JPS6251614A - 放出調節形錠剤 - Google Patents

放出調節形錠剤

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JPS6251614A
JPS6251614A JP61200230A JP20023086A JPS6251614A JP S6251614 A JPS6251614 A JP S6251614A JP 61200230 A JP61200230 A JP 61200230A JP 20023086 A JP20023086 A JP 20023086A JP S6251614 A JPS6251614 A JP S6251614A
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JP
Japan
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water
insoluble
release tablet
tablet according
modified
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JP61200230A
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キモン フェンタウラス
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GSK Consumer Healthcare SARL
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Zyma SA
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Publication date
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    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
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    • A61K9/284Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
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    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な改良された放出調節形錠剤に関し、この
錠剤は製薬的に活性な物質、特に水溶性の製薬的に活性
な物質を経口投与す、るために有効である。
〔従来技術及び発明が解決しようとする問題点〕薬剤の
放出速度を遅延させる方法は、多数の出版物に記載され
てきている。有効物質を徐々に放出させるのに適合した
医薬調製品は、通常遅延形又は蓄積形として記載されて
いる。
理想的な経口蓄積形は、永久の静脈内注入の如くに作用
する、すなわちこの蓄積形は有効物質の所望活性持続期
間中可能な限り一定な血液中の有効物質レベルを維持す
る。かくして、本発明の目的は予定した速度で有効物質
の一定放出を得ること、すなわち経口的摂取に対し錠剤
から殆ど零オーダーの放出を得ることにある。
このように放出調節形錠剤に対する新規でがっ驚くほど
簡単で、安全かつ安価な製剤が提供され・これは殆ど零
オーダーの予定速度で1種又は複数の有効物質に対し放
出パターンを示す。
〔問題点を解決するための手段、作用並びに発明の効果〕
1、 次の■)及び■):本発明に係る放出調節形錠剤
は ■)以下の必須成分a)およびb)を含有する中心錠; a)水不溶性の非消化性高分子賦形剤に分散された少な
くとも1種の水溶性医薬活性物質、および b)水の影響下で膨潤性である、水不溶性高分子物質;
並びに ■)弾性で、水不溶性でかつ半透過性拡散ポリマーフィ
ルムから本質的に成るコーティング を含んでなる。
錠剤(I a)の中心錠中の水不溶性の非消化性高分子
賦形剤は、例えば水不溶性のプラスチックポリマー、例
えばポリ塩化ビニル、又は好ましくは低級アルキルアク
リレートおよび/又は低級アルキルメタクリレートのホ
モポリマーもしくはコポリマーである。ここで、低級ア
ルキルは、特にメチル又はエチルを表わす。特に水性分
散体の形態にある、エチルアクリレート/メチルメタア
クリレートコポリマーが特に好ましい。最も好ましくは
、オイドラギイット (Eudadg i t@ ) 
−E30Dでありこれは約4i30万の分子量を有する
エチルアクリレート/メチルメタクリレート70 : 
30 (w/w)コポリマーである。
水不溶性の膨潤性高分子物質(I b) は、例えばセ
