JPS6253919A - 放出制御薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 患部に貼着させてその含有薬剤を持続的に放出させ、長
時間該部位に薬剤を作用せしめるか又は薬剤の接触部を
通して薬剤を吸収せしめる目的に使用する医療用の放出
制御薬剤に関する。

従来の技術 従来咽喉頭部の炎症の治療に杭生中舛、殺菌剤、或は消
炎剤等を含む含噸剤又はトローチ剤が使用され・ている
。含漱剤は使用の都度局部を洗浄すると共に薬物を作用
させるものであるが薬物の作用時間は短かく、かつ断続
的であり、また咽頭の央部即ち下部咽頭には薬剤の効果
が及び俳い。トローチ剤は枦．類などの基剤に薬物を加
えて打錠をによシ大型の錠剤に成形したもので、口腔中
で錠剤をなめている間に唾液中に溶解した薬物が咽喉頭
部粘膜に作用するので作用時間も比較的憂く、咽喉頭の
奥部にも作用させることができる。トローチ剤は通常直
径が７２罵電以上の大型の固い錠剤で可及的に溶解時間
を長く保つように設計されているが、口腔内での実際の
溶解時間は３０分を超えるものではない。又Ｐ［メ用回
数も全身に及ぼす薬剤の影響があるので通常７日３〜乙
回に制限されて゛いる。従って咽喉ＭＫ対するトローチ
１時の作用時間も上記の範囲内に止まっておシ、充分と
は云い難い。またトローチ剤は甘味錠剤であるため小児
の欲求を請い、従って過剰服用による薬害の恐れがある
ので投与管理に格別の注意を要することも公に指摘され
ている。

また従来口腔粘膜から薬物を吸収させる目的のため提供
されている薬剤として例えば狭心症の発作時に舌下粘膜
からニトログリセリンを吸収させる目的の舌下錠或は出
産期の妊婦の臼歯と頬部の粘膜との間などに挿入してそ
れが含有するオキシトシンを粘膜から吸収させて分娩を
誘発する目的のバッカルと称される小型錠剤がある。併
しこれらの錠剤は通常薬物を速かに粘膜から吸収させて
薬効を発揮させることを目的とするものであって放出を
７０１Ｊ　ｉ！　Ｌ長時間薬効を持ヅせしめる機能を有
する，ものではない。

発明が解決しようとする問題点 口腔内で長時間薬剤を滞留させようとする場合に薬剤の
具備すべき要件の一つは口腔内での異物感が少なく、言
語に支障を与えないことであり、そのためには薬剤の形
状が紙状又は薄板状の小片であることが望ましく、かつ
粘膜に強い物理的な刺漱を与えないように成る程度の柔
乃、′性を持っていることが望ましい。従来技術として
特許、３０．３６！ｒｇ号（特公昭３７−３７７乙号公
報）及びその追加特許（特許ｌＩ２６０３０号、特公昭
３ｑ一６３９号公報）によりメチルセルロースを基剤と
し上記の具備硬性を満たす医療用外用剤の製法が公知と
なっている。この製法によって得られる外用剤は薄板状
の小片であシ、口腔内の湿間創面に粘着し、成る程度原
形を保ちながらｒル化し、有効成分を持続的に患部に作
用せしめることが可能であり、現在も歯科口腔用として
実用に供されている。併しながらこの製造法は薬物を添
加したメチルセルロースの水溶液を攪拌して泡の集合体
とするか、もしくは泡立たせないで凍結し、これを冷凍
乾燥磯中で真空下に乾、４したのちスライサーによシ適
宜の大きさの小片に切断する方法であるので、工業的に
生産するには大知、模の真全冷凍乾燥装置を要し、かつ
乾燥に２グ時間以上を架する。従って製造費が高価に過
ぎるので口腔内創傷の治療の如き特殊な目的以外には使
用されない状態に止まっている。

かくして本発明が解決しようとするｍ」照点は口腔内の
局部に滞留しながら長時間持続的に薬物を放出する機能
を有する反面、口腔内に異物として口腔機能に支障を与
えない薬剤を工業的に容易かつ安価に提供しようとする
点にある。

