JPS62502541A

JPS62502541A - 抗菌作用を有するニトリル類およびその製造

Info

Publication number: JPS62502541A
Application number: JP61502235A
Authority: JP
Inventors: クラウゼ、ホルスト‐ユルゲン; ライネン、ハンス‐テオ; レーマン、ルドルフ
Original assignee: ヘンケル・コマンデイツトゲゼルシヤフト・アウフ・アクチエン
Priority date: 1985-04-24
Filing date: 1986-04-16
Publication date: 1987-10-01
Also published as: DE3514688A1; EP0220220B1; DE3671436D1; WO1986006369A1; US4945177A; EP0220220A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗菌作用を有するニトリル類およびその製造この発明は、式（Ｉ）：Ｒ−ＣＯ−ＣＢｒ２−ＣＮ　（Ｉ）〔式中、Ｒはそれぞれ所望により置換されていることもある脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式のいずれかの基（ただし、１〜３個の塩素原子で置換されたフェニル基を除く）である］で示される抗菌作用を有する２、２−ジブロム−３ −オキソニトリル類に関する。

ま几、この発明は、式（■）：Ｒ−Ｇｏ−ＯＲ″　（ｎ）［式中、Ｒは、式（１）と同意義であり、Ｒ゛は炭素原子数１〜４の直鎖状または分備状のアルキル基である］で示されるカルボン酸ユ、ステル類を、強塩基の存在下にアセトニトリルと反応させ、生成した３−オキソニトリルを反応混合物から単離した後、これを、臭素と反応しない溶媒中でツ臭化水素受容剤の存在下に、所望により冷却しながら臭素と反応させ、生成した式（１）の２．２−ジブロム−３−オキソニトリルを反応混合物から単離することから成る式（１）の２．２−ジブロム−３−オキソニトリル類の製造方法に関する。

ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、８４巻、１６４４０６Ｘ（１９７６年）の報告には、Ｒが１〜３個の塩素原子で置換されたフェニル残基である式（１）の化合物が開示されているが、該文献ではこれらの物質類の抗菌活性について何ら言及していない。

本発明では、式（１）の２．２−ジブロム−３−オキソニトリル類の抗菌作用物質としての利用に関しては発明の対象とせず、それらは同時出願した出願人の西ドイツ国特許出願第　号（Ｄ７２３７）の対象とする。

上記の式（１）において、Ｒは、とくに炭素原子数３〜１９の直鎖状または分備状のアルキル基、３〜６個の環炭化水素原子を含んで成り、所望によりアルキル基および／またはハロゲン原子で置換されていることもある脂環式基、所望によりアルキル基、アルコキシ基、ふっ素または臭素原子および／またはニトロ基によって置換されていることもあるフェニルまたはナフチル基、または酸素、硫黄または窒素原子を含む５員環または６員環式複素環基ヤある。

この方法によって式（１）の２．２−ジブロム−３−オキソニトリル類を製造するには、原料としてカルボン酸類の例えばエステルを使用する。それらの酸の例には酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸ステアリン酸、アラキシン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ピバリン酸、２．２−ジメチル酪酸、２．２−ジメチル吉草酸、２−エチルヘキサンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸、１−メチルシクロプロパンカルボン酸、２−エチルシクロプロパンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸、２− メチルシクロプロパンカルボン酸、３−プロピルシクロブタンカルボン酸、シクロペンクンカルボン酸、１−メチルシクロベンクンカルボン酸、２−メチルシクロベンクンカルボン酸、３−プロピルシクロペンタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、１−メチルシクロへキシルカルボン酸、２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、３．４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸、２．２−ジクロル −１−メチルシクロプロパンカルホン酸、安息香酸、２−メチル安息香酸、３− メチル安密、香酸、４−メチル安、山、香酸、２．４−ジメチル安息香酸、２− フルオル安置、香酸、３−フルオル安臥香酸、４−フルオル安息香酸、２−ブロム安じ香酸、３−ブロム安り、香酸、４−ブロム安り、香酸、２．４−ジブロム安息香酸、２．５−ジブロム安息香酸、２−エトキシ安息香酸、２−エトキシ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、４−メトキシ安息香酸、３．４−ジメトキシ安層、香酸、２−ニトロ安息香酸、３−ニトロ安息香酸、４−ニトロ安息香酸、２．４−ジニトロ安息香酸、２．５−ジニトロ安息香酸、３．５−ジニトロ安息香酸、２−トリフルオルメチル安息香酸、４−トリフルオルメチル安息香酸、ｌ− ナフタリン８カルボン酸、２−ナフタリンカルボン酸、フラン−２−カルボン酸、フラン−３−カルボン酸、５−ブロム−２−メチルフラン−３−カルボン酸、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、チオフェン−２−カルボン酸、チオフェン−３−カルボン酸、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸、テトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸、ピコリン酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸が挙げられる。

