JPS62501611A - 組織増加のための医学用パテ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 組織増加のための医学用、９テ 技術分野 本発明は硬−および軟組織置換物の増加のために医療上使用する成形可能の、９ テに関するものである。より詳しく述べるならば本発明は“湯（ｈｏｔ　ｗａｔ ｅｒ　）　’の温度では成形可能で、その温度範囲より十分に低い温度ではその 形を保ち、そして組織成長増加物質を含む、？リマーから成る複合体に関するも のである。

背景技術 支持組織および結合組織、特に骨物質のような硬組織の置換または書生は、種々 の有機−および無機物質の存在または適用によって増加することは古くから知ら れている。例えば米国特許第４，４４０，７５０号は、骨形成性であることが判 明した多数の化合物を詳細に記載し、骨再生を高めるか促進することが必要な場 合−例えば遺伝的異常および外傷性損傷の症例−にそのような骨形成物質を使用 する方法および製法について説明している。

同様に、組織再生が望まれ、場合によってはその代りに軟骨または骨Ｏような硬 −または軟−再生組織で埋めてもよい空間を占めるように計画された、軟かい、 または成形可能の重合物質を含む、多数の組織増加複合物が知られている。その ような発明に関する参照文献の中には米国特許第４，４２４，２０８号および第 ４、３４７．２３４号がある。特に後者は、燐酸三カルシウムのような骨形成物 質を含む、コラーゲン−ベースの成形物（５ｈａｐ・ｄ　ｍａｓｓ　）について 述べている。米国特許第４，４２４，２０８号および第４，３４７，２３４号ど ちらの移植物材料も、重合物（ｐｏｌｙｍ・ｒｌｃ　ｒｎａａｇ　）　ｆ形成す るだめの結合剤としてコラーゲンを用いている。

同様な材料が、米国特許第３，９４９，０７３号の別法によって提供される。こ の特許は、所望の部位に注入または移植され、注入されると直ちに重合して安定 な形状となる、コラーゲン−ベースの溶液を記載している。この文献もコラーゲ ンビリマーに加えて組織増加剤を使用することを示唆している。

米国特許第３，９１９，７７３号は骨組織置換の別法をとり上けている。それは 、特に歯科または口腔外科において、抜歯後に歯槽が露出した場合や同様々隙間 が歯骨に形成される場合のために用いるように設計された骨置換物または移植物 について記載している。したがって、米国特許第３，９４９，０７３号とは対照 的に合成？リマーから成る重合可能材料を歯槽に注入し、その中で速やかに重合 させ、硬化した永久的固定物を形成する。置換ではなく、その後の移植物への組 織結合を高めるために、重合に先立ってその材料に、口腔に普通存在する体液に 溶けるばらばらの粒子を加える。

この粒子が溶ける一時、移植物は多孔性になり、その孔に結合組織が入って結合 を高める。

完全な生物体被吸収性（ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌ　１ｌｔｙ　）を有するため に一般に外科的−製品または一器具として有用な純粋な合成？リマーも当業者に は一般に一公知である。

例えば米国特許第４，２４３，７７５号はラクチッドおよびグリコリドを基にし たｙ１″リマーを記載する、これは重合した時に医科用縫合糸または同様な無菌 外科製品になるように設計される。しかしながら、この参考文献の？リマーは成 形可能ではなく、結合組織の増加または結合組織による置換に適しているとは述 べられていない。

その他の関連技術としては、特に整形外科等の症例において骨の出血を抑制する ように設計された種々の止血材料もある。数種類の組成物が概して米国特許第４ ．４３９，４２０号；第４，４４０，７８９号および第４．４４３，４３０号に 記載されている。これらの組成物は治癒過程には有用であり、骨および類似の結 合組織の外科的−または外傷性損傷に必要な補助物質であるとはいえ、それらは 、移植物を再生組織が置換するための１足場（ａｅａｆｆｏｌｄｇ　）”または その基礎としては役立たないし、その組織の再生を十分に促進することもない。

