JP2514672B2 - 全身系作用剤経皮投与用の透過足進剤 - Google Patents
全身系作用剤経皮投与用の透過足進剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般に、薬物投与方法の改良に関する。さら
に詳しくは、本発明は全身系有効薬のヒトおよび動物へ
の経皮投与に用いる、改良された膜透過促進剤に関す
る。
に詳しくは、本発明は全身系有効薬のヒトおよび動物へ
の経皮投与に用いる、改良された膜透過促進剤に関す
る。
（従来の技術） 薬剤学研究者は無傷の皮膚に薬物を塗布することによ
って、血流中に薬物を導入する有効な手段を数年前から
求めている。このような投与方法は特に、現在経口投与
または静脈内注射または筋肉内注射されている多くの薬
物を苦痛なく、便利にかつ安全に投与する方法を提供す
る。
って、血流中に薬物を導入する有効な手段を数年前から
求めている。このような投与方法は特に、現在経口投与
または静脈内注射または筋肉内注射されている多くの薬
物を苦痛なく、便利にかつ安全に投与する方法を提供す
る。
経皮投与は薬物吸収の緻密な管理を可能にするので、
薬物侵入口として皮膚を用いることは独特な可能性を提
供する。例えば、胃腸管からの予測不能な吸収を引き起
こす要因すなわち胃腸管の酸性度、自動運動性および食
物含量の変化等が経皮投与によって避けられる。また、
肝臓による薬物の初期代謝が経皮投与によって避けられ
る。このようにして、薬物の皮膚からの侵入の制御によ
って薬物血中濃度が高度に制御される。
薬物侵入口として皮膚を用いることは独特な可能性を提
供する。例えば、胃腸管からの予測不能な吸収を引き起
こす要因すなわち胃腸管の酸性度、自動運動性および食
物含量の変化等が経皮投与によって避けられる。また、
肝臓による薬物の初期代謝が経皮投与によって避けられ
る。このようにして、薬物の皮膚からの侵入の制御によ
って薬物血中濃度が高度に制御される。
薬物血中濃度の緻密な制御によって、より安全でより
苦痛のない治療が容易に可能になる。有効濃度よりも高
濃度において薬物の副作用が生ずる場合には、速度制御
によって薬物の望ましい作用のみをまたは主として望ま
しい作用を喚起する濃度を維持することが出来る。好ま
しくない薬物作用を減ずるこの可能性によって、多くの
価値ある薬剤の使用を現在制限または阻止している毒性
の危険が大巾に減ぜられる。
苦痛のない治療が容易に可能になる。有効濃度よりも高
濃度において薬物の副作用が生ずる場合には、速度制御
によって薬物の望ましい作用のみをまたは主として望ま
しい作用を喚起する濃度を維持することが出来る。好ま
しくない薬物作用を減ずるこの可能性によって、多くの
価値ある薬剤の使用を現在制限または阻止している毒性
の危険が大巾に減ぜられる。
経皮投与は特に、慢性疾患を有する患者に有利であ
る。このような患者は１日に数回の投薬を必要とし不快
な副作用を繰り返して生ずる治療法による問題を有して
いる。経皮系は頻繁な投与を必要とせず一一ある場合に
は、１週間に１または２回の投与を必要とするに過ぎず
一一副作用を減ずるので、同じ薬物を経皮系で投与する
場合には非常に受容され易くなる。皮膚を透過すること
が出来、局所的な刺激またはアレルギー作用を実質的に
有さないような量で有効な薬物に対して、経皮投与が可
能である。このような制限によって幾つかの作用剤が排
除されるが、他の多くの作用剤は経皮投与に適してい
る。さらに、このような薬物の数は有効な薬剤が開発さ
れるにつれて膨大する。経皮投与に特に適している薬物
は、有害な血中濃度と安全な血中濃度との差が小さい、
胃腸吸収問題を有する、または経口形もしくは注射可能
形で頻繁な投与を必要とする有効薬である。
る。このような患者は１日に数回の投薬を必要とし不快
な副作用を繰り返して生ずる治療法による問題を有して
いる。経皮系は頻繁な投与を必要とせず一一ある場合に
は、１週間に１または２回の投与を必要とするに過ぎず
一一副作用を減ずるので、同じ薬物を経皮系で投与する
場合には非常に受容され易くなる。皮膚を透過すること
が出来、局所的な刺激またはアレルギー作用を実質的に
有さないような量で有効な薬物に対して、経皮投与が可
能である。このような制限によって幾つかの作用剤が排
除されるが、他の多くの作用剤は経皮投与に適してい
る。さらに、このような薬物の数は有効な薬剤が開発さ
れるにつれて膨大する。経皮投与に特に適している薬物
は、有害な血中濃度と安全な血中濃度との差が小さい、
胃腸吸収問題を有する、または経口形もしくは注射可能
形で頻繁な投与を必要とする有効薬である。
経皮療法はホルモンのような天然物質の非常に広範囲
な用途を可能にする。体内におけるこのような物質の生
存時間はしばしば非常に短いので、通常の剤形ではこれ
らの物質を１日に数回投与しなければならない。連続経
皮投与は身体自身の分泌を摸倣することの出来る実際的
な投与方法を提供する。循環問題、ホルモン欠乏、呼吸
障害および苦痛軽減（これらに限定するわけではない）
を含めた広範囲な障害に用いられる多くの薬物に対し
て、制御された経皮療法が現在可能であるように思われ
る。
な用途を可能にする。体内におけるこのような物質の生
存時間はしばしば非常に短いので、通常の剤形ではこれ
らの物質を１日に数回投与しなければならない。連続経
皮投与は身体自身の分泌を摸倣することの出来る実際的
な投与方法を提供する。循環問題、ホルモン欠乏、呼吸
障害および苦痛軽減（これらに限定するわけではない）
を含めた広範囲な障害に用いられる多くの薬物に対し
て、制御された経皮療法が現在可能であるように思われ
る。
経皮投与は循環系に長期間に亘って薬物を連続投与し
て均一な投与速度および均一な薬物血中濃度を可能にす
るという利点を有している。薬物療法の開始と終了は投
与デバイスの皮膚への貼付と皮膚からの剥離によって行
われる。胃腸管を通しての投与の不確実性および注射に
よる投与の不便さは除かれる。高濃度の薬物が身体に入
らないので、侵入速度のバラツキの問題は克服され、代
謝半減期は治療上重要な要素ではなくなる。米国特許第
3,989,815号、第3,989,816号、第3,990,203号、第4,12
2,170号、第4,316,893号、第4,415,563号、第4,423,040
号、第4,424,210号、および第4,444,762号は生理的有効
剤と透過促進剤の有効量とを組み合わせて、この組み合
わせをクリーム、ローション、ゲル等としてヒトまたは
動物に局所的に塗布することによる、このような作用剤
の局所（全身とは対比的に）投与を促進するための方法
を述べている。
て均一な投与速度および均一な薬物血中濃度を可能にす
るという利点を有している。薬物療法の開始と終了は投
与デバイスの皮膚への貼付と皮膚からの剥離によって行
われる。胃腸管を通しての投与の不確実性および注射に
よる投与の不便さは除かれる。高濃度の薬物が身体に入
らないので、侵入速度のバラツキの問題は克服され、代
謝半減期は治療上重要な要素ではなくなる。米国特許第