式（ＩＩ）で示されるカルボン酸エステルのアルコール部分は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、第２級ブタノールおよび第３級ブタノールから成り、とりわけメチルエステルが優れている。

上記の方法の第１段階は、有機合成では周知の反応であるカルボン酸エステルとカルボン酸ニトリルの縮合によって強塩基の存在下に行なわれ、対応する３−オキソニトリルを得ることができる。関連文献では、強塩基としてとくにナトリウムアミドおよび水素化ナトリウムを微粉化して使用することをすすめている［ホーベン・ヴエイル、メトーデン・デル・オルガニッシエン・ヒエミー（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）第８巻、５７４〜５７５頁および西ドイツ国公開特許第２３０９４７２号参照］。

ホーベン・ヴ臣イルの方法とは異なり、本発明においては脂肪酸エステルとアセトニトリルの縮合の際に、ナトリウムメチラートを塩基として使用し、大過剰量のアセトニトリルを使用することにより、縮合反応によって生成するアルコールをアセトニトリルと共に反応混合物から系外へ留去することによって反応を実施することができることが判明し１こ。

縮合剤としてナトリウムアミドすたは水素化ナトリウムを使用する場合、反応に添加するアセトニトリル量は、一般に使用されるカルボン酸エステル１モルに対してｌ　Ｏ〜２．０モルである。縮合剤としてナトリウムメチラートを使用する場合は、カルボン酸エステル１モル当７ｚ＋クアセトニトリルｌＯ〜２０モルを添加するのが得策である。

縮合剤として使用する塩基は、カルボン酸１モル量に対して１〜２モルを添加するのが効果的である。

ナトリウムアミドまたは水素化ナトリウムを縮合剤として使用する場合は、反応は不活性溶媒中で都合よく行なわれる。そのような溶媒としてはエーテルまたは、例えばシクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような脂肪族または芳香族炭化水素を挙げることかできる。ナトリウムメチラートで反応を行なう場合は、ナトリウムメチラートに通常含まれるメタノールを考慮して、一般に溶媒を添加しない。

縮合反応は不活性気体、例えば窒素またはアルゴン雰囲気中で実施するのが好ましい。反応温度は５０℃、好ましくは６０℃から反応混合物の還流温度までの範囲で行なう。

縮合反応を実施するには、カルボン酸エステルと縮合剤、および所望により溶媒から成る混合物を加え、これを所定の反応温度に加温する。加温した混合物を激しく撹拌しながら、アセトニトリルを徐々に注加する。強塩基としてナトリウムメチラートを使用する場合は、まずカルボン酸エステルとアセトニトリルの混合物を調製し、加温沸騰させ、これにナトリウムメチラート溶液を徐々に注加する。

反応が進むにつけて生成するアルコール、およびナトリウムメチラートに伴って添加されたメタノールは、適宜配設された蒸留装置からアセトニトリルと共に反応系外へ留去される。

充分量の水を加えて、反応混合物を常法により処理する。反応混合物中に存在する固体成分は完全に溶解し、液は２履に分かれる。

水層を分離し、さらに所望により有機層を水洗し、分離した水層を合わせてこれを冷却し、さらに冷却しなから鉱酸水溶液でｐＨ１〜５に調節する。３−オキソニトリルは固体まｆ二は油として析出し、周知の方法によって分離することができる。ま１こ、反応混合物の処理は、沈澱物を吸引濾過して取り、好適な溶媒で洗浄した後、激しく撹拌しながらこれを鉱酸水溶液中に注入して中和することもできる。この場合、その終末において水溶液のｐＨ値が１〜５となるように酸の量を加減する。鉱酸としては塩酸が好ましい。

反応混合物を処理する場合、鉱酸水溶液処理は１０℃、好ましくは０℃を超えない温度で行うようにすることが望ましい。

式（１）の化合物を製造する上記方法の第２段階で実施する３−オキソニトリルのブロム化は、臭素と反応しない溶媒中で臭化水素受容剤の存在下に臭化水素を作用させて行なわれる。

この反応の溶媒には、塩素化炭化水素（とくに塩化メチレン）または氷酢酸が適している。ことに塩化メチレンを使用する方法は、溶媒／水相の２液相混合液で実施することができ、臭化水素受容剤を水相内に溶存させた状態になるのて好適である。