上記の医科用製品および組成物のすべては、移植物の再生組織による置換および 骨形成物質の供給の両面において硬−および軟結合組織を増加するための一時的 （仮の）形として用いる医科用、Ｑテとしては、いくつかの欠点を有する。、ｃ 者の体内への挿入の前に成形不可能のこれらの組成物には、空間、隙間または空 所を完全に埋めることができないとか、たまたま硬−または軟組鎗によって置換 される場合に足場が所望の形にデザインまたは成形できないという非常に固難な 問題がある。特に、空所または腔全体を移植物で埋める可能性を提供するだけの 、その場（Ｉｎ　１ｌｔｕ　）で重合可能に設計された組成物において問題であ る。

コラーゲンを主にし、骨形成物質を含み、体外で成形されるようにデザインされ た組成物−例えば米国特許第４．３４７．２３４号の組成物−はその場での重合 法に代る方法を可能にするとはいえ、コラーゲン−ベース−？リマーに頼ること は、それはそれでまた問題を生じる。詳述すると、コラーゲンは一般には生体適 合性であるとはいえ、完全には生体内で分解もされず吸収もされない、例えば移 植物は再生組織に吸収されずに再生組織にとり囲まれ、長期間傷領域にとどまる 。

その上、コラーゲンは主としてウシからとった有機物質であるから、東大なアレ ルギー反応の問題をおこす可能性があり、患者の免疫系に一般的障害をおこす可 能性がある。さらに、コラーゲンの無菌性を保証することはむづかしく、これと 関連する貯蔵上の要求事項は全く広範で、費用がかかる。コラーゲンまたはコラ ーゲン−ペース−一すマーの使用によりおこるその他の不都合はその？・リマー の成形適性である。？リマーが体外で成形可能であることが所望であるとはいえ 、ひとたび挿入されたならば、？リマーは加えられた圧力による形の永久的変化 に抵抗するのが好ましい、口腔−または歯科手術が関係する場合には特にそうで ある。例えば、口腔手術で下顎骨または上顎骨喪失のために移植物または置換物 を挿入した後には、患者は再び噛むこと等が所望であり、必要である。これらの 行為によってかかる圧力および応力は、移植後も成形可能のままである移植物を 変形させ、移植した製品の価値および有効性をだめにし、少くとも減少させる。

したがって、軟−および硬組織再生および置換のための使用に適した、安定だが 成形可能の移植材料が相変らず必要とされる。

発明の開示 本発明の目的は軟−および硬結合組織の再生および置換のために適した移植物材 料を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、手術室または医学的環境において達する温度では成 形可能であるが移植中および移植後は安定している移植物材料を提供することで ある。

本発明のさらにもう一つの目的は、生体適合性および生体被吸収性を示し、再生 結合組織によって置換される材料を提供することである。

これ以下の記載により完全に説明されるこれらおよびその他の目的は、ラクチツ ドとε−カプロラクトンとの共重合体から成り、骨組織再生が所望である場合に はその他に骨形成物質を含む移植物材料を提供することＫより達せられる。その 共重合体は一般には主要量のｅ−カシロラクトンと少量のラクチッドとを含有す る。好ましい範囲はε−カシロラクトン６０〜９５％、ラクチツド４０〜５％で ある。特に好ましいものは、Ｃ−カシロラクトン／ラクチツドが７５％７２５％ である混合物とされよう。

骨形成物質としては、上に参照した米国特許第４．４４０，７５０号に記載のよ うな、当業者には一般に知られている物質が挙げられる。詳述すると、Ｂ−燐酸 三カルシウム、ハイドロキシアＩＱタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐｅ口ｔ・）アル ミノ−カルシウム−酸化第−燐（ＡＬＣＡＰ　）、異型移植（ａｌｌｏｇｒａｆ ｔ　）−または１原（ａｕｔｏｇ＠ｎｏｕｓ　）骨片、または鉱物質除去−骨で ある。

