JPS63115879A - 心臓および神経保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 で示される１２−アミノ−ピリダジノ〔４′，５′：３
，４〕ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン、ならびにそ
れらの酸、塩基および複合体形成剤との生理学的に許容
される塩の心保護剤および神経保護剤としての使用に関
する。

式（１）において、 Ｒ１およびＲ２はたがいに同種または異種であって、水
素；Ｃ３〜Ｃフシクロアルキル；ｃ２〜ｃ５アルケニル
；フェニル（この場合、フェニル環４１個もしくは２個
のハロゲンまたはメトキシ基で置換されていてもよい）
；ゾロパルギル；１〜５個の炭素原子を有し、ヒドロキ
シ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン
、ＮＨ２，ＮＨ−アルキル（アルキルは炭素原子１〜２
個を有する）、Ｎ、Ｎ−ジアルキル（アルキルは炭素原
子１〜２個を有する）、ＮＨ−アシル（アシルは２〜４
個の炭素原子を有する）、シクロアルキル（炭素原子６
〜７個を有する）、フェニル〔この場合、フェニル環は
それ自体、１個もしくは２個以上のハロゲン、炭素原子
１〜２個を有するアルキル、炭素原子１〜２個を有する
アルコキシ、ＮＨ−アルキル（アルキルは炭素原子１〜
２個を有する）、Ｎ、Ｎ−ジアルキル（アルキルは炭素
原子１〜２個を有する）、ＮＩ（２，Ｎ−アシル（アシ
ルは炭素原子２〜６個を有する）またはアルキルスルホ
ニルアミノで置換されていてもよい〕、フリル、チェニ
ル、含窒素でさらにヘテロ原子として酸素または硫黄原
子を含有していてもよい５〜６員異項環（この場合、環
は炭素原子１〜４個を有するアルキルで置換されていて
もよい）で置換されていてもよい直鎖状または分岐状、
飽和または不飽和アルキｌし基であるか、 Ｒ１およびＲ２はそれが結合する窒素原子とともに、ざ
らにヘテロ原子として酸素または窒素原子を含有してい
てもよい３〜７員の異項環〔この場合、環はフェニル−
ＣＣ１〜Ｃ４）−アルキル（この場合、フェニル環はそ
れ自体１〜２個のハロゲンまたはメトキシで置換されて
いてもよい）で置換されていてもよい〕を形成すること
を意味し、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は−ＮＨ２
；　　ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ；アセトニルア
ミノ；−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ３）アシル；アルキルスルホニ
ルもしくはアルコキシカルボニル基（いずれもアルキル
鎖は１〜３個の炭素原子を有する）；イソプロピリデン
アミノ基 または窒素原子１個を有しさらにヘテロ原子として酸素
、窒素もしくは硫黄原子を含有してもよい５〜６員の異
項環であり、 Ｒ３ｅ　Ｒ４およびＲ５はたがいに同種または異種であ
って、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であり、 Ｒ，およびＲ８はたがいに同種または異種であって、ヒ
ドロキシ；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ；ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオであり、 Ｒ，およびＲ９はたがいに同種または異種であって、水
素：ヒドロキシ；１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ；または
式 （式中、Ｒｌｏは水素；または１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基であり、Ｒ１１は水素；または１〜４個
の炭素原子を有するアルキルであって、この場合アルキ
ル基はヒドロキシ、メトキシまたはフルフリルによって
置換されていてもよい）で示される基である。

