JPS6293277A - ２−置換キノリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はロイコトリエン、の拮抗剤及びその生合成阻害
剤として作用する化合物に関する。

中間体としてここで使用される２−スチリルキノリンの
ケトン誘導体は本願と同日出願（ε功ロイコトリエン及
びそれらの生物活性、特て種々の病状におけるそれらの
役割について報告がなされている。例えば、本明細書に
引用文献として取り入れたＥＰ、　１４０，６８４　（
１，９８５年５月８日）を参照されたい。

数種の化合物はホニユウ動物、特にヒトにおけるロイコ
トリエンの作用を拮抗する能力を有する。例えば英国特
許明細書番号、２．０５８，７８５及び２，０９４，３
０１　：　　及び欧州特許（ＥＰ　）出願番号５６，１
７２．６１，８００及び６８，７３９を参照されたい。

ＥＰ　１１０，４０５　（１９８４年、６月１３日）に
おいて、ロイコトリエン阻害剤、すなわち、５−リポキ
シゲナーゼ経路の阻害剤であると報告がなされる、抗炎
症、抗アレルギー性置換ベンゼンについての記載がある
。

本発明は、ロイコトリエン及びＳＲＳ−Ａ　拮抗剤又は
阻害剤として活性のある化合物、その製造法、製造に有
益な中間体、これらの化合物をホニユウ動物（特にヒト
）に用いるための方法及び薬剤組成物に関する。

本発明の化合物はロイコトリエン拮抗剤又は阻害剤とし
て活性を有するので、抗ゼンソク、抗アレルギー及び抗
炎症剤として有益であり、アレルギー性鼻炎、慢性気管
支炎の治療に、そして乾癖及びアトピー性湿疹の如き皮
膚病の軽減に有益である。

これらの化合物は、心血管系及び脈管系におけるロイコ
トリエンの病理作用、例えばアンギナになるような作用
の拮抗又は阻害にも有益である。本発明の化合物は、ア
レルギー性結膜炎を含む眼の炎症又はアレルギー病の治
療に有益である。本化合物は、細胞保護剤としても有益
である。

本発明の化合物は、又、ビラン性胃炎；ビラン性食道炎
；腸炎；エタノール誘発出血性ビラン；肝虚面；有毒剤
誘発の、肝臓、すい臓、腎臓、又は心筋組織の損傷又は
壊死；Ｃα４、　及びＤ−ガラクトースアミンの如き肝
臓前による肝柔組織損傷；虚血性腎疾患；疾病誘発の肝
損傷；胆汁酸塩誘発によるすい臓又は胃損傷；傷又はス
トレス誘発の細胞損傷；及びグリセリン誘発の腎疾患の
如き、ホニユウ動物（特にヒト）の病気の治療又は予防
に用いる事ができる。

本発明の化合物は、式Ｉ及び医薬として容認されるその
塩により最も良く表わす事ができる。すなわち、 式中の Ｒ１はＨ１ハロゲン、Ｃ，−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ。

アルケニル、Ｃ２−Ｃ，アルキニル、 −ＣＦ３　、−０Ｒ２、−ＳＲ２、−８ＯＲ２、−３ｏ
２Ｒ２、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＨｏ　、　　−ＣＯＯＲ２
，１ｃ＝ｏ）Ｒ２、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ２、−ＣＮ。

−ＮＯ２、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベ
ンジル、あるいは、置 換、又は非置換フェネチルであり； Ｒ２は、Ｈ，Ｃ＝８アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、
Ｃ２−Ｃａアルキニル、−ＣＦ３、置換又は非置換フェ
ニル、置換又は非置換ベン ジル、あるいは置換又は非置換フェネ チルであり； Ｒ３は、−＜Ａ）ｍ−（ＣＲ”　＝　ＣＲ’　）、　−
（ＣＲ２Ｒ’　）ｍ−Ｑ　　であり　　； Ｒ４ば、Ｈ１ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ　、−０Ｒ２
、−ＳＲ２、−ＮＲ２Ｒ２、またばＣ，−Ｃ８アルキル
であり； Ｒ６は、Ｈ又はＣ，−Ｃ，アルキル、 Ｒ７は、Ａ）炭素数３〜１２及び、Ｎ、Ｓ又は０から選
出したヘテロ原子数１又は２ を含む単項又は２環性複素環で複素項 中の各項は、原子数５又は６で形成さ れる、又は Ｂ）Ｗ−Ｒ８であり； Ｒ８は、炭素数を２１まで有し、（１）炭化水素又は、
（２）有機非環式カルボキシル酸又は、環中に１個以下
のへテロ原子を含む単 環式カルボキシル酸のアシ九基であり：Ｒ１１は、−Ｏ
Ｒ１０、−５Ｒ１ｅ、又は−ＮＲＩ　ＯＲＩＯであり；
Ｒ１０は、ＨＸＣ，−Ｃ，アルキル、−（Ｃ＝０）　Ｒ
ｈ、非置換フェニル又は非置換ベンジルで あシ； Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ，−Ｃ，７ＪＬ、キル、Ｃ８−ｃ８ア
ルケニル、Ｃ２−Ｃ，アルキニル、−ＣＦ、　、又は非
置換フェニル、ベンジル又はフェ ネチルであり； Ｒ１２は、Ｒ２又はハロゲンであり； ｍは、０−８であり； ｎは、１又は２であり； ｐけ、０又は１であり； Ｓは、０−３であり； Ａは、−ＣＲ’Ｒ’−又は＝Ｃ＝ａであり：Ｑは、−Ｃ
ＯＯＲ２、テロラゾール、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨ８
Ｏ２Ｒ”、−ＣＮ　、　　−ＣＯＮＲ１０Ｒ’°、−Ｎ
Ｈ３Ｏ□Ｒ”　　（ただし、Ｒ３中のｍ、ｍ及びｐの合
計が０よシ大きい場合のみ）′又は、ＱがＣ０ＯＨでＲ
３がＲ’（−０Ｈ１、ＳＨｌ又は−ＮＨＲ２）を有する
場合、脱水して、Ｑ　Ｒ’及びそれらが結合している炭
素と一緒で、複素環を形成する： Ｗは、０、Ｓ、又はＮＨであり： Ｘは、ｏＸｓ、−ｓｏ、−５ｏ２又は−ＮＨ２テ、９リ
　　； Ｙは、−（ＣＲ２＝ＣＲ２）−１−＜Ｃ＝Ｃ）−１ｎ　
　　　　　　　　　　　　　　ｎ −ＣＲ２Ｒ２−Ｘ−１−Ｘ−ＣＲ２Ｒ２−１−ＣＲ２Ｒ
２−ある。

アルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖、枝鎖及び
環状構造を有するものである。

アルキルはｎ−ブチル、気−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、シクロブチル等である。

置換フェニル、ベンジル及びフェネチルは、ベンゼン環
上にＣ，−Ｃ，アルキル、Ｒ９、ＮＯ２，５ＣＦ８、ハ
ロゲン、−ＣＯＲ’　、−ＣＯＲ’　、　　ＣＮ。

及びＣＦ、から選ばれる１又は２置換基を有するもので
ある。

ハロゲンはＦ、ｃ／、Ｂｒ、及びＩである。

Ｑの前駆薬（ｐｒｏｄｒｕｇ　）　　エステル（すなわ
ちＱ＝−ＣＯＯＲ５の場合）は、サアーリ（Ｓａａｒｉ
）等によりジエイ、メト、ケム（Ｊ、　Ｍｅｄ　、　Ｃ
ｈｅｍ　）、２１、Ｎ［Ｌ　８．７４６−７５３　　（
１９７８年）に記載された如きエステルの中に入る。

Ｑ　、　Ｒ４及びそれらが結合している炭素と一緒で環
と形成する場合、出来た環は、ラクトン、ラクタム、及
びチオラクトンを含む。

特定の分子中、任意の置換基（例えば、Ｒ１゜Ｒ２、ｍ
、Ｑ、Ｘ等）の定義は、分子中の他の場所においては、
その定義から独立である。

−ＮＲ２Ｒ２は−ＮＨＪ（、−ＮＨＣＨｌ、−ＮＨＣ，
Ｒ５等を表わす。

本明細書に記載の、いくつかの化合物は、１個以上の不
整中心を有し、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ
る。本発明は、このような、可能な、ジアステレオマー
のみならず、それらのラセミ体、及び分割した光学活性
体も、包含する。

本明細書に記載の、いくつかの化合物は、オレフィン二
重結合を有しており、特に、他に特定しないかぎり、Ｅ
及び２型幾何異性体の両者を含む。

弐■の好ましい化合物は、式Ｉａ及び医薬として容認さ
れるその塩で、最も良く表わされる。すなわち、 式中、Ｙは、−（ＣＲ２＝ＣＲ”　）　ｎ−又は−（Ｃ
ｉＣ）ｎ−：Ｒ’〜Ｒ”　　、　　　ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、
Ａ、ＱＸ　Ｗ及びＸは、式Ｉで定義したものである。