使用する臭素は等モル量が望ましく、場合により５〜１０モル％過剰に使用する。臭化水素受容剤としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウムまたは酢酸ナトリウムのような強塩基がとくに好適である。

３−オキソニトリルのブロム化は冷却下に効果的に実施され、その温度は一１０ ℃〜＋２５℃が好ましい。

ブロム化を実施するには、置換すべき３−オキソニトリルを溶媒に溶解し、また所望により臭化水素受容剤も水に溶解して、所望により冷却しつつ激しくこれを撹拌しながら、臭素の対応量を、同様に効果的に選ばれた溶媒に溶解して徐々に添加する。臭素の添加終了後、反応混合物をさらに室温で３〜４時間撹拌して反応を効果的に完結させる。

反応混合物を処理するため、所望により水を添加した場合はまず水相を分離し、得られに有機相を水洗する。さらになお残留している微量の臭素は亜硫酸水素ナトリウムま１こは塩酸ヒドロキシルアミンを用いて除去することができる。つぎに有機溶液を好適な乾燥剤（例えば無水硫酸ナトリウム）で乾燥しｆこ後、溶媒を除去する。多くの場合、残留している２、２−ジブロム−３−オキソニトリルは既に高純度を保持しており、生成物はそのまま実用に供することが可能である。所望により、生成物は再結晶または薄層蒸発器を用いる蒸留によって精製が可能である。

本発明で得られ１こ物質は、その細菌または真菌類に対する静菌または殺菌作用によって、多くの治療以外の分野における消毒または防腐目的を達成するのに有用である。抗菌剤の作用物質として使用するため、本発明の物質を液体、ペーストまｆこは固体製剤に添加することができる。そのような製剤は広い分野に利用でき、例えば織物、床、病院施設、医療機器、学校、浴場、公共交通機関、酪農場、醸造所および洗濯業のような産業施設等の洗剤、消毒剤および防腐剤として適している。

一般に、調製された抗菌製剤は予想される使用形格お上び使用目的に応じて、上記の作用物質以外にも、さらに通常使用される成分を含有する。液体製剤では、溶剤として水および通常の有機溶剤、とくにアルコールおよびグリコールニー゛チルであって、所望により水を混合して使用する。抗菌作用とともに洗浄作用を期待する場合は、非イオン界面活性剤または両性界面活性剤を製剤に加えることができる。非イオン界面活性剤として検討されるのは、脂肪アルコール、アルキルシクロヘキサノール、アルキルフェノール、脂肪酸、脂肪アミン、脂肪酸アミドま１ニはアルカンスルホンアミド類１モルにエチレンオキシド４〜４０モル、好ましくは４〜２０モルを付加した付加生成物である。とくに興味あるのはヤシ油アルコールまたは獣脂アルコール、オレイルアルコール、またはアルキル基に６〜１４個の炭素原子を有するモノ−、ジーもしくはトリーアルキルフェノールまＴニはモノアルキルシクロヘキサノールに、５〜１６モルのエチレンオキシドを付加した付加生成物である。両性界面活性剤としては、脂肪族残基が直鎖状ま１こは分備状であって、一方の残基には８〜１８個の炭素原子、他方の残基には溶解性を付与するアニオン基、例えばカルボキシル基、スルホ基、硫酸基、りん酸基またはホスホン基のような基を含んでいる第２級または第３級脂肪族アミン誘導体が重要である。

またこの抗菌製剤には、ビルグーを加えることができる。そのようなビルグーとして好適なものは無機または有機塩、とくに無機または有機錯化剤である。とりわけ有用なのは、例えばアルカリ金属のオルト−、ピローおよびトリポリりん酸塩、ニトリロトリ酢酸およびエチレンジアミン四酢酸のような錯化剤アミノカルホン酸のアルカリ塩、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホスン酸、アミノトリメチレンホスホン酸およびエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸のような錯化剤ホスホン酸のアルカリ塩、またはスルホジカルボン酸、乳酸、クエン酸および酒石酸のアルカリ塩である。

また高分子ポリカルボン酸、例えばマレイン酸、イタコン酸、フマル酸およびクエン酸重合体の酸性水溶性塩も有用である。またこれらの酸同志の共重合体、またはこれらの酸と例えばエチレン、プロピレン、アクリル酸、酢酸ビニル、イソブチレン、アクリルアミドおよびスチレンのような他の重合性物質との共重合体も有用である。

これらの抗菌剤に有機用剤を含有させる場合は、ベンゼン−、トルエン−およびキシレン−スルホン酸のような溶解助剤をそのアルカリ塩の形で添加することができる。

適用可能な剤形に調製した抗菌剤組成物に含有される本発明物質の量は、組成物全量の０．０１〜５重量％である。そのような適用可能な製剤を調合するため、作用物質を５０重量％まで含有している濃厚製剤または固体組成物を調製することができる。

