JPS6251676A - 置換フエノキシプロピルアミド化合物およびその製造法 - Google Patents
置換フエノキシプロピルアミド化合物およびその製造法Info
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- JPS6251676A JPS6251676A JP60190468A JP19046885A JPS6251676A JP S6251676 A JPS6251676 A JP S6251676A JP 60190468 A JP60190468 A JP 60190468A JP 19046885 A JP19046885 A JP 19046885A JP S6251676 A JPS6251676 A JP S6251676A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式（１）
（式中、Ｙはビイリジノ基、または１−・辛−ヒドロア
セヒニル基、Ｒは水素またはメチル基、Ｘはハロゲン
を表わし、Ｌは１ないし５の整数を表わす）を有する置
換フェノキシゾロピルアミド化合物およびその製造法に
関する。
セヒニル基、Ｒは水素またはメチル基、Ｘはハロゲン
を表わし、Ｌは１ないし５の整数を表わす）を有する置
換フェノキシゾロピルアミド化合物およびその製造法に
関する。
一般式（１）を有する本発明の化合物は文献未載の新規
な化合物であって、それ自身ヒスタミンＨ２受容体拮抗
作用を有し抗潰瘍剤としての用途が期待されるばかりで
なく、更に本発明者等が発明した新規な抗消化性かいよ
う剤である一般式（１）（式中、Ｙ、Ｒ，ｔは前記と同
じ意味を有し、ｐはＯまたは１ないし２の整数を表わし
、２は−ＣＨ２＠ 、 −ＣＨ２（）ＯＣＩ（、、−Ｃ
Ｈ２＜Ｅ◇等の置換アルキレンを表わす）を有する、含
気置換フエノキシゾロビルアミド誘導体を製造するため
の合成中間体として特に有用な化合物である。
な化合物であって、それ自身ヒスタミンＨ２受容体拮抗
作用を有し抗潰瘍剤としての用途が期待されるばかりで
なく、更に本発明者等が発明した新規な抗消化性かいよ
う剤である一般式（１）（式中、Ｙ、Ｒ，ｔは前記と同
じ意味を有し、ｐはＯまたは１ないし２の整数を表わし
、２は−ＣＨ２＠ 、 −ＣＨ２（）ＯＣＩ（、、−Ｃ
Ｈ２＜Ｅ◇等の置換アルキレンを表わす）を有する、含
気置換フエノキシゾロビルアミド誘導体を製造するため
の合成中間体として特に有用な化合物である。
従来、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用にもとづく抗消化
性かいよう剤がいくつか知られておシ、置換フェノキシ
ゾロビルアミン誘導体についても、例えば特開昭５３−
１４９９３６ 、特開昭５５−１３０９４７゜特開昭５
６−７７６０ 、％開昭５６−８３５２．特開昭５６−
１１５７５０等で提案されているが、いまだ充分満足で
きるものは得られていない。
性かいよう剤がいくつか知られておシ、置換フェノキシ
ゾロビルアミン誘導体についても、例えば特開昭５３−
１４９９３６ 、特開昭５５−１３０９４７゜特開昭５
６−７７６０ 、％開昭５６−８３５２．特開昭５６−
１１５７５０等で提案されているが、いまだ充分満足で
きるものは得られていない。
本発明は、それ自身が従来の抗消化性かいよう剤よシも
すぐれた抗消化性かいよう剤であシ、更Ｋ、もつとすぐ
れた抗消化性かいよう剤である新規化合物（Ｉ）を製造
するための合成中間体としても有用な新規化合物（１）
及びその製造法を提供するものであって、本発明によっ
て化合物（１）及び化合物（１）を容易に製造すること
が可能となった。
すぐれた抗消化性かいよう剤であシ、更Ｋ、もつとすぐ
れた抗消化性かいよう剤である新規化合物（Ｉ）を製造
するための合成中間体としても有用な新規化合物（１）
及びその製造法を提供するものであって、本発明によっ
て化合物（１）及び化合物（１）を容易に製造すること
が可能となった。
なお化合物（１）は本発明の化合物（１）と一般式Ｈ８
−Ｚ （Ｚは前記と同じ意味を表わす）の化合物を反応
させ、さらに必要に応じて反応生成物を酸化することに
よって製造することができろ。
−Ｚ （Ｚは前記と同じ意味を表わす）の化合物を反応
させ、さらに必要に応じて反応生成物を酸化することに
よって製造することができろ。
一般式（１）を有する本発明の置換フェノキシゾロビル
アミド化合物は、一般式（２） （式中Ｙｉｉピペリジノ基、またはｌ−・母−ヒトロア
ゼピニル基を表わし、Ｒは水素またはメチル基を表わす
）を有するアミン誘導体と、一般式（３）％式％（３） （式中Ｘ′はハロゲンまたは水酸基、Ｘはハロゲン。
アミド化合物は、一般式（２） （式中Ｙｉｉピペリジノ基、またはｌ−・母−ヒトロア
ゼピニル基を表わし、Ｒは水素またはメチル基を表わす
）を有するアミン誘導体と、一般式（３）％式％（３） （式中Ｘ′はハロゲンまたは水酸基、Ｘはハロゲン。
ｔは１ないし５の整数を表わす）を有するカルビン酸誘
導体を反応させることによって得られる。
導体を反応させることによって得られる。
本反応はアシル化反応の常法に従って行えばよく、必要
に応じて適当な不活性溶媒中、冷却下ないしは加熱下に
実施される。
に応じて適当な不活性溶媒中、冷却下ないしは加熱下に
実施される。
Ｘ′が水酸基であるカルボン酸誘導体を用いる場合には
、縮合剤例えばノンクロへキシルカルボッイミド（ＤＣ
