JPS6272690A - Ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキル−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１ｈ−ピロリジン−３−カルボキシアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物は、老衰の治療及び健忘症の回復に有効
な一連のＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルエチル〕−
ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−？’ロリジンー３−
カルボキシアミドである。

５−カルボエトキシ−２−ビロールカルボキシアルデヒ
ドについてはｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＪ、　１８　。

４０５〜１２（１９６２）に記載されている。この文献
には、５−カルボエトキシビロール−２−プロパン酸エ
チルエステルについても記載されている。本発明におい
て、５−カルボエトキシピロール−２−プロパン酸ベン
ジルエステルは、１分子中の２つの酸を区別するために
調製される。

本発明は′！ｊＩ１１に、式 （式中、ＲはＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’Ｒ“、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＲ’Ｒ“、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”
を示し、Ｒ′及びＲ“は各々独立して１乃至６個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分校状のアルキルを示すか
、または窒素に結合して、場合によって１乃至４個の炭
素原子を有する１もしくはそれ以上のアルキル基によっ
て置換され得るシスもしくはトーランス２，６−シメチ
ールービベリジンを生成する）を有する化合物または薬
学的に許容され得るその酸付加塩に関する。

本発明は第２に、式Ｖの化合物の製法に関し、それは （ａ）　　５−カルボアルコキシ−２−ビロール−カル
ボキシアルデヒドをカルボキシフェニルメチルメチレン
トリアリールホスホランにより処理して、 （ｂ）　　シス及びトランス−５−カルボアルコキシ−
２−ビロールアルケン酸フェニルメチルエステルの混合
物を生成させ、それを触媒的に水素化して （Ｃ）　　相当する５−カルボアルコキシ−２−ビロー
ルアルカン酸を生成させ、それをさらに水素化して （ｄ）５−カルボエトキシ−２−ピロリジンプロパン酸
を生成させ、それを脱水して、 （ｅ）ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ビ０リジンー
３−カルボン酸エチルエステルを生成させ、 （ｆ）　　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアミンで
処理して、 伝）相当するＮ、Ｎ’−ジアルキルアミノアルキルエチ
ル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−
３−カルボキシアミドを生成させることよりなる。

本発明は′ｆ５３に、薬学的に許容され得る相体と組み
台わされた有効量の上記式Ｖの化合物を含む薬学組成物
に関する。

本発明は第４Ｋ、老衰の治療に有効な単位投与量の上記
組成物を哺乳類に投与することよりなる哺乳類の老衰の
治療方法に関する。

本発明は第５に、健忘症回復に有効な単位投与量の上記
薬学組成物を哺乳類に投与することよりなる哺乳類の健
忘症の回復方法に関する。

式 （式Ｒは上記定義のとおりである）を有する化合物は、
本発明を構成する。

本化金物は、上記式を有する基本化合物の溶媒化合物、
水和物及び薬学的に許容し得る塩も含む。

薬学的にＦＦ谷し得る酸付加塩という語句は、例えば塩
酸、硫酸ζりん酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、
サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマール酸、コハ
ク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸
等の無ｉａまたは有機酸より得られる比較的無毒性の酸
付加塩を意味する。これらの塩は、塩を得るべく遊離塩
基形態のものを充分波の所望の酸と接触させることによ
り常法により得られる。この遊離塩基形態物は、塩形態
物を塩基で処理するととにより再生され得る。

本発明のアルキル基は、１乃至約６個の炭素原子を有す
る直鎖及び分校状の両炭素鎖を含む。

これらアルキル基のうち代表的なものには、メチル、エ
チル、イソプロピル、３−メチル、ペンチル等がある。

加えて、本発明の化合物は、立体異性体の存在が可能で
ある。また、２つの壌が完全に平面上にないので、カル
ボキシアミドが分子のエタンまたはエンド側上にるる立
体異性体が存在し得る。