硬組織の増加、刺激または置換を目的とする同様な粉末状または粒状物質も適し ている。

フィラーを含まない、成形可能の？リマーそのものは、手で成形し、形成された 空所を埋め、その後除々に軟組織によって置換される。９テとして有用である。

その他の実施例において、移植物？リマーはさらに、切った炭素繊維を含んでも よい０炭素繊維は結合組織の再生を改善し、特にその方向性を良くし、その成長 を促進する。これは勿論、炭素繊執の長いより糸を被覆して挿入し、人工！Ｉま たは人工靭帯として役立てる実施例とは区別するべきである。

一般的指針としては、移植物の成形適性または有効性に影響を与えることなく移 植物に挿入できるフィラーまたは骨形成物質の量は５０重量％までである。

発明の詳細な説明 本発明の移植物に用いられるε−カシロラクトン／ラクチツド共重合体は広く開 示され、１９８３年５月５日提出の米国特許出願第４９１，９２７号とその同時 係属出願中に詳しく説明され、請求されている。それに関する開示はこれを参照 することによってここに挿入される。その？リマーそれ自体が発明全体を構成す るわけではないがその特性はここでは非常に重要であるから、その製法を以下に 記す。

本発明の？リマーはラクチツドとε−カシロラクトンとの共重合体である。ラク チッドと６−カシロラクトンとの比率は、ε−カプロラクトンがラクチッドとε −カプロラクトンとの混合物中においてラクチッドより多ければ、反応して共重 合体全形成する限υにおいて、かなり広い範囲に変化し得る。反応し合って共重 合体を形成するラクチツドおよびε−カシロラクトン混合物におけるｅ−カシロ ラクトンの濃度は、混合物の全重量を基にして約６０〜約９５重量％であるのが 好ましい。反応し合って、共重合体を形成するラクチツドおよびε−カシロラク トン混合物におけるラクチッドの濃度は、混合物の全重量を基にして約４０〜５ 重量％の範囲にある。最も好ましいのは、約７５重量％ε−カプロラクトンと約 ２５重量％ラクチツドの混合物を用いて、強靭で、すぐれた伸び率、大きい引張 り強度を示し、平均分子量が約２００，０００〜５００．０００である、所望の 共重合体を製造することである。

本発明のラクチツドは一般式１） ％式％ 本発明により用いられるラクチツドは、光学的に活性であっても（例えばＬ　− （−１−ラクチンド）、光学的に不活性でも（例えばり、Ｌ−ラクチンド）よい ＯＬ−（−））−乳酸の環式二量体であるＬ−Ｈ−ラクチツドは市販されている 。Ｌ−←）−ラクチンドは分子量１４４の白色粉末である。所望ならば、市販の し−（へ）−ラクチツドを無水メチルイソブチルケトン、酢酸エチルまたはアセ トンから再結晶させることによって精製することができる。Ｌ−（ハ）−ラクチ ツドの純白結晶は約９５〜９８℃で融ける□　Ｄ　＋　Ｌ−ラクチツドはり、Ｌ クチンドは、ＤｔＤ−、Ｌ、Ｌ−およびり、Ｌ−ラクチッドの混合物であること がよくある。そこで、ここで用いる“Ｄ、Ｌ−ラクチツド２という用語は、Ｄ。

Ｌ−ラクチツドおよび、これとり、Ｄ−および／ｉたはり、Ｌ−ラクチツドとの 混合物を含む０ＤＩＬ−ラクチッドは分子量１４４の白色粉末である０Ｌ−（→ −ラクチンドの場合のように、市販のＤｅＬ−ラクチツドは一般的方法、すなわ ち無水メチルイソブチルケトン、酢酸エチルまたはアセトンからの再結晶によっ て精製することができる。得られた純白結晶は約１１５〜１２９で融ける。