一般式１において、Ｒ１およびＲ２はたがいに同種また
は異種であって、水素；または１〜５個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基であるか、また
はＲ１が水素でありＲ２がアミノ：メチルアミノニジメ
チルアミノ：インプロピリデンアミノ：ジメチルアミノ
−Ｃ１〜ｃ４−アルキル；メトキシ−０１〜Ｃ４−アル
キル；シクロゾロぎル；シクロペンチル；シクロヘキシ
ル：シクロヘキシルメチル；フェニル；フェニルエチル
（この場合、フェニル環は１個または２個のメトキシま
たはハロゲンで置換されていてもよい）；ピラゾリル；
プロパルギル；〔１−メチルピロリジン−２−イル〕エ
チル；（ピペリジン−１−イル）エチル；アリル；４−
ベンジル−１−ピペラジン−１−イル；（フラン−２−
イル）メチル；（−クリジン−１−イル）エチル；２−
ヒドロキシエチル：（ピリジン−４−イル）エチル；ベ
ンジル；（チオフエン−３−イル）エチルであるか、ま
たはＲ１およびＲ２はそれが結合する窒素原子とともに
、望ましくはフェネチルもしくはメトキシフェニルで置
換されたピロリジン；モルホリンもしくはピペラジンを
形成することを意味し、Ｒ，およびＲ８はたがいに独立
に水素；メチル；メトキシ；ヒドロキシまたはメチルチ
オであり、Ｒ３＋　Ｒ４＋　Ｒ５＊　ＲＲおよびＲ９は
水素である化合物が好ましい。

本発明の式（りの化合物は塩基であり、通常の方法によ
り、無機または有機酸、あるいは塩もしくは複合体形成
剤で、任意の生理学的に許容される付加物（塩）に導く
ことができる。

塩の形成に適当な酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢
酸、プローオン酸、酪酸、カシロン酸、吉草酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒＶ
ロキシ安息香酸、フタル酸、桂皮酸、サリチル酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸等である。

式（１）の化合物としては、とく５こ以下の化合物を挙
げることができる。

３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ＩＪ、
Ｎ−ジメチアミノエチルアミノービリダジノＣ４’、５
’：３，４〕ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン： ３．４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−ヒｒラ
ジノーピリダジノ〔４′，５′：３．４）ピロロＣ２，
１−ａ〕イソキノリン； ３，４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−ジメチ
ルアミノ−ピリダジノ（４’、　５’：　３　。

４〕ピロロ（２，１−ａ）イソキノリン；３．４−ジヒ
Ｖロー３，７−ジメトキシ−１２−モルホリノ−ピリダ
ジノＣ４’、５’：５．４〕ピロロ（２，１−ａ〕イソ
キノリン； ３，４−ジヒげロー３，７−ジメトキシ−ピリダジノ（
４’、　５／、　３　、４）ピロロ（２，１−ａ〕イソ
キノリン−１２−アセトニ％ｍルヒｒラゾン；３．４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−アニリノ−ピリ
ダジノ［：　４’　、　５’二６，４〕イソキノリン・ ５．４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−メチル
アミノ−ピリダジノ（４’、　５／：５　、４）ピロロ
Ｃ２，１−ａｌｌイソキノリン；３．４−ジヒドロ−３
，７−ジメトキシ−１２−エチルアミノ−ピリダジノ（
４’、　５’：　３　、４）ピロロ（２，１−ａ）イソ
キノリン； ３，４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−ジエチ
ルアミノ−ピリダジノＣ４’、　５’：　３゜４〕ピロ
ロ（２，１−ａ〕イソキノリン；３．４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−１２−シクロプロピルアミノ−ピリ
ダジノ〔４′，５′：６，４〕ピロロ（２，１−ａ）イ
ソキノリン；３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１２−イソプロピルアミノ−ぎリダジノ〔４′，５′：
３．４〕ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン；３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ブチルアミノ−
ピリダジノ（４’、　５’：　３　、４）ピロロ［：２
．１−ａ〕ゼインノリン：３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−Ｎ。