Ｃ）あるいは１−エチル−３−（３−ツメチルアミンプ
ロピル）カルメツイミド塩酸塩（ｗｓｃ ） ｏ存在下
で、温度ｏ℃〜１ｏｏ℃において反応させればよく、ま
たχがハロダンである酸ハロゲン化物を用いる場合には
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムのような無機塩基、あるいはビリノン、
トリエチルアミンのような有機塩基の存在下で反応させ
る。
、縮合剤例えばノンクロへキシルカルボッイミド（ＤＣ
Ｃ）あるいは１−エチル−３−（３−ツメチルアミンプ
ロピル）カルメツイミド塩酸塩（ｗｓｃ ） ｏ存在下
で、温度ｏ℃〜１ｏｏ℃において反応させればよく、ま
たχがハロダンである酸ハロゲン化物を用いる場合には
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムのような無機塩基、あるいはビリノン、
トリエチルアミンのような有機塩基の存在下で反応させ
る。
反応液から本発明の化合物を単離するには、公知の手段
、例えば液々抽出、イオン交換クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再
結晶等の方法を単独又は組合わせて使用すればよい。
、例えば液々抽出、イオン交換クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再
結晶等の方法を単独又は組合わせて使用すればよい。
本発明によシ提供される化合物宙の例としては次のよう
なものがあげられる。
なものがあげられる。
Ｎ−（３１３−（ビ（リジノメチル）フェノキシ）グロ
ビル〕−２−クロロアセトアミドＮ−（３−（３−（ピ
４リジノメチル）フェノキシ）プロピルクー３−クロロ
ノロピルアミドＮ−［３−（３−（ビ啄リッツメチル）
フェノキシ）プロピル〕−４−クロロプチルアミトＮ−
［：３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）クロ
ピル〕−５−クロロペンチルアミド１”Ｊ −Ｃ３−（
３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）フロピル〕−６
−プロモヘキシルアミドＮ−Ｃ３−（３−（１−・母−
ヒドロアゼピニルメチル）フェノキシ）ゾロビル〕−２
−クロロアセトアミド Ｎ−（：３−（３−（１−・臂−ヒドロアゼピニルメチ
ル）フェノキシ）プロピルクー４−クロロブチルアミド Ｎ−［３−（３−（１−・９−ヒドロアゼピニルメチル
）フェノキシ）プロピルツー６−プロモヘキシルアミド Ｎ−（：３−（３−（１−（１−ピ被リッツ）エチル）
フェノキシ〕プロピル〕−２−クロロアセトアミド Ｎ−（３−［３−（ｔ−（ｘ−７９−ヒドロアゼビニ、
／Ｌ／）エテル）フェノキシ〕ノロビル〕−６−クロロ
ヘキシルアミド 本発明化合物合成の出発原料である一般式（２）のアミ
ン誘導体を以下に示すが、これらの化合物は、例えば特
開昭５６−７７６０号公報に開示された方法によｌ）製
造することができる。
ビル〕−２−クロロアセトアミドＮ−（３−（３−（ピ
４リジノメチル）フェノキシ）プロピルクー３−クロロ
ノロピルアミドＮ−［３−（３−（ビ啄リッツメチル）
フェノキシ）プロピル〕−４−クロロプチルアミトＮ−
［：３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）クロ
ピル〕−５−クロロペンチルアミド１”Ｊ −Ｃ３−（
３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）フロピル〕−６
−プロモヘキシルアミドＮ−Ｃ３−（３−（１−・母−
ヒドロアゼピニルメチル）フェノキシ）ゾロビル〕−２
−クロロアセトアミド Ｎ−（：３−（３−（１−・臂−ヒドロアゼピニルメチ
ル）フェノキシ）プロピルクー４−クロロブチルアミド Ｎ−［３−（３−（１−・９−ヒドロアゼピニルメチル
）フェノキシ）プロピルツー６−プロモヘキシルアミド Ｎ−（：３−（３−（１−（１−ピ被リッツ）エチル）
フェノキシ〕プロピル〕−２−クロロアセトアミド Ｎ−（３−［３−（ｔ−（ｘ−７９−ヒドロアゼビニ、
／Ｌ／）エテル）フェノキシ〕ノロビル〕−６−クロロ
ヘキシルアミド 本発明化合物合成の出発原料である一般式（２）のアミ
ン誘導体を以下に示すが、これらの化合物は、例えば特
開昭５６−７７６０号公報に開示された方法によｌ）製
造することができる。
３−（３−（ピペリソノメチル）フェノキシ）プロピル
アミン ３−（３−（１−−４’−ヒドロアゼピニルメチル）フ
ェノキシ）プロピルアミン ３−（３−（１−（１−ピペリジノ）エチル）フェノキ
シフプロピルアミン ３−［３−（１−（１−・ぐ−ヒドロアゼビニル）エチ
ル）フェノキシ〕ゾロビルアミン 次に実施例を示して、本発明の化合物とその製造方法を
更に詳しく説明する。
アミン ３−（３−（１−−４’−ヒドロアゼピニルメチル）フ
ェノキシ）プロピルアミン ３−（３−（１−（１−ピペリジノ）エチル）フェノキ
シフプロピルアミン ３−［３−（１−（１−・ぐ−ヒドロアゼビニル）エチ
ル）フェノキシ〕ゾロビルアミン 次に実施例を示して、本発明の化合物とその製造方法を