本発明は有機溶剤に可溶性の線維素訪導体（Ａｌと有機
溶剤に不溶で、かつ水溶性のゲル化性高分子物ｒ　質（
８１との混合粉末に有機溶剤を浸潤させて紙状又は薄板
状に加圧展延せしめると、浴剤によってゲル化した（Ａ
ｌは（ｅｌの粒子を接着し、（Ａ）と（８１との相互接
着物を形成し、このものから溶剤を蒸発除去して得た乾
燥物の小片を唾液で湿潤している口腔粘膜に接触せしめ
ると直ちに粘着し、唾液にょシ徐、々にゲル化しながら
長時間局所に滞留することを見出したことに基づき、進
んでこのものに予め医療用薬物を含有せしめることにょ
シ、口腔内及び咽喉頭に長時間持続的に作用せしめ得る
薬剤及び口腔粘膜を通して薬物を持続的に吸収せしめ摺
る薬剤の製造が可能であることを見出し、本発明を完成
するに至った。この態様を具体的に説明すれば次の如く
である。

゛有機溶剤に可溶性の純維素誘導体（Ａｌはセルロース
エーテル及ヒセルロースエーテルのエステルからなる群
から選ばれ、該セルロースエーテルの具体例ハヒドロキ
シグロビルセルロース、プロピルセルロース、エチルセ
ルロース及び類似′吻であシ、該セルロースエーテルの
エステルの具体例はヒドロキシｆａピルメチルセルロー
スフタレート及び類似物である。

有機溶剤に不溶又は難溶であシ、かつ水溶性であるゲル
化性高分子物質（Ｂ）は水溶性合成高分子物質、動物性
又は植物性高分子物質及び水溶性セルロース誘導体から
なる群から選ばれ、該水溶性合成高分子物質の具体例は
ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポ
リエチレンオキシド及び類似物であシ、該動物性又は植
物性高分子物質の具体例はゼラチン、カゼイン、ペクチ
ン、アルギン酸の塩又はそのグリコールエステル及び類
似物であシ、水溶性セルロース誘導体の具体例はカルが
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチル
セルロース及び類似物である。

水溶性を調節するための無害性物質は神物性多糖類から
選ばれ、その具体例はぼりビニルピロリドン、デキスト
ラン、可溶性殿粉、糖類、トラガントゴム、アラビアゴ
ム及び類似物である。

有機溶剤の具体例はメチルアルコール、エチルアルコー
ル、フロビルアルコール、イソプロピルアルコール、ア
セトン及び易抑発生の類似物である。

本放出制御薬剤中に含有せしむべき医療用薬剤としては
、唾液に溶解して口腔内及び咽喉頭部疾患の治療及び予
防に役立っごとき薬剤及び口腔粘膜から吸収され得るす
べての薬剤を使用し得る。

更に本放出制御薬剤は上記の口腔内の適用のみならず身
体各部の創傷及びその他の湿堺、轡部にこれを貼布すれ
ば接触部は東部の水分を吸収しゲル化して粘着し、各部
を保秤すると共に薬剤を持続的に作用させることができ
る。従って使用薬剤は外用薬をも含めて治療目的により
広い範囲から選択され得る。

有機溶剤に可溶性の線維素誘導体例えばヒドロキシフロ
ビルセルロー、スと有機溶剤に不溶で、かつ水溶性のゲ
ル化性高分子物であるポリアクリル酸ナトリウムとを２
：／の割合に混合した粉状物を表面にテフロン加工した
金櫟板上に拡げエチルアルコールを加えて湿潤させると
、ヒドロキシフロビルセルロースの粉末粒子はエチルア
ルコールニヨシゲル化する。この状態で表面にテフロン
加工を施したローラーにより厚さ／〜２ｍ更になるよう
に圧延すると薄い餅状となる。これを加熱又は軽い減圧
の下にエチルアルコールを除去すると薄板状の乾燥物が
得られる。この乾燥物を適宜の大きさに切断したものを
口腔内の湿潤粘膜に接触せしめると直ちに粘着し、唾液
によシ徐々にゲル化しながら長時間局所に滞留する。そ
の滞留時間は粘着している場所によって異なシ、唾液が
比較的頻繁に１、Ｊ概する頬の内面粘膜ではゲル化薄板
の消失までに約３時間、上顎歯肉と上唇の間では該消失
までにＳ時間以上を要し、睡眠時間中では一層長時間滞
留する。このゲル化薄板が消失するまでの時間を更に延
長させようとする場合にはエチルセルロースの如き有機
溶剤に可溶で水に不溶又は難溶な繊維素誘導体を添加す
る仁とにより唾液によるゲルの流失を抑制すればよく、
反対に滞留時間を減少させようとする場合にはぼりビニ
ルピロリドン、可溶性殿粉の如き水に易溶性の糊剤或は
水に易溶性のデキストラン、糖類などの水溶性を調節す
るための無害性物ケを加えてゲルの唾液による溶解を促
進すればよい。