本発明の物質は、とくに細菌および真菌の寄生し易い、もしくは細菌によって変敗し易い例えば糊料、接着剤、分散塗料のような工業製品および切削油および旋盤油の防腐の目的に使用できる。一般にこの使用目的のためには、防腐しようとする物質に対して０．０１〜２重量％を添加すれば充分である。

［実施例］Ａ、２．２−ジブロモ−３−オキソニトリルの製造撹拌器、滴下装置、気体導入管とともに蒸留管を配設した撹拌装置に、カプロン酸メチルエステル＋　３０．２９（１モル）およびアセトニトリル５４８９（１３，４モル）を加え、撹拌下、窒素ガスを導入しながらこれを加熱沸騰させた。２時間沸騰後、３０重量％ナトリウムメチラート溶液１８０９（５４ｇ−ナトリウムメチラート１モル）を反応溶液に滴下した。それと同時にナトリウムメチラート溶液由来のメタノールおよび反応によって生成しｆこメタノールをアセトニトリルと共に蒸留管から留去しｆこ。ナトリウムメチラート溶液の滴下終了後も、さらに蒸留管の塔頂温度か純アセトニトリルの沸点に到達しメタノールの留出が止むまで蒸留を続けた。蒸留によって合計６４０９の留出液が得られた。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、該留出液はメタノール２４．１重量％およびアセトニトリル７５．９重量％から成っていｆこ。

反応混合物を冷却し、析出しｆ二３−オキソオクタンニトリルのナトリウムエノラート塩を濾取し、これをアセトンで洗浄した。白色のナトリウム塩１３４ｇを得た（収率、理論値の８３％）。

遊離の３−オキソオクタンニトリルとするためナトリウムエノラート塩２７．６ｇ（０，１７モル）を氷酢酸１００吋および１０重量％塩酸５８！Ｑから成る混合液に加え、ｐＨ４°まで酸性にしに。析出した３−オキソオクタンニトリルをメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、分離しｒこ有機層が中性となるまで水洗した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。メチル第３級ブチルエーテルを留去して、残渣に３−才キソオクタンニトリル２２．５９を得ｆこ（理論値の９３％）。

このものはガスクロマトグラフィー分析により９８重量％の純度を示しｆ二。

塩化メチレン７５ｘＱに溶解しｆこ３−オキソオクタンニトリル１３゜９９（０，１モル）と水７５ｘＱに溶解した炭酸水素カリウム２２９ＣＯ。

２２モル）を撹拌装置に加え、窒素気流中で水冷撹拌しながら、塩化メチレン４０酎に溶解し１こ臭素３５．２９（０，２２モル）を１０〜１５°Ｃで９０分間かけて、これに滴下した。反応が完結するまで得られに混合液をさらに４時間室温で撹拌した。ついで塩化メチレン層を分取しｆこ。若干の亜硫酸水素ナトリウムで過剰の臭素を除去した。つぎに溶液が中性となるまで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しＬ０塩化メチレンを留去して、残留しに粗製物を薄層蒸発器で蒸留した（９５℃１０．０１ミリバール）。２．２−ジブロム−３−オキソオクタンニトリル（物質Ａ）は黄色の油として得られた。収量、２２．１９（理論（直の７５％）。ｎ６°＝　１．５０５５．。

この物質はガスクロマトグラフィー分析によって９７．２重量％の純度を示した。

分析：ＣＩＩＨ＋＋Ｎ０Ｂｒｔ（分子量：　２９６．９８９）計算値（％）：　Ｃ３２，３５；Ｈ３，７３；Ｎ４．７２；Ｂｒ５３．８１゜実測値（％）：　Ｃ３１，９；　Ｈ３，２；　Ｎ５．０　；　Ｂｒ５３．３’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ　Ｈｚ　；　ＣＤ　Ｃ乙）＝３．１０（ｔ）；　１．７５（ｍ）；　１．３５（ｍ）；　０．９０（ｔ）同様の方法によって、物質Ｂ−Ｅを調製した。