更に詳しく説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルツー２−クロロアセトアミド３−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ）プロピルアミン２．４ｇを、
ジクロロメタン５０Ｍに溶解して氷冷し、この溶液に、
モノクロル酢酸１．０ｇと１−エチル−３−（３−ツメ
チルアミノプロピル）力１７ｇジイミド塩酸塩１．９２
夕を加え、０℃で３０分間かきまぜた。更に室温で一晩
かきまぜた後、反応液に水３０ａＪとジクロロメタン３
０ｄを加えて抽出を行ない、ジクロロメタンの層を無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後。
ロピルツー２−クロロアセトアミド３−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ）プロピルアミン２．４ｇを、
ジクロロメタン５０Ｍに溶解して氷冷し、この溶液に、
モノクロル酢酸１．０ｇと１−エチル−３−（３−ツメ
チルアミノプロピル）力１７ｇジイミド塩酸塩１．９２
夕を加え、０℃で３０分間かきまぜた。更に室温で一晩
かきまぜた後、反応液に水３０ａＪとジクロロメタン３
０ｄを加えて抽出を行ない、ジクロロメタンの層を無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後。
溶媒を留去して、無色油状のＮ−［３−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ）プロピル］−２−クロロアセ
トアミドを得た。収ｉ１．９７，９゜ＩＲ（液膜、個−
” ）： １６７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、 、δ）： １．４−１．７ （６
Ｈ，ｍ）。
ジノメチル）フェノキシ）プロピル］−２−クロロアセ
トアミドを得た。収ｉ１．９７，９゜ＩＲ（液膜、個−
” ）： １６７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、 、δ）： １．４−１．７ （６
Ｈ，ｍ）。
２．０６ （２Ｈ，ｔｔ 、 Ｊ＝６．２Ｈｚ） 、
２．３−２．５ （４Ｈ，ｍ）。
２．３−２．５ （４Ｈ，ｍ）。
３．４６（２Ｈ，ａ）、３．５６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．
２Ｈｚ）。
２Ｈｚ）。
４．０７ （２Ｈ，ｓ） 、 ４．１０（２Ｈ，ｔ 、
Ｊ ＝６．２Ｈｚ） 。
Ｊ ＝６．２Ｈｚ） 。
６．８−７．３（５Ｈ，ｍ）
実施例２
Ｎ−［：３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）
プロピルツー２−クロロアセトアミド３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシフプロピルアミン０．４９を
、ジクロロメタン１ｏゴ中だ溶解し、次いで炭酸カリウ
ム０．２６９を水１０ｍＫ溶解した水溶液を加えて水冷
し、はげしくかきまぜながらクロロアセチルクａライド
０．２２１を滴下した。水冷下で３０分間がきまぜた後
、水１０ｍ１とジクロロメタン１０ｄを加えて抽出を行
ない、ジクロロメタンの層を無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥し、次いで溶媒を留去して無色油状のＮ−［３
−（３−（ピ（リジノメチル）フェノキシ）ゾロビル〕
−２−クロロアセトアミドを得た。収量０．５９゜ 実施例３ Ｎ−（３−（３−（ピペリツノメチル）フェノキシ）
７’ ｏピル〕−４−クロロブチルアミド実施例１≠４
において用いたモノクロル酢酸１．０ｇの代シに４−ク
ロロ酪酸１．３０ ｊｊを使用した以外は実施例１と同
様の手順を繰返して無色油状の標記化合物２．２ｙを得
た。
プロピルツー２−クロロアセトアミド３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシフプロピルアミン０．４９を
、ジクロロメタン１ｏゴ中だ溶解し、次いで炭酸カリウ
ム０．２６９を水１０ｍＫ溶解した水溶液を加えて水冷
し、はげしくかきまぜながらクロロアセチルクａライド
０．２２１を滴下した。水冷下で３０分間がきまぜた後
、水１０ｍ１とジクロロメタン１０ｄを加えて抽出を行
ない、ジクロロメタンの層を無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥し、次いで溶媒を留去して無色油状のＮ−［３
−（３−（ピ（リジノメチル）フェノキシ）ゾロビル〕
−２−クロロアセトアミドを得た。収量０．５９゜ 実施例３ Ｎ−（３−（３−（ピペリツノメチル）フェノキシ）
７’ ｏピル〕−４−クロロブチルアミド実施例１≠４
において用いたモノクロル酢酸１．０ｇの代シに４−ク
ロロ酪酸１．３０ ｊｊを使用した以外は実施例１と同
様の手順を繰返して無色油状の標記化合物２．２ｙを得
た。
ＩＲ（液膜、帰一” ） ： １６５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３．δ）：１゜３−１７（６Ｈ，ｍ）。
ｌ３．δ）：１゜３−１７（６Ｈ，ｍ）。
１．８−２．５（ＩＯＨ，ｒｏ） 、 ３．３８（２Ｈ
，ｔ、Ｊ ＝６Ｈｚ）。
，ｔ、Ｊ ＝６Ｈｚ）。
３．４１（２Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。