本発明は、全ての幾何異性体を首むものであり、化合物
の異性体は上記の構造式Ｖによって一般的に示される。

本明細中を通して使用される語句「立体異性体」「立体
異性」「光学異性」「光学異性体」「幾、刺具性」及び
「幾何異性体」は、有機化学の当業者が通常に用いてお
り、特に％ＥｌｉｅｌによるｒＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＪ
米国ニューヨーク州マグロ−ヒル刊（１９６２）第１頁
〜第６頁に記載の定義のとおりであり、本明細書中にも
参考文献として採用されている。

好適な化合物は、式Ｖ　（ＲハＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’Ｒ“
、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’　Ｒ“もしくはＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’Ｒ“を示し、Ｒ′及びＲ“は各々
独立してＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨｓ）２を示すか
、または−緒になって窒素に結合して、２，６−シメチ
ルビハリジンのシスもしくはトランス異性体を生成する
）の化合物である。

本発明の範囲に含まれる特に有用な化合物は、以下の化
合物とそれらの立体異性体を含む。

Ｎ　−（２−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミ
ノコエチル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１
Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシアミド、Ｎ　−（２−
（２，６−ジメチル−１−ビはリジニル〕エチル〕ヘキ
サヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボ
キシアミド、シス及びトランス異性体、 Ｎ　−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンエチル〕エチル〕−ヘ
キサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カル
ボキシアミド、 Ｎ　−〔Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンエチル〕エチル〕−ヘ
キサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カル
ボキシアミド、 Ｎ　−（３−Ｎ、Ｎ　−（ビス（１−メチルエチル）ア
ミン〕プロピル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−１Ｈ−
ピロリジン−３−カルボキシアミド、Ｎ　−（３−［２
，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕プロピル〕エチル
〕−ヘキサヒドロ−５−オキンー１Ｈ−ピロリジン−３
−カルボキシアミド。

シス及びトランス異性体、 Ｎ　−［３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノコプロピル〕エ
チル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン
−３−カルボキシアミド、Ｎ　−（５−〔Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアξ〕〕プロピル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−
オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボキシアミド。

上記化合物は、ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ビｏ
’リジンー３−カルボン酸アルキルエステルをＮ、Ｎ−
ジアルキルアミノアルキルアミンにより処理して相当す
るＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボキシアミド
を生成させ、次いで所望により遊離塩基を薬学的に許容
し得る酸付加塩に転化することにより調製され得る。

反応は、２段階で行なわれる。第１の反応物を２０〜３
０℃に１２〜５６時間加熱し、その後、反応混合物を７
０〜９０℃にさらに１２〜３６時間加熱する。溶液を減
圧下で濃縮し、その後、蒸留する。

好適な反応条件は、２５℃に２４時間加熱して次に８０
０にさらに２４時間加熱する。真空蒸留は０．０２５）
−ルで行なう。

代替的に、上記化合物は、ヘキサヒドロ−５−オキソ−
１Ｈ−ピロリジン−３−カルボン酸をホスホリルアジド
で処理し、その後反応生成物をＮ、Ｎ−ジアルキルアミ
ノアルキルアミンで処理して相当するカルボキシアミド
を生成させ、所望により、その遊離塩基を薬学的に許容
し得るその酸付加塩に転化することにより調製され得る
。代替の反応は、ジクロロメタン、テトラクロロエタン
またはジメチルホルムアミドのような溶媒中に上記エス
テルなＭ解することより行なわれる。ホスホリルアジ化
物を加えて、反応を一り０℃〜１０Ｃで１５〜２．５時
間行なう。次いで、、　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアル
キルアミンの溶液を滴加して、混合物を１２〜３６時間
攪拌してその後精製した。

好適な反応条件下では、溶媒はジクロロメタンである。

好適なアジ化合物は、ジフェニルホスホリルアジドであ
る。好適には反応はＯＣにおいて２時間行なう。Ｎ、Ｎ
−ジアルキルアミノアルキルアミンは、Ｎ、Ｎ−ジー（
２−メチル！チル）−アミノエテルアミンの溶液であり
、滴加してその後２４時間攪拌する。