本発明の放出制御薬剤中に含有させる医療用薬剤の種類
は広範囲にわたシ、その水及び有機溶剤に対する溶解性
も多種多様である。従って含有せしめようとする薬剤の
溶解性を考ｒＩすると共に薬剤と基剤との不都合な相互
作用を生せしめないように基剤の選択及び配合量の調節
を行う必要がある。

本発明の放出制御薬剤はその製造工程に関し二頭様を採
シ得る。その第一態様は有枠溶剤に可溶性の繊維素誘導
体と有機溶剤に不溶又は難溶で、かつ水溶性のｒル化性
高分子物質とを主基剤とし、これに医療用薬剤及び必要
に応じて水溶性を調節するだめの無害物質を添加した混
合物の粉末に有機溶剤を加えて湿潤させ、これを加圧展
延せしめて紙状又は板状に成形し、この成形物から加熱
下又は減圧下に溶剤を蒸宛除去したのち裁断してなる放
出制御薬剤であシ、その第二態様は予め薬剤を含有させ
ることなく上記第一態様の前工程を行ってから裁断又は
適宜の形状に打抜いて得た小片に対し医療用薬剤の溶液
又はｊ静濁液を加えて浸潤又は保有させ、しかるのちこ
のものを乾燥してなる放出制御薬剤である。

本発明において医療用薬剤を溶解又は懸濁させる工程を
行う場合には該工程で使用する溶媒は通常水又は易挿発
性のアルコール類、ケトン類・もしくはそれらの混合液
が好適であり、有機溶剤に不溶の薬剤を用いる場合には
薬剤を微粉末とし、適宜の増粘物質を含むかもしくは含
まない有機溶剤に懸濁させ、この）舒濁液を前記小片に
対し第二態様に従って浸潤させるか又は注入して保有さ
せる。

また本発明の製品に適量の水分を保持させることが好ま
しい場合には医療用薬剤を溶媒に溶解又は懸濁させるに
際しグリセリン、ポリエチレングリコールの如きグリコ
ール類の適量を添加することによシ保湿の目的を達する
ことができる。

発明の作用効果 本発明の放出制御薬剤は後記の実施例にも記載されてい
る如く口腔粘膜に粘着して唾液により除徐にゲル化して
３時間以上、基剤の選択及び適用部位によってはゲル化
物の消失迄に７０時間にわたシ薬効成分を持続的に放出
せしめることができる。この放出制御薬剤は薄い平板状
の小片として口腔内粘膜に粘着するので言語に支障を与
えない。

特に上顎前歯の歯肉と上唇との団に挿入すればこの放出
制御薬剤は飲食によっても影夢を受けることが少なく長
時間滞留しながら薬剤を持続的に放出するとξ、ができ
る。、また本発明の放出制御薬剤の製造の態様は上述し
た如くであり、冷凍乾燥工程を必要とせず、工業的【容
易に大量生産することカニ可能である。この事は本放出
制御薬＾１１の広い応用を可能にするものである。

本発明の放出制＠薬（１」を製造する場合の竺−態様に
おいて薬剤含有小片の形状は経済上正方形又は矩形に限
られる。もし円形の小片を得ようとすれば、薬剤を含有
する紙状又は板状成形物から打抜機等によシ円形小片を
打抜かなければならないがその際非打抜部が損失となる
。かように第一態様においては経済上角形の剤形に限ら
れるのに対し第二態様においては薬剤を含有しない基剤
のみから自由な形状の小片を打抜き、これに薬剤を吸収
せしめるので基剤の損失はあっても基剤の損失を免れる
ことができる。また第二態様においては必要に応じてマ
イクロタイターの如き定量分注装置を用いて定量的に小
片に吸収させることができるので、＃量の薬剤を正確に
一剤中に含有させる目的にはより適した態様である。

