JPS62500028A - 化学的化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化学的化合物 本発明はピリミジノン誘導体、それらの製造方法お上びそれらを含有する製薬組 成物に関する。

ヨーロッパ特許出願公告第４４７０４号および第４４７０５号には有糸分裂にお ける中期阻止力を有する５−ノ・ローピリミジン−２−オンが開示されている。

この阻止力ｉｄ：自己免疫疾患および癌、白血病または皮膚蜂窩増殖（例えば接 触性皮膚炎または乾Ｕ）のような疾患中に見出すことのでさる異常細胞増殖を抑 制するのに有用である。

本発明者等は非常に優れた有糸分裂における中期阻止力を有しそして異常細胞増 殖の抑制に有用なピリミジン−２−オン誘導体の新規群を見出した。

一般に、これらの化合物は良好な水溶解度を有し、このために特に投与し易い。

特に、本発明者等は前述のヨーロツ・ξ特許出願の明細書に記載の５−・・ロー ピリミジン−２−オンは有糸分裂における中期阻止力および高められた水溶解度 を有するビスルファイト付加物を形成しうろことを見出した。

本発明の好ましい一特徴によれば本発明者等は次の一〔式中、Ｒは基 Ｒ１は・・ロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わ踵 Ｒ２は水素原子または０１〜４アルキル、Ｃ６〜１ｏアリールまたはベンゾイル 基を表わし、 Ｒ６は水素原子を表わすかあるいはＲ２と一緒になってが０、ＮおよびＳから選 択される１個またはそれ以上のへテロ原子を含有しそして場合により縮合炭素環 式環を有する５または６員環の不飽和複素環を含有する炭素結合の複素環式基を 表わし、そしてこれら炭素環式または複素環式基はハロゲン原子、０１〜４アル キル、０１〜４アルカノイル、Ｃｌ−４アルコキシ、０１〜４アルコキシカルボ ニル、０１〜４アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノおよびホルミル基 、−ＮＲ４Ｒ５基（ここでＲ４は水素原子またはＣ１〜４アルキル基でありすし てＲ５は水素原子または０１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイルまたはアロイ ル基である）および１個またはそれ以上のヒドロキシまたは−ＮＲ４Ｒ５基およ びハロゲン原子で置換された０１〜４アルキル基から選択される１個またはそれ 以上の置換基を有することができる〕を有する化合物のビスルファイト付加物お よびその塩を提供する。

本発明による付加物はスルホン酸の塩であり、それ故にイオン系物質である。か かる塩は生理学的に許容しりる水溶性塩類であるのが都合よく、有利にはナトリ ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、モノ−、ジーまた はトリーアルキルアンモニウム塩あるいはポリアミンから誘導される塩であるの がよい。

本発明の付加物は付加反応によって直接的に形成されるのが好都合であるが、し かしながら°付加物１の用語はここではその製造方法にかかわりなく最終生成物 を指すのに使用されており、それ故にその範囲内には式（Ｉ）を有する化合物へ の直接的ビスルファイト付加による以外で製造される化合物をも包含する。

すなわち本発明のさらに別の特徴において本発明者等は式（■） （式中、Ｘは基 ８０５Ｍ を表わし、Ｍは陽イオンを表わしそしてＲおよびＲ１は前述の定