3,989,815号、第3,989,816号、第3,990,203号、第4,12
2,170号、第4,316,893号、第4,415,563号、第4,423,040
号、第4,424,210号、および第4,444,762号は生理的有効
剤と透過促進剤の有効量とを組み合わせて、この組み合
わせをクリーム、ローション、ゲル等としてヒトまたは
動物に局所的に塗布することによる、このような作用剤
の局所（全身とは対比的に）投与を促進するための方法
を述べている。
治療剤の経皮的全身投与を促進するための透過促進剤
は米国特許第4,405,616号、第4,562,075号、第4,031,89
4号、第3,996,934号および第3,921,636号に述べられて
いる。
は米国特許第4,405,616号、第4,562,075号、第4,031,89
4号、第3,996,934号および第3,921,636号に述べられて
いる。
（発明の構成） 米国特許出願第897,043号に述べられている、生理的
有効剤の局所投与を促進する透過促進剤がヒトまたは動
物の皮膚もしくは身体の他の膜を通して直接血流中への
全身系有効剤の経皮投与にも促進することが判明してい
る。
有効剤の局所投与を促進する透過促進剤がヒトまたは動
物の皮膚もしくは身体の他の膜を通して直接血流中への
全身系有効剤の経皮投与にも促進することが判明してい
る。
それ故、本発明は全身系有効剤を経皮デバイスまたは
製剤としてヒトおよび動物の皮膚または粘膜を通して局
所投与する方法において、構造式： 〔式中:Xは硫黄、酸素または窒素を表す;aとｂは０また
は１であり、ｃは０、１または２である、但しＸが酸素
である場合には、ａ、ｂおよびｃは０であり、Ｘが窒素
である場合には、ｃは０でありａまたはｂの一方のみが
１であり、Ｘが硫黄である場合には、ａとｂは０であ
る;Aは２重結合０〜２個を有する分枝鎖もしくは直鎖の
２価ラジカルを表す;R′は水素、炭素数１〜４の低級ア
ルキル基、フェニル、アセトアミド、ハロゲン、ピペリ
ジニル、低級アルキルもしくはハロゲン置換ピペリジニ
ル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびアルカノ
イルから成る群から選択する；およびＲは水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、または （Ｒ″は水素またはハロゲンである）を表す〕で示され
る膜透過促進剤またはその塩、例えば第４級塩の有効量
を全身系有効剤とともに局所投与することを含む方法を
提供する。
製剤としてヒトおよび動物の皮膚または粘膜を通して局
所投与する方法において、構造式： 〔式中:Xは硫黄、酸素または窒素を表す;aとｂは０また
は１であり、ｃは０、１または２である、但しＸが酸素
である場合には、ａ、ｂおよびｃは０であり、Ｘが窒素
である場合には、ｃは０でありａまたはｂの一方のみが
１であり、Ｘが硫黄である場合には、ａとｂは０であ
る;Aは２重結合０〜２個を有する分枝鎖もしくは直鎖の
２価ラジカルを表す;R′は水素、炭素数１〜４の低級ア
ルキル基、フェニル、アセトアミド、ハロゲン、ピペリ
ジニル、低級アルキルもしくはハロゲン置換ピペリジニ
ル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびアルカノ
イルから成る群から選択する；およびＲは水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、または （Ｒ″は水素またはハロゲンである）を表す〕で示され
る膜透過促進剤またはその塩、例えば第４級塩の有効量
を全身系有効剤とともに局所投与することを含む方法を
提供する。
本発明はまた、全身的に有効な治療剤を経皮デバイス
または製剤としてヒトの皮膚を通して局所投与する方法
であって上記膜透過促進剤の有効な皮膚透過促進量を前
記治療剤とともに用いるように改良した方法をも提供す
る。
または製剤としてヒトの皮膚を通して局所投与する方法
であって上記膜透過促進剤の有効な皮膚透過促進量を前
記治療剤とともに用いるように改良した方法をも提供す
る。
Ｒが水素または低級アルキル基例えばメチルであり、
Ｒ′が水素であり、Ｘが酸素であり、Ａが一般式：−
（CH2）ｎ−（ｎは０〜17の数字を表す）で示される２
価ラジカルである。
Ｒ′が水素であり、Ｘが酸素であり、Ａが一般式：−
（CH2）ｎ−（ｎは０〜17の数字を表す）で示される２
価ラジカルである。
本発明の好ましい実施態様では、ｎは４〜16、例えば
10である。
10である。
本発明の製剤またはデバイスの膜透過促進剤として有
用な化合物は、参照により本明細書に含まれる米国特許
出願第897,043号に述べられているように製造すること
ができる。
用な化合物は、参照により本明細書に含まれる米国特許
出願第897,043号に述べられているように製造すること
ができる。
本発明に有用な、これらのモルホリン、チオモルホリ
ンおよびピペラジンの１−オキソヒドロカルビル置換誘
導体には、次の化合物が含まれる： （R,R′およびＡは上記の定義の通りである） これらの化合物は酸および第４級塩としても本発明に
有用である。特に、式IIによって示される化合物は塩、
例えば酸および次の一般式： によって示される第４級誘導体に都合よく転化されう
る。式VIIで示される化合物において、Ｒは水素または
低級アルキル基、例えばメチルラジカルであることが好
ましい。
ンおよびピペラジンの１−オキソヒドロカルビル置換誘
導体には、次の化合物が含まれる： （R,R′およびＡは上記の定義の通りである） これらの化合物は酸および第４級塩としても本発明に
有用である。特に、式IIによって示される化合物は塩、
例えば酸および次の一般式： によって示される第４級誘導体に都合よく転化されう
る。式VIIで示される化合物において、Ｒは水素または
低級アルキル基、例えばメチルラジカルであることが好
ましい。
上記構造式で示される化合物の典型的な例を下記に挙
げる： ４−（１−オキソドデシル）モルホリン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソヘキサデシル）モル
ホリン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソオクタデシル）モル
ホリン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソドデシル）モルホリ
ン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソトリデシル）モルホ
リン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソテトラデシル）モル
ホリン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソウンデシル）モルホ