出発物質、ヘギサヒドロー５−オキソー１Ｈ−ビロリジ
／−３−カルボン酸アルキルエステルは下記の図解の手
順に従って調製される。

１、　刊ν勺、　Ｈ２，ＨＯＡｃ ２３）　ＦｂＣＨｓ　、ム ｃａｔ、ｐ−ＴｓＯＨ ↓ ■ 本発明の化合物は、Ｐ、良の治療または健忘症の回復に
有効である。

上記化合物のＭ幼性は、電気連撃ショックによりひき起
こした健忘症を回復するのに必要な化合物の活性を示す
ために設定された試験により決定した。試験は、１９７
９年３月２０日に発行された米国特許第４，１４５，３
４７号に十分に記載されており、参考文献として本明細
書中に採り入れられている。ただし、本件の試験化合物
は経口投与し、゛１気＠撃ショックの長さを１．０秒の
持続時間としたことだけが異なる。

下記の基準は、健忘症回復スコアのパーセンテージを解
釈する際に用いた。４０％またはそれ以上（活性＝Ａ）
、２５〜３９％（ボーダーライン＝Ｃ）及び０〜２４チ
（不活性＝Ｎ）。

このように健忘症回復の代我的な例は、ＲがＣＨ２ＣＨ
２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）２の本化合物を１００舅
ｙ／Ｋｇの投与槍で経口投与した時に６０チの活性、４
０■／Ｋｇの場合に４０チ、及び１Ｍｇ／Ｋｆ「だけ」
でも６０％の健忘症回復が示された。

本発明による化合物から薬学的組成物を調製するために
は、不活性で薬学的に許容され得る担体は、固体または
液体のいずれでもよい。固形製剤は、粉剤、錠剤、分散
可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤及び坐剤を含む。固
体の担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１また
は２以上の物質でめり得り、それはまた被包性の物質で
あり得る。粉剤において、担体は、微細に分割された活
性化合物と混合された微細に分割された固体である。錠
剤において、活性化合物は、必要な結合能力を有する担
体と適当な比率で混合され、かつ所望の形状及び寸法に
圧縮される。粉剤及び錠剤は、活性成分を５〜１０％か
ら約７０％まで含むことが好ましい。

適当な固−形の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキス
トリン、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、低融点のワックス、ココアバター等でめる。語句
「製剤」は、（担体と一緒のまたは担体なしの）活性成
分がこのようにそれと一緒になっている担体によって包
囲されているカプセルを与える活性成分と担体としての
被包性物質との組成物を含むことを意図する。同様にカ
シェ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カシェ剤及びカプセル
は、経口投与に適当な固体投与形態物として使用するこ
とができる。

生薬を調製するには、脂肪酸グリセリドまたはココアバ
ターの混合物のような低融点ワックスをまず溶解して、
次いで活性成分を攪拌することにより均一に分散させる
。溶解した均一な混合物をその後慣用の寸法の型に注入
し、冷却させそれにより固形化する。

液体製剤は、溶液、懸濁液及び乳液を含む。

−例として、注射剤用の水または水性プロピレングリコ
ール溶液があげられる。液体製剤は、水性ポリエチレン
グリコール溶液中の溶液に処方することができる。経口
的な使用に適する水性溶液は、活性成分を水中に溶解し
、次いで適当な着色剤、７レーパ、安定剤及び増粘剤を
加えることにより調製することができる。経口的使用に
適した水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を人工ま
たは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のよう
な粘稠物質とともに水中に分散させることにより調製す
ることができる。