本発明のε−カプロラクトンは、一般式（厘）に相当する。

本発明によって用いられるｅ−カシロラクトンは市販されている。市販のε−カ プロラクトンを真空蒸溜によって精製することができる。すなわち、５６〜ｂ ロラクトンは水のように澄明で、ガスクロマトグラフィーで単一のピークを示す ０ 本発明にしたがってラクチツド／ｇ−カプロラクトン共重合体を製造する場合、 その反応を大気圧で、液相で（溶融液として、または不活性な液体希釈物中で） 、触媒の存在下、例えば窒素のような不活性ガス中で行うのが好ましい。共重合 体は、閉じた、真空容器中で製造することもできる。重合を空気の存在下で行う 場合、変色がおこり、その結果？リマーの特性は破壊される。このプロセスは、 ラクチツドの融点よシ高い、いかなる温度で行ってもよいが、ラクチツドの融点 より１０℃高い温度が好ましい。しかし約２００℃の温度は、共重合体の質が低 下する傾向になるため好ま［〜くない。反応物を不活性液体の分散または溶解す るのであれば、ラクチンドの融点以下の温度を用いることができる。反応温度を ラクチンドの融点から２００℃までの範囲で高くして行くと、一般に重合速度社 大きくなる。ラクチツドとε−カプロラクトンとの混合物が約１４０〜１５０″ Ｃの温度で反応するのが好ましい。

本発明によって用いられる触媒は、カルボン酸の金属エステルである。カルボン 酸は１８までの炭素原子を含むのが好ましい。そのような酸の例は、蟻酸、酢酸 、ゾロピオン酸、酪酸、バレリル酸、カシロン酸、カゾリル酸（オクタン酸）、 ペラルゴン酸、カプリン酸、ラフリン酸、ミリスチン酸、ＩＱルミチン酸、ステ アリン酸および安息香酸である。好ましいエステルは１８個までの炭素原子を含 むカルボン酸の錫−および亜鉛エステルである。オクタン酸錫およびオクタン酸 亜鉛で良い結果が得られた。好ましい触媒濃度は、ラクチツドとｅ−カプロラク トンとの総重量に対して、約０．０１〜約１．０重量％の範囲である。約０．０ ２〜約０．０３重量％の範囲内の触媒濃度を用いて良い結果が得られた。特定の 場合の正確な触媒量は、用いる触媒、および時間、温度および圧力を含む操作変 数に大きく依存する。

反応時間は、大ていの場合、その他の作用変数−例えば温度、圧力、触媒、触媒 量−および液体担体を用いるかどうかに支配される。一般に、反応時間は、用い る粂件の特定の組み合わせによって、数時間から数日の範囲内である。例えば１ ．触媒濃度が約０．０２重量％の時、大気圧で１４０℃で塊状重合反応を完了す るには最低４８時間かかる。重合は常に、それ以後の反応が検出されなくなるま で行われる。その時点は、例えば熱重量分析（ＴＧ人）を用いて、七ツマー反応 体対反応時間の変換率（ｐｅｒｃｅｎｔ　ｃｏｎｖａｒｓｌｏｎ　）をモニター することによシ簡単に決めることができる。

一般に、活性水素を含む不純物がないようにして重合を行うことが好ましい。な ぜならばそのような不純物の存在は触媒を不活性化【−、セして／または誘導時 間を長くするからでおる。はとんど無水の状態で重合を行うことも好ましい。

本発明の共重合体は塊状重合によって製造することができる。重合は次のような 、不活性で普通は液体の有機担体の存在下で行うことができる。さンゼン、トル エン、キシレン、エチルベンゼン等のよｌ芳香族炭化水素；アニソール、エチレ ングリコールのジメチルエステルとジエチルエステルのような含酸素有機化合物 ；開環したものを含む、普通は液体の飽和炭化水素並びに環式−およびアルキル 置換環式不飽和炭化水素−例えばヘキサン、ヘゾタン、シクロヘキサン、アルキ ルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレン等。

重合プロセスは、常法−例えばバッチ−１半連続−または連続プロセスで行われ る。反応容器は、ポリマーの製造に一般的に用いられる器具でよい０モノマー反 応体は一般的重合法による任意の順序で混合することができる。