式Ｉの更に好ましい化合物は、弐Ｉｂ及び医薬として容
認されるその塩で最も良く表わされる。すなわち、 式中の、 Ｒ１は　Ｈ，ハＱゲン、ＣＨｌ、−ＣＦ３、　又は５Ｃ
Ｆ３　； Ｒ２は　ＨＸＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニ
ル、又は（Ｆ、： Ｐは　Ｏ； Ｒ３〜Ｒ”　ｓ　ｍ　ｓ　　ｓ　ｓ　Ａ　ｓ　Ｑ　％　
Ｗ及びＸは、弐■で定義したものである。

弐Ｉの更に他の好ましい化合物は、式Ｉｃ及び医薬とし
て容認されるその塩で、最も良く表わされる。すなわち
、 式中の、 Ｒ１は、Ｈ，ハ０ゲン、ＣＨ３、−ＣＦ５、　又は５Ｃ
Ｆ３； Ｒ２は、Ｈ，Ｃ，−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニ
ル又は−ＣＦ３； ｐＦｉｏ： Ｒ３〜Ｒ”　％ｍ　、　ｓ、ＡＸＱ、Ｗ及びＸは式■で
定義したも”のである。

式Ｉｂ又は式Ｉｃの好ましい態様は、ＱがＣＯＯＲ２、
テトラゾール又はＣ０ＯＲ’で、残りの置換基は弐■ｂ
及びＩｃで定義したものである。

本発明の態様内にある他の化合物は式Ｉｄで最も良く表
わされる。すなわち、 例えば、 Ｉ　　　Ｓ　　　　Ｃ０ＯＨ ２０Ｃ００Ｈ ３Ｓ　　　　−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４０−ＣＨ２
−ＣＨ，−ＣＯＯＨ ５　　　　Ｓ　　　　　　　−ＣＨ＜Ｈ−ＣＯＯＨ６０
−ＣＨ＜Ｈ−ＣＯＯＨ ７Ｓ　　　　　　−ＣＨｏＨ−ＣＩ（（ＣＨ，）−ＣＨ
，ＣＯＯＨ８０−ＣＨｏＨ−ＣＨ（ＣＨ８）−ＣＨ２Ｃ
ＯＯＨ９Ｓ　　　　　　−Ｃｏ　−（ＣＨ２）、　−Ｃ
ＯＯＨｌｏ　　　　０　　　　　−ＣＯ−（ＣＨｔ　）
４−ＣＯＯＨｌｌ　　　　Ｓ　　　　　　−ＣＨｏＨ−
（ＣＨ，）、−Ｃα■１２　　　０　　　　　−ＣＨｏ
Ｈ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ式■の化合物はＳＲＳ−Ａ
　及び特にロイコトリエンＤ４の拮抗剤として活性があ
る。これらの化合物は、又、ロイコトリエン生合成にお
ける弱い阻害活性を有するが、主に拮抗剤として治療上
での興味がある。式Ｉの化合物の活性は、当業者間で知
られた方法によシ検定評価できる。例えばカブイン（Ｋ
ａｄｉｎ　）による米国特許番号４，２９６，１２９を
参照されたい。

ロイコトリエンの効果に拮抗し、ロイコトリエンを阻害
するための式Ｉの化合物の能力は、ヒトにおけるロイコ
トリエン誘発の諸症状を阻害するのに有益となる。それ
数本化合物は、ロイコトリエンが原因となるような病状
、例えば皮膚病、アレルギー性鼻炎、閉鎖性気道病の予
防及び治療に効果がある。特に本化合物はアレルギー性
気管支ゼンソクの予防及び治療に効果がある。更に又、
眼の炎症病の治療に効果がある。この項、及び治療法で
の記載で、式Ｉの化合物に対する関連として、医薬とし
て容認される、それらの塩及びラクトン、ラクタム、又
はチオラクタム形を包含する事は理解されるであろう。

本化合物の細胞保護活性は、動物及びヒトの両者で強い
刺激の有害効果、例えば、アスピリン又はインドメタシ
ンの潰瘍誘発効果、に対する胃腸管粘膜の抵抗性の増加
を注目する事により、観察する事ができる。胃腸管での
非ステロイド系抗炎症剤の効果を軽減するのに加えて、
動物実験では、強酸、強塩基エタノール、高張食塩水、
等の経口投与で誘発した胃損傷を本細胞保護化合物が予
防する事が判明した。

細胞保護作用を検定するのに、２種の検定法を用いる事
ができる。この検定法は、（４）エタノール誘発損傷検
定及び、（Ｂ）、インド−メタシン誘発潰瘍検定であり
、ＥＰ　１４０，６８４に記載されている。

式■の化合物の予防又は、治療のための投与量は、もち
ろん、処置すべき病状により変化するし、式■の特定の
化合物投与経路によっても変化する。更に又、患者の年
令、体重、及び応答によっても変化する。一般に、抗ゼ
ンソク、抗アレルギー又は、抗炎症における使用及び細
胞保護以外の使用での１日の投与範囲は、ホニユウ動物
の体重Ｉ　Ｋｙあたり約０．００１η〜約１００■であ
り、好ましくは０．０１１Ｎ１〜約１０■／Ｋｆであり
、　最も好ましい範囲は０．１〜１■／Ｋｑ　　で単−
投与又は分散して投与する。一方、ある場合には、これ
らの範囲を越えて投与する必要がある。

細胞保護剤として用いる式Ｉの化合物の正確な量は、中
でも損傷した細胞を治療するために投与するか、又は損
傷する前に、これを予防するために、投与するかに依存
する。又損傷した細胞の性質（例えば、腎症壊死に対す
る胃腸潰瘍）及び原因となる薬剤の性質に依存する。前
途の損傷を避けるために、式Ｉの化合物を用いる例とし
ては、式Ｉの化合物と、他にこのような損傷を起こす非
ステロイド性抗炎症剤（例えば、インドメタシン）との
併用投与がある。このように投与する場合、Ｎ５ＡＩＤ
　　（非ステロイド性抗炎症剤）の投与３０分前から投
与３０分後の間に、式Ｉの化合物を投与する。Ｎ５ＡＩ
Ｄ　投与前又は、同時に（例えば併用投与形で）投与す
るのが好ましい。

ホニユウ動物、特にヒトにおける細胞保護効果をもたら
す式Ｉの化合物の効果的な１日投与量は、約０．１η／
Ｋｇ〜約１００　Ｗｌｉ／に４　　の範囲であり、約Ｉ
ＷＩｆ／Ｋｇ〜約ｔ　ｏ　ｏ　ｍｙ／Ｋｙ　　が望まし
い。この場合、単−又は分散して投与する事ができる。

ホニユウ動物、特にヒトに、効果的な量のロイコトリエ
ン拮抗剤を投与するのに、あらゆる適当な投与経路を用
いる事ができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口
、点眼、点鼻、口腔等の経路を用いる事ができる。投与
形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセ
ル、クリーム、軟膏、エアーゾル等である。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又
は、医薬として容認されるその塩を含有する。更に医薬
として容認される担体及び、任意に他の治療剤を含有す
る。「医薬として容認される塩」とは無機塩基又は無機
酸及び有機塩基又は有機酸を含む、医薬として容認され
る無毒性塩基又は無毒性酸から製造した塩を意味する。

無機塩基由来の塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム
、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第１鉄、
亜鉛、銅、第１マンガン、アルミニウム、第２鉄、第２
マンガン等の塩である。特に望ましいものは、アンモニ
ウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネ
シウム塩である。医薬として容認される有機無毒性塩基
由来の塩は、１級、２級及び３級アミン、天然産置換ア
ミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交
換樹脂であり、例えば、イソプロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノ
エタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタ
ミシ、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、
プロ力イン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレ
ンジアミン、グルコースアミン、メチルグルカミン、テ
オブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、ポリアミン樹脂等である。

本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機及び有機酸
を含む医薬として容認される無毒性酸から製造できる。

このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸
、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸
、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸
、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイ
クアシド（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　）、　パントテン
酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−Ｆ’ルエン
スルホン酸、等である。特に望ましい酸は、臭化水素酸
、塩酸、リン酸及び硫酸である。

組成物は、経口、直腸内、局所、注射（皮下、筋肉及び
静脈性を含む）、眼内（点眼）、肺内（鼻又は口腔吸入
）又は点鼻投与に所望される組成物を含有するが、多く
の場合の最も好ましい経路は、処置すべき病気の性質と
その程度及び活性成分の性質に依存する。これらは、通
常単位投与形にする事ができ、調剤の分野で良く知られ
るあらゆる方法で製造できる。

