたは動物の治
療血液レベルを達成し維持するように計算された量で使
用される。これらのｉｔは、各々の全身作用物質の有効
性、所望の治療効果または他の効果に必要な量、一度こ
れが血流へ入ったとき身体によりこの物質を排除または
分解する速度および配合物中の透過増強剤の量により変
化する。
通常の慎重な配合技術によれば、特定薬剤の使用範回の
うち低い方の限界値に近い投与量が最初に使われ、医師
の一般的手法により、観察された反応から示されるよう
に投与量を増加または減少することが普通である。
本発明で使用されうる透過増強剤のｔは、伝達されるべ
き配合物の約１〜約１０ｉ［％の範囲で透過の逸切な増
加が通常見られるものの、約１〜１（１０％の間で変化
する。ここで記載された透過増強剤は有効成分と組合わ
せてまたは全身作用剤〔１４〕 の伝達を意図する皮膚または他の身体粘膜の予備処理と
して別々に１更用されうる。
不発明は、本発明の特定の実施態様を説明する以下の実
施例によりさらに詳述されるが、これらの実施例は符許
詩求の範囲を限定するものではない。
実施例１゜ 抗ジスキネシア薬または精神病治療薬であるハロペリド
ールの経皮伝達に適するゲル状の組成物を、次の成分を
与えられた濃度で混合することにより調製する。
成分　　　　　　重１チ ハロペリドール　　　　　　　　　　　　　１−５Ｎ、
Ｎ−ジ−ｎ−ドデシルアセトアミド　　　１−１０抗酸
化剤　　　　　　　　　　　　　　　適量（アスコルビ
／＃） 脱イオン水　　　　　　　　　　　　過量を加え′″ｃ
１（１０Ｎこの組成物を被験者の皮膚へ局所適用し、適
当な時間経過後ハロペリドールが前記被験者の血流中に
見出される。
実施例２゜ トリエチルアミンまたはトリエタノールアミンのような
アミンなＮａＯＨで置き換えると、結果は同様である。
すなわち、ハロペリドールを血流へ経皮伝達に適する局
所組成物が得られる。
実施例３゜ ンルビン酸カリウム、または低級アルキルパラベンすな
わちメチル、エチル、プロピルもしくはブチルパラベン
を例１の組成の保存剤の代わりにすると、結果はほとん
ど同じである。すなわち、ハロペリドールの血流への経
皮伝達に適する局所組成物が得られる。
実施例４゜ パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ１チオグリセロ
ール、チオグリコール酸、ナトリウムホルムアルデヒド
スルホキシレー）、ＢＨＡ％ＢＨＴ。
没食子酸プロピルまたはメタ重亜＠、酸す）　ＩＪウム
を例１で配合された組成物の抗酸化剤の代わりにすると
、ハロペリドールの血流への経皮伝達に適する局所組成
物が得られるというほとんど同じ結果が得られる。
実施例５゜ 例１の組成物を、次に与えられた濃度で次に与えられた
成分を混合することによりアルギン酸ナトリウムゲルの
形で′Ａ製する： 成分　　　　　　ｉｔ％ ハロペリドール　　　　　　　　　　　　　１−５Ｎ、
Ｎ−ジー外−ドデシルアセトアミド　　　１−１Ｏアル
ギン酸ナトリウム　　　　　　　　０．５−５カルシウ
ム塩　　　　　　　　　　　　　　４量トウイーンー２
０１−１０ 保存剤＊　　　　　　　　　　　　　　　過量抗酸化剤
１＊　　　　　　　　　　　　　適量キレート化剤＊＊
１　　　　　　　　　　　適量脱イオン水　　　　　　
　　　　　　全１（１０紅参　過当な保存剤は例３で使
用したものならびにンルとン醒である。
傘＊適当な抗酸化剤はアスコルビン酸を含む例４で使用
されるものである。
＊申率キレート化剤はエチレンジアミンテトラ酢酸のニ
ナトリウム塩である。
この組成物は局所に適用したときハロペリドールを被験
者の血流へ経皮伝達することがわかった。
実施例６゜ 例１の組成物は次の成分を混合することにより親水性ク
リームの形で調製される。
成分 油相　　　　　　　　　　　　　　　　　重ｊｌ！［％
セチルアルコール　　　　　　　　　　５−１５ステア
リルアルコール　　　　　　　１−５Ｎ、Ｎ−ジー外−
ドデシルアセトアミド　　０．５−１０モノステアリン
酸グリセロール　　　　　　２−７水相 ナトリウムラウリルスルフェート　　　０．１溶剤”２
−２０ トウイーン−２０１−５ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量を加えて
１（１０申　適当な溶剤はプロピレングリコール、グリ
セリン、アルコールタトえばエチルアルコール、インプ
ロピルアルコール、等およびポリエチレングリコールで
るる。
油相および水相を別々に作り、次いで撹拌してエマルジ
ョンを形成する。（例８で示すように、有効成分がへロ
ペリドール以外である場合は、その親脂性にしたがって
、油相または水相に分散するであろう。）この親水性ク
リームをエヒトの皮膚へＦｊＩＪ１９ｒ通用するとへロ
ベリドールを血流へ経皮伝達することが見出される。
実施例７６ 本発明の組成物を重合体マトリックスを匣用することに
より伝達してもよい。たとえば、固体ポリマーたとえば
セルローストリアセテート、ポリビニルアセテート、増
化ビニルと酢酸ビニルのターポリマーおよびコポリマー
、ポリビニルアルコールとポリビニルアセテートのコポ
リマーおよびシリコンエラストマーに、次の成分を与え
られた濃度で有する液体を浸み込ます。
ポリマー　　　　　　　　　　　　　　５−４０ハロぜ
リドール　　　　　　　　　　　　　通普Ｎ、Ｎ−ジ１
ｒドデシルアセトアミド　　０．５−８０溶剤”５−９
０ 界面活性剤＊＊１−１０ 保存剤０＊　　　　　　　　　　　　　迩輩抗酸化薊＊
＊＊＊　　　　　　　　　　　　　適１本　溶剤は上記