固形製剤は、使用の直前に、経口または非経口投与用の
液体製剤へ変えられるものをも含む。

そのような液体形態物は、溶液、懸濁液及び乳濁液を含
む。これらの特殊な固形製剤は、最も好都合に単位投与
形態物に分割され、単一の液体投与単位を与えることが
できるように使用される。または、液体形態物に変換し
た後に、注射器、茶さじ、または他の計量器によって所
定の各棟の液体形態製剤を測定することにより多数の単
位液体形態物を得るように光分散の固形製剤を与えるこ
とができる。このように多数の液体形態物を調製した時
、起こり得る変質を遅延させるために、その液体形態製
剤の未使用の部分を低＠（例えば冷蔵庫内）で維持する
ことが好ましい。液体形態物への変換を意図する固形製
剤は、活性成分に加えて、着香料、着色料、安定剤、緩
衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、粘禍科、可溶化
剤等を含むことができる。

液体製剤を調製するために利用する液体は、水、等浸圧
水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等
及びそれらの混合物でよい。また当然に、使用する液体
は投与経路によって選択される。例えば大量のエタノー
ルを含む液体製剤は、非経口的使用に適しない。

好適には、薬学組成物は、単位投与形態である。そのよ
うな形態において、その組成物は、適当量の活性成分を
含む単位投与形態物に細分割する。単位投与形態物は、
包装された製剤とすることができ、包装物は個別量の製
剤を含み、例えば、分包された錠剤、カプセル及びバイ
アルまたはアンプル中の粉末がある。単位投与形態物は
、１つのカプセル、カシェ剤もしくハ錠剤それ自体とす
ることができ、または、包装形態とした適当量のそれら
のうちのいずれがであってもよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、何個の適用例
及び活性成分の力価によって１１１ｇから５，００叩、
特に５叩から１００ｉ＋ｙまで変更または調節すること
ができる。組成物は、所望により他の成形可能な治療剤
を含んでいてもよい。

認識活性剤としての治療の用途において、７０〜の患者
だ対する哺乳類の投与量範囲は、１〜１５００１１１ｉ
＋／体重／日であり、好適には、２５〜７５０■／体重
／日であり、場合によって、分割して投与する。しかし
、この投与量は、患者の要求、治療中の病気の重症度及
び使用する化合物によって変更することができる。個々
の例に対する：、ｆＩ当な投与量の決定は、熟練者の裁
量による。一般的に、本化合物の最大投与量より少量の
投与量によって治療を開始する。その後、その条件下に
おいて最大の効果を得るまで投与量を少しずつ増加させ
る。便宜上、１日当りの全投与量は、所望により分割し
て、小部分ずつ１日何回かく分けて投与することができ
る。

以下の実施例は、当業者が本発明を実施し得るように記
載されたものである。これらの実施例は、本発明の範囲
を限定するものではなく、例示するものである。

実施例　１ Ｎ−〔２〜〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノ
］エチル〕−ヘキサーヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ビａ
リジンー３−カルボキシアミドの調製 Ｎ、Ｎ−ジー（２−メチルエチル）アミノエチルアミン
（ＩＣ１，０，０６９３モル）中のヘキサヒドロ−５−
オキソ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸エチルエス
テル（５，Ｏｆ、０．０２５４モル）の溶液を室温にお
いて２４時間攪拌し、次いで８゜Ｃにおいて２４時間加
熱した。溶液を減圧下において濃縮し、蒸留して、Ｎ　
−（２−〔Ｎ，Ｎ　−ビス（１−メチルエチル）アミノ
コエチル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ
−ビロリジン−３−カルボキシアミド（０，０２５Ｔｏ
ｒｒにおける沸点１５５〜１６５０）を得た。

実施例　２ Ｎ　−［２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕
エチル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
ピロリジン−６−カルポキシアミド、トランス異性体の
調製 トランス−２，６−シメチルビベリジノエチルアミン（
１５，６ｒ、０．１モル）中のヘキサヒドロ−５−オキ
ソ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸エチルエステル
（５，（１，０，０２５４モル）の溶液な室温において
２４時間攪拌し、次いで８０℃において２４時間加熱し
た。溶液を減圧下で濃縮し、次いで蒸留することにより
Ｎ　−［２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕
エチル］エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
ピロリジン−３−カルボキシアミド、トランス異性体を
得た。