静脈注射用組成物を用いる場合、抗ゼンソク、抗炎症又
は抗アレルギーに適当な投与範囲は、１日に体重ＩＫｆ
６たシ、式■の化合物約０．０ＯＬＷ〜約Ｌ（ｌｖ　　
（好ましくは約０．０１ｍ９〜約ｌη）でおり、細胞保
護には、１日に体重ｌ胸あたり、約Ｏ，エキ〜１００■
（好ましくは約１■〜約１００η、より好ましくは約１
η〜約ｌＯηがさらに良い）の式■の化合物を用いる。

経口用組成物を用いる場合、抗ゼンソク、抗炎症、抗ア
レルギーに適当な投与量の範囲は、例えば体重Ｉ　Ｋｑ
あたり１日に、約０．０１■〜約１００■の式■の化合
物を用いる。好ましい投与範囲は約０．　Ｉ　Ｎｉ〜約
１０■／Ｋｆ　　である。

細胞保護の目的には、体重Ｉ　Ｋｇあた９１日に、式■
の化合物の投与範囲は、約０．１η〜１００Ｗ（好まし
くはこの場合、約１■〜約ｌＯＯη、より好ましくは約
１０η〜約１００■）である。

吸入による投与の場合、通常本発明の化合物は、加圧パ
ック、又は噴霧器から、噴出させるエアープルスプレー
の形、又は適当な装置を用いて、粉末組成物を吸入でき
るようなカートリッジとして処方されうる粉末として薬
物移送される。吸入のための好ましい薬物移送系は、計
量投与量吸入（ＭＤ　Ｉ　）　　エアーゾルであり、こ
れは、フッ化炭素噴射剤中、懸濁液又は溶液として処方
できる。

弐■の化合物の適当な局所用剤は皮膚浸透（ｔｒａｎｓ
ｄｅｒｍａｌ　）　　装置、エアーゾル、クリーム、軟
膏、ローション、散布剤等である。

眼病の治療には、容認できる点眼剤中、式■の化合物を
０．００１〜１％重量含む溶液又は懸濁液を含有する点
眼用製剤を用いることができる。

式■の化合物を活性成分として、実際に用いる場合、通
常の製剤法に従い薬剤担体と均一に混合する。担体は、
投与に所望される剤形、例えば経口又は非経口（静脈性
を含む）の形に依存して、種々の形を取る。経口投与用
組成物の製造には、あらゆる一般的な薬剤媒体を用いる
ことができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液
の如き、経口用液剤の場合、水グリコール類、油類、ア
ルコール類、香料、防腐剤、着色料等を用いる。あるい
は、固形経口剤が、液剤よシも所望される場合、例えば
、粉末、カプセル及び錠剤の如き固形経口剤には、デン
プン、砂糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤
、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の如き担体を用
いる。

投与の容易さから、錠剤及びカプセルが、最も好都合な
経口用単位投与形である。この場合、固形薬剤担体を用
いる。所望ならば錠剤は、常法の水、又は非水法によシ
コーチングする事ができる。

上述の一般的な投与形に加えて、弐Ｉの化合物は米国特
許番号３，８４５，７７０；　３，９１６，８９９；３
．５３６，８０９：　３，５９８，１２３：　３，６３
０，２００及び４．００８，７１９中に記載されている
如き、遊離制御手段及び／又は薬物移送制御装置により
投与する事もできる。

経口投与に適当な本発明の薬剤組成物はあらかじめ決め
た量の活性成分を各々含有する、カプセル、カシェ−又
は錠剤の如き、別々の単位として、粉末又は顆粒として
、あるいは、水性液、非水性液、水中油型乳液又は油中
水型浮液中の溶液又は、懸濁液として製造することがで
きる。この組成物をあらゆる製剤法で製造できるが、そ
の方法は全て、１種以上の必要な成分を構成する担体と
活性成分を混合する工程がある。一般に、活性成分を、
液状担体又は良く分配した固形担体あるいはその両者と
均一に混合し、次に、必要なら、出来だものを所望の形
にすることにより、組成物を製造する。例えば、錠剤は
、場合により、１種以上の補助成分と共に打錠又は型に
入れて、製造する事ができる。打錠は、適当な機械を用
い、粉末又は顆粒の如き、さらさらした形にした活性成
分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面
活性剤又は分散剤と混合して行い、錠剤とすることがで
きる。

型に入れて錠剤とする場合には、適当な機械を用い、不
活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形す
ることによシ錠剤とすることができる。各錠剤は約ｚ５
１１Ｉｇ〜約５００ηの活性成分を含有し、各カシェ剤
またはカプセルは約２．５９〜約５００ηの活性成分を
含有するのが望ましい。

以下に式■の化合物に関する代表的な薬剤投与形の例を
示す。

式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　ｌＯメチルセ
ルロース　　　　　　　　　　　　５．０ツイーン８０
　　　　　　　　　　　　　　　０．５ベンジルアルコ
ール　　　　　　　　　　　９．０塩化ベンザルコニウ
ム　　　　　　　　　　１．０水を加えて全量１−とす
る。

錠剤　　　　　　　ｒｑ／錠 式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　２５マイクロ
クリスタリンセルロース　　　４１５プロピトン　　　
　　　　　　　　　　　　１４．０予めゼラチン化した
デンプン　　　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２．５弐Ｉの化合物　　　　　　　
　　　　　　２５乳糖末　　　　　　　　　　　　　　
　５７３．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　１．５式Ｉの化合物に加えて、本発明の薬剤組成物に
、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症
剤、（Ｎ５ＡＩＤ　）　、あるいは、ゾメピラツク（Ｚ
ｏｍｅｐｉｒａｃ　）　　やジフルニサール（Ｄｉｆｌ
ｕｎｊｓａｌ　）の如き末梢鎮痛剤等、他の活性成分も
含有せしめることができる。第２活性成分に対する式■
の化合物の重量比は、変化する事ができ、それは各成分
の効果的な投与量に依存する。一般的にそれぞれについ
ての効果的な投与量が使用される。例えば、式Ｉの化合
物をＮ５ＡＩＤ　　と混合する場合、Ｎ５ＡＩＤ　　に
対する弐Ｉの化合物の比は一般には、約１０００　：　
１から約１　：　１０００である。

式Ｉの化合物と他の活性成分との併用の場合も、上述の
範囲内にあるが、各々、活性成分の効果的な投与量を用
いるべきである。

Ｎ５ＡＩＤ　は、次の５群に分類する事ができる。

（１）　　プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）　　フェナミン酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボキシル酸誘導体、及び（５
）オキシカム類 又は、それらの、医薬として容認される塩、本発明の態
様内にあるＮ５ＡＩＤ　ＶｉＥＰ　１４０，６８４中に
記載されたものである。

式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、ＥＰ　１３ａ４
８１、（１９８５年４月２４日）、ＥＰ　１１５，３９
４　　（１９８４年８月８日）、ＥＰ１３６．８９３　
　（１９８５年４月ｌＯ日）、ＥＰ１４０゜７０９　　
（１９８５年５月５日）中に記載の如き、ロイコトリエ
ン生合成の阻害剤をも含有することができる。

式■の化合物は、ＥＰ　１０６，５６５　　（１９８４
年４月２５日）及びＥＰ　１０４，８８５　　（１９８
４年４月４日）中に記載の如き、ロイコトリエン拮抗剤
及び、欧州特許出願番号５６，１７２　（１９８２年８
月２１日）及び６１，８００　　（１９８２年ＩＯ月６
日）；英国特許明細書番号２，０５８，７８５に記載の
如き、当業者に知られた、他の医薬と併用することがで
きる。

式■の化合物を含有する薬剤組成物は又、欧州特許出願
１１，０６７　　（１９８０年５月２８日）に記載の如
きプロスタグランジン拮抗剤、米国特許４，２３７，１
６０に記載の如きトロンボキサン拮抗剤を第２の活性成
分として含有することができる。これら薬剤組成物は、
又、米国特許４，３２５，９６１に記載のα−フルオロ
メチルヒスチジンの如き、ヒスチジンデカルボキシラー
ゼ阻害剤も含有することができる。式Ｉの化合物は、例
えばＥＰ　４０，６９６　（１９８１年１２月２日）に
記載のベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フエネル
ガンテルフエナジン、アセタメゾール、シメチジン、ラ
ニチジン、ファモチジン、アミノチアジアゾールの如き
、Ｈｌ又はＨ２−受容体拮抗剤及び米国特許番号、４，
２８３，４０８；　４，３６２，７３６；　４，３９４
，５０８及び１９８１年９月１４日提出の、係属中の米
国出願番号（Ｕ、　Ｓ、　Ｓ、　Ｎ、　’Ｉ　３０１，
６１６　に記載の如き化合物と併用できる。本薬剤組成
物は米国特許４，２５５，４３１等に記載のオメプラゾ
ールの如きに７ｎ４−ＡＴｐアーゼ（ＡＴＰ　　　）阻
害剤Ｓｅ も含有することができる。他の有益な薬剤組成物は、ネ
イチュアー（Ｎａｔｕｒｅ　）　３１６巻、１２６−１
３１ページ、１９８５年に記載のメチルセルギドの如き
、セロトニン拮抗剤と併用して式■の化合物を含有する
。