ルロースポリマーであり、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、例えばメトセル(MethocelO
)−に−15−M、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、又はナトリウムカルボキシメチルセルロース;アルギ
ン酸又はそのナトリウム塩;又は好ましくは粉末化セル
ロース、例えば結品性セルロース(好都合には微晶質形
で用いられる)、例えばアビセル(Avicel@ )
(例えばアビセルPH−102)として商業的に入手可
能な微品質セルロースである。
弾性の、水不溶性でかつ半透過性拡散ポリマーフィルム
は、例えば、中心錠(I a)中の賦形剤に対し上述゛
の低級アルキルアクリレートおよび/又は低級アルキル
メタクリレートのホモポリマー又はコポリマーから本質
的に成り、好ましくは単独で、又はエチルセルロース、
のラテックス(水中懸濁液)(例えばFMC部、フィラ
デルフィア(ペンシルバニア/USA)、登録商標アキ
アコート(八quacoat@ )ECD−30)と混
和して成る。
中心錠並びにコーティングは通常の補助剤を含有できる
。すなわち、有効物質は、賦形剤に分散する前に、例え
ばポリビニルピロリドン(PVP)、例えばコリトン(
KollidonO)K−30(BASF、ルートウイ
ヒハッフエン/ライン、ドイツ連邦共和国)の如き結合
剤と混合できる。加えて、中心錠は又、例えば潤滑剤、
例えば高級アルカン酸のアルカリもしくは特にアルカリ
土類金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はステ
アリン酸カルシウムを含有できる。標準の品質および受
容性の補助剤が好ましい。
更に、中心錠は例えば医薬として許容できるグライダン
ト(glidant)例えば二酸化ケイ素、例えばエア
ロジル(^erosil )−200(これはデグサ社
、フランクフルト(ドイツ連邦共和国)より市販)を含
有する0錠剤を調製するために用いる顆粒の自由な流動
性はこの添加により改善される。コーティングは加えて
例えば有効成分の透過性を調節するための充填剤、例え
ば水溶性充填剤、例えば塩化ナトリウム又は糖、特にラ
クトース、フルクトース又はD−アンニット、又はソル
ビトールもしくはポリビニルピロリドン又はそれらの誘
導体、又はソルビトールもしくはポリビニルピロリドン
又はそれらの誘導体、又は異った分子量のデキストラン
化合物;又は膨潤性充填剤、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしく
はヒドロキシプロピルセルロース、例えばフルクトース
(Pharmacoat9 )  −603、又は抗付
着剤、例えばタルク、又は乳化剤、例えばポリスルベー
ト(トウィーン(Tween) @−80)、又は着色
顔料、例えばインジゴチンレーキ又は金属酸化物、例え
ば酸化鉄、例えば赤色酸化鉄又は黄色酸化鉄、又は二酸
化チタン;又は可塑剤、例えばポリエチレングリコール
、例えばルクトールE−400(BASF)を含有する
経口投与用に用いることができ更に胃腸管内で調節され
た放出が望まれる全ての医薬活性物質が、本発明に係る
錠剤を処理するために適当な大きさの顆粒又は結晶の形
で本質的に適当である。しかし、本発明は狭い治療範囲
を有する有効物質の使用に関し特に有利である。何故な
らそのような場合、殆ど零オーダの放出が、所望の(治
療的に有効な)範囲内で血中の有効物質レベルを維持す
るために必要とされる。更に、本発明の錠剤は、相当に
高濃度で用いた場合、胃腸管の粘液ライニングの局所刺
激又は他の副作用、例えば嘔吐、頭痛又は振せん、をひ
き起こし、更に/又は1回の大用量で投与しなければな
らない有効物質の投与に対し有利である。更に、本発明
の錠剤を用いることにより、1日当たりの多数回の投与
回数を減少せしめることができ従って苦痛を軽減するこ
とが可能である。
これは例えば低カリウム血症の治療において、投与され
る塩化カリウムの場合において、又は例えば精神療法に
おいて投与されるリチウム塩において、又は非ステロイ
ドの抗炎症薬例えばイブプロフェン又はビルプロフェン
の場合において、又は低カルシウム血症状態の治療にお
いてもしくはカルシウム補充に対し、又は例えば管孔症
の治療におけるフッ化ナトリウムの場合において、又は
例えば筋弛緩剤の治療としてビリジノール又はその塩の
場合において、又は例えば抗ヒスタミン剤としてジメチ
ンアン又はその塩の場合において、又は例えば気管支拡
張剤としてのメチル−キサンチン、例えばプロキシフィ
リン、ジプロフィリンおよび/又はテオフィリンの場合
において、又は例えば静脈疾患の治療において0−β−
ヒドロキジエチル化ルチン(ヴエノルトン(Venor
utonO)の混合物の場合において適用される。上述
の全ての塩は、勿論本発明に従って加工できるように製