ｚ）。
４．００（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．０５−７．３
（５Ｈ，ｍ）実施例４ Ｎ−（３−（３−（ピ（リジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルツー６−プロモヘキシルアミド実施例１において
用いたモノクロロ酢酸１．０ｇの代りに６−プロモカデ
ロン酸２．０６Ｎを使用シた以外は実施例１と同様の手
順を繰返して無色油状の標記化合物２．５９を得た。Ｉ
Ｒ（液膜、ｔＭ）：６５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、 、δ）： １．４−２．３（１６
Ｈ，ｍ）。
（５Ｈ，ｍ）実施例４ Ｎ−（３−（３−（ピ（リジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルツー６−プロモヘキシルアミド実施例１において
用いたモノクロロ酢酸１．０ｇの代りに６−プロモカデ
ロン酸２．０６Ｎを使用シた以外は実施例１と同様の手
順を繰返して無色油状の標記化合物２．５９を得た。Ｉ
Ｒ（液膜、ｔＭ）：６５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、 、δ）： １．４−２．３（１６
Ｈ，ｍ）。
２．３５−２．６５（４Ｈ，ｍ）、３．２−３．６（４
Ｈ，ｍ＞。
Ｈ，ｍ＞。
３．５５（２Ｈ，ｓ）、 ４．００（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ）。
６Ｈｚ）。
６．１（ＩＨ，ｂｒ＋ｓ）、 ６．６−７．２（４Ｈ
，ｍ）実施例５ Ｎ−（３−（３’−（１−パーヒドロアゼピニルメチル
）フーノキシ）ゾロピル〕−２−クロ°玄アセトアミド ３−（３−（１−ヒドロアゼピニルメチル）フェノキシ
）ゾロビルアミン０．２２．９をジクロルメタン１０ｄ
に溶屏して氷冷し、この溶液に、モノクロル酢酸０．１
１７と１−エチル−３−（３−ゾメチルアミノゾロビル
）カルダシイミド塩酸塩０．２ｙを加え、０℃で３０分
間かきまぜた。更に室温で一晩かきまぜた後、反応液に
水１０ゴとジクロロメタン１０ｒｎｌを加えて抽出を行
ないジクロロメタンの層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し、次いで溶媒を留去して、無色、油状のＮ−［
：３−（３−（１−Ａ−ヒドロアゼピニルメチル）フェ
ノキシ）プロピルツー２−クロロアセトアミドを得た。
，ｍ）実施例５ Ｎ−（３−（３’−（１−パーヒドロアゼピニルメチル
）フーノキシ）ゾロピル〕−２−クロ°玄アセトアミド ３−（３−（１−ヒドロアゼピニルメチル）フェノキシ
）ゾロビルアミン０．２２．９をジクロルメタン１０ｄ
に溶屏して氷冷し、この溶液に、モノクロル酢酸０．１
１７と１−エチル−３−（３−ゾメチルアミノゾロビル
）カルダシイミド塩酸塩０．２ｙを加え、０℃で３０分
間かきまぜた。更に室温で一晩かきまぜた後、反応液に
水１０ゴとジクロロメタン１０ｒｎｌを加えて抽出を行
ないジクロロメタンの層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し、次いで溶媒を留去して、無色、油状のＮ−［
：３−（３−（１−Ａ−ヒドロアゼピニルメチル）フェ
ノキシ）プロピルツー２−クロロアセトアミドを得た。
収ｉ０．１５ｇ。
ＩＲ（ｅ、ｇ 、 ｃｍ−’ ） ： １６７ＯＮＭＲ
（ＣＤＣＬ５．δ）： １．５−１．７（８Ｈ，ｍ）。
（ＣＤＣＬ５．δ）： １．５−１．７（８Ｈ，ｍ）。
２．０５ （２Ｈ，ｔｔ 、 Ｊ＝６．３Ｈｚ） 、
２．５５−２．７（４Ｈ，ｍ）。
２．５５−２．７（４Ｈ，ｍ）。
３．６７（２Ｈ，ｓ）、’４．０７（２Ｈ，ｓ）。
４．１０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、 ６．７５
−７．３（５Ｈ，ｍ）参考のため、以下に本発明化合物
を使用して合成した新規な抗消化性かいよう剤である一
般式（Ｄの化合物の具体例を示す。
−７．３（５Ｈ，ｍ）参考のため、以下に本発明化合物
を使用して合成した新規な抗消化性かいよう剤である一
般式（Ｄの化合物の具体例を示す。
参考例Ｉ
Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）ゾ
ロビル）−２−（ベンジルチオ）アセトアミド Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルツー２−クロロアセトアミドｌ、Ｏｙを、アセト
ニトリル２０ＩＩＬｔに溶かし、この溶液にα−トルエ
ンチオール０．４６ｇ（０，４：３ｔ／。
ロビル）−２−（ベンジルチオ）アセトアミド Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルツー２−クロロアセトアミドｌ、Ｏｙを、アセト
ニトリル２０ＩＩＬｔに溶かし、この溶液にα−トルエ
ンチオール０．４６ｇ（０，４：３ｔ／。
３、７ ｍＭ ）無水炭酸カリウム０．５１ ｐ 、
ヨウ化カリウム０．０６１，９を加え、４時間加熱還
流した後、これを冷却し、水５０１１１１を加え、ジク
ロルメタン５０ｍ１を用いて抽出し、抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。その残渣