本発明の化合物は以下に示す方法により製造する事がで
きる。

Ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　３日 工 ＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　塾製造法Ｅ（続き） 製造法Ａ 製造法人に関しては、式■のアニリン誹導体をクロトン
アルデヒド及び、水性塩酸の如き強い鉱酸と加熱して反
応せしめ、式■の置換キナルジン誘導体を得る。■が非
対称である場合、■の２種の異性体が得られる。生成物
は、塩化亜鉛アダクト又は標準的なりロマトグラフイー
によシ精製する。誘導体■を光の存在下、Ｂｒ２の如き
ハロゲンと処理し、キナルジン■を得る。この生成物は
トルエンの如き不活性溶媒中、トリフェニルホスフィン
と加熱せしめ、ホスホニウム塩Ｖを与える。

一般式Ｖのキナルジン誘導体をリチウムへキサメチルジ
シラザンの如き強塩基と、不活性溶媒中、低温で反応せ
しめ、出来たイリドを一般式■のジアルデヒドと反応せ
しめてビニルキノリン■を得る。この生成物をイリド■
と反応せしめ、アダクト■を得る。■中の二重結合は、
ＰｔＯ２の如き、所望される触媒及びＨ７と処理して還
元し、一般式Ｘの２−スチリルキノリン誘導体を与える
。■及びＸの両化合物は弐Ｉの代表的な化合物である。

一方、■は最初、イリド■と反応せしめることができる
。次に二重結合を還元し、次に残りのアルデヒドを一般
式Ｖのキナルジン誘導体と反応せしめＸを得る。

製造法Ｂ 製造法Ｂに従い、アルデヒド■をグリニア−試薬■と反
応せしめるか又は当、量の有機リチウム試薬と反応せし
め、アルコール■を得る。アルコール■は、ＣｒＯ３・
ピリジンの如き適当な酸化剤を用いて酸化せしめ、ケト
ンＸ■を得る。ケトンＸ［Ｉは、カリウムへキサメチル
ジシラザンの如き強塩基を用いて、不活性溶媒中低温で
脱プロトンされる。その結果得られたエルレートを、Ｂ
ｒ又はＩの如き、良好な脱離基（ＬＧ）を末端に持つア
ルカン酸、エステル、ニトリル、又はテトラゾールと反
応せしめ、アダクトＸＩＶを得る。本生成物を、ＮａＢ
Ｈ４の如き、適当な還元剤で還元し、キノリンアルコー
ルＸｖを得る。ＸＩＶ及びＸＶは式Ｉの代表的な化合物
である。

製造法Ｃ 製造法Ｃに関して、弐■のキノリン誘導体は、式■のジ
アルデヒドと、無水酢酸の如き脱水剤と加熱して反応せ
しめ、式■の２−スチリルキノリンアルデヒドを得るこ
とができる。キノリン■を、次に製造法人及びＢにおけ
る如く反応せしめる。

製造法り 製造法りは、式Ｘの化合物（製造法Ａ）の別途合成法で
ある。この方法において、ジアルデヒド■をイリドｖ■
と縮合せしめて、オレフィンアルデヒドＸ■を得、これ
をｐｔｏ。

の如き触媒及びＨ！と処理してアルデヒドＸ■へ還元す
る。キナルジン■及びアルデヒドＸ■を製造法Ｃで記載
した方法に従い縮合せしめ、化合物Ｘを得る。本化合物
は式Ｉの代表的な化合物である。

製造法Ｅ 製造法Ｅは、プロパン酸のα−又はβ−位に置換基を持
つ化合物■（例えばＸＸＶ　　及びＸＸＶＩ　）　　の
ベンゼンプロパン酸化物を製造するのに有益な方法であ
る。ジアルデヒド■を半還元し、アルコール基を保護し
、その結果得られたｘｖｍをＸＩＸ＆　　と反応せしめ
てＸＸを得る。これをピリジニウムクロロクロメート（
ＦＣＣ）　　の如き、通常の酸化剤により酸化してＸＸ
Ｉとする。化合物ＸＸＩをシリルエステルＸＨと縮合せ
しめて出来たα、β−不飽和エステルを接触還元してｘ
Ｘ■を得る。ｘｘ■中の保護したアルコール基を常法に
従ってアルデヒドＸＸＩＶに変換する。本アルデヒドを
製造法Ｃに従って、■と縮合せしめ、ＸＸＶを得る。化
合物ＸＸｖを次に、塩基水溶液で加水分解する。出来た
酸の塩を、単離するか又は、遊離酸が必要な場合は、塩
を含む溶液を、酸性にし、酸ＸＸＶＩ　を得る。ＸＸｖ
及びＸＸ■の化合物は式■の代表的な化合物である。

本発明は以下に示す実施例を引用する事により更に明確
となる。本実施例は、例示のためのものであシ、この記
述に限定するものではない。

全ての温度はセラ氏である。

実施例１ ４−（２−（キノリン−２−イル）エテニル）工程１：
４−（２−（キノリン−２−イル）ＴＨＦ（２００ゴ）
中の、（キノリン−２−イルメチル）トリフェニルホス
ホニウムプロミド（ｌｏｔ）の懸濁液に、カリウムヘキ
サメチルジシラザン（トルエン中、０．６６Ｍ　）　（
３３ゴ）を滴加した。懸濁液を一７８℃で１時間攪拌し
た。この溶液を、ＴＨＦ中に溶かしたテレフタルアルデ
ヒド（４２）の溶液に滴加した。出来た褐色溶液を一７
８℃で２時間攪拌した。反応混合物に、ＮＨ４０Ａｃ　
緩衝液を加えて反応を中止し酢酸エチルで抽出した。

Ｎａ１ＳＯ４で乾燥後濾過して留去した。ヘキサン中２
０％−３０％エーテル混液を用いた残渣のフラッシュク
ロマトグラフィーにより表題の化合物：　ｍ、　ｐ、　
　１０７−１０８°　を得た。

工程２： 工程ｌで得られたアルデヒド（０，４４ｔ　）、Ｍｎｏ
ｔ　　（活性化）２２、酢酸（０，２９ｍ７！　）、及
びＮａＣＮ　（１，０（Ｈ’　ｌ　　のメタノール（ｌ
ｏｏｍｊり中の混合物を３０分間攪拌した。酢酸エチル
と水でこれを分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄しＮａ２
ＳＯ４で乾燥後、濾過して留去した。ヘキサン中２０％
エーテル混液を用い、フラッシュクロマトグラフィーに
より表記化合物を得た：　ｍ、　ｐ、　１３５−１３６
゜元素分析値：Ｃ１゜Ｈ，、ＮＯ２として計算値：　Ｃ
，７８，９；　Ｈ，５，２；　Ｎ、　４．８実測値：　
Ｃ，７８，９２；　Ｈ，５，３６：　Ｎ、　４．７９実
施例２ ４−（２−（キノリン−２−イル）エテニル）安息香酸 ＴＨＦ　（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ　）中に溶か
したメチルエステル（実施例１）の溶液に３ＮＮａＯＨ
１０，２−を加えた。その混合物を４日間室温で攪拌し
た。その溶媒を真空下留去し、水（１５ｍｇ）を加えた
。激しく攪拌しながら溶液のｐ■が５になるまで１：１
水／Ａ　ｃＯＨを加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、
乾燥し、留去して表記化合物を得た：　ｍ、　ｐ、　２
５１−２５２゜ 元素分析値”　Ｃｌ８Ｈ１３ＮＯ２として、計算値：　
Ｃ，７８，５；　Ｈ，４，８：　Ｎ、　５．０９実測値
：　Ｃ，７８，１４：　Ｈ，４，９７；　Ｎ、　４．９
３実施例３ ３−（２−キノリン−２−イル）エテニル）工程１：３
−（３−ホルミルフェニル）プロＴＨＦ　（２００ｔｎ
ｔ）に溶かしたインフタルアルデヒド（４，Ｏｆ　）の
溶液にカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン
（１０，４Ｆ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１
．５時間攪拌した。その混合物を留去し、溶媒としてヘ
キサン中ｌＯ〜２５％エーテルを用い、フラッシュクロ
マトグラフィーにて精製し、表記化合物を得た。これを
次の工程にそのまま用いた。

工程２：３−ホルミルベンゼンプロパン酸二酢酸エチル
（２０（ｌｄ　）に溶かしたオレフィン（工程ｌ）の溶
液をＰｔ０ｔ　　（２００■）と、パール（ｐａｒｒ　
）　　の水素化装置中、１６　ｐｓｉ（１，１２Ｋｑ／
ｃｎｉ　）の水素圧で、６時間振とうした。