薬的に許容でなければならない。
本発明に係る錠剤が患者の消化管内に存する場合、中心
錠(Ia)内の賦形剤並びに主に弾性コーティング(n
)は活性物質の放出を遅らせる。
中心錠内の高分子物質(Ib)は、コーティング(II
)を貫通する水の影響下で膨張する。これは一方では弾
性コーティングの表面を膨張させ更にそれをより浸透性
とし、これにより有効物質の放出が増加する。
第1図から明らかなように、例1に従って得られる錠剤
の有効物質の「試験管内の」放出パターンは、例1によ
る方法と同様の方法で調整されるが中心錠中に水の影響
下で膨潤性である、水不溶性高分子物質(I b)を含
有しない錠剤(曲線B)に対比して70%放出まで殆ど
零オーダーである(曲線A)。ここで零オーダーとは、
第1図〜3図の如き方法で画いた場合直線をもらたす放
出挙動を説明するために用いられる。また三等分した錠
剤は第2図から明らかなように良好な零オーダーの放出
を示す。
本発明に係る錠剤は、それ自身公知の方法で中心錠の成
分を顆粒化し、得られた顆粒を通常の錠剤圧縮成型機で
圧縮し次いで公知の手順に従ってコーティング材料で錠
剤をコートすることにより製造される。
次の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明
はこれに限定されるものではない。温度を「℃」単位で
ある。
〔実施例〕
例  1 a)中心錠の調製 1.687kgのプロキシフィリン、6.687kgの
ジプロフィリンおよび1.125 kgの無水テオフィ
リンを、遊星形ミキサー中、ポリビニルピロリドン(0
,3kgの乾燥ポリビニルピロリドン)の10%賀/−
水溶液300gを用い、て顆粒化する。湿潤体を2.5
fiメソシュ幅の筋に強制的に通過せしめ次いで流動床
で20分間60°で乾燥する。乾燥顆粒を0.71MN
メソシュ幅の筋に強制的に通過せしめ次いで流動圧内で
エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートの70
 : 30コポリマー(オイドラギイト(Eudrag
itO)−E30D)  30%水性分散体1.500
kgを用いてスプレーする。噴霧速度は50g/分であ
り更にインレット空気温度は30〜35°である。
混合物を同じ装置内でインレフト空気温度40゜で15
分間乾燥する。0.45kgの微品質セルロース(アゼ
セルPH−102)、0.025kgのステアリン酸マ
グネシウムおよび0.009kgのコロイド二酸化ケイ
素(エアロジル−200)を得られた顆粒に添加する。
次いで、顆粒を0.71 tmメツシュ幅の筋で筋別し
次いで遊星形ミキサー中15分間混合する。各々重量1
 、097gを有するカプセル−形状の両凸錠剤を得る
ために顆粒の圧縮成形は、21龍の長、8.51■の幅
および5.1鰭の曲率半径のポンチ並びに片側に分割用
ノツチを有する錠剤プレス機(KORCHEK−0)を
用いて行う。
b)コーティングの調製 このようにして得た3000個の錠剤のコーティングは
、バフフルを備えた直径550のコーティング装置内で
行う。ノズルを用い、500gの水に懸濁した0、18
7kgのオイドラギフト (EudragitO)−E
30D、0.046kgのラフメース、フローセルを通
して272nmのUV6収により連続的に測定する。
放出様相を第2図に示す。
例2 2812.5 gのプロキシフィリン、2812gのジ
プロフィリンおよび1875 gの無水テオフィリンの
混合物を、遊星形ミキサー中、ポリビニルピロリドン(
0,05kgの乾燥ポリビニルピロリドン)の10%−
/−水溶液500gを用いて顆粒化する。潤滑体を2.
5fiサイズの筋に強制的に通過せしめ次いで流動床で
20分間60°で乾燥する。乾燥顆粒を0.75m−の
筋に強制的に通過せしめ次いでこれらの顆粒3020 
gを、流動床中Eudragit@ 300の30%水
性分散液1000 gを用いて0.047kgのタルク
、0.004kgのポリソルベート(トウィーン(Tw
een@ )−80) 、1.5 gのインジゴスズレ
ーキおよび0.75gの二酸化チタンから成るコーティ
ング懸濁液を錠剤上に連続的にスプレーする。インレフ
ト空気温度は50°であり、装置内の錠剤温度は約35
゜で維持される。終了時にコートされた錠剤を40℃の
装置内で10分間乾燥する。噴霧されたフィルムコーテ
ィングの量は31■(乾装重量)である。
これらのコートされた錠剤(全体のおよび二等分された
錠剤)からの放出速度は、pH1,2の溶解媒質中37
°で5Orpmでuspxxの溶解装置2内で測定し次
いで放出されたメチルキサンチン全体に対し厚さ2fi
の噴霧する。噴霧速度は50g/分であり、インレフト
空気温度は35〜40″である。
これらの顆粒2640 gに、メトセル(Methoc
elO)−に−15−M168gおよびステアリン酸マ
グネシウム13.4gを添加する。次いで、顆粒を0.