を、メタノール：ジクロルメタン＝１：１９に展開溶媒
とするカラムクロマトグラフィーで精製し。
ヨウ化カリウム０．０６１，９を加え、４時間加熱還
流した後、これを冷却し、水５０１１１１を加え、ジク
ロルメタン５０ｍ１を用いて抽出し、抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。その残渣
を、メタノール：ジクロルメタン＝１：１９に展開溶媒
とするカラムクロマトグラフィーで精製し。
頭書の化合物を油状物として得た。収量０．６８．！ｉ
ｌ。
ｌ。
ＮＭＲＣＤＣｔ、 、δ
１．４−１．６５（６Ｈ，ｍ）、 １．９６（２Ｈ，
ｔｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈｚ）、２．３−２．５（４Ｈ，
ｍ）。
ｔｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈｚ）、２．３−２．５（４Ｈ，
ｍ）。
３．１６（２Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。
ｚ）。
３．４５（２Ｈ，塞）、３．７０（２Ｈ，ｓ）。
４．０４（２）（、ｔ 、Ｊ ＝６Ｈｚ） 、 ６．８
−７．３５（ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ（ｃｍ−’ 、 ｆｌｌ
ｒｎ ） シ１６５０（Ｃ−０）Ｍａｓｓ（高分解能
マススペクトル） Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２０□Ｓとして 計算値 ４１２．２１８４ 実測値 ４１２．２１６２ 参考例２〜４に示した化合物は、参考例１に用りにそれ
ぞれ下記に示す化合物の３．７ ｍＭを用い。
−７．３５（ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ（ｃｍ−’ 、 ｆｌｌ
ｒｎ ） シ１６５０（Ｃ−０）Ｍａｓｓ（高分解能
マススペクトル） Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２０□Ｓとして 計算値 ４１２．２１８４ 実測値 ４１２．２１６２ 参考例２〜４に示した化合物は、参考例１に用りにそれ
ぞれ下記に示す化合物の３．７ ｍＭを用い。
参考例１に示した方法を繰返すこと【よりて製造するこ
とができる。
とができる。
４−メトキシフェニルメタンチオール
シクロヘキシルメタンチオール
２−フリルメタンチオール
参考例２
Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）ク
ロビル：ｌ−２−（４−メトキシペンノルチオ）アセト
アミド ＮＭＲＣＤＣ２，、δ １．４−１．５ （２Ｈ，ｍ） １．５−１．６５（４Ｈ，ｍ） １．９７ （２Ｈ，ｔｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈｚ）２
．３５二２．５（４Ｈ，ｍ） ３．１４ （２Ｈ，ｓ） ３．４４ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ ＝６Ｈｚ ）
３．４６ （２Ｈ，ｉ） ３．６６ （２Ｈ，ｓ） ３．７８ （３Ｈ，ｓ） ４．０５ （２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ ）６．８
１ （２Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝８．８Ｈｚ ）６．８
−７．０ （２Ｈ，ｍ） ７．１−７．３ （２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｃ！Ｒ，ｆｌｌｍ ） ν １６５０（Ｃ’−
０）Ｍａｎ ｍ Ｃ２４Ｈ，４Ｎ２０ 、Ｓとして
計算値 ４４２．２２９０ 実測値 ４４２．２２５６ 参考例３ Ｎ−（３−（３−（ピーリッツメチル）フェノキシ）ク
ロビル−２−（シクロヘキシルメチルチオ）アセトアミ
ド ＮＭＲＣＤＣ１，、δ ０６８−１．９ （１９Ｈ，ｍ） ２．０３ （２Ｈ、ｔｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、
６Ｈｚ ）２．３−２．５ （４Ｈ，ｍ） ２．３９ （２Ｈ，ｄ 、 Ｊ ＝７Ｈｚ ）
３．２７ （２Ｈ，ｓ） ３．４８ （２Ｈ，ｓ） ３．５３ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ ＝６Ｈｚ）４
．０８ （２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ）６．８−
７．３ （４Ｈ，ｍ） ７．３５−７．４５（ＩＴ、ｂｒｓ ）ＩＲ（ｃｍ−’
、 ｆｉｌｍ ） シ１６５０ （Ｃ＝Ｏ）Ｍａ
８８Ｃ２４Ｎ、８Ｎ２０□Ｓとして計算値 ４１８．２
６５４ 実測値 ４１８．２６７２ 参考例４ Ｎ−１：３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）
プロピル〕−フルフリルチオアセトアミド ＮＭＲＣＤＣＡ、 、 δ １．４−１．７ （６Ｈ，ｍ） １．９９ （２Ｈ、ｔｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、