反応混合物を濾過して留去した。ヘキサン中３０％エー
テルを用いた残渣のフラッシュクロマトグラフィーによ
り、表記化合物を得た。

これを、そのまま、次の工程に用いた。

工程３： アルデヒド（工程２＞（１，ＯＦ）、無水酢酸（５，０
ｍＪ　）及びキナルジン（０，６６ゴ）の混合溶液を１
２５°で６４時間加熱した。ロータリーエバポレーター
で溶媒を留去した。ヘキサン−エーテル（２０〜３０％
）混液を用いた残渣のクロマトグラフィーにより、油状
物を得た。エーテル／ヘキサンで結晶化し、表記化合物
を得た：　ｍ、　ｐ、　７２−７３゜元素分析値”　Ｃ
２２Ｈ２１ＮＯｔ　　として、計算値：　Ｃ，７９，７
４；　Ｈ，６，３９：　Ｎ、　４．２３実測値：　Ｃ，
８０，０５；　Ｈ，６，５３：　Ｎ、　４．２２実施例
４ ３−（２−（キノリン−２−イル）エテニル）ベンゼン
プロパン酸 ＴＨＦ（１５ｍ）及びＭｅＯＨ（６ｍｌ　）に溶かした
実施例３の表記エステル（４７０■）の溶液に、ＩＮ水
酸化ナトリウム（２ゴ）を加えた。室温で１時間攪拌後
、反応混合物をｐｉ　３にし、水で希釈した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を乾燥し、留去して、表記化合
物を得た：　ｍ、　ｐ、　１３９１４１゜実施例５ ３−（２−（キノリン−２−イル）エテニル）−γ−オ
キソ−β−メチルベンゼンブタン酸メチルエステル 工程１：３−（２−（キノリン−２−イル）エテニル）
ベンズアルデヒドの製造 実施例１（工程１）の方法を用い、テレフタルアルデヒ
ドの代りにイソフタルアルデヒドを出発原料として反応
せしめ表記化合物を得た：　ｍ、　ｐ、　８８−８９゜ 工程２：２−（２−（３−（１−ヒドロキシプロピル）
フェニル）エテニル）キ ＴＨＦ（８０ｔｎｌ）に溶かしたアルデヒド（２，４Ｆ
）（工程１）の溶液に２．９Ｍのエチルマグネシウムプ
ロミドを滴々と加えた。

−７８°で４０分間攪拌した。ＮＨ，ＯＡｅ　　（水溶
液）で反応を中止し、酢酸エチルで抽出した。

有機層を乾燥し留去した。ヘキサン中２０〜３０％エー
テルを用いた残渣のフラッシュクロマトグラフィーによ
り表記化合物を得た＝ｍ、　ｐ、　１２５−１２６゜ 工程３：１−（３−（２−（キノリン−２−イル）エテ
ニル）フェニル）プロパ 酢酸エチル（１００ｍ／）に溶かしたアルコール（１，
８Ｆ）（工程２）の溶液に６．４２のＭｎＯ７を５日以
上かけて３回に分けて加えた。反応混合物をセライトＣ
ケイソウ土）の層を通して濾過し、留去した。ヘキサン
中３５％エーテルを用いた残渣のクロマトグラフィーに
より、表記化合物のケトンを得、これをそのまま次の工
程に用いた。

工程４： Ｔ）ＩＦ　（６ｄ　）に溶かしたカリウムへキサメチル
ジシラザン（７，７ｍ、Ｏ７６３Ｍ）の溶液に一７８°
で、ＴＨＦ　（２５ｄ　）に溶かしたケトン（工程３）
（１，：１Ｍ）の溶液を滴加した。反応混合物を一７８
°で４５分間攪拌した。メチルブロモアセテート（０，
５−）を滴加し一７８″で１．５時間攪拌した。ＮＨ４
０Ａｃ　緩衝液（２５チ水溶液）を加えて反応を中止し
、酢酸エチルで抽出した。これを乾燥しく　Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４）　　留去した。ヘキサン中２５−４５％エーテル
を用いた残渣のクロマトグラフィーにより表記化合物を
得た。マススペクトルでは分子イオンｍ／ｅ　３５９を
示した。

元素分析値：　Ｃ２３ＨＨＮＯ　３　　として計算値：
　Ｃ，７６，８７；　Ｈ，５，８９；　Ｎ、　３．９０
実測値：　Ｃ，７６，９３：　Ｈ，６，１２：　Ｎ、　
３．９２実施例６ ３−（２−（キノリン−２−イル）エテニル）−γ−ヒ
ドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸メチルエステル ＭｅＯＨ（１８ｍｌ、）に溶かした、実施例５の表記ケ
トン（０，９９）及びＣｅαｓ　（ｓｍｑ）の混合溶液
に、−２０°でＮａＢＨ４（４７Ｗ　）を加えた。反応
混合物を一２０°で３時間攪拌し、ＮＨ，ＯＡｃ緩衝液
で反応を中止した。溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し
て（Ｎａ２Ｓ０４）、留去した。ヘキサン中５０％エー
テル混合液を用いた残渣の、フラッシュクロマトグラフ
ィーにより、表記化合物を得た。これをそのまま、次の
実施例に用いた。

実施例７ 〔βＲ１γＳ及びβＳ、γＲ〕、及び〔βＳ。

γＳ及びβＲ，ｒＲ〕−３−（２−キノリン−２−イル
）エテニル）−γ−ヒドロキシ−メチルエチルケトン（
２５ｄ）に溶かした実施例６のヒドロキシエステル（０
，６４２）及びに２ＣＯ３（０，４９）の溶液を４時間
還流した。

反応混合物を濾過し、留去した。ヘキサン中７０％エー
テル混合液を用いた残渣のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、表記の〔βＳ，γＳ及びβＲ２ｒＲ〕−異性
体及び〔βＲ２γＳ及びβＳ、ｒＲ）−異性体を得た。

〔βＳ、γＳ及びβＲ１γＲ〕　異性体Ｐ、　ｍ、　ｒ
、　　（ＣＤＱ！！　）　　δ１．２４　（ｄ、　３Ｈ
）、　　２．３８（ｄｄ、　ＩＨ）、　　２．５２　（
ｍ、　ＬＨ）、　　２．８４　（ｄｄ、　ＬＨ）。

５．００（ｄ、ＬＨ）、　　７．３０（ｄ、ＬＨ）、　
　７．４０で巧７．５６（ｍ、　４Ｈ）、　　７．６２
６−Ｆ）　７．７７　（ｍ、　４Ｈ）、　　７．８１　
（ｄ。

ＩＨ）、　　８．０８　（ｄ、　１）Ｉ）、　　８．１
７　（ｄ、　ＬＨ）。

〔βＲ２γＳ及びβＳ、γＲ〕異性体 Ｐ、　ｍ、　ｒ、　　（ＣＤＣ／！３　）　　δ０．７
５（ｄ、ＬＨ）、　　２．４０（ｄ、　ＬＨ）、　　２
．９（ｍ、　２Ｈ）、　　５．６５（ｄ、　ＩＨ）、　
　７．２１（ｄ、ＩＨ）、　　７．４０で′う７．５６
　（ｍ、　４Ｈ）、　　７．６２　（ｂｄ。

ＩＨ）、　　７．６６２’％　７．７７（ｍ、　３Ｈ）
、　　７．８１　（ｄ、　ＬＨ）。

ｓ、ｏｓ　（ｄ、　ＬＨ）、　　８．＋７　（ｄ、　Ｌ
Ｈ）。

実施例８ 〔βＲ２γＳ及びβＳ、γＲ’：ｌ−３−（２−（キノ
リン−２−イル）エテニル）−ｒ−ヒドロキシ−β−メ
チルベンゼンブタン酸ナトリウム塩 ＴＨＦ　（９ｔｒｉ　）　、ＭｅＯＨ（５ｔｒｔｌ　）
　、ｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（１，６ｍ／　）及びＨ，０（３
ｄ）の混合液に溶かした実施例７の〔βＲ２γＳ及びβ
Ｓ，γＲ〕−ラクトン（２７５■）の溶液を１夜攪拌し
た。

有機溶媒を留去し、残渣をＸＡＤ−８クロマトグラフィ
ーカラムに適用した。Ｈ，０で溶出させて全ての塩を除
き、エタノールで溶出させて表記化合物を得た。

元素分析値：　ＣＨＨ２ＯＮＮａ０３　・ｌ／２　Ｈ２
Ｏとして、計算値：　Ｃ，６９，８３；　Ｈ，５，５４
；　Ｎ、　３．７０実測値：　Ｃ，７０，３５：　Ｈ，
５，６４；　Ｎ、　３．５４実施例９ 〔βｓ、ｉｓ及びβＲ，ｒＲ，］−３−（２−キノリン
−２−イル）エテニル）−γ−ヒドロキシ−β−メチル
ベンゼンブタン酸ナトリウム塩 ＴＨＦ　（５ｍｌ　）　、ＭｅａＨ（２，５ｍｌ　）、
ＩＮ。