Ｎ−ジメチルヒドラジノ−ピリダジノ（４’　、　５’
：３，４〕ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン；３，４
−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−メトキ
シエチル）アミノ−ピリダジノ〔４′，５′：３．４）
ピロロ（２，１−ａ）イソキノリン； ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−［：２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコアミノ−ピ
リダジノ［４’、５’：３，４）ピロロ（２，１−ａ〕
イソキノリン； ３，４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−（ピラ
ゾール−６−イル−アミノ）ピリダジノ−（４’、５’
　：５．４Ｊピロロ（２，１−ａ：）イソキノリン； ３．４−ジヒＶロー３，７−ジメトキシ−１２−（３−
アミノピラゾール−２−イル）　−（４’。

５’：３，４）ピロロ（２，１−ａ〕ゼインノリン； ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−シクロ
ペンチルアミノ−ピリダジノ（４’　、　５’：３，４
〕ピロロ（２，１−ａ〕ゼインノリン；３，４−ジヒド
ロ−３，７−ジメトキシ−１２−シクロヘキシルメチル
アミノピリダジノ〔４′。

５’：３，４）ピロロ（２，１−ａ）イソキノリン： ３，４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−グロパ
ルギルアミノーピリダジノＣ４’、５’：３．４〕ピロ
ロ（２，１−ａ〕イソキノリン；３．４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−１２−（２−（１−メチル）ピロリ
ジニル〕エチルアミノーピリダジノ［４’、５’：３，
４）ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン； ３，４−ジヒＶロー３，７−ジメトキシ−１２−（２−
（１−ピペリジニル）エチルコアミノ−ピリダジノ〔４
′，５′：３，４］ピロロ〔２，１−ａ〕ゼインノリン
； ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ピロリ
ジニル−ピリダジノ〔４′，５′：３，４）ピロロ（２
，１−ａ〕イソキノリン； ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ｎ−プ
ロピルアミノ−ピリダジノＩ：４’、５’：３，４〕ピ
ロロ（２，１−ａ：ｌイソキノリン；１２−アリルアミ
ノ−６，４−ジヒ）Ｆロー６゜７−ジメトキシ−ビリダ
ジノ（４’、　５’：　３　、４）ピロロ（２，１−ａ
）イソキノリン； ５．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕ピリダジノ［
４’、５’：３，４）ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン： ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（６−
シメチルアミノプロピル）アミノピリダジノ〔４′，５
′：３，４）ピロロ（２，１−ａ〕ゼインノリン： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ｎ−ペ
ンチルアミノ−ピリダジノ〔４′，５′：３，４〕ピロ
ロ（２，１−ａ）イソキノリン；３．４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−１２−シクロへキシルアミノ−ピリ
ダジノ（４’　、　５’：３，４〕ピロロ（２，１−ａ
〕イソキノリン；３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１２−（４−（２−フェニルエチル）ヒペラジニル
〕−ピリダジノ〔４′，５′：３，４）ピロロ〔２゜１
−ａ〕ゼインノリン； ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−フルフ
リルアミノ−ピリダジノ（４’、　５’：　３゜４〕ピ
ロロ（２，１−ａ：］イソキノリン；３，４−ジヒドロ
−６，７−ジメトキシ−１２−（３−メトキシプロピル
アミノ）ピリダジノ〔４′，５′：３，４）ピロロ（２
，１−ａ）イソキノリン； ３．４−ジヒＶロー３，７−ジメトキシ−１２−イソペ
ンチルアミノ−ピリダジノ（４’、　５’：６゜４〕ピ
ロロ（２，１−ａ〕イソキノリン；３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１２−（２−（１−ピロリジニル
）エチルコアミノ−ピリダジノＩ：４’、５’＝３．４
）ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン； ３，４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−（２−
ヒＶロキシエチル）アミノ−ピリダジノ（４’、　５’
：　３　、４）ピロロ（２，１−ａ）イソキノリン； ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（４−
フルオロアニリノ）ピリダジノ〔４′。