本発明の一つの観点は、上記の方法にしたがい、ε−カプロラクトンが多く存在 する状態で製造した上に開示したポリマーは、室温および約３８℃（１００Ｆ） までの温度では強靭な弾性ポリマーであるが、それより明らかに高い温度、特に 約４６〜７１℃（１１５〜１１６°Ｆ）の１湯（ｈｏｔ　ｗａｔｅｒ　）″の温 度では、ポリマーは成形可能になシ、それを湯に浸してそれから外科医または他 の保健従事者が結合組織による置換のために望ましい正確な形、または例えば歯 科手術後に生じた空所の正確な形に形づけることができるということが発見され たことである０注目すべきことに、ひとたび移植された、ポリマー移植物は徐々 に再生組織によって置換されるまでその形を保っている。このことは歯科または 口腔外科等に応用する場合、すなわち、先行技術の移植物が完全に変形するよう な力のかかる関節等と結合している組織の修復または再生に関係して用いる場合 、極めて重要である０ 上述のように、本発明の特に好ましい実施例は軟骨または骨のような結合組織の 代替物となるだけでなく、その再生を早め、または促進もする移植物の使用を含 む。この目的のためには、特に骨組織の再生において、骨形成物質を好ましくは 粉末または小粒状物質の形で、移植物に加えることができる。骨形成物質は、一 般には、移植物の共重合体の物理的性質が影響を受けるレベルまでの量ならばい かなる量でも混合できるとはいえ、一般的に好ましい範囲は５０ｉｉ％でおる。

こうしてＢ−燐酸三カルシウム、ヒドロキシアノ９タイト、アルミノ−カルシウ ム−酸化第−燐、異型移植または自薦骨片、鉱物質除去骨、および同様な粉末状 または粒状物質をポリマーに加えることができる。これらの物質は重合中にそれ を加えるという方法で加えてもよいし、より好ましくは、重合がおきた後で、ポ リマーが最終的状態まで硬化する前にそれを導入する。少量の骨形成物質の存在 でさえ骨物質の再生を劇的に改善する。

結合組織を再生するもう一つの実施例では切った炭素繊維を請求の発明のポリマ ー移植物に混合することを企画している。別の出願において、切った炭素繊維は すぐれた軟組織再生効果をもつことが示されているが、本発明の、ｔ？ｌＪマー から成る移植物にそ詐を加えると、同様な改善が確実になる。こうして、本願発 明の炭素繊維混合移植物は、米国特許第４，１２９．４７　’Ｏ号に示唆された 先行技術の移植物に比べて、炭素繊維片を、単に生体適合性の材料であるよりも 参照のＰＴＦＥのような生体被吸収性材料に配合したことによる異なる利点を有 する。この種の移植物は一般に、上に参照の同時係属米国特許出願第４９１，９ ２７号に開示される移植物とは区別すべきである。この出願の一部には、ここに 用いられるものとよく似た。＋５リマーに炭素繊維の長いより糸を挿入した、組 織の再生が実現するまで人工的部分器官としてはたらく人工的靭帯または鍵につ いて記載されている。

本願発明が先行技術よυすぐれていることは直ちにわかる。先行技術のコラーゲ ン−ペース−移植物とは違って、ここに開示せる移植物は合成材料だけを含むポ リマーからつくられ、したがって先行技術において発生するようなアレルギー反 応の問題はおこらない。

同様に無菌に関してももう心配いらない、そして驚くべき長い貯蔵寿命上もった 無菌移植物が得られる。さらに、本願発明の移植物は、先行技術の−ｆ：ｆＬら とは異なり、圧力がかかつても安定でなければならない場所、例えば歯科−また は口腔手術中に形成された腔または穴のための移植物として用いられる。しかし 同時に、移植物の成形適性は保持される。

この発明を実施する場合、外科医または関連の保健従事者は移植物の原素材を湯 に浸すかまたは他の方法で七れを同様に加熱し、その移植物を手で簡単に成形で きる温度まであたためる０移植物がこの状態にある間に、これを充填すべき腔ま たは空所の正確な大きさに成形し、それから患者に移植する。勿論ポリマーを心 安な成形温度にまで加熱するために、湯に浸漬する方法に代る別の方法を用いて もよい。赤外線加熱、熱風、ニクロム線挿入等の代替方法がすぐ思い浮かぶ。