６Ｈｚ ）２．３−２．４５ （４Ｈ，ｍ） ３．２３ （２Ｈ，ｓ） ３．４３ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ ）３
．４４ （２Ｈ，ｓ） ３．７３ （２Ｈ，ｓ） ４．０５ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ ）６
．１８−６．２８ （２Ｈ，ｍ） ６．７５−７．０ （３Ｈ，ｍ） ７．１５−７．４ （３Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｃｍ−１，ｆｉｌｍ ） シ１６５５（Ｃ＝Ｏ
）凧■Ｃ２□Ｈ３゜Ｎ２０．Ｓとして 計算値 ４０２．１９７７ 実測値 ４０２．１９７２ 参考例５ Ｎ−〔３−（３−（ピペリツノメチル）フェノキシ）ク
ロビル〕−ペンノルスルフィニルアセトアミド 参考例１の化合物Ｎ−（３−（３−（ピペリツノメチル
）フェノキシ）ゾロビル、ｌ−２−（ベンジルチオ）ア
セトアミド０．１１．！９をメタノール４ｄと水２Ｍの
混合溶媒にとかしてかきまぜた。この溶液に過ヨウ素酸
０．０６３．ｐを加え、２４時間かきまぜた後、水１Ｏ
ｒｆＬｔとジクロロメタン５０ｄを加えて抽出した。こ
の抽出液のジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去し、その残渣をメタノール：ジ
クロロメタン＝１；１９の展開溶媒を用いシリカダル力
ラムうロマトグラフィーで精製して無色ガラス状のＮ−
（：３−（３−（ピペリソノ）フェノキシ〕ノロピル：
）−２−（ペンシルスルフィニル）アセトアミドを得た
。収量ｏ、ｏｓｇ。
ロビル：ｌ−２−（４−メトキシペンノルチオ）アセト
アミド ＮＭＲＣＤＣ２，、δ １．４−１．５ （２Ｈ，ｍ） １．５−１．６５（４Ｈ，ｍ） １．９７ （２Ｈ，ｔｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈｚ）２
．３５二２．５（４Ｈ，ｍ） ３．１４ （２Ｈ，ｓ） ３．４４ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ ＝６Ｈｚ ）
３．４６ （２Ｈ，ｉ） ３．６６ （２Ｈ，ｓ） ３．７８ （３Ｈ，ｓ） ４．０５ （２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ ）６．８
１ （２Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝８．８Ｈｚ ）６．８
−７．０ （２Ｈ，ｍ） ７．１−７．３ （２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｃ！Ｒ，ｆｌｌｍ ） ν １６５０（Ｃ’−
０）Ｍａｎ ｍ Ｃ２４Ｈ，４Ｎ２０ 、Ｓとして
計算値 ４４２．２２９０ 実測値 ４４２．２２５６ 参考例３ Ｎ−（３−（３−（ピーリッツメチル）フェノキシ）ク
ロビル−２−（シクロヘキシルメチルチオ）アセトアミ
ド ＮＭＲＣＤＣ１，、δ ０６８−１．９ （１９Ｈ，ｍ） ２．０３ （２Ｈ、ｔｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、
６Ｈｚ ）２．３−２．５ （４Ｈ，ｍ） ２．３９ （２Ｈ，ｄ 、 Ｊ ＝７Ｈｚ ）
３．２７ （２Ｈ，ｓ） ３．４８ （２Ｈ，ｓ） ３．５３ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ ＝６Ｈｚ）４
．０８ （２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ）６．８−
７．３ （４Ｈ，ｍ） ７．３５−７．４５（ＩＴ、ｂｒｓ ）ＩＲ（ｃｍ−’
、 ｆｉｌｍ ） シ１６５０ （Ｃ＝Ｏ）Ｍａ
８８Ｃ２４Ｎ、８Ｎ２０□Ｓとして計算値 ４１８．２
６５４ 実測値 ４１８．２６７２ 参考例４ Ｎ−１：３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）
プロピル〕−フルフリルチオアセトアミド ＮＭＲＣＤＣＡ、 、 δ １．４−１．７ （６Ｈ，ｍ） １．９９ （２Ｈ、ｔｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、
６Ｈｚ ）２．３−２．４５ （４Ｈ，ｍ） ３．２３ （２Ｈ，ｓ） ３．４３ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ ）３
．４４ （２Ｈ，ｓ） ３．７３ （２Ｈ，ｓ） ４．０５ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ ）６
．１８−６．２８ （２Ｈ，ｍ） ６．７５−７．０ （３Ｈ，ｍ） ７．１５−７．４ （３Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｃｍ−１，ｆｉｌｍ ） シ１６５５（Ｃ＝Ｏ
）凧■Ｃ２□Ｈ３゜Ｎ２０．Ｓとして 計算値 ４０２．１９７７ 実測値 ４０２．１９７２ 参考例５ Ｎ−〔３−（３−（ピペリツノメチル）フェノキシ）ク
ロビル〕−ペンノルスルフィニルアセトアミド 参考例１の化合物Ｎ−（３−（３−（ピペリツノメチル
）フェノキシ）ゾロビル、ｌ−２−（ベンジルチオ）ア
セトアミド０．１１．！９をメタノール４ｄと水２Ｍの