例６で使用した浴剤でよい。
＊中表面活性剤はトウイーン−２０、クリセロールモノ
ステアレートせたはラウリル硫酸ナトリウムでよい。
本書＊保存剤は上６己例３で使用した保存則のいずれか
でよい。
ネ＊＊＄抗峻化剤は上記衡宅使用したもののいずれかで
よい。
上記で配合した有効成分を含む固体マド１７ツクスな被
験者の皮膚に接触させると、一定期間経過後明記被験者
の血流中に有効成分が見出される。
実施？ＩＪ　８゜ 例１〜７を繰り返すがただし次に示す有効成分の与えら
れた濃度のものがノ・ロペリドールに代わるＯ イソンルビドジニトレー）５−１５ ニトログリセリン　　　　　　　　　　　１−５エスト
ラジオール　　　　　　　　　　　１−５クロニジン　
　　　　　　　　　　　　０５−３プロプラノロール　
　　　　　　　　　１−５インドメサシン　　　　　　
　　　　　５−１５巳フエジビン　　　　　　　　　　
　　　　１−５ヱカルジビン　　　　　　　　　　　　
　１−５ジクロロフエナツク　　　　　　　　　５−１
５メタプロテレノール　　　　　　　　　　１−５有効
成分が１１７）物の血流へ経皮伝達されるという（２］
） 同様な結果か得られる。
化合物（Ｎ、Ｎ−ジー舊−ドデシルアセトアミドを除く
）がＮ、Ｎ−ジー諮−ドデシルアセトアミドの代りにな
る。有効成分が動物の血流へ経皮伝達されるという同様
な結果が得られる。
Ｎ　−ｎ−ブチル、−Ｎ　−ｓ−ドデシルアセトアミド
、Ｎ−シクロヘプチル、−Ｎ−ｓ−ドデシルアセトアミ
ドおよびＮ　、　＃　−ｓ−ジー鴬−ブロビルドデカン
アミドは例１〜８のＮ、Ｎ−ジ−ｎ−ドデシルアセトア
ミドの置換物として特に逸しているＯ 不発明の特定の実施態様を記載したが、勿論本発明はこ
れに限定されず多くの明らかな変法を行なうことかでき
、不発明には添付の％ＦＲ−請求の範囲内に属するであ
ろうこのような変法のいずれもが宮まれるものである。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）経皮装置または配合物でヒトおよび動物の皮膚ま
    たは粘膜を通して全身作用剤を局所投与する方法におい
    て、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して炭素原子数１〜
    ２０のアルキルおよびシクロアルキル基からなる群から
    選択され、Ｒは炭素原子数１〜３０のアルキルおよびシ
    クロアルキル基からなる群から選択され、ただし該化合
    物における炭素原子数の合計は１５以上であり、Ｒ＾１
    およびＲ＾２の炭素原子数の合計は５以上である。）で
    表わされる膜透過増強剤の有効量も局所投与することか
    らなる改善方法。
  2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が独立して炭素原子数１〜２
    ０のアルキルおよびシクロアルキル基からなる群から選
    択される特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. （３）Ｒ＾１およびＲ＾２が炭素原子数３〜１２のｎ−
    アルキル基またはシクロアルキル基である特許請求の範
    囲第２項記載の方法。
  4. （４）Ｒが一般式　−（−ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３（式
    中、ｎは０〜１９の整数である。）で表わされる特許請
    求の範囲第３項記載の方法。
  5. （５）ｎが０または１０である特許請求の範囲第４項記
    載の方法。
  6. （６）全身作用剤が治療薬である特許請求の範囲第１項
    記載の方法。
  7. （７）投与が同時である特許請求の範囲第６項記載の方
    法。
  8. （８）膜透過増強剤がＮ−ｎ−ブチル、Ｎ−ｎ−ドデシ
    ルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ドデシルアセトアミ
    ド、Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−ｎ−ドデシルアセトアミ
    ドおよびＮ，Ｎ−ｎ−ジ−ｎ−プロピルドデカンアミド
    からなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
    方法。
  9. （９）全身作用剤がハロペリドール、イソソルビトジニ
    トレート、ニトログリセリン、エストラジオール、クロ
    ニジン、プロプラノロール、インドメサシン、ニフェジ
    ピン、ニカルジピン、ジクロロフェナックおよびメタプ
    ロテレノールからなる群から選択される特許請求の範囲
    第１項記載の方法。
  10. （１０）全身作用剤がハロペリドール、イソソルビトジ
    ニトレート、ニトログリセリン、エストラジオール、ク
    ロニジン、プロプラノロール、インドメサシン、ニフェ
    ジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナックおよびメタ
    プロテレノールからなる群から選択される特許請求の範
    囲第８項記載の方法。
JP62293092A 1986-11-19 1987-11-19 全身作用剤の経皮伝達用透過増強剤 Pending JPS63139136A (ja)

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