リン ４−（１−オキソオクタデシル）モルホリン ４−（１−オキソノニル）モルホリン ４−（１−オキソデシル）モルホリン ４−（１−オキソドデシル）モルホリン ４−（１−オキソヘキサデシル）モルホリン ４−（１−オキソテトラデシル）モルホリン ４−（１−オキソオクチル）モルホリン ４−（１−オキソヘキシル）モルホリン ４−（１−オキソヘプチル）モルホリン ４−（１−オキソペンチル）モルホリン ４−（１−オキソウンデク−１−エニル）モルホリン ４−（１−オキソデカ−1,3−ジエニル）モルホリン ４−（１オキソノナデシル）モルホリン ４−（１−オキソウンデシル）モルホリン ４−（１−オキソヘプタデシル）モルホリン ４−（１−オキソペンタデシル）モルホリン ４−（１−オキソ−16−メチルヘプタデシル）モルホリ
ン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソデシル）モルホリン ４−（１−オキソトリデシル）モルホリン 4,4′−（１−ジオキソ−1,6−ヘキサンジイル）ビスモ
ルホリン １−（１−オキソヘキサデシル）ピペラジン １−（１−オキソヘプタデシル）ピペラジン １−（１−オキソペンチル）ピペラジン 1,1′−（1,9−ジオキソ−1,9−イナンジイル）ビス−
ピペラジン 1,1′−（1,10−ジオキソ−1,10−デカンジイル）ビス
−ピペラジン 4,4′−（1,6−ジオキソ−1,6−ヘキサンジイル）ビス
−チオモルホリン 1,1′−（1,10−ジオキソ−1,10−デカンジイル）ビス
〔４−メチルピペラジン〕 1,1′−（1,6−ジオキソ−1,6−ヘキサンジイル）ビス
〔４−メチルピペラジン〕 1,1′−（1,7−ジオキソ−1,7−ヘプタンジイル）ビス
〔４−メチルピペラジン〕 1,4−ビス（１−オキソデシル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソデシル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソドデシル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソヘキシル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソヘキシル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソヘプチル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソオクチル）ピペラジン １−（１−オキソドデシル）−４−メチル−ピペラジン 1,4−ビス（16−メチル−１−オキソヘプタデシル）ピ
ペラジン 1,4−ビス（１−オキソヘキサデシル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソオクタデシル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソヘキサデシル）ピペラジ
ン １−メチル−４−（１−オキソオクタデシル）ピペラジ
ン １−メチル−４−（１−オキソヘプチル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソオクチル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソノニル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソテトラデシル）ピペラジ
ン １−メチル−４−（１−オキソウンデシル）ピペラジン 1,1−メチル−４−（１−オキソウンデシル）ピペラジ
ン ４−（１−オキソドデシル）ピペラジニウムクロリド 経皮投与可能な典型的な全身系有効薬剤は、好ましい
治療効果を生ずるために充分な量で皮膚またはその他の
膜を通って血流中に投与されうるような、充分な効力を
有する治療剤である。一般に、このような治療例には下
記に挙げるような（これらに限定する訳ではない）、主
要治療分野の総ての治療剤が含まれる： 抗生物質および抗ウィルス剤のような抗感染薬、鎮痛
薬および複合鎮痛薬、食欲減退薬、駆虫薬、抗関節炎
薬、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止
め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、乗り物
酔い治療薬、制吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、
痒み止め薬、抗精神病薬、解熱薬、抗痙攣薬（胃腸管お
よび尿道を含める）、抗コリン作用薬、交感神経作用
薬、キサンチン誘導体、カシウムチャンネル遮断薬を含
めた心血管系製剤、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血
圧薬、利尿薬、一般血管、冠状血管、末梢血管および脳
血管を含めた血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、せき止め
および風邪薬、充血緩和剤、診断剤、ホルモン、催眠
薬、免疫反応抑制剤、筋肉弛緩薬、副交感神経抑制剤、
副交感神経作用薬、精神刺激薬、鎮痛薬およびトランキ
ライザー。
げる： ４−（１−オキソドデシル）モルホリン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソヘキサデシル）モル
ホリン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソオクタデシル）モル
ホリン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソドデシル）モルホリ
ン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソトリデシル）モルホ
リン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソテトラデシル）モル
ホリン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソウンデシル）モルホ
リン ４−（１−オキソオクタデシル）モルホリン ４−（１−オキソノニル）モルホリン ４−（１−オキソデシル）モルホリン ４−（１−オキソドデシル）モルホリン ４−（１−オキソヘキサデシル）モルホリン ４−（１−オキソテトラデシル）モルホリン ４−（１−オキソオクチル）モルホリン ４−（１−オキソヘキシル）モルホリン ４−（１−オキソヘプチル）モルホリン ４−（１−オキソペンチル）モルホリン ４−（１−オキソウンデク−１−エニル）モルホリン ４−（１−オキソデカ−1,3−ジエニル）モルホリン ４−（１オキソノナデシル）モルホリン ４−（１−オキソウンデシル）モルホリン ４−（１−オキソヘプタデシル）モルホリン ４−（１−オキソペンタデシル）モルホリン ４−（１−オキソ−16−メチルヘプタデシル）モルホリ