［物質Ｂ］　２．２−ジブロム−３−オキソデカニトリル黄色の油。沸点、１２０℃１０．０巨リバール；　ｎＭ＝　１　、４９７８゜分析・Ｃ＋ｏＨ＋ｓＮ　ＯＢｒｔ（分子ｆｉ：　３２５．０４２）計算値（％）：　Ｃ３６，９５；　Ｈ４，６５；　Ｎ４．３］；　Ｂｒ４９．＋７゜実測値（％）：　Ｃ３７，５；　Ｈ４，６５；　Ｎ４．４５；　Ｂｒ４９．３゜’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ；　ＣＤＣｌ２３）＝３．０１（ｔ）：　ｌ　、７２（ｍ）；　１．３０（ｍ）；　０，８７（ｔ）１３Ｃ−ＮＮｉＲスペクトル（５０ＭＨｚ：ＣＤＣ（！−）＝１８９．４８（ｓ）；　１１３．５３（ｓ）；　３４．０２（ｔ）；３３．８７（ｓ）：　３１．５３（ｔ）：　２８．８０（ｔ）；２８．６２（ｔ）；　２４．６４（ｔ）；　２２．５３（ｔ）；黄色の油。

ｎ５’＝　１．４９５６゜分析：Ｃ＋４Ｈｔ３ＯＮＢｒｔ（分子ｉｔ：　３５３．０９６）計算値（％）：　Ｃ４０，８２：　Ｈ５，４２：　Ｎ３．９７；　Ｂｒ４５．２６゜実測値（％）：　Ｃ４１，２；　Ｈ５，１６；　Ｎ３．９７；　Ｂｒ４５．４゜［物質Ｄ］　２．２７ジブロムー３−オキソテトラゾ万ニトリル無色の結晶。融点＝３４℃。

分析：Ｃ＋４Ｈｔ３ＯＮＢｒｔ（分子ｆｆｉ：３８１．１５）計算値（％）：　Ｃ４４，１２；　Ｈ６，０８；　Ｎ３，６５；　Ｂｒ４１．９３゜実測値（％）：　Ｃ４４，２；　Ｈ６，４５；　Ｎ３．７２；　Ｂｒ４２．６゜［物質Ｅ］　２．２ −ジブロム−３−オキソエイコサンニトリル無色の結晶。融点：５７°Ｃ０分析：ＣｙｏＨ３ｓｉ’ｉ　０　Ｂ　ｒｔ（分子＠：　４６５．３２）計算値（％）：　Ｃ５１，６２；　Ｈ７，５８；　Ｎ３．０１；　Ｂｒ３４．３５゜実測値（％）：　Ｃ５１，８；　Ｈ７，８；　Ｎ３．０　；　Ｂｒ３３．７゜実施例２撹拌器、滴下装置、気体導入管お上び還流冷却器を配設した撹拌装置に、窒素を導入しながら、撹拌下、無水トルエン２００杼に水素化ナトリウム２８．８９（Ｇ。６モル）［ホワイト油中に６０重量％濃度で懸濁］を懸濁し、これに２−メトキシ安息香酸メチルエステル４９．９９（０，３モル）を添加した。混合物を８５°Ｃに加温し１こ。２時間後、加温しＴこ溶液に無水アセトニトリル２４．６９（０，５モル）を滴下した。反応混合物をさらに９０℃で１５時間撹拌した。つぎにこの混合物を０°Ｃに冷却し、激しく撹拌しながら氷水３００Ｉｌｌｉ２を注意深く注入し、さろに１時間０℃で撹拌した。水層を分取し、トルエン１００７４（！で抽出しｆこ。ついで水層を０°Ｃに冷却し、希塩酸でｐＨ１の酸性にした。析出した生成物を氷水で洗浄し、乾燥しＬ０粗製物（４４９）をイソプロパツールから再結晶し、２−メトキシベンゾイルアセトニトリル３７．９Ｓｌ（理論値の７２％）を得ｆ二。融点：８５〜８８°Ｃ０２−メトキノベンゾイルアセトニトリル８．７ｇ（０，０５モル）を塩化メチレン？０λｅに溶解した。炭酸水素カリウム２０ｇの水１００ｘＱ溶液をこれに加え、混合物を一５°Ｃに冷却し、塩化メチレン３０ｉｆ！ｌ：臭２１７．６ｙ（０，１１モル）を溶解した溶液を２時間かけて激しく撹拌しつつこれに廊下し１こ。臭素添加終了後、反応混合液を一５〜０℃でさらに９０分間撹拌した。ついで塩酸ヒドロキシルアミンを加えて過剰の臭素を除去し、分取しに有機層を水１００ｘＱずつで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、２−メトキンベンゾイルジブロムアセトニトリル（物質Ｊ）１５．５９（理論値の９３％）を黄色の油として得１こ。