上に記載の発明は、特定の好ましい例および実施例に関して脱明される。

同等材料への置換、特にこの発明の移植物に挿入される骨形成物質および含まれ る材料の比率についての置換は、ここに示す請求によって明確にされる発明の範 囲内にとどまる。

国際調査報告 １″′″′″″６′″ＩＡ”ｋ””　”’　？ＣＴ／ＵＳ８６１００６９

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．結合組織の再生を促進する医科用移植物であつて、ε−カプロラクトンとラ クチツドとの共重合体を含有し、上記ε−カプロラクトンが主要量を占める成形 物であつて、 上記成形物は約４６〜７１℃（１１５〜１６０゜Ｆ）の温度に加熱した時は軽度 の圧力下で成形可能であるが、約４３℃（１１０゜Ｆ）以下の温度では圧力下で も永久的変形に抵抗する という医科用移植物。
2. ２．上記ε−カプロラクトンが共重合体の６０〜９５重量％の範囲で存在し、ラ クチツドが上記共重合体の約４０〜５重量％存在する特許請求の範囲第１項記載 の医科用移植物。
3. ３．上記ε−カプロラクトンが共重合体の約７５重量％存在し、上記ラクチツド が上記共重合体の約２５重量％存在する特許請求の範囲第１項記載の医科用移植 物。
4. ４．上記成形物に更に骨形成物質を配合した特許請求の範囲第１項記載の医科用 移植物。
5. ５．上記骨形成物質が上記共重合体の５０重量％までの量存在する特許請求の範 囲第４項記載の医科用移植物。
6. ６．上記骨形成物質が粒状または粉末状物質の形である特許請求の範囲第４項記 載の医科用移植物。
7. ７．上記骨形成物質が、Ｂ−燐酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、アルミ ノ−カルシウム−燐酸化物、異型移植骨片、自原骨片、および鉱物質除去骨から 成る群から選ばれたものである特許請求の範囲第４項記載の医科用移植物。
8. ８．切つた炭素繊維を更に上記成形物に配合した特許請求の範囲第１項記載の医 科用移植物。
9. ９．動物の軟−または硬結合組織の再生を促進する方法であつて、 主要最のε−カプロラクトンとラクチツドとを含んで成る共重合体塊を、この塊 が成形可能になるように４６〜７１℃（１１５〜１６０゜Ｆ）の温度にまで加熱 することと 上記塊を、再生する組織がとるべき所望の形に成形することと、 上記成形せる塊を上記動物の上記再生が所望である部分に移植し、上記塊を再生 組織によつて置換させること とから成る方法。
10. １０．上記ε−カプロラクトンが共重合体の６０〜９５重量％の範囲で存在し、 ラクチツドが共重合体の４０〜５重量％の範囲で存在する特許請求の範囲第９項 記載の方法。
11. １１．上記ε−カプロラクトンが共重合体の約７５重量％存在し、ラクチツドが 共重合体の約２５重量％存在する特許請求の範囲第９項記載の医科用移植物。
12. １２．骨組織の再生が所望であり、上記共重合体塊がさらに骨形成物質を含む、 特許請求の範囲第９項記載の方法。
13. １３．上記骨形成物質が粒状または粉末状物質の形である特許請求の範囲第１２ 項記載の方法。
14. １４．上記骨形成物質が粒状または粉末状物質の形である特許請求の範囲第１２ 項記載の方法。
15. １５．上記骨形成物質が、Ｂ−燐酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、アル ミノ−カルシウム−酸化第一燐、異型移植骨片、自原骨片、および鉱物質除去骨 から成る群から選ばれたものである特許請求の範囲第１２項記載の方法。
16. １６．上記重合体塊がさらに、切つた炭素繊維をその中に含有する特許請求の範 囲第９項記載の方法。
17. １７．上記加熱が、上記塊を湯に浸漬することによつて行われる特許請求の範囲 第９項記載の方法。