ン 2,6−ジメチル−４−（１−オキソデシル）モルホリン ４−（１−オキソトリデシル）モルホリン 4,4′−（１−ジオキソ−1,6−ヘキサンジイル）ビスモ
ルホリン １−（１−オキソヘキサデシル）ピペラジン １−（１−オキソヘプタデシル）ピペラジン １−（１−オキソペンチル）ピペラジン 1,1′−（1,9−ジオキソ−1,9−イナンジイル）ビス−
ピペラジン 1,1′−（1,10−ジオキソ−1,10−デカンジイル）ビス
−ピペラジン 4,4′−（1,6−ジオキソ−1,6−ヘキサンジイル）ビス
−チオモルホリン 1,1′−（1,10−ジオキソ−1,10−デカンジイル）ビス
〔４−メチルピペラジン〕 1,1′−（1,6−ジオキソ−1,6−ヘキサンジイル）ビス
〔４−メチルピペラジン〕 1,1′−（1,7−ジオキソ−1,7−ヘプタンジイル）ビス
〔４−メチルピペラジン〕 1,4−ビス（１−オキソデシル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソデシル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソドデシル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソヘキシル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソヘキシル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソヘプチル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソオクチル）ピペラジン １−（１−オキソドデシル）−４−メチル−ピペラジン 1,4−ビス（16−メチル−１−オキソヘプタデシル）ピ
ペラジン 1,4−ビス（１−オキソヘキサデシル）ピペラジン 1,4−ビス（１−オキソオクタデシル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソヘキサデシル）ピペラジ
ン １−メチル−４−（１−オキソオクタデシル）ピペラジ
ン １−メチル−４−（１−オキソヘプチル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソオクチル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソノニル）ピペラジン １−メチル−４−（１−オキソテトラデシル）ピペラジ
ン １−メチル−４−（１−オキソウンデシル）ピペラジン 1,1−メチル−４−（１−オキソウンデシル）ピペラジ
ン ４−（１−オキソドデシル）ピペラジニウムクロリド 経皮投与可能な典型的な全身系有効薬剤は、好ましい
治療効果を生ずるために充分な量で皮膚またはその他の
膜を通って血流中に投与されうるような、充分な効力を
有する治療剤である。一般に、このような治療例には下
記に挙げるような（これらに限定する訳ではない）、主
要治療分野の総ての治療剤が含まれる： 抗生物質および抗ウィルス剤のような抗感染薬、鎮痛
薬および複合鎮痛薬、食欲減退薬、駆虫薬、抗関節炎
薬、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止
め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、乗り物
酔い治療薬、制吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、
痒み止め薬、抗精神病薬、解熱薬、抗痙攣薬（胃腸管お
よび尿道を含める）、抗コリン作用薬、交感神経作用
薬、キサンチン誘導体、カシウムチャンネル遮断薬を含
めた心血管系製剤、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血
圧薬、利尿薬、一般血管、冠状血管、末梢血管および脳
血管を含めた血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、せき止め
および風邪薬、充血緩和剤、診断剤、ホルモン、催眠
薬、免疫反応抑制剤、筋肉弛緩薬、副交感神経抑制剤、
副交感神経作用薬、精神刺激薬、鎮痛薬およびトランキ
ライザー。
ヒトおよび動物の皮膚その他の膜に使用するための剤
形には、クリーム、ローション、ゲル、軟こう、座薬ス
プレー、エアロゾル、バッカル剤、舌下錠、および皮
膚、口内粘膜またはその他の膜を通しての吸収による全
身系有効剤の連続投与に用いる多様な経皮デバイスがあ
る。例えば、以下の米国特許の１件以上を参照のこと：
米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,731,683
号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、
第6,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,9
96,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,30
7号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号お
よび第4,292,303号。米国特許第4,077,407号と上記特許
は経皮投与に有用な、多様な特定の全身系有効剤をも開
示している。これらの特許の開示はこれに関連して本出
願に関係する。
形には、クリーム、ローション、ゲル、軟こう、座薬ス
プレー、エアロゾル、バッカル剤、舌下錠、および皮
膚、口内粘膜またはその他の膜を通しての吸収による全
身系有効剤の連続投与に用いる多様な経皮デバイスがあ
る。例えば、以下の米国特許の１件以上を参照のこと：
米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,731,683
号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、
第6,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,9
96,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,30
7号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号お
よび第4,292,303号。米国特許第4,077,407号と上記特許
は経皮投与に有用な、多様な特定の全身系有効剤をも開
示している。これらの特許の開示はこれに関連して本出
願に関係する。
前記剤形に含まれる典型的な不活性キャリヤーには、
例えば水、イソプロピルアルコール、気体のフッ化炭
素、エチルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピ
レングリコール、香料、「カルボポール（Carbopol）」