75mの筋に強制的に通し、次いで遊星形ミキサー中2
0分間混合する。複数個の円形の両凸錠剤371gを形
成するための顆粒の圧縮は、10鶴のポンチおよび7鶴
の曲率半径を有する錠剤プレス機(Korch EK−
0)を用いて行う。
これらの錠剤2597 gのコーティングは、バッフル
を備えた直径55cmのコーティング装置内で行う。ノ
ズルを用い、265gの水に懸濁せしめた98.81 
gのEudragit@ −E30D 、 12.3g
のラクトース、2.06 gのポリソルベート(Tue
en@ −80)および32.9gのタルクから成るコ
ーティング懸濁液を錠剤に連続的に噴霧する。インレッ
ト空気温度は50°であり、装置内の錠剤温度は約35
〜38°で維持される。終了時に、コートされた錠剤を
、40℃の装置で10分間乾燥する。錠剤1個当たりの
フィルムコーティングの量は11■(乾燥重量)である
試験管内で放出されたメチル−キサンチンのパーセンテ
ージは例1での上述の如(測定され第3図に示される。
【図面の簡単な説明】
第1図は、例1で得られて錠剤について試験管内での放
出を示すグラフであり、 第2図は全体の錠剤と2等分の錠剤についての試験管内
での放出を示すグラフであり、第3図は、例2によって
得られる錠剤の試験管内の放出を示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、次の I )およびII): I )以下の必須成分a)およびb)を含有する中心錠
    ; a)水不溶性の非消化性高分子賦形剤に分散された少な
    くとも1種の水溶性医薬活性物質、および b)水の影響下で膨潤性である、水不溶性高分子物質;
    並びに II)弾性で、水不溶性でかつ半透過性拡散ポリマーフィ
    ルムから本質的に成るコーティング を含んでなる調節放出形錠剤。 2、水不溶性の非消化性高分子賦形剤がポリ塩化ビニル
    又は低級アルキルアクリレートおよび又は低級アルキル
    メタクリレートのホモポリマーもしくはコポリマーであ
    る、特許請求の範囲第1項記載の放出調節形錠剤。 3、水不溶性の非消化性高分子賦形剤がエチルアクリレ
    ート/メチルメタクリレートコポリマーである、特許請
    求の範囲第1項又は第2項記載の放出調節形錠剤。 4、水の影響下で膨潤性である水不溶性高分子物質がヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル
    セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシ
    メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
    ース、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又はセルロー
    スである、特許請求の範囲第1項から第3項までのいず
    れか1項に記載の調節放出形錠剤。 5、水の影響下で膨潤性である水不溶性高分子物質が微
    晶質形のセルロースである、特許請求の範囲第4項記載
    の放出調節形錠剤。 6、弾性の不溶性でかつ半透過性拡散フィルムを形成す
    るポリマーが、エチルアクリレート/メチルメタクリレ
    ートコポリマーである、特許請求の範囲第1項から第5
    項までのいずれか1項に記載の放出調節形錠剤。 7、水溶性医薬活性物質、又はそれらの1種が、塩化カ
    リウム、リチウム塩、非ステロイド系抗炎症剤、カルシ
    ウム塩、メチル−キサンチン、フッ化ナトリウムおよび
    O−β−ヒドロキシエチル化ルチンから成る群の員であ
    る、特許請求の範囲第1項から第6項までのいずれか1
    項に記載の放出調節形錠剤。 8、水溶性医薬活性物質がメチル−キサンチンの混合物
    である、特許請求の範囲第1項から第6項までのいずれ
    か1項に記載の放出調節形錠剤。 9、水溶性医薬活性物質が、プロキシフィリン、ジプロ
    フィリンおよびテオフィリンの混合物である、特許請求
    の範囲第8項記載の放出調節形錠剤。 10、中心錠の成分を顆粒化し、得られた顆粒を圧縮成
    型して錠剤とし次いで錠剤をコーティング材料でコート
    することを含んでなる、特許請求の範囲第1項記載の放
    出調節形錠剤の製造方法。
JP61200230A 1985-08-29 1986-08-28 放出調節形錠剤 Pending JPS6251614A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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GB8521494 1985-08-29
GB858521494A GB8521494D0 (en) 1985-08-29 1985-08-29 Controlled release tablet

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JPS6251614A true JPS6251614A (ja) 1987-03-06

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US (1) US4784858A (ja)
EP (1) EP0213083A3 (ja)
JP (1) JPS6251614A (ja)
AU (1) AU592363B2 (ja)
DK (1) DK409586A (ja)
ES (1) ES2001897A6 (ja)
FI (1) FI863429A (ja)
GB (1) GB8521494D0 (ja)
GR (1) GR862207B (ja)
HU (1) HU195736B (ja)
IL (1) IL79836A (ja)
NZ (1) NZ217387A (ja)
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