次に本発明に従って実施した例を示す。例／及びλは製
造の際の第一態様、例３及びダは第二態様に従う。

例　　／ ポリアクリル酸ナトリウム（日本化薬株式会社製食品添
加物公定ｊ規格品）Ｓ０２、ヒドロキシ７’ｏピルセル
ロース（信越化学株式会社１−ＩＰｃ−’＋）２３？及
びエチルセルロース（信越化学株式会社製）ａ左ｔから
なる基剤と消炎剤である水溶性アズレン（甲南化工株式
会社役）の微細粉末／ｆとを均一に混和し、これを表面
にテフロン加工を施した金属板上に厚さが約１．！；ｔ
ｎｍになるように拡げて置く。これに等間隔に平行に並
べた毛細管の先端からエチルアルコールを滴下して全体
を平均に湿口させたのち、表面にテフロン加工を施した
ローラーにより湿潤物の厚さが／　ｒｎｚになるように
加圧して展延せしめる。これを赤外線照射の下に表面温
度ｒｏ−ｇ！ｒ℃で３分間加熱してアルコールを蒸発せ
しめて薄板状の乾燥物を得た。これを巾７０能、長さ２
夕朋の短冊形の小片に載断して本発明の製品を得た。こ
の短冊形小片は型骨が約１００ｍｙで７片中に／■の水
溶性アズレンを含有し、これを頬部の口腔内粘膜に液膜
せしめると直ちに粘着し、唾液により徐々にｒル化しな
がら局部に滞留し、約３時間にわたシ水溶性アズレンを
唾液中に放出した。本放出制御薬剤は口腔内帖１ヶの炎
症性疾患及び咽喉頭部等の咽喉頭部の炎症性疾患の治療
に適する。

例コ 精製可溶性殿粉を担体（水溶性を調節するための無害性
物質）とし、この中に／ｆ当シロθθ０単位のバングレ
シンを含有せしめた扮末へｑｆを、以下の混合割合によ
る粉末状基剤９　ｇ、Ａ　？中に加えてよく混和する。

混合基剤組成： ポリアクリル酸ナトリウム　　　　　　　　１ＩＯｆメ
チルセルロース（償球化 学株式会社製メトロース ５Ｍｌｌ０００）　　　　　　　　　　　　　２３．Ａ
ｙヒドロキシグフロルセルロース　　　　　　／θＶエ
チルセルロース　　　　　　　　　　　　２３ｆこの混
合物を例／と同様の操作によりエチルアルコールを加え
て湿潤させ、かつローラーによシ圧延する。これを軽度
の減圧の下にアルコールを室温で蒸発させ、乾燥物を例
／と同様の大きさの小片に切斬し、かようにして本発明
の製品を得た。

この小片は１片がｇθ単位のバンプレシンを含む薄片で
、これを下顎臼歯の歯肉と頬部の内側粘喚との間に挿入
して粘着せしめると、この薄片は唾液によシ徐々にｒル
化しながら局部に滞留し、とのｒル化物の消失までに約
６時間を要した。またこの薄片を上顎前歯の歯肉と上唇
内側粘膜との間に挿入した場合には約７０時Ｍ　ＮＷ留
した。従って本実施例によって得られたバンプレシン含
有放出制御、薬剤は長時間にわたってバンプレシンを粘
膜２５為ら吸収せしめることにより尿崩症患者の頻尿を
抑制する作用を呈することが期待される。

例　　３ ポリアクリル酸ナトリウム（日本化薬株式会社製食品添
加物公定書規格品＞１ｏｏｔ及びヒドロキシプロピルセ
ルロース（侶輌化学株式会社製）５０ｆからなる混合粉
末を表面にテフロン加工を施した金属板上に〃さが約へ
！問になるように拡げておく。これに対し、等間隔に平
行に並べた毛細管の先端から７０％の含水エチルアルコ
ールにヒドロキシプロピルセルロース（信越化学株式会
社製ＮＰＣ−・Ｌ）を６％の濃度に溶解した液約ダＯｔ
ｄを滴下して全体を均一に湿卸させたのち表面にテフロ
ン加工を柿したローラーによシ湿飲物の厚さが／順にな
るように加圧して展延せしめる。