ｎ６°＝１．５９４８゜分析：Ｃ＋　ｏ　Ｈ？　ＨＯ！　Ｂ　ｒ　２　（分子ｆｉ：　３３３．００６）計算値（％）：　Ｃ３６，０７；　Ｎ２．ｌ　２；　Ｎ４．２１；　Ｂｒ４７．９９゜実測値（％）：　Ｃ３５，９０；　Ｈｌ、９７；　Ｎ４．１１；　Ｂｒ４７．８０゜’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ；ＣＤＣ（！３）−３，９２（ｓ）；　６．９５−７．７７（ｍ）ＩＲ（フィルム法）；　１７３０ｃｍ’。

同様の方法によって、物質Ｆ−Ｉおよびに−０を調製した。

［物質Ｆコ　ベンゾイルジブロムアセトニトリル黄色の油。沸点：　１２０°Ｃ１０，０１ミリバール（薄層蒸発器）。

１６°＝１．５９８２゜分析：Ｃｓ　Ｈｓ　Ｎ　ＯＢ　ｒ　ｔ　（分子量：　３０２．８５２）計算値（％）：　Ｃ３５，６８；　Ｈｌ、６６；　Ｎ４．６２；　Ｂｒ５２．７５゜実測値（％）：　Ｃ３４，０；　Ｈｌ、５　；　Ｎ４．７　：　Ｂｒ５３ｙ８゜’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ；　ＣＤ　Ｃ１２３）−８，１９（ｄ、ｄ）；　７．５９−７．３３（ｍ）。

”　Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（５０ＭＨｚ；　ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）＝　１７９．９（ｓ）：　１３５．２（ｄ）：　１３１．２（ｄ）；１２８．８（ｄ）＋　１２８．４（ｓ）：　１１４．１　（ｓ）；黄色の油。ｎ５’＝１．５９４９゜分析：Ｃ＋ｏＨｑＮ　ＯＢ　ｒｔ（分子量：３１７．００６）計算値（％）：　Ｃ３７，８９；　Ｎ２．２３：　Ｎ４．４２；　Ｂｒ５０．４２゜Ｘ測値（％）：　Ｃ３９，９０；　Ｈｌ、６５；　Ｎ４．４６；　Ｂｒ５０．６００［物質Ｈ］　３ −メチルベンゾイルノブロムアセトニ）、リル黄色の油。ｎも０＝１．５９９１゜分析：Ｃ＋ｏＨ７ＮＯＢｒ２（分子ｉ：　３１７．００６）計算値（％）：　Ｃ３７，８９；　Ｎ２．２３；　Ｎ４．４２；　Ｂｒ５０．４２゜実測値（％）：　Ｃ３８，２０；　Ｈｌ、９９；　Ｎ４．３８；　Ｂｒ５１．５゜［物質１］　４−メチルベンゾイルジブロムアセトニトリル無色の結晶。融点・６５〜６９℃。

分析：Ｃ＋ｏＨ７ＮＯＢｒｔ（分子ｆｆｉ：　３１７．００６）計算値（％）：　Ｃ３７，８９；　Ｎ２．２３：　Ｎ４．４２；　Ｂｒ５０．４２゜実測値Ｃ％）：　Ｃ３７，４０；　Ｎ２．１１：　Ｎ４．３９：　Ｂｒ５０．４００［物質Ｋ］　３−メトキシベンゾイルジブロムアセトニトリル黄色の油。ｎｉｒ’　＝１　、６０４８゜分析：Ｃ＋ｏＨ７ＮＯＢｒ２（分子ｆｆｉ：　３１７．００６）計算値（％）：　Ｃ３６，０７：　Ｎ２．１２；　Ｎ４．２］、：　Ｂｒ４７．９９゜実測値（％）：　Ｃ３６，００；　Ｎ２．０７；　Ｎ４．２６；　Ｂｒ４８．８゜［物質Ｌ］　４−メトキシベンゾイルジブロムアセトニトリル無色の結晶。融点：５７〜６２ ℃。

分析Ｃｌ０Ｈ７Ｎ　Ｏ２Ｂ　ｒｔ（分子量：　３３３．００６）計算値（％）：　Ｃ３６，０７；　Ｎ２．１２；　Ｎ４．１２；　Ｂｒ４７．９９゜実測値（％）：　Ｃ３５，８０；　Ｎ２．０９；　Ｎ４．２６；　Ｂｒ４７．６０゜［物質Ｍ］　４−ブロムベンゾイルジブロムアセトニトリル無色の結晶。融点：３８〜４４ °Ｃ０分析。

ｃ　ｇ　Ｈ４Ｎ　ＯＢ　ｒ　３（分子量：　３８１．８８７）計算値（％）：　Ｃ２８，３１；　Ｈｌ、０６；　Ｎ３．６７；　Ｂｒ６２．７８゜実測値（％）：　Ｃ２７，９０；　Ｈｏ、９６；　Ｎ３．６６；　Ｂｒ６１．９０［物５ｉＮ］　ｔ−ナフトイルジブロムアセトニトリル無色の結晶。融点：４８〜５１℃。