ＮａＯＨ（０，９ｍｌ　）及びＨ２Ｏ（１，６ｍ１）の
混液に溶かした実施例７の〔βＳ、γＳ及びβＲ２γＲ
〕ラクトン（１４７■）の溶液を１夜攪拌した。有機溶
媒を真空下に留去し、残渣をＸＡＤ　−８クロマトグラ
フィーカラムに適用した。水で溶出させて塩を除き、エ
タノールで溶出させて表記化合物を得た。

元素分析値：　ＣＨＨ２゜ＮＮａＯｓ　”７２ＨｔＯと
して計算値：　Ｃ，６９，８３：　Ｈ，５，５４；　Ｎ
、　３．７０゜Ｎａ　　６．０８ 実測値：　Ｃ，７０，３９：　Ｈ，５，４６；　Ｎ、　
３．６７゜Ｎａ５．８５ 実施例１０ ３−　（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル）−β−メチルベンゼンプロパン酸工程ｌ：３−ヒド
ロキシメヂルベンズアルデヒドの製造 エタノール（５０ｒｎｌ）に溶かしたインフタルアルデ
ヒドＣ４，８ノ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを
４時間かけて、数回に分けて加えた（５０■）。この添
加はｔ、　Ｚ、　Ｃでジオールが２０％形成するのを確
認するまで行った。反応混合物にＮＨ，ＯＡｃ　水を加
えて反応を中止し、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し
、留去した。ヘキサン中５０チェーチルを用いフラッシ
ュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物を得た。

ｐ、　ｍ、　ｒ、　　（ＣＤ３　Ｃ０ＣＤ３　）　　δ
４．５　（ｔ、　ＬＨ）。

４．７５　（ｄ、　２Ｈ）、　　７．５５　（ｔ、　２
Ｈ）、　　７．７０　（ｍ、　ＬＨ）。

７．８０　（ｍ、　ＬＨ）、　　７．９５　（ｍ、　Ｌ
Ｈ）、　　ｉｏ、ｏｐ、　ｐ−ＩＴＬ（ｓ、　ＬＨ）。

工程２：３−（ジフェニル−ｔ−ブチルシリロキシメチ
ル）ベンズアルデヒドの 製造 ＣＨ２α２（７０ｍ）に溶かしたアルコール（工程１）
（３，５９）の溶液に、トリエチルアミン（４，３ｒｎ
ｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（８，１ｍ
　）及びジメチルアミノピリジン（約１００’Ｙ）を加
えた。反応混合物にＮＨ４０Ａｃ　　水を加えて反応を
中止し、ＣＨＯｔ３で抽出し、乾燥し留去した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィーにて精製し表記化合物を
得た。

ｐ、　ｍ、　ｒ、　　（Ｃ，Ｄ３ＣＯＣＤ３１　　δ１
．０　（ｓ、　９Ｈ）、　４．９（ｓ、　２Ｈ）、　　
７．３−８．０（ｍ、　１４Ｈ）、　　ｌＯ，Ｏｐ、ｐ
Ｊ７＋、　（ｓ。

ＬＨ）　　。

工程３：１−（３−ジフェニル−ｔ−ブチルシリロキシ
メチル）フェニル）エタ ノールの製造 ７０づのＴＨＦに溶かしたアルデヒド（工程２）（３，
７９）の弓液に、メチルリチウム（ｌｏｒｎＩｌ、１，
３Ｍ溶液）を−７８°で滴加した。

反応混合物を一７８°で１５分間攪拌し、ＮＨ４０Ａｃ
水を加えて反応を中止し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し
、留去した。ヘキサン中２０％酢酸エチル混合液を用い
た残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより表記化合
物を得た。

Ｐ、ｍ、ｒ、　　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　１．１
　（ｇ、　９Ｈ）、　　　１．５０（ｄ、３Ｈ）、　　
４．２５（ｄ、ＩＨ）、　　４．８−４．９０（ｍ、３
Ｈ）。

７．３−７．８　ｐ、ｐ、ｍ、　　（ｍ、　１４Ｈ）　
　。

工程４：３−（ジフェニル−ｔ−ブチルシリロキシメチ
ル）アセトフェノンの製 造 ＣＨｔ　Ｑ！２　　（１００ｍ）　　中の４Ａ分子篩（
１５５’）及びアルコール（工程３）（′２．５Ｓ’）
の懸濁液に、ピリジンクロロクロメート（８，Ｏ？　）
を加えた。その混合物を室温で４０分間攪拌した。エー
テル（４０ｋ）を加えた。懸濁液をシリカパッドで濾過
した。ν液を留去した。

残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いた残渣のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、表記化合物を得た
。

Ｐ、ｍ、ｒ、　　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３　）　　δ　１．
１　（ｓ、　９Ｈ）、　　　Ｚ５５（ｓ、　３Ｈ）、　
　４．９　（ｓ、　２Ｈ）、　　７．４０−８．０　ｐ
、ｐ、ｍ。

（ｍ、　１４Ｈ）。

工程５：エチル３−（３−ジフェニル−を−ブチルシリ
ロキシメチル）フェニル） −２−ブテノエートの製造 ＴＨＦ　（ｌ　Ｏｒｎｌ）に溶かしたブチルリチウム（
３，５ｄ、　　１．５５Ｍ溶液）の溶液に、ジイソプロ
ピルアミン（０，７５−）を−７８°で滴加した。

溶液を一７８°で１時間攪拌した。エチル（トリメチル
シリル）アセテート（１，０ｍ／　）を滴加した。−７
８°で３０分間攪拌後、アセトフェノン（工程４）（２
，ｏｓｒ）のＴＨＦ溶液を滴加した。溶液を一７８°で
３０分間攪拌し、次に、室温にまで加温した（３時間か
けて）。

反応混合物にＮＨ，ＯＡｃ　水を加えて、反応を中止し
、酢酸エチルで抽出後、乾燥し、これを留去した。ヘキ
サン中ｌＯ％エーテルを用いた残渣のフラッシュクロマ
トグラフィーにより、表記化合物を得た。これを、その
まま次の工程に用いた。

工程６：エチル３−（ジフェニル−も−ブチルシリロキ
シメチル）−β−メチル −ベンゼンプロパノエートの製造 酢酸エチル中、オレフィン（工程５）、（１，８ｆ）、
及び酸化白金（１８０■）の混合物を水素ガス下（１気
圧）、４時間攪拌した。

触媒を濾過して除き、溶液を留去した。ヘキサン中、１
０％エーテル混合液を用いた残渣のフラッシュクロマト
グラフィーにより、表記化合物を得た。

Ｐ、ｍ、ｒ、　　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ１．１　
（ｓ、　９Ｈ）、　　１．１（ｔ、　３Ｈ）、　　１．
３５　（ｄ、　３Ｈ）、　　２．５５　（ｄ、　２Ｈ）
。

３．２０　（ｍ、　ＬＨ）、　　４．０　（ｑ、　２Ｈ
）、　　４．８０　（ｓ、　２Ｈ）。

７．１−７．８　　ｐ、ｐ、ｍ、　　（ｍ、　１４Ｈ）
　　。

工程７：エチル３−（ヒドロキシメチル）−β−メチル
ベンゼンプロパノエート ＴＨＦ（２ｍＡ）に溶かしたシリルエーテル（工程６）
（１，５？）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフル
オリド（５ｄ、１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温
で２時間攪拌し、窒素ガス下留去した。ヘキサン中５０
−７０チェーチル混合液を用いた残渣のフラッシュクロ
マトグラフィーにより、表記化合物を得た。

Ｌｍ、　ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３　）　　δ１．１　
（ｔ、　３Ｈ）、　　１．２５（ｄ、　３Ｈ）、　　２
．５５　（ｄ、　２Ｈ）、　　３．２５　（ｍ、　ＬＨ
）、　４．０（ｑ、　２Ｈ）、　　４．３０　（ｔ、　
ＬＨ）、　　４．６０　（ｄ、　２Ｈ）、　７．１−７
．５　ｐ、ｐ、ｍ、　　（ｍ、　４Ｈ）　。

工程８：エチル３−（ホルミル）−β−メチルベンゼン
プロパノエートの製造 実施例１０、工程４の方法を用い、工程７のアルコール
を用いて反応せしめ表記化合物を得た。

Ｐ、ｍ、ｒ、　　（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３　）　　δ　１．
１　（ｔ、　３Ｈ）、　　１．３　（ｄ。

３Ｈ）、　　２．６５　（ｄ、　２．Ｈ）、　　３．３
５　（ｍ、　ＩＨ）、　　４．０　（ｑ。

２Ｈ）、　　７．５−７．８５　（ｍ、　４Ｈ）、　　
１０．０　ｐ、ｐ、ｍ、　　（ｓ。

ＩＨＩ。

工程９：エチル３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル）−β− メチルベンゼンプロパノエートの製 造 無水酢酸（４，０ｍ　）に溶かしたアルデヒド（工程８
　）　（５５０ｍ９　）及び７−クロロキナルジン（４
４５■）の溶液を４８時間１２５°に加熱した。反応混
合物を留去した。トルエン中３％酢酸エチル混合液を用
いた残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより表記化
合物を得た。

Ｐ、　ｍ、　ｒ、　　（ＣＤ、ＣＯＣδ３）　　δ　１
．１　（ｔ、　３Ｈ）、　　１．３０（ｄ、　３Ｈ）、
　　２．．６５　（ｄ、　２Ｈ）、　　３．４０　（ｍ
、　ＩＨ）。

４．０５　（ｑ、　２Ｈ）、　　７．３−７．７　（ｍ
、　６Ｈ）、　　７．８−８．０５（ｍ、　４Ｈ）、　
　８．３５　　ｐ、ｐ、ｍ、　　（ｄ、　ＬＨ）。

工程ｌＯ： ＴＨＦ　（１５ｍｌ　）　、ＭｅＯＨ（６ｍｌ　）中の
エチルエステル（工程９）（５３５■）の溶液にＩＮ　
ＮａＯＨ（５，５ｍｌ　）を加えた。反応混合物を室温
で３時間攪拌した。２ＮＨＣ１，で反応混合物を酸性に
しＮ２０　（ｔｏｏｙ　）を加えた。懸濁液を酢酸エチ
ルで抽出しく２Ｘ１００ｍｇ）、これを乾燥後、留去し
て表記化合物を得た。

Ｐ、ｍ、ｒ、　　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３　）　　：　　δ
１．３　（ｄ、　３Ｈ）、　２．５−２．７０　（ｍ、
　２Ｈ）、　　３．３０　（ｍ、　ＬＨ）、　　７．２
５−７．７０（ｍ、　６Ｈ）、　　７．８５−８．０３
　（ｍ、　４Ｈ）、　　８．３５　ｐ、ｐ、ｒｎ。

（ｄ、ＬＨ）　　。

実施例１１ 〔βＳ、γＲ及びβＲ４γ５）−４−（（キノリン−２
−イル）メチルチオ）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベ
ンゼンブタン酸ナトリ工程ｌ：〔βＳ、ｒＲ及びβＲ，
７”５）−４−メルカプト−γ−ヒドロキシ−β −メチルベンゼンブタン酸ｒ−ラク トンの調造 ＭｅＯＨ（１６０＋ｄ　）　　中の、〔βＳ、γＲ及び
βＲ，ｒＳ：］−４−ジメチルカルバモイルチオ−ｒ−
ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸ラうトン（Ｅ
Ｐｏ、　０１０４８８５．１９８４年４月４日における
シス異性体）（３９）の懸濁液に、２Ｎ　ＮａＯＨ（５
４ｍｌ　）を加えた。その混合物をＮ２ガス下で還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍ　）で希
釈して、２ＮＨｃｔで酸性にし、酢酸エチルで抽出した
。

有機層を合併し、水洗後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去
して、油状物を得た。ＣＨ，Ｑ！２（１００＋ｎ／　）
に溶かし、トリフルオロ酢酸（３０滴）で、３時間、室
温にて処理した。反応混合物を留去し、トルエンと共沸
留去させ、表記化合物を油状物として得た。

Ｐ、ｍ、ｒ、　　（ＣＤＣ１３）　　δ：　　０．７３
及び１．２　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．２７−２．４５（ＬＨ，ｄｄ）
、　　２．７５−２．９５（２Ｈ，ｍ）、　　２．５　
（ＬＨ，ｓ）、　　４．９及び５．５５（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ　）、　　７．１　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　　７．３　（２ＦＬｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）。

工程２：〔βＳ、ｒＲ及びβＲ，ｒＳ）−４−（（キノ
リン−２−イル）メチル チオ）−γ−ヒドロキシ−β−メチ ルベンゼンブタン酸γ−ラクトンの メチルエチルケトン（６−）中の、２−クロロメチルキ
ノリン（４５０ｍｇ）、４−メルカプト−γ−ヒドロキ
シ−β−メチルベンゼンブタン酸γ−ラクトン（工程１
）、（０，ＳＰ）及び炭酸カリウム（５００■）の混合
物を３０分間還流で加熱した。これを冷却、濾過した。

ヘキサン中、４０％酢酸エチルを用い、ＷａｔｅｒＰｒ
ｅｐ　５００　ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにて
精製し、表記化合物を得た。

Ｐ、ｍ、ｒ、（ＣＤα３）δ、　６　（ｄ、　３Ｈ）、
　　２．２５　（ｍ、　ＬＨ）。

２．６−２．８　Ｃｍ、　２Ｈ）、　　４．３　（ｓ、
　２Ｈ）、　　５．５　（ｄ、　ＬＨ）。

７．１　（ｄ、　２Ｈ）、　　７．４　（ｄ、　ＬＨ）
、　　７．５　（ｍ、　２Ｈ）。

７．６５　（ｄｔ、　ＬＨ）、　　７．７０　（ｄ、　
ＬＨ）、　　７．９５　（ｄ、　ＬＨ）。

８．０５　ｐ、ｐｏｍ、　（ｄ、　ＬＨ）。

工程３： ＴＨＦ　（５ｍｇ　）及びエタノール（５ｍｌ）混合液
に溶かしたラクトン（工程２　）　（３００■）の溶液
に、ＩＮ　ＮａＯＨ（１，５ｍｌ　）を加えた。

溶液を室温で１時間攪拌後留去した。Ｃ−１８シリカゲ
ルを用いて、クロマトグラフィーを行い、最初Ｈ，Ｏを
使用して塩を除き、次にエタノールを使用する、Ｃ−１
８シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより表記
化合物を得た。

Ｐ、ｍ、　ｒ、　　（ＣＤｓ　５ＯＣＤ３　）δ、６　
　（ｄ、　３ｌ−（）、　　１．８−２．２（ｍ、　３
Ｈ）、　　４．３　（ｓ、　２Ｈ）、　　４．６　（ｄ
、　ＬＨ）、　　７．１（ｄ、　２Ｈ）、　　７．２　
（ｄ、　２Ｈ）、　　７．４５　（ｍ、　２Ｈ）、　　
　７．６（ｍ、　ＬＨ）、　　６．８　（ｔ、　２Ｈ）
、　　８．１５　ｐ、ｐ、ｍ、　　（ｄ、　ＩＨ）。

実施例１２ ３−（２−（７−ブロモキノリン−２−イル）エテニル
）−β−メチルベンゼンプロパン酸実施例１０の方法に
従い７−クロロキナルジンの代りに、７−ブロモキナル
ジンを用いて反応せしめ、表記化合物を得る。

実施例１３ ３−（２−（７−４リフルオロメチルキノリン−２−イ
ル）エテニル）−β−メチルベンゼンプロパン酸 実施例１０の方法に従い、７−クロロキナルジンの代り
に７−トリフルオロメチルキナルジンを用いて反応せし
め表記化合物を得る。

実施例１４ ３−（２−（６，７−ジクロロキノリン−７−イル）エ
テニル）−β−メチルベンゼンプロ実施例１０の方法に
従い、７−クロロキナルジンの代りに、６．７−ジクロ
ロキナルジンを用いて反応せしめ、表記化合物を得る。

実施例１５ ［βＲ，？”Ｓ及びβｓ、ｒＲ，］−３−（２−（７−
ブロモキノリン−２−イル）エテニル）−γ−ヒドロキ
シ−β−メチルベンゼンブタン酸ナトリウム塩 実施例３（工程３）、５（工程２，３．４）、６．７及
び８の方法に従い７−ブロモキナルジン及びイソフタル
アルデヒドを出発原料として反応せしめ表記化合物を得
た。

元素分析値：　Ｃ２２Ｈ１ｇＢｒＣ２２Ｈ１Ｈ１／２　
Ｈ２Ｏとして、 計算値：　Ｃ，５７，７８；　Ｈ，４，４１：　Ｎ、　
３．０６：Ｎａ、　５．０３；　Ｂｒ　１７．４７実測
値：　Ｃ，５７，７５；　Ｈ，４，３６；　Ｎ、　２．
８８；Ｎａ　５．２０；　Ｂｒ　１８．３２ 実施例１６ 〔βｓ、　　ｒｓ及びβＲ，ｒＲ）−３−（２−（７−
ブロモキノリン−２−イル）エテニル）−ｒ−ヒドロキ
シ−β−メチルベンゼンブタン酸ナナトリウム 塩施例３（工程３）、５（工程２，３，４）、６．７及
び９の方法に従い、７−ブロモキナルジン及びイソフタ
ルアルデヒドを出発原料として反応せしめ、表記化合物
を得た。