のようなゲル形成剤、ステアリルアルコール、ステアリ
ン酸、鯨ろう、ソルビタンモノオレエート、「ポリソル
ベート（Polysorbates）」、「ツイーン（Tweens）」、
ソルビタール、メチルセルロース等のような慣習的な調
剤材料がある。
例えば水、イソプロピルアルコール、気体のフッ化炭
素、エチルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピ
レングリコール、香料、「カルボポール（Carbopol）」
のようなゲル形成剤、ステアリルアルコール、ステアリ
ン酸、鯨ろう、ソルビタンモノオレエート、「ポリソル
ベート（Polysorbates）」、「ツイーン（Tweens）」、
ソルビタール、メチルセルロース等のような慣習的な調
剤材料がある。
全身系有効薬剤の使用量はヒトおよび動物において治
癒的血中濃度に達してこれを望ましい期間にわたって維
持するように算出する。このような量は各全身系有効剤
の効力、望ましい治療効果等に必要な量、血流に入った
場合の物質の排除または分解速度および製剤中の透過促
進剤の量によって異なる。慣習的な慎重な調剤法による
と、通常、最初は特定の薬剤の用量範囲の下限に近い量
を用いて、次に医師の日常手法におけるように、観察さ
れた反応に応じて量を増減する。
癒的血中濃度に達してこれを望ましい期間にわたって維
持するように算出する。このような量は各全身系有効剤
の効力、望ましい治療効果等に必要な量、血流に入った
場合の物質の排除または分解速度および製剤中の透過促
進剤の量によって異なる。慣習的な慎重な調剤法による
と、通常、最初は特定の薬剤の用量範囲の下限に近い量
を用いて、次に医師の日常手法におけるように、観察さ
れた反応に応じて量を増減する。
本発明における透過促進剤の使用量は約１〜100％の
範囲であるが、充分な透過促進は一般に投与すべき製剤
の約１〜約10重量％の範囲で生ずることが分っている。
ここに開示する透過促進剤は有効薬剤と組み合わせて用
いられるか、またはそれを通して全身系有効薬剤の投与
を意図する皮膚またはその他の身体膜の前処理として別
々に用いられる。
範囲であるが、充分な透過促進は一般に投与すべき製剤
の約１〜約10重量％の範囲で生ずることが分っている。
ここに開示する透過促進剤は有効薬剤と組み合わせて用
いられるか、またはそれを通して全身系有効薬剤の投与
を意図する皮膚またはその他の身体膜の前処理として別
々に用いられる。
次の実施例によって本発明をさらに詳しく説明する
が、これらの実施例は本発明の特定の実施態様を説明す
るものであり、特許請求の範囲を限定することを意図す
るものではない。
が、これらの実施例は本発明の特定の実施態様を説明す
るものであり、特許請求の範囲を限定することを意図す
るものではない。
実施例 １ 抗運動異常症薬または抗精神病薬であるハロペリドー
ルの経皮投与に適したゲル状組成物を、次の成分を記載
濃度で混合することによって製造する。
ルの経皮投与に適したゲル状組成物を、次の成分を記載
濃度で混合することによって製造する。
成 分 重量％ ハロペリドール １−５ Ｎ−（１−オキソデシル）モルホリン １−10 カルボポール 934P 0.5−２ 〔ビー．エフ．グッドリッチ（B.F.Goodrich）から入
手〕 中和剤（NaOH） 適宣量 ツイーン20 １−10 〔I.C.I.の関連会社であるアトラスケミカル（Atlas Ch
emical）から入手〕 防腐剤（ソルビン酸） 適宣量 酸化防止剤（アスコルビン酸） 適宣量 キレート剤（エチレンジアミン４酢酸の２ナトリウム
塩） 適宣量 脱イオン水 100％にするための量 この組成物をヒト対象の皮膚に局所塗布すると、適当
な期間の経過後に前記対象の血流中にハロペリドールが
検出される。
手〕 中和剤（NaOH） 適宣量 ツイーン20 １−10 〔I.C.I.の関連会社であるアトラスケミカル（Atlas Ch
emical）から入手〕 防腐剤（ソルビン酸） 適宣量 酸化防止剤（アスコルビン酸） 適宣量 キレート剤（エチレンジアミン４酢酸の２ナトリウム
塩） 適宣量 脱イオン水 100％にするための量 この組成物をヒト対象の皮膚に局所塗布すると、適当
な期間の経過後に前記対象の血流中にハロペリドールが
検出される。
実施例 ２ 例えばトリエチルアミンまたはトリエタノールアミン
のようなアミンをNaOHの代わりに用いても、結果は実質
的に同じである。すなわち、血流中へのハロペリドール
経皮投与に適した局所用組成物が得られる。
のようなアミンをNaOHの代わりに用いても、結果は実質
的に同じである。すなわち、血流中へのハロペリドール
経皮投与に適した局所用組成物が得られる。
実施例 ３ 実施例１の組成物の防腐剤の代わりにソリビン酸ナト
リウムまたは例えばメチルパラベン、エチルパラベン、
プロピルパラベンまたはブチルパラベンのような低級ア
ルキルパラベンを用いても、結果は実質的に同じであ
る。すなわち、血流中へのハロペリドール経皮投与に適
した局所用組成物が得られる。
リウムまたは例えばメチルパラベン、エチルパラベン、
プロピルパラベンまたはブチルパラベンのような低級ア
ルキルパラベンを用いても、結果は実質的に同じであ
る。すなわち、血流中へのハロペリドール経皮投与に適
した局所用組成物が得られる。
実施例 ４ 実施例１で製造した組成物の酸化防止剤の代わりに、
アスコルビルパルミテート、ビタミンＥ、チオグリセロ
ール、チオグリコール酸、ナトリウムホルムアルデヒド
スルホキシレート、BHA、BHT、プロピルガレートまたは
メタ重亜硫酸ナトリウムを用いても、結果は実質的に同
じであり、血流中へのハロペリドール経皮投与に適した
組成物が得られる。
アスコルビルパルミテート、ビタミンＥ、チオグリセロ
ール、チオグリコール酸、ナトリウムホルムアルデヒド
スルホキシレート、BHA、BHT、プロピルガレートまたは
メタ重亜硫酸ナトリウムを用いても、結果は実質的に同
じであり、血流中へのハロペリドール経皮投与に適した
組成物が得られる。
実施例 ５ 下記成分を記載濃度で混合することにより、実施例１
の組成物をアルギン酸ナトリウムゲルとして製造する： 成 分 重量％ ハロペリドール １−５ Ｎ−（１−オキソデシル）モルホリン １−10 アルギン酸ナトリウム 0.5−５ カルシウム塩 適宣量 ツイーン20 １−10 防腐剤＊ 適宣量 酸化防止剤＊＊ 適宣量 キレート剤＊＊＊ 適宜量 脱イオン水 100％にするまでの量 ＊ 適当な防腐剤は実施例３で用いる防腐剤ならびにソ
ルビン酸である。
の組成物をアルギン酸ナトリウムゲルとして製造する： 成 分 重量％ ハロペリドール １−５ Ｎ−（１−オキソデシル）モルホリン １−10 アルギン酸ナトリウム 0.5−５ カルシウム塩 適宣量 ツイーン20 １−10 防腐剤＊ 適宣量 酸化防止剤＊＊ 適宣量 キレート剤＊＊＊ 適宜量 脱イオン水 100％にするまでの量 ＊ 適当な防腐剤は実施例３で用いる防腐剤ならびにソ
ルビン酸である。
＊＊ 適当な酸化防止剤はアスコルビン酸を含めて実施