分析：Ｃ＋、Ｈ７Ｎ　ＯＢｒｔ（分子４１：　３５３．０３６）計算値（％）：　Ｃ４４，２３；　ｔ（２，００；　Ｎ３．９７；　Ｂｒ４５．２７゜実測値（％）：　Ｃ４３，２０；　Ｈｌ、９１；　Ｎ３．８０；　Ｂｒ４４．８゜［物質０］　２−ナフトイルジブロムアセトニトリル無色の結晶。融点６１〜６７℃。

分析：Ｃ＋３８７ＮＯＢｒｔ（分子量：　３５３．０３６）計算値（％）：　Ｃ４４，２３：　Ｈ２，ＯＯ；　Ｎ３．９７；　Ｂｒ４５．２７゜実測値（％）：　Ｃ４３，５０：　Ｈｌ、９１；　Ｎ３．７５：　Ｂｒ４５．Ｃｌ００実施例１および２で説明した２、２−ジブロム−３−オキソニトリル類の物理的性質を、第１表にまとめて示した。

第１表　２．２−ジブロム−３−オキソニトリル（ＲＧＯＣＢｒ２　ＣＮ）（第１表の続き）Ｂ、抗菌効果１、静菌効果本発明によって得られＴこ物質Ａ〜０の静菌作用活性を、下記の試験菌浮遊液により検討しｆコ。

１、スタフィロコッカス・アウレウス　２ｘｌＯ’菌１ｔ／＋２（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）２、ニジエリチア・コリ　５Ｘ１０”菌数／ πＱ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）３、シュードモナス・エルギノーザ　５　Ｘ　１０８菌数／吋（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）４、カンジダ・アルビカンス　２ＸＩＯ’菌数／ｆｆ（（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）５、アスペルギルス・ニジエール　５ｘｌＯ’菌数／πＱ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）６、ペニシリウム・カメルネンス　５ｘｌＯ’菌数／ｍＱ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｃａｍｅｒｕｎｅｎｓｅ）試験化合物の菌発育阻止濃度は、ドイツ衛生微生物学会（ＤｅｕｔｓｈｅｎＧｅｓｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｆｊｒ　Ｈｙｇｉｅｎｅ　ｕｎｄ　Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌｏｇｉｅ）が定めた化学殺菌剤試験基準（Ｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅｎ　ｒｉｉｒ　ｄｉｅ　Ｐｒｊｉｆｕｎｇ　ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒＤｅｓｉｎｆｅｋｔｉｏｎｓｍｉｔｔｅｌＸｌ　９７２年）に示された希釈試験法ニヨッて測定した。滅菌試験管を用い、菌１〜３には標準−■−ブイヨン（ｐＨ７、５、メルク社）、菌４〜６には麦芽ブイヨン（ｐＨ５、５、メルク社）を使用した。作用物質を添加後、試験管内の培養液量をそれぞｉ’ｂ　５　ｖ（ｌに調節し１こ。ついで上記の濃度の試験菌を０．１吋ずつ試験管内に接種しに。細菌を接種した検体を培養器内で３７℃で３日間培養しｒコ。真菌を接種しに検体は３０℃で４日間培養した。このようにして、培地に加え１こ作用物質が菌の発育を阻止し得た最小濃度を測定した。この方法によって得られた値を菌発育阻止濃度とした。作用物質は＋０００．５００．２５０、＋００．５０および１０　ｐｐｍ！７：ｌ濃度で試験した。

得られｆコ物質Ａ〜０の菌発育阻止濃度を第■表に示した。

第■表　希釈試験における物質、Ａ　−０の菌発育阻止濃度（ｐｐｍ）２、殺菌効果本発明によって得られｆこ物質Ａ〜０の殺菌作用活性を、下記の試験菌浮遊液について検討しｆコ。

１、スタフィロコッカス・アウレウス　２×１０９菌数／１ｆ２２、ニジエリチア・コリ　５ｘｌＯ＠菌数／Ｉｆ２３、シュードモナス・エルギノーザ　５ｘｌＯ’菌数／１１２４、カンジダ・アルビカンス　２×１０８菌数／πＱ５、アスペルギルス・ニジエール　５ｘｌＯ’菌数／杼６、ペニシリウム・カメルネンス　５ｘｌＯ’菌数／吋菌数物質による菌の死滅時間を菌浮遊液試験を用いて検討した。