５’：３，４）ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン；３
．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−（
４−ピリジニル）エチルコアミノ−ピリダジノ〔４′，
５′：３，４）ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン； ３，４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−（２−
（２−ピリジニル）エチルコアミノ−ピリダジノ〔４′
，５′：３，４）ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン； １２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アミノ−
６，４−ジヒげロー３，７−ジメトキシ−ぎリダジノ（
４’、　５’：　５　、４）−ロロ〔２゜１−ａ〕イソ
キノリン； ３．４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−（２−
（６−チオフエン−３−イル）エチルコアミノ−ピリダ
シ、／〔４′，５′：ｉ４）ピロロ（２，１−ａ〕イソ
キノリン； ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−
（２−（１−メチル）ピロリル〕エチル〕アミノーピリ
ダジノ〔４′，５′：３，４）ピロロ（２，１−ａ〕イ
ソキノリン； ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−アミノ
−ピリダジノ〔４′，５′：３，４）ピロロ（２，１−
ａ〕イソキノリン； ３．４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−（４−
（２−フェニルエチル）ヒヘラジニル〕ぎリグジノＣ４
’、５’：５，４〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン
： ３，４−ジヒドロ−３，７−ジメトキシ−１２−イソブ
チルアミノ−ピリダジノ（４’、　５’：　３゜４〕ピ
ロロ（２，１−ａ〕イソキノリン：３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１２−ベンジルアミノ−ピリダジ
ノ（４’、　５／、　３　。

４〕ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリンとくに好ましい
化合物としては、 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（３−
ジメチルアミンゾロピルアミノ）−ピリダジノ〔４′，
５′：３，４）ピロロ（２，１−ａ）　　’イソキノリ
ン； ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−
（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルコアミノ−
ピリダジノ〔４′，５′：３，４）−０口（２，１−ａ
〕イソキノリン； ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２〔２−（
ピロリジン−１−イル）エチルコアミノ−ピリダジノ〔
４′，５′：３，４）ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン：および ３，４−ジヒＶロー３，７−ジメトキシ−１２−フルフ
リルアミノ、ぎリダジノ（４’、　５／：　５゜４〕ピ
ロロ［２，１−ａ〕イソキノリンを挙げることができる
。

ドイツ特許第ＤＥ−３５０Ｑ　　９４１．１号および第
Ｄｇ−３５２５０４８，８号により、強心作用を有する
一般式■の化合物は公仰である。

本発明は、上述の物質の遊離塩基、ならびにその酸、塩
基もしくは複合体形成剤との塩が、優れた心保護作用お
よび神経保護作用を有することを発見し、完成されたも
のである。さらに、これらの化合物は、中枢神経系にお
ける組織血行および組織への酸素供給を促進する。

−一７ 本発明の化合物の心保護作用は以下の方法によって確認
される。すなわち、心筋のカルシウム含量は、虚血ある
いは毒性量のカテコールアミンによって惹起される心傷
害の尺度となることが知られている（　Ｈｌｇｇｉｎｓ
ほか：　Ｍｏ１．　Ｃｅ１１．　Ｃａｒｄｉｏｌ、。

１０　：　４２７〜４５８．１９８４　：　Ｎａｋａｎ
ｉｓｈｉほか：　Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　２４
２　：　４５７〜４４９゜１９８２　；　Ｆｌｅｃｋｅ
ｎｓｔｅｉｎ　、　Ａ、：　Ｖｏｒｔｒ’Ａｇｅ　ｄｅ
ｒｇｒｌａｎｇｅｒ　Ｐｈ７ｓｉｏ１．Ｔａｇｕｎｇ　
　１９７０．　　Ｋｅｉｄｅ１編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　
Ｖｅｒｌａｇ　Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ
、　ＮｅｖｒＹｏｒｋ、　　１９７１　）。逆に、虚血
またはイソゾレナリン誘発心筋カルシウム取り込みの阻
害は、カルシウム拮抗剤（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ　
、前出）、カルモジュリン阻害剤（Ｈｉｇｇｉｎｓ　）
およびその他の薬剤たとえばβ遮断剤（Ａｒｎｄｔｓ　
：　Ａｒｚｎｅｉｍ、　−Ｆｏｒｓｃｈ、。