例４で用いる酸化防止剤である。
例４で用いる酸化防止剤である。
＊＊＊ 適当なキレート剤はエチレンジアミン４酢酸の
２ナトリウム塩である。
２ナトリウム塩である。
この組成物を局所塗布すると、ハロペリドールが患者
の血流中に経皮投与されることが分る。
の血流中に経皮投与されることが分る。
実施例 ６ 下記成分を混合すると実施例１の組成物が親水性クリ
ームとして製造される： 成 分 重量％ 油相 セチルアルコール ５−15 ステアリルアルコール １−5 Ｎ−（１−オキソデシル）モルホリン 0.5−10 グリセロールモノステアレート ２−7 水相 ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 溶媒＊ ２−20 ツイーン20 １−5 水 100％にするまでの適宣量 ＊ 適当な溶媒はプロピレングリコール、グリセリン、
例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール等の
アルコールおよびポリエチレングリコールである。
ームとして製造される： 成 分 重量％ 油相 セチルアルコール ５−15 ステアリルアルコール １−5 Ｎ−（１−オキソデシル）モルホリン 0.5−10 グリセロールモノステアレート ２−7 水相 ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 溶媒＊ ２−20 ツイーン20 １−5 水 100％にするまでの適宣量 ＊ 適当な溶媒はプロピレングリコール、グリセリン、
例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール等の
アルコールおよびポリエチレングリコールである。
油相と水相を別々に形成した後、混合してエマルジョ
ンを調製する。（実施例８におけるように、有効成分が
ハロペリドール以外である場合には、有効成分はその親
油性度に依存して、油相または水相に分散する。）この
親水性クリームをヒトの皮膚に局所塗布すると、ハロペ
リドールが血流中に経皮投与される。
ンを調製する。（実施例８におけるように、有効成分が
ハロペリドール以外である場合には、有効成分はその親
油性度に依存して、油相または水相に分散する。）この
親水性クリームをヒトの皮膚に局所塗布すると、ハロペ
リドールが血流中に経皮投与される。
実施例 ７ 本発明の組成物はポリマーマトリックスを用いても投
与される。例えば、セルローストリアセテート、ポリビ
ニルアセテート、塩化ビニルおよび酢酸ビニルのターポ
リマーおよびコポリマー、ポリビニルアルコールおよび
ポリビニルアセテートのコポリマー、ならびにシリコー
ンエラストマーのような固体ポリマーが下記成分を記載
濃度で含む液体とともに吸収される。
与される。例えば、セルローストリアセテート、ポリビ
ニルアセテート、塩化ビニルおよび酢酸ビニルのターポ
リマーおよびコポリマー、ポリビニルアルコールおよび
ポリビニルアセテートのコポリマー、ならびにシリコー
ンエラストマーのような固体ポリマーが下記成分を記載
濃度で含む液体とともに吸収される。
成 分 重量％ ポリマー ５−40 ハロペリドール 適宣量 Ｎ−（１−オキソデシル）モルホリン 0.5−80 溶媒＊ ５−90 界面活性剤＊＊ １−10 防腐剤＊＊＊ 適宣量 酸化防止剤＊＊＊＊ 適宣量 ＊ 溶媒は上記実施例６で用いた溶媒である。
＊＊ 界面活性剤はツイーン20、グリセロールモノステ
アレートまたはラウリル硫酸ナトリウムである。
アレートまたはラウリル硫酸ナトリウムである。
＊＊＊ 防腐剤は上記実施例３で用いた防腐剤のいずれ
かである。
かである。
＊＊＊＊ 酸化防止剤は上記実施例４で用いた酸化防止
剤のいずれかである。
剤のいずれかである。
上記で処方した有効成分を含む固体マトリックスをヒ
ト患者の皮膚に接触させると、ある期間後に前記患者の
血流中に有効薬剤が検出される。
ト患者の皮膚に接触させると、ある期間後に前記患者の
血流中に有効薬剤が検出される。
実施例 ８ ハロペリドールの代りに下記有効成分を記載濃度で用
いた点以外は、実施例１〜７をくり返す：有効成分 重量％ イソソルビドジニトレート ５−15 ニトログリセリン １−５ エストラジオール １−５ クロニジン 0.5−３ プロプラノロール １−５ インドメタシン ５−15 ニフェジピン １−５ ニカルジピン １−５ ジクロロフェナク ５−15 メタプロテレノール １−５ これらからは、有効成分が動物の血流中に経皮投与さ
れるという点で同じ結果が得られる。
いた点以外は、実施例１〜７をくり返す：有効成分 重量％ イソソルビドジニトレート ５−15 ニトログリセリン １−５ エストラジオール １−５ クロニジン 0.5−３ プロプラノロール １−５ インドメタシン ５−15 ニフェジピン １−５ ニカルジピン １−５ ジクロロフェナク ５−15 メタプロテレノール １−５ これらからは、有効成分が動物の血流中に経皮投与さ
れるという点で同じ結果が得られる。
実施例 ９ Ｎ−（１−オキソデシル）モルホリンの代わりに、典
型的なものとして先に例示した化合物（Ｎ−（１−オキ
ソデシル）モルホリン以外）を用いた点以外は、実施例
１〜８をくり返す。動物の血流中に有効成分が経皮投与
されるという点で、同じ結果が得られる。
型的なものとして先に例示した化合物（Ｎ−（１−オキ
ソデシル）モルホリン以外）を用いた点以外は、実施例
１〜８をくり返す。動物の血流中に有効成分が経皮投与
されるという点で、同じ結果が得られる。
特に、Ｎ−（１−オキソデシル）ピペラジン、1,4−
ビス（１−オキソデシル）ピペラジン、1,1−ジヒドロ
−４−（１−オキソデシル）ピペラジニウムクロリドお
よびＮ−（１−オキソデシル）−チオモルホリンは本発
明の方法とデバイスにとって効果的な透過促進剤であ
る。
ビス（１−オキソデシル）ピペラジン、1,1−ジヒドロ
−４−（１−オキソデシル）ピペラジニウムクロリドお
よびＮ−（１−オキソデシル）−チオモルホリンは本発
明の方法とデバイスにとって効果的な透過促進剤であ
る。
本発明の特定の実施態様を説明したが、多くの変更が
なされうることは明白であるので本発明がこれらに限定
されず、特許請求の範囲を逸脱しないような変更が本発
明に含まれるように意図されることは当然理解されよ
う。
なされうることは明白であるので本発明がこれらに限定
されず、特許請求の範囲を逸脱しないような変更が本発
明に含まれるように意図されることは当然理解されよ
う。
Claims (9)
- 【請求項１】全身系有効薬剤を経皮デバイスまたは製剤
としてヒトまたは動物の皮膚または粘膜を通して局所投
与するに際して、該全身系有効薬剤の皮膚または粘膜の
通過を促進するための、構造式： ［式中:Xは硫黄、酸素または窒素を表す;aおよびｂは０
または１であり、ｃは０、１または２である、但しＸが
酸素である場合にはa,bおよびｃは０であり、Ｘが窒素
である場合にはｃは０であり、ａまたはｂの一方のみが
１であり、Ｘが硫黄である場合にはａおよびｂは０であ