混合溶媒にとかしてかきまぜた。この溶液に過ヨウ素酸
０．０６３．ｐを加え、２４時間かきまぜた後、水１Ｏ
ｒｆＬｔとジクロロメタン５０ｄを加えて抽出した。こ
の抽出液のジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去し、その残渣をメタノール：ジ
クロロメタン＝１；１９の展開溶媒を用いシリカダル力
ラムうロマトグラフィーで精製して無色ガラス状のＮ−
（：３−（３−（ピペリソノ）フェノキシ〕ノロピル：
）−２−（ペンシルスルフィニル）アセトアミドを得た
。収量ｏ、ｏｓｇ。
ｍ （ｃＤｃｔ、 、δ）
１．３５−１．６５ （６Ｈ、ｒｎ）
２．０５ （２Ｈ，ｔｔ、 Ｊ＝６．３Ｈｚ、
６．３Ｈｚ）３．１９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１
３Ｈｚ）３．４４ （２Ｈ，ｓ） ３．５２ （Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝１３Ｈｚ）３．５
６ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ ＝６．３Ｈｚ）４．０
６ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ ＝６．３Ｈｚ ）４．
０９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）４．１７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）６．７５−７．４０（
ＩＯＨ，ｍ） ＩＲ（ｃｆＲ−’ 、 ｆｉｌｍ ） シ１６６０
（Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２０．Ｓ
計算値 ４２８．２１３３ 実測値 ４２８．２１５２ 参考例１〜５の化合物の薬理試験結果を次に示す。
６．３Ｈｚ）３．１９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１
３Ｈｚ）３．４４ （２Ｈ，ｓ） ３．５２ （Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝１３Ｈｚ）３．５
６ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ ＝６．３Ｈｚ）４．０
６ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ ＝６．３Ｈｚ ）４．
０９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）４．１７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）６．７５−７．４０（
ＩＯＨ，ｍ） ＩＲ（ｃｆＲ−’ 、 ｆｉｌｍ ） シ１６６０
（Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２０．Ｓ
計算値 ４２８．２１３３ 実測値 ４２８．２１５２ 参考例１〜５の化合物の薬理試験結果を次に示す。
ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用試験ニ
ハードレイ系モルモッ）（雄：３００〜３５０ｉを頭部
打撲し放血し、心臓を摘出した。混合ガス（０２９５％
；ＣＯ２５％）を通気したクレプス・ヘンゼレイト液内
で右心房を剥離し、３２℃に保ったクレプス・ヘンゼラ
イト液を満したマグヌス管内（３ｏｄ）に懸垂し、マグ
ヌス管内に混合ガスを通気し、静止張力を１ｙとした。
打撲し放血し、心臓を摘出した。混合ガス（０２９５％
；ＣＯ２５％）を通気したクレプス・ヘンゼレイト液内
で右心房を剥離し、３２℃に保ったクレプス・ヘンゼラ
イト液を満したマグヌス管内（３ｏｄ）に懸垂し、マグ
ヌス管内に混合ガスを通気し、静止張力を１ｙとした。
心房の収縮はフォース・ディスプレイスメント・トラン
スジューサーによシ記録し、心拍計を連動させて心拍数
を測定した。
スジューサーによシ記録し、心拍計を連動させて心拍数
を測定した。
ヒスタミン（二塩酸塩の形で用いる。以下同じ）を添加
量の対数値が１／２の等間隔となる用量で心拍数増加の
最大反応が得られるまで、１Ｘ１０ Ｍ〜３Ｘ１０
Ｍ濃度を累積的にマグヌス管内に加え、ヒスタミンの
用量作用曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄した後、
試験化合物（ＩＸＩｏ 。
量の対数値が１／２の等間隔となる用量で心拍数増加の
最大反応が得られるまで、１Ｘ１０ Ｍ〜３Ｘ１０
Ｍ濃度を累積的にマグヌス管内に加え、ヒスタミンの
用量作用曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄した後、
試験化合物（ＩＸＩｏ 。
１ｘｌＯＭ）をマグヌス管内に加え１０分後に１試験化
合物の存在下におけるヒスタミンの用量作用曲線を得た
。
合物の存在下におけるヒスタミンの用量作用曲線を得た
。
最初のヒスタミン用量作用曲線と試験化合物の存在下で
のヒスタミンの用量作用曲線からＪ、 Ｍ。
のヒスタミンの用量作用曲線からＪ、 Ｍ。
Ｖａｗ Ｒｏｇｓｕｍ の方法（Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ
、 ＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎＴｈｅｒ、 、 １４３−
１２９９ 、１９６３ ）によって各化合物のｐＡ２
値を求めた。
、 ＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎＴｈｅｒ、 、 １４３−
１２９９ 、１９６３ ）によって各化合物のｐＡ２
値を求めた。
その結果を下記に示す。
試験化合物 ｐＡ２
参考例１の化合物 ７．５
１例２ １７．３
１例３１ ７．９
１例４ ＃ ７．３
１例５ １ ６．６
比較のためにシメチジンを用い、上記と同じ手順によっ
てそのｐＡ２を測定したがその価は６．５であった。
てそのｐＡ２を測定したがその価は６．５であった。
以上の通シ参考例１〜５の化合物およびその塩は、すぐ
れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用にもとすく胃酸分泌
抑制作用を有し、胃または十二指腸潰瘍の治療に有用で
あることがわかる。
れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用にもとすく胃酸分泌
抑制作用を有し、胃または十二指腸潰瘍の治療に有用で
あることがわかる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（１）を有する置換フェノキシプロピルアミ
ド化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｙはピペリジノ基、または１−パーヒドロアゼピ
ニル基、Ｒは水素またはメチル基、Ｘはハロゲンを表わ
し、ｌは１ないし５の整数を表わす。） ２、一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中Ｙはピペリジノ基、または１−パーヒドロアゼピ
ニル基、Ｒは水素またはメチル基を表わす）を有するア
ミン誘導体と、一般式（３）Ｘ′ＯＣ−（ＣＨ＿２）＿
ｌ−Ｘ（３） （式中Ｘ′はハロゲンまたは水酸基、Ｘはハロゲン、ｌ
は１ないし５の整数を表わす。）を有するカルボン酸誘
導体とを反応させることを特徴とする一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｙ、Ｒ、Ｘおよびｌは上記と同じ意味を表わす）
を有する置換フェノキシプロピルアミド化合物の製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60190468A JPS6251676A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | 置換フエノキシプロピルアミド化合物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60190468A JPS6251676A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | 置換フエノキシプロピルアミド化合物およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6251676A true JPS6251676A (ja) | 1987-03-06 |
Family
ID=16258614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60190468A Pending JPS6251676A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | 置換フエノキシプロピルアミド化合物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6251676A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0426573A2 (en) * | 1989-11-02 | 1991-05-08 | Terumo Kabushiki Kaisha | Phenoxypropylamine derivatives or salts thereof and antiulcer agents containing the same |
| JPH0686423B1 (ja) * | 1988-07-05 | 1994-11-02 |
-
1985
- 1985-08-29 JP JP60190468A patent/JPS6251676A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0686423B1 (ja) * | 1988-07-05 | 1994-11-02 | ||
| EP0426573A2 (en) * | 1989-11-02 | 1991-05-08 | Terumo Kabushiki Kaisha | Phenoxypropylamine derivatives or salts thereof and antiulcer agents containing the same |
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