実施例　３ Ｎ　−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル〕エチル〕−ヘ
キサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カル
ボキシアミドの調製 Ｎ、Ｎ−ジエチルアミンエチルアミン（９，８？。

０．１１モル）中のヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
ピロリシン−３−カルボン酸エチルエステル（５，Ｏｆ
、Ｑ、０２５４モル）の溶液を室温において２４時間攪
拌し、次いで８０℃において２４時間加熱した。溶液を
減圧下で濃縮し、蒸留してＮ−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ンエチル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ
−ピロリジン−５−カルボキシアミドを得た。

実施例　４ Ｎ　−〔Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンエチル〕エチル〕−ヘ
キサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−６−カル
ボキシアミドの調製 Ｎ、Ｎ−ジエチルアミンエチルアミン（２３，２ｆ。

０．２モル）中のヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピ
ロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５，（１，
０，０２５４モル）の溶液を室温において２４時間攪拌
し、８０Ｃ＆Ｃおいて２４時間加熱した。

溶液を減圧下で濃縮し、蒸留してＮ　−〔Ｎ，Ｎ　−ジ
エチルアミンエチルアミン”サヒドｃ１−５−オキソー
１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシアミドを得た。

実施例　５ Ｎ　−［Ｓ　−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル
〕プロピル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１
Ｈ−ビロリジ／−３−カルボキシアミド　シス異性体の
調製 シス−３−（２，６−：）メチルビにリジニル〕プロピ
ルアミン（３４９，０，２モル）中のヘキサヒドロ−５
−オキソ−１Ｈ−ピロエチンー３−カルボン酸エチル千
ステル（ｓ、Ｏｆ、０．０２５４モル）の溶液な室温で
２４時間攪拌し、次いで８０Ｃに２４時間加熱した。溶
液を減圧下で濃縮し、蒸留してＮ　−（３−（２，６−
ジメチル−１−ピペリジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ
−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシアミ
ドを得た。

実施例　６ Ｎ　−（３−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕
プロピル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ
−ピロリジン−５−カルボキシアミド、トランス異性体
の調製 トランス−３−（２，６−シメチルピベリジニル〕プロ
ピルアミン（５４ｔ、０．２モル）中ヘキサヒドロー５
−オキソ−１＝Ｈ−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
エステル（５，Ｏｆ、０．０２５４モル）の溶液を室温
において２４時間攪拌した。

この溶液を減圧下で濃縮し、蒸留してＮ−１：３−　（
２，６−ジメテルー１−ピペリジニル〕プロピル〕エチ
ル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−
３−カルボキシアミド、トランス異性体を得た。

実施例　７ Ｎ　−（３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノコプロピル〕ヘ
キサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カル
ボキシアミドの真裏 ３−　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロビルアミン（２０，
４ｔ、　０．２モル）中ヘキサヒドロー５−オキソ−１
Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５，
（１，０，０２５４モル）の溶“液を室温で２４時間撹
拌し、８０Ｃにおいて２４時間加熱した。この溶液を減
圧下で濃縮し、蒸留して、Ｎ　−（３−〔Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−アミノ〕プロピル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５
−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボン酸を得た。

実施例　８ Ｎ　−（３−〔Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノコプロピル〕エ
チル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン
−３−カルボキシアミ ドの調製３−　Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロビルアミン
（１３ｔ、０．１モル）中ヘキサヒドロー５−オキソ−
１Ｈ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５
，Ｃ１，０，０２５４モル）の溶液を室温において２４
時間攪拌し、８０Ｃにおいて２４時間加熱した。溶液を
減圧下で濃縮し、蒸留してＮ−（３−Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミノコプロピル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキ
ソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボキシアミドを得た。