２５：１２７９〜１２８４，１９７５）の心保護活性の
尺度となる。

心保護作用は、Ａｒｎｄｔｓ　（前出）の報告した方法
に基づき、無麻酔うツ）Ｊこ活性物質を皮下または経口
投与すること（こよって検討し、試験物質の作用強度は
Ｈ２Ｏ値で示した。この値は、インゾレナリン（３，Ｏ
＃＋９／にｖ１皮下）の投与によって生じる心筋放射性
カルシウムの取り込みを５０％阻害する用量に相当する
。

試験された本発明の化合物は、ニフェジピンと全く同等
の作用を有することが明らかにされた。

明ａ書の浄書（内容に変更なし） Ａ　　　　　　　　　　　ｌ−９２ ＣＯ，８２ ｖ　　　　　　　　　　　２．４２ ＲＯ，４６ Ｆ　　　　　　　　　　　２．１４ ０　−　　　　　　　０．３８ ウサギ動脈片を用いたカルシウム動態の測定（Ｃ，Ｖａ
！１１　Ｂｒｅｆ３ｍｅｎ＋　Ｐ　−ＡａｒＯｎ５０１
１１＊　Ｒ−Ｌｏｕｔ　−２６ｎｈｅｉｓｅｒ　２よび
ｘ、　Ｍｅｔｓｈｅｒｌ：　Ｃｈｅｓｔ、　７８　：１
５７Ｓ〜１６５Ｓ、１９８０；ならびにＲｏＣａｓｔｅ
ｅｌＳおよび（）、　Ｄｒｏｏｇｍａｎ　：　Ｊ、　ｐ
ｈｙｓｉｏｌ、。

３１７：２６３〜２７９．１９８１の方法による）方法
”、　　４５　Ｃａ２＋を負荷した動脈片を順次、生理
的溶液中に平衡化する。このとき、細胞内Ｃａ”＋が細
胞外Ｃａ”＋で置換される。すなわち、細胞外浴中の放
射性４５Ｃａ２＋　ｙｌ、測定できる。９ＱｍＭＫ＋ま
之は１「５ｍｏｌ　／　ｌのノルアドレナリン（ＮＡ）
で刺激すると置換が促進される。し友がって浴中に増加
する放射能がＣａ２＋の流出の尺度となる。刺激によっ
て遊離するＣａ”＋の程度全流出速度として測定する。

結果：化合物Ｂ、ＣおよびＥは８０ｍＭＫ＋刺激による
Ｃａ”＋の流出をそれぞれ２７．７７および１１％増強
し次。したがってカルシウム拮抗作用は除外される。−
万、ＮＡ刺激によるＣａ２＋の流出はそれぞれ１２．２
６および１９チ阻害された。

したがって、過剰の刺激に対する弱い阻害作用が推測さ
れる。この２相性の性質は、この物質の作用すなわち細
胞の保護を改善し、ある程度の過興奮を保護する作用を
示唆するものである。

この結果は、心ＩＩＩおよび神経細胞に対する保護作用
をもつことを明白に示している。

ｍｔＢランデルドルフ心について、　Ｏ，Ｌａｎｇｅｎ
−ｄｏｒｆ　（Ｐｆｌｕｇｅｒｓ　Ａｒｃｈ、＊６１　
：　２９１ｅ　　１９８５）の方法を一部改変して試験
を行つ九。

摘出ラット心臓を大動脈の逆行潅流で＃［流する。

電気刺激は３００インパルス／分、インパルスの持続は
１ｍ５ｅｃとする。左心室誘導圧力全液体を満たしたラ
テックス球を用いて測定する。２０分明細書の浄書（内
容に変更なし） 間平衡化し九のち、潅流液ｔ−６０分間閉塞して流量を
１００分の１に低下させて酸素欠乏を起こさせ、ついで
正常の流量に戻すと基礎張力の著しい上昇が認められる
。制御条件下に６〜７分後再び心臓活動が不規則になり
、１５〜１８分後、規則的な収縮に急速に変化する。心
臓保護作用を有する物質は、規則的収縮に至るまでの時
間を短縮させる。ａ流系において心臓ｔ−＊素不足状態
にしている間、試験化合物で潅流する（気体を除去した
＃１流液に溶解）。