る;Aは二重結合を０〜２個含む分岐鎖もしくは直鎖の２
価脂肪族ラジカルを表す;R′はＨ、炭素数１〜４の低級
アルキル基、フエニル、低級アルキルもしくはハロゲン
置換フエニル、アセトアミド、ハロゲン、ピペリジニ
ル、低級アルキルもしくはハロゲン置換ピペリジニル、
カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびアルカノイル
から成る群から選択する;Rは水素、炭素数１〜４の低級
アルキル基、 （Ｒ″は水素またはハロゲンである）を表す］で示され
る化合物またはその塩からなる、膜透過促進剤。 - 【請求項２】Ｒが水素または低級アルキル基であり、
Ｒ′が水素であり、Ｘが酸素であり、Ａが一般式−（CH
2）ｎ（ｎは０〜17の数字を表す）で示される２価ラジ
カルである特許請求の範囲第１項記載の膜透過促進剤。 - 【請求項３】ｎが４〜16の数字を表す特許請求の範囲第
２項記載の膜透過促進剤。 - 【請求項４】ｎが10である特許請求の範囲第３項記載の
膜透過促進剤。 - 【請求項５】全身系有効薬剤が治療剤である特許請求の
範囲第１項記載の膜透過促進剤。 - 【請求項６】投与が同時である特許請求の範囲第５項記
載の膜透過促進剤。 - 【請求項７】Ｎ−（１−オキソデシル）モルホリン、Ｎ
−（１−オキソデシル）ピペラジン、1,4−ビス（１−
オキソデシル）ピペラジニウムクロリドおよびＮ−（１
−オキソデシル）チオモルホリンから成る群から選択す
る特許請求の範囲第１項記載の膜透過促進剤。 - 【請求項８】全身系有効薬剤をハロペリドール、イソソ
ルビドジニトレート、ニトログリセリン、エストラジオ
ール、クロニジン、プロプラノロール、インドメタシ
ン、ニフェジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナクお
よびメタプロテレノールから成る群から選択する特許請
求の範囲第１項記載の膜透過促進剤。 - 【請求項９】全身系有効薬剤をハロペリドール、イソソ
ルビドジニトレート、ニトログリセリン、エストラジオ
ール、クロニジン、プロプラノロール、インドメタシ
ン、ニフェジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナクお
よびメタプロテレノールから成る群から選択する特許請
求の範囲第７項記載の膜透過促進剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/932,709 US4917896A (en) | 1986-08-15 | 1986-11-19 | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US932709 | 1986-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63139137A JPS63139137A (ja) | 1988-06-10 |
| JP2514672B2 true JP2514672B2 (ja) | 1996-07-10 |
Family
ID=25462772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62293091A Expired - Fee Related JP2514672B2 (ja) | 1986-11-19 | 1987-11-19 | 全身系作用剤経皮投与用の透過足進剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4917896A (ja) |
| EP (1) | EP0268222B1 (ja) |
| JP (1) | JP2514672B2 (ja) |
| KR (1) | KR880005947A (ja) |
| AU (1) | AU602368B2 (ja) |
| DE (1) | DE3751761T2 (ja) |
Families Citing this family (27)
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| US5073544A (en) * | 1986-08-15 | 1991-12-17 | Whitby, Inc. | Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes |
| JP2906146B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1999-06-14 | 富山化学工業株式会社 | 経皮投与組成物 |
| AU658681B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-04-27 | Block Drug Company Inc., The | Penetration enhancement of topically applied formulations |
| US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
| US5962477A (en) * | 1994-04-12 | 1999-10-05 | Adolor Corporation | Screening methods for cytokine inhibitors |
| US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US5849761A (en) * | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US5736573A (en) * | 1996-07-31 | 1998-04-07 | Galat; Alexander | Lipid and water soluble derivatives of drugs |
| EP0926138A4 (en) | 1996-08-23 | 2006-04-12 | Kowa Co | DIAMIDE COMPOUNDS AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM |
| US6355643B1 (en) | 1999-03-03 | 2002-03-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| AU2003219121A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-27 | Vitak Bv | Delivery systems for biologically active agents |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| DK1426049T3 (da) * | 2002-12-02 | 2005-08-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Iontophoretisk tilförsel af rotigotin til behandling af Parkinsons sygdom |