実施例　９ Ｎ　−（２−Ｎ、Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノ
、〕エチル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１
Ｈ−ピロリジン−３−カルボキシアミドの代替的調製 ０℃におけるジクロロメタン（５００ｍ）中のヘキサヒ
ドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸
（１６，９ｆ、０．１モル）の溶液をジフェニルホスホ
リルアジド（０，１モル）により処理して２時間攪拌し
た。Ｎ、Ｎ−ジー（２−メチルエチル）アミノエチルア
ミン（１４，４ｔ、　０．１％ル）の溶液を滴加し、混
合物を２４時間攪拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮
した。生成物を５ｉ０２　（氷酢酸により飽和され、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：　ＣＨ３０Ｈ＝９＝１により溶離）上のク
ロマトグラフにより精製して、Ｎ　−［２−〔Ｎ，Ｎ−
ビス（１−メチル−エチル）アミノコエチル〕エチル〕
−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−６−
カルボキシアミドを生成した。

必須中間体の合成 実施例　Ａ ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステルノ調製トルエン（２５ｏ−）　
中ｓ−カルボエトキシー２−ビロリジ／プロパン酸（２
１，１？、０．０９８モル）の溶液を、１８時間還流し
、Ｄｅａｎ　−Ｓ　ｔａｒｋトラップを用いて水を除去
した。

溶液を減圧下で濃縮して蒸留してヘキサヒドロ−５−オ
キソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルを生成した。融点１０５〜１１０Ｃα２　Ｔｏｒｒ　
０ 実施例　Ｂ ５−カルボエトキシ−２−ピロリジンプロパン酸のａｌ
［ 米酢１！！（１１００ｍｇ）中５−カルボエトキシー２
−ピロールプロパンｆｉ＆　（１１４ｔ、０．５４モル
）の溶液を１０％のｍν’ｃ（ｓｒ）の存在下で水素ガ
スにより処理した。水素の取り込みが終了した後に、こ
の１１１１！涌液を濾過した。

ｐ液を減圧下で濃縮し、粗製５−カルボエトキシ−２−
ピロリジンプロパン酸を生成し、それをそのまま用いた
。

実施例　Ｃ ５−カルボエトキシ−２−ビロールプロパン酸の調製 エタノール＜２１＞中５−カルボエトキシー２−ヒロー
ルプロベン酸フェニルメチルエステル（１６，５？、　
０．７２２％ル）の溶液を２０％Ｐｄ／Ｃ（２ｔ）の存
在下で水素ガスにより処理した。水素の取り込みが終了
した後に、懸濁液を濾過し減圧下で濃縮して白色の固形
物を得た。固形物を無水ジエチルエーテルで洗浄して真
空下で乾燥して５−カルボエトキシ−２−ビロールプロ
パン酸を生成した。融点１２６〜１２８Ｃ。

実施例　Ｄ ５−カルボエトキシ−２−ビロールプロペン酸フェニル
メチルエステル、シス及びトランス異性体の調製 ジクロロメタン（１ｔ）中５−カルボエトキシー２−ピ
ロールカルボキシアルデヒド（１０５，５ｆ、０．６３
１モル）の溶液を、ジクロロメタン（１ｔ）中カルボキ
シフェニルメチルメチレントリフェニルホスフォラン＜
２６０？）の溶液に攪拌しながら滴加した。溶液を室温
において２４時間攪拌した。溶液を濃縮し、油状固形物
を無水ジエチルエーテルにより洗浄した。生成物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィ（ジクロロメタンによる溶
離）によってｆ＃製した。生成物はシス及びトーランス
二重結合異性体の混合体であり、そのまま用いた。融点
７８〜ｔ２０ｃ。