試験した化合物は、表に示した使用濃度で規則的な収縮
に復するまでの時間ｔＯＷ意に短縮した。

Ｃ６，６μｇ〜 Ｅ　　　　　　１３．３μｐ簀 本発明化合物の神経保護作用は、以下に示す試験によっ
て明らかにすることができる。

切細書の浄書（内容（こ変更なし） ムスカリン−コリン作動性拮抗物質であるスコポラミン
の投与（０，６ｑ／ｍ、腹腔内）による短期記憶の抑制
あるいは短期記憶内容の長期記憶への移行の阻害実験（
Ｐｓｙｃｈｏ　＋　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＠７８
：８１０４〜１１１．１９８２）では、本発明の一連の
化合物は、この薬理学的に誘発された脳不全に拮抗する
かまたはそれを消失させる。

望素９３，５優、酸素３，５％からなる混合気体を通じ
た密閉室内における動物の生存能試験（低酸素耐容試験
〕では、本発明の物質で前処置した動物は、対照動物ま
たはゾルティアゼム、ベラパミールもしくはニフェジピ
ンで前処置した動物に比べ、統計的にきわめて有意な高
い生存能を示した。

この方法で証明された本発明の物質の脳保護作用（神経
保護作用）は、すでに経口投与１ｒｗ／にＶの用量で認
められた。すなわち、本発明の物質は、有効用量におい
てもまた実験動物で達成される機能改善に関しても、上
述の公昶物質に比べて明らかに優れている。

これらの発見に基づき、本明組書に記載した化合物およ
びその酸付加塩は、脳の代謝障害ならびに脳器質性精神
症状、また外傷後およびアルコール性脳障害ζこ対する
薬剤として使用可能なことが明らかである。

明ＨＡ書の浄書（内容（こ変更なし） Ｈ有効 ■　　　　　　有効 Ｊ　　　　　　有効 Ｋ　　　　　　　　　　　　　有効 Ｌ　　　　　　有効 Ｍ　　　　　　有効 Ｎ　　　　　有効 ＯＭ効 Ｐ　　　　　　　　　　　　　有効 Ｂ　　　　　　有効 Ｑ　　　　　有効 Ｅ　　　　　有効　　　　　　　　　　　有効Ｑ　　　
　　有効　　　　　　　　　　　有効ディルティアゼム
　　　無効　　　　　　　無効ベラパミール　　　わず
かに有効　　　無効ニフェジピン　　　無効　　　　　
１９／ゆ有効３〜３０無効 有効：３０＃／ｋｇまでの用量範囲で処置し几動物群に
おいて、対照群に比し、有意に多くの動物で望ましい作
用が認められる またさらに、本発明の化合物は、冠血管性心疾患および
心筋梗塞の治療に適しており、またそれらの予防に使用
することができる。

本発明の化合物は、経口的にもまた非経口的にも使用で
きる。経口投与の場合の用量は１回あたり活性物質０．
１〜５００■、静脈内投与の場合は存し、実験的に容易
に決定することができる。

適当な使用剤型としては、たとえば、錠剤、カプセル剤
、半開、溶液剤、シロップ剤、乳化剤、エアゾル剤また
は分散性散剤がある。相当する錠′剤は、たとえば、活
性物質１種もしくは２種以上を、公知の補助剤、たとえ
ば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖の
ような不活性希釈机側、トーモロコシデンプンもしくは
アルギン酸のような崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン
のような結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタ
ルクのような滑沢剤、および／またはカルボ半シポリメ
チレン、カルボキシメチルセルロース、とを混合するこ
とによって調製できる。また錠剤は多層錠とすることも
できる。