| US7643164B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-01-05 | Portauthority Technologies Inc. | Method and system for distribution policy enforcement on fax |
| ES2435790T3 (es) | 2004-12-03 | 2013-12-23 | Intervet International B.V. | Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1 |
| CA2637565A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Schering Corporation | Cannibinoid receptor modulators |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| GB0708960D0 (en) * | 2007-05-09 | 2007-06-20 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| KR20100051625A (ko) * | 2007-06-28 | 2010-05-17 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진 |
| EP2170847A2 (en) * | 2007-06-28 | 2010-04-07 | Intervet International BV | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| DE102009013469B4 (de) | 2009-03-19 | 2014-04-17 | Bubbles And Beyond Gmbh | Zubereitung zur äußerlichen Anwendung |
| WO2013068371A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | Soft chewable dosage form compositions of cannabinoid receptor type 1 (cb-1) antagonists |
| BR112016023295B1 (pt) * | 2014-04-09 | 2020-11-17 | Basf Se | uso dos compostos, e, composição cosmética |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620452A1 (de) * | 1965-08-16 | 1970-02-19 | Schwedler Wolf Dieter | Verfahren zum Herstellen von neuen Molekuelverbindungen (Salzen) des Piperazins und organischen Saeuren |
| GB1167369A (en) * | 1966-01-26 | 1969-10-15 | Armour & Co | Emollient Compositions for Conditioning Human Skin and Hair |
| DE2416556A1 (de) * | 1974-04-05 | 1975-10-16 | Henkel & Cie Gmbh | Hautpflege- und hautschutzmittel mit einem gehalt an hautfeuchthaltemitteln |
| US4147785A (en) * | 1977-03-18 | 1979-04-03 | Graham J. Dobbie | Method for the treatment of onchocerciasis |
| US4411893A (en) * | 1981-08-14 | 1983-10-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Topical medicament preparations |
| EP0092786B1 (en) * | 1982-04-26 | 1987-01-07 | Schering Corporation | 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives |
| US4628055A (en) * | 1982-11-03 | 1986-12-09 | Schering Corporation | Method for treating allergic reactions and compositions therefore |
| US4666907A (en) * | 1983-10-05 | 1987-05-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenothiazine and derivatives and analogs and use as leukotriene biosynthesis inhibitors |
| US4743588A (en) * | 1984-06-13 | 1988-05-10 | Allergan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of enhancing transdermal and transmembrane penetration systemic agents |
| EP0169465B1 (de) * | 1984-07-21 | 1990-02-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Kombinationspräparat aus Pyrimido-pyrimidinen und O-Acetylsalicylsäure bzw. deren pharmakologisch verträglichen Salzen und dessen Verwendung |
-
1986
- 1986-11-19 US US06/932,709 patent/US4917896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
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