実施１例　Ｅ ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カ
ルボン酸の調製 エタノール（３５ｍ）中ヘキサヒドロー５−オキソ−１
Ｈ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１２
，６ｔ、０．０６４％ル）の溶液を攪拌しながら７２時
間２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３５ｒｎｔ、０．０７
モル）で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、濃塩酸（６
−）により滴加した。溶液をジクロロメタンにより抽出
した。抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮し
て油を生成した。アセトンによりその油を摩砕してヘキ
サヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボ
ン酸を融点１４５〜１４８℃の白色固体として得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは（ＣＨ＿２）＿＿ｎＮＲ′Ｒ″（ｎは１、
   ２、３または４であり；Ｒ′及びＲ″は各々独立して１
   乃至６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のア
   ルキルであるか、または窒素と結合して１乃至４個の炭
   素原子を有する１もしくは２以上のアルキル基により場
   合により置換され得るシス−もしくはトランス−２，６
   −ジメチルピペリジンを形成する）を有する化合物また
   は薬学的に許容され得るその酸付加塩。 ２）ｎが２である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ３）ｎが３である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ４）ｎが４である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ５）Ｒ′及びＲ″がＣＨ＿３を示す特許請求の範囲１項
   に記載の化合物。 ６）Ｒ′及びＲ″がＣ＿２Ｈ＿５を示す特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ７）Ｒ′及びＲ″がＣＨ（ＣＨ＿３）＿２を示す特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ８）Ｒ′及びＲ″が窒素と結合した場合に、シス−２，
   ６−ジメチルピペリジンである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ９）Ｒ′及びＲ″が窒素と結合した場合に、トランス−
   ２，６−ジメチルピペリジンである特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 １０）Ｎ−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）
   アミノ〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
   ピロリジン−３−カルボキシアミドである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 １１）シス異性体Ｎ−〔２−〔２，６−ジメチル−１−
   ピペリジニル〕エチル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−
   １Ｈ−ピロリジン−３−カルボキシアミドである特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 １２）トランス異性体Ｎ−〔２−〔２，６−ジメチル−
   １−ピペリジニル〕−エチル〕ヘキサヒドロ−５−オキ
   ソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボキシアミドである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３）Ｎ−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル〕−ヘキサ
   ヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボキ
   シアミドである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４）Ｎ−〔Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル〕−ヘキサ
   ヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボキ
   シアミドである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５）Ｎ−〔５−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）
   アミノ〕プロピル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ
   −ピロリジン−３−カルボキシアミドである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 １６）Ｎ−〔３−〔２，６−ジメチル−１−ピペリジニ
   ル〕−プロピル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
   ピロリジン−５−カルボキシアミドのシス異性体である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７）Ｎ−〔３−〔２，６−ジメチル−１−ピペリジニ
   ル〕−プロピル〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
   ピロリジン−３−カルボキシアミドのトランス異性体で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １８）Ｎ−〔３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ〕プロピル
   〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３
   −カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 １９）Ｎ−〔３−〔Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ〕プロピル
   〕−ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−３
   −カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ２０）ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−
   ３−カルボン酸アルキルエステルを Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアミンで処理して相
   当するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボキシア
   ミドを生成させ、次いで、所望によりその遊離塩基を薬
   学的に許容し得るその酸付加塩に転化することよりなる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   の製造方法。 ２１）ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロリジン−
   ３−カルボン酸をホスフオリルアジドにより、次いでＮ
   ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアミンにより処理して
   相当するカルボキシアミドを生成させ、次いで、所望に
   より、その遊離塩基を薬学的に許容し得るその酸付加塩
   に転化することよりなることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物の調製方法。 ２２）薬学的に許容し得る相体と組み台わされた有効量
   の特許請求の範囲第１項に記載の化合物より成ることを
   特徴とする認識活性剤。 ２３）特許請求の範囲第２２項に記載の認識活性剤を単
   位投与形態で哺乳類に投与することよりなる哺乳類の老
   衰の治療方法。 ２４）特許請求の範囲第２２項に記載の認識活性剤を単
   位投与形態で哺乳類に投与することよりなる哺乳類の健
   忘症の反転方法。