元素分析値：　Ｃ２２Ｈ１ｇＢｒＣ２２Ｈ１Ｈ”／２　
Ｈ２Ｏとして、 計算値：　Ｃ，５７，７８；　Ｈ，４，４１：　Ｎ、　
３．０６；Ｎａ、　５．０３ 実測値：　Ｃ，５７，８４：　Ｈ，４，４１；　Ｎ、　
３．０９：Ｎａ、４．６５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中： Ｒ＾１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ
   ＿２−Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８−アルキニル
   、−ＣＦ＿３、−ＯＲ＾２、−ＳＲ＾２、−ＳＯＲ＾２
   、−ＳＯ＿２Ｒ＾２、−ＮＲ＾２Ｒ＾２、−ＣＨＯ、−
   ＣＯＯＲ＾２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾２、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾
   ２Ｒ＾２、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、置換又は非置換フェニ
   ル、 置換又は非置換ベンジル、置換又は 非置換フェネチルであり； Ｒ＾２は、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
   ８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３
   、置換又は非置換フェニル、置換又は 非置換ベンジル、又は、置換又は非 置換フェネチルであり； Ｒ＾３は、−（Ａ）＿ｍ−（ＣＲ＾６＝ＣＲ＾６）＿ｐ
   −（ＣＲ＾２Ｒ＾４）＿ｍ−Ｑであり； Ｒ＾４は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＣＮ、−ＯＲ
   ＾２、−ＳＲ＾２、−ＮＲ＾２Ｒ＾２、Ｃ＿１−Ｃ＿８
   アルキル；Ｒ＾５は▲数式、化学式、表等があります▼
   ； Ｒ＾６は、Ｈ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル；Ｒ＾７はＡ
   ）炭素数３〜１２及びＮ、Ｓ又はＯから選出したヘテロ
   原子数１又は２ を含む単環又は２環性複素環で、複 素環中の各環は原子数５又は６で形 成される、又は Ｂ）Ｗ−Ｒ＾８であり； Ｒ＾８は、炭素数を２１まで有し、（１）、炭化水素又
   は（２）、有機非環式又は、環中に １個以下のヘテロ原子を含む単環式 カルボキシル酸のアシル基であり； Ｒ＾９は、−ＯＲ＾１＾０、−ＳＲ＾１＾０又はＮＲ＾
   １＾０Ｒ＾１＾０であり；Ｒ＾１＾０は、Ｈ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１＾１、非置換フェ
   ニル又は非置換ベンジル であり； Ｒ＾１＾１は、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−
   Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ
   ＿３、又は非置換フェニル、ベンジル又は フェネチルであり； Ｒ＾１＾２は、Ｒ＾２又はハロゲンであり；ｍは、０−
   ８であり； ｎは、１又は２であり； ｐは、０又は１であり； ｓは、０−３であり； Ａは、−ＣＲ＾４Ｒ＾４−又は＝Ｃ＝Ｏであり；Ｑは、
   −ＣＯＯＲ＾２、テトラゾール、−ＣＯＯＲ＾５、−Ｃ
   ＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾１＾
   ０Ｒ＾１＾０、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（たゞし、Ｒ
   ＾３中のｍ、ｍ及びｐの合計が０より大きい場合の み）；又は、ＱがＣＯＯＨで、Ｒ＾３が Ｒ＾４（−ＯＨ、−ＳＨ、又は−ＮＨＲ＾２）を有する
   場合、脱水して、Ｑ、Ｒ＾４及びそ れらが結合している炭素と一緒で複 素環を形成する； Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり； Ｘは、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ、−ＳＯ＿２又は−ＮＲ＾２であ
   り； Ｙは、−（ＣＲ＾２＝ＣＲ＾２）＿ｎ−、−（Ｃ≡Ｃ）
   ＿ｎ−、−ＣＲ＾２Ｒ＾２−Ｘ−、−Ｘ−ＣＲ＾２Ｒ＾
   ２−、−ＣＲ＾２Ｒ＾２−Ｘ−ＣＲ＾２Ｒ＾２−、▲数
   式、化学式、表等があります▼、Ｘ、Ｃ＝Ｏ、▲数式、
   化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等
   があります▼ である） の化合物及び、医薬として容認されるその 塩。 ２、式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中：Ｙは、−（ＣＲ＾２＝ＣＲ＾２）＿ｎ−又は−
   （Ｃ≡Ｃ）＿ｎ−であり；Ｒ＾１−Ｒ＾１＾１、ｍ、ｎ
   、Ｐ、Ｓ、Ａ、Ｑ、Ｗ及びＸは、式 I で定義 したものである。） 及び、医薬として容認されるその塩、であ る特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中： Ｒ＾１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ＿３、−ＣＦ＿３、　又
   はＳＣＦ＿３であり； Ｒ＾２は、Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ３アルケニル、又は−ＣＦ＿３であり； Ｐは、Ｏであり； Ｒ＾３〜Ｒ＾１＾１、ｍ、ｓ、Ａ、Ｑ、Ｗ、及びＸは式
   I で定義したものである。） 及び医薬として容認されるその塩、である 特許請求の範囲第１項の化合物。 ４、式 I ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ （式中： Ｒ＾１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ＿３、−ＣＦ＿３又はＳ
   ＣＦ＿３であり； Ｒ＾２は、Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ３アルケニル、又は−ＣＦ＿３であり； Ｐは、Ｏであり； Ｒ＾３〜Ｒ＾１＾１、ｍ、ｓ、Ａ、Ｑ、Ｗ、及びＸは式
   I で定義したものである。） 及び医薬として容認されるその塩、である、特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ の化合物（式中のＹ′はＳ又はＯ；Ｒ＾３は式 I で定
   義したものである）。及び医薬として 容認されるその塩である特許請求の範囲第 １項の化合物。 ６、 ４−（２−（キノリン−２−イル）エテニ ル）安息香酸メチルエステル； ４−（２−（キノリン−２−イル）エテニ ル）安息香酸； ３−（２−（キノリン−２−イル）エテニ ル）ベンゼンプロパン酸エチルエステル； ３−（２−（キノリン−２−イル）エテニ ル）ベンゼンプロパン酸； ３−（２−（キノリン−２−イル）エテニ ル）−γ−オキソ−β−メチルベンゼンブ タン酸メチルエステル； ３−（２−（キノリン−２−イル）エテニ ル）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼ ンブタン酸メチルエステル； 〔βＲ，γＳ及びβＳ，γＲ〕−３−（２ −キノリン−２−イル）エテニル）−γ− ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸 ラクトン； 〔βＳ，γＳ及びβＲ，γＲ〕−３−（２ −キノリン−２−イル）エテニル）−γ− ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸 ラクトン； 〔βＲ，γＳ及びβＳ，γＲ〕−３−（２ −（キノリン−２−イル）エテニル）−γ −ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン 酸ナトリウム塩； 〔βＳ，γＳ及びβＲ，γＲ〕−３−（２ −キノリン−２−イル）エテニル）−γ− ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸 ナトリウム塩； ３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ ル）エテニル）−β−メチルベンゼンプロ パン酸； 〔βＳ，γ−Ｒ及びβＲ，γＳ〕−４− （（キノリン−２イル）メチルチオ）−γ −ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン 酸ナトリウム塩； ３−（２−（７−ブロモキノリン−２−イ ル）エテニル）−β−メチルベンゼンプロ パン酸； ３−（２−（７−トリフルオロメチルキノ リン−２−イル）エテニル）−β−メチル ベンゼンプロパン酸； ３−（２−（６，７−ジクロロキノリン−７−イル）エ
   テニル）−β−メチルベンゼン −プロパン酸； 〔βＲ，γＳ及びβＳ，γＲ〕−３−（２ −（７−ブロモキノリン−２−イル）エテ ニル）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベン ゼンブタン酸ナトリウム塩；又は、 〔βＳ，γＳ及びβＲ，ｒＲ〕−３−（２ −（７−ブロモキノリン−２−イル）エテ ニル）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベン ゼンブタン酸ナトリウム塩である特許請求 の範囲第１項の化合物。 ７、ロイコトリエン拮抗剤として効果のある量の特許請
   求の範囲第１項の化合物及び医 薬として容認される担体を含むホニユウ動 物のロイコトリエン作用を拮抗するのに有 益な薬剤組成物。 ８、非ステロイド性抗炎症剤；局所鎮痛剤；シクロオキ
   シゲナーゼ阻害剤；ロイコトリ エン拮抗剤；ロイコトリエン阻害剤；Ｈ＿２−受容体拮
   抗剤；抗ヒスタミン剤；プロスタ グランジン拮抗剤；トロンボキサン拮抗剤 及びセロトニン拮抗剤から成る群より選ば れる、第二活性成分の有効量を更に含有す る特許請求の範囲第７項の薬剤組成物。 ９、特許請求の範囲第１項の化合物の有効量を、ホニユ
   ウ動物に投与することを含むホ ニユウ動物のＳＲＳ−Ａ又はロイコトリエンＤ＿４の合
   成、作用、又は遊離を防止する方法。 １０、治療に効果的な量の特許請求の範囲第１項の化合
   物を、ホニユウ動物に投与する事 を特徴とする、ホニユウ動物の眼の炎症を 治療する方法。