硬度１７”の水を使用し、作用物質を２０００ま几は５００　ｐｐｍ含有している試験液を調製し１こ。室温で試験菌浮遊液を試験管に０゜ｌｎＱずつピペットでとり、上記の試験液１０πＱずつをそれぞれ加えて混合した。６０分間まで作用時間をざまざまに変えて放置後、接種用白金ループで試験管から材料約０．０５ｍＱを採り、これを抑制剤として３％ツイーン８０および０．３％レシチンを含有している普通寒天培地に接種した。培養基は、菌１〜３では２．５重量％標準−１−ブイヨン（メルク）、菌４〜６では麦芽ブイヨンｐＨ５（メルク）を用い、固化させるｆ二めそれぞれ１．２重量％の寒天を含有させた。検体を３７゛Ｃまたは３０°Ｃで培養した。２〜３日培養後、各培養毎に菌の発育を肉眼的に判定し、これによって菌の死滅時間または残留菌数を測定した。得られた成績を下記の第ｍ表に示しｆコ。第ｍ表において“＋”は作用時間６０分後の残留菌数が５０個より少ないことを表わし、”÷＋”は２００個より少なく、“＋＋÷” は２００個より多いことを表わす。各欄に掲げた数字は、作用時間（分）を示す。

第ｍ表　菌菌浮遊液試験における物質Ａ−０の菌死滅時間国際調査報告一−１＾−−神屯　ＰＣＴ／ＥＰ８６１００２？！０ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴニーＬｒ；　ＩＮＴＥＲＮ八τｌ０ＮへＬ　ＳＥ入：ＩＣＨＲ三ｍ’ＯＲＴ　ＯＮ工ＮＴ三ＲＮＡＴｌ０ＮＡＬ層ＰＬＩＣＡＴ！ＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＥＰ　８６１００２２０　（ＳＡ　１２８５９）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（Ｉ）：Ｒ−ＣＯ−ＣＢｒ２−ＣＮ（Ｉ）〔式中、Ｒはそれぞれ所望により置換されていることもある脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式のいずれかの基（ただし、１〜３個の塩素原子で置換されたフェニル基を除く）である〕で示される２，２−ジブロム−３−オキソニトリル類。
（２）式（Ｉ）において、Ｒが、炭素原子数３〜２１の直鎖状または分鎖状のアルキル基、所望によりアルキル基で置換されていることもある３〜６個の環炭化水素原子を含んで成る脂環式基、所望によりアルキル基、アルコキシ基、ふつ素または塩素原子またはニトロ基で置換されていることもあるフェニルまたはナフチル残基、または酸素、硫黄または窒素原子を含んでいる５員環または６員環式複素環基である請求の範囲第３項記載の２，２−ジブロム−３−オキソニトリル類。
（３）式（ＩＩ）：Ｒ−ＣＯ−ＯＲ′（ＩＩ）〔式中、Ｒはそれぞれ所望により置換されていることもある脂肪族、脂環式、芳香環または複素環式のいずれかの基（ただし、１〜３個の塩素原子で置換されたフェニル基を除く）、Ｒ′は炭素原子数１〜４の直鎖状または分鎖状のアルキル基である〕で示されるカルボン酸エステル類を、強塩基の存在下にアヤトニトリルと反応させ、生成した３−オキソニトリルを反応混合物から単離した後、これを、臭素と反応しない溶媒中で臭化水素受容剤の存在下に、所望により冷却しながら臭素と反応させ、生成した２，２−ジブロム−３−オキソニトリルを反応混合物から単離することを特徴とする式（Ｉ）：Ｒ−ＣＯ−ＣＢｒ２−ＣＮ（Ｉ）（式中、Ｒは前記と同意義である）で示される２，２−ジブロム−３−オキソニトリル類の製造方法。
（４）式（ＩＩ）で示されるカルボン酸エステルをナトリウムメチラートの存在下に過剰に存在するアヤトニトリルと反応させ、反応によって生成したアルコールをアヤトニトリルとともに反応混合物から系外に留去することを特徴とする請求の範囲第５項記載の方法。
（５）式（Ｉ）において、Ｒが、炭素原子数３〜２１の直鎖状または分鎖状のアルキル基、所望によりアルキル基で置換されていることもある３〜６個の環炭化水素原子を含んで成る脂環式基、所望によりアルキル基、アルコキシ基、ふつ素または臭素原子またはニトロ基で置換されていることもあるフェニルまたはナフチル基、または酸素、硫黄または窒素原子を含んでいる５員環または６員環式複素環基であることから成る請求の範囲第５項および第６項記載の方法。