相当するコーティング錠は、コーティング錠の外皮とし
て通常用いられる物質、たとえばコリトンもしくはシェ
ラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは蔗
糖で、錠剤の場合と同様にして製造した核錠を被覆する
ことによって製造できる。持効性の付与または配合禁忌
を回避するた錠剤に関連して上述した補助剤を同様５こ
使用することができる。

本発明の活性物質１種またはその配合物のシロップ剤に
は、さらに、甘味剤たとえばサッカリン、シ鉢クラメー
ト、グリセリンもしくは蔗糖、ならびに賦香剤たとえば
ワニリンもしくはオレンジエキスのような香料を含有さ
せることもできる。そのほか、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースのような懸濁補助剤もしくは増粘剤、脂
肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような
湿潤剤またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような
防腐剤を含有させることができる。

注射用溶液は、常法に従い、たとえばｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステルのような防腐剤またはエチレンジアミン
四酢酸アルカリ塩のような安定化剤を添加して調製し、
注射液用バイアルまたはアンプルに充填する。

１種または２種以上の活性物質あるいは活性物質配合物
を含有するカプセル剤は、たとえば活性物質を乳糖また
はソルビットのような不活性担体と混合し、ゼラチンカ
プセルに充填することにより製造される。

適当な半開は、その目的に慣用される中性脂肪またはポ
リエチレンゲルコールもしくはその誘導体のような担体
物質と混合することによって、たとえば、製造すること
ができる。