これを赤外線照射の下に表面温度ｇθ〜ｇ５℃で３分間
加熱してアルコールを蒸発せしめて薄板状の乾燥物を得
た。これを７辺が１０龍の正方形の小片に切断しこの小
片を、水溶性アズレン（甲南化学工業株式会社製）を４
ｔ％の一度に溶解した６０％の含水エチルアルコール中
に浸漬して薬液を飽和吸収させたのち、回転する金網液
中で余剰液を除去する。前記の乾燥条件でエチルアルコ
ールを小片から蒸発させ、７片の重量が平均／コ０■の
青色の小片即ち本発明の製品を得た。本小片中の水溶性
アズレンの含量を吸光度分析法によシ定命するに／片中
平均−０／キであシ、これを頬部の口腔内粘膜上に貼付
すれば強く粘着し、唾液によシ徐々にゲル化して局部に
滞留し、約３時間にわたり水溶性アズレンを唾液中に放
出した。本放出制御薬剤は口腔内粘膜の炎症性疾患及び
咽喉頭部等の咽喉頭部の炎症性疾患の治療に適する。

例　　ダ 例／の前半の工程で得られた薄板状の乾燥物を打抜機に
よシ直径ｇｔｙｎの円形の小片とする。この円形片に豚
の脳下垂体後葉から抽出して得たパップレシン水溶液を
７片が２単位を含む様にマイクロタイターから注下して
吸収させ、通風又は液圧下に乾燥する。かようにしてパ
ソゾレシン含有円形片即ち本発明の製品が得られた。こ
の製品を上顎前歯の歯肉部に貼布すれば唾液によシ徐々
（Ｃゲル化しつつ約３時間にわたシ局所に滞留し、バン
プレシンの粘膜吸収に必要な状態を維持した。本則は尿
崩症患者の頻尿を長時間抑制する治療剤として有用であ
る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）有機溶剤に可溶性の線維素誘導体と、有機溶剤に
   不溶又は難溶で、かつ水溶性のゲル化性高分子物質とを
   主基剤とし、これに医療用薬剤及び必要に応じて水溶性
   を調節するための無害性物質を添加した混合物の粉末に
   有機溶剤もしくは含水有機溶剤を加えて湿潤させ、これ
   を加圧展延せしめて紙状又は板状に成形し、この成形物
   から加熱下又は減圧下に溶剤を蒸発除去したのち適宜の
   大きさの小片に裁断してなる放出制御薬剤。
2. （２）有機溶剤に可溶性の線維素誘導体と、有機溶剤に
   不溶又は難溶で、かつ水溶性のゲル化性高分子物質とを
   主基剤とし、これに必要に応じて水溶性を調節するため
   の無害性物質を添加した混合物の粉末に有機溶剤もしく
   は含水有機溶剤を加えて湿潤させ、これを加圧展延せし
   めて紙状又は板状に成形し、この成形物から加熱下又は
   減圧下に溶剤を蒸発除去したのち適宜の大きさに裁断し
   、かようにして得られた小片に医療用薬剤の溶液又は懸
   濁液を加えて浸潤させ、しかるのちこのものを乾燥して
   なる放出制御薬剤。
3. （３）有機溶剤に可溶性の線維素誘導体がヒドロキシプ
   ロピルセルロース、プロピルセルロース、エチルセルロ
   ースを包含するセルロースエーテル；及びヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースフタレートを包含するセルロー
   スエーテルのエステルからなる群から選ばれる特許請求
   範囲第１項記載の放出制御薬剤。
4. （４）有機溶剤に不溶又は難溶で、かつ水溶性のゲル化
   性高分子物質がポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニル
   アルコール、ポリエチレンオキシドを包含する水溶性合
   成高分子物質；ゼラチン、カゼイン、ペクチン、アルギ
   ン酸の塩又はそのグリコールエステルを包含する動物性
   又は植物性高分子物質；及びカルボキシメチルセルロー
   スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
   ルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースを包含す
   る水溶性セルロース誘導体からなる群から選ばれる特許
   請求範囲第１項記載の放出制御薬剤。 （４）水溶性を調節するための無害性物質がポリビニル
   ピロリドン、デキストラン、可溶性殿粉、糖類及びトラ
   ガントゴム、アラビアゴムを包含する植物性多糖類から
   選ばれる特許請求範囲第１項記載の放出制御薬剤。