式、１（１）の化合物の製造方法については、ドイツ特
許第Ｄｇ−３５００９４１，１号および第Ｄｉ　−３５
２５０４８、８号に記載されているとおりである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はたがいに同種または異種
   であって、水素；Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル；Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿５アルケニル；フェニル（この場合、フェニル
   環は１個もしくは２個のハロゲンまたはメトキシで置換
   されていてもよい）；プロパルギル；１〜５個の炭素原
   子を有し、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するア
   ルコキシ、ハロゲン、ＮＨ＿２、ＮＨ−アルキル（アル
   キルは炭素原子１〜２個を有する）、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
   ル（アルキルは炭素原子１〜２個を有する）、ＮＨ−ア
   シル（アシルは２〜４個の炭素原子を有する）、シクロ
   アルキル（炭素原子３〜７個を有する）、フェニル〔こ
   の場合、フェニル環はそれ自体、１個もしくは２個以上
   のハロゲン、炭素原子１〜２個を有するアルキル、炭素
   原子１〜２個を有するアルコキシ、ＮＨ−アルキル（ア
   ルキルは炭素原子１〜２個を有する）、Ｎ，Ｎ−ジアル
   キル（アルキルは炭素原子１〜２個を有する）、ＮＨ＿
   ２，Ｎ−アシル（アシルは炭素原子２〜３個を有する）
   またはアルキルスルホニルアミノで置換されていてもよ
   い〕、フリル、チエニル、含窒素でさらにヘテロ原子と
   して酸素または硫黄原子を含有していてもよい５〜６員
   異項環（この場合、環は炭素原子１〜４個を有するアル
   キルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい
   直鎖状または分岐状、飽和または不飽和アルキル基であ
   るか、 Ｒ＿１およびＲ＿２はそれが結合する窒素原子とともに
   、さらにヘテロ原子として酸素または窒素原子を含有し
   ていてもよい３〜７員の異項環〔この場合、環はフェニ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（この場合、フェニ
   ル環はそれ自体１〜２個のハロゲンまたはメトキシで置
   換されていてもよい）で置換されていてもよい〕を形成
   することを意味し、Ｒ＿１が水素である場合には、Ｒ＿
   ２は−ＮＨ＿２；ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキルアミノ
   ；アセトニルアミノ；−ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿３）アシル
   ；アルキルスルホニルもしくはアルコキシカルボニル基
   （いずれもアルキル鎖は１〜３個の炭素原子を有する）
   ；イソプロピリデンアミノ基 ▲数式、化学式、表等があります▼ または窒素原子１個を有しさらにヘテロ原子として酸素
   、窒素もしくは硫黄原子を含有してもよい５〜６員の異
   項環であり、 Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５はたがいに同種または異種
   であって、水素または１〜４個の炭素原子を有するアル
   キル基であり、 Ｒ＿７およびＲ＿８はたがいに同種または異種であって
   、ヒドロキシ；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   ；または１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオであ
   り、 Ｒ＿６およびＲ＿９はたがいに同種または異種であって
   、水素；ヒドロキシ；１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシ；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ；ま
   たは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０は水素；または１〜４個の炭素原子
   を有するアルキルであり、Ｒ＿１＿１は水素；または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、この場合
   アルキル基はヒドロキシ、メトキシまたはフルフリルに
   よって置換されていてもよい）で示される基である）で
   示される化合物、ならびにそれらの酸、塩基または複合
   体形成剤との生理学的に許容される塩を含有する心保護
   および／または神経保護医薬組成物。
2. （２）式（ I ）におけるＲ＿１およびＲ＿２はたがい
   に同種または異種であって、水素；または１〜５個の炭
   素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基であ
   るか、またはＲ＿１が水素でありＲ＿２がアミノ；メチ
   ルアミノ；ジメチルアミノ；イソプロピリデンアミノ；
   ジメチルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル；メトキシ
   −Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル；シクロプロピル：シクロ
   ペンチル；シクロヘキシル；シクロヘキシルメチル；フ
   ェニル；フェニルエチル（この場合、フェニル環は１個
   または２個のメトキシまたはハロゲンで置換されていて
   もよい）；ピラゾリル；プロパルギル；〔１−メチルピ
   ロリジン−２−イル〕エチル；（ピペリジン−１−イル
   ）エチル；アリル；４−ベンジル−１−ピペラジン−１
   −イル；（フラン−２−イル）メチル；（ピロリジン−
   １−イル）エチル；２−ヒドロキシエチル；（ピリジン
   −４−イル）エチル；ベンジル；（チオフエン−３−イ
   ル）エチルであるか、またはＲ＿１およびＲ＿２はそれ
   が結合する窒素原子とともに望ましくはフェネチルもし
   くはメトキシフェニルで置換されたピロリジン；モルホ
   リンもしくはピペラジンを形成することを意味し、 Ｒ＿７およびＲ＿８はたがいに独立に水素；メチル；メ
   トキシ；ヒドロキシまたはメチルチオであり、Ｒ＿３、
   Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿９は水素である特許
   請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
3. （３）３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−
   〔（３−ｄ（メチルアミノプロピル）アミノ）〕−ピリ
   ダジノ〔４′，５′：３，４〕ピロロ〔２，１−ａ〕イ
   ソキノリン、 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−〔２−
   （１−メチルピロリジン−２−イル）エチル〕アミノ−
   ピリダジノ〔４′，５′：３，４〕ピロロ〔２，１−ａ
   〕イソキノリン、 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−〔２−
   （ピロリジン−１−イル）エチル〕アミノ−ピリダジノ
   〔４′，５′：３，４〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノ
   リン、および ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−フルフ
   リル−アミノ−ピリダジノ〔４′、５′：３，４〕ピロ
   ロ〔２，１−ａ〕イソキノリンならびにそれらの酸およ
   び塩基との生理学的に許容される塩を含有する特許請求
   の範囲第１項の組成物。
4. （４）特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか
   に記載の１種または２種以上の化合物を心保護剤として
   含有する特許請求の範囲第１項の組成物。
5. （５）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
   に記載の１種または２種以上の化合物を神経保護剤とし
   て含有する特許請求の範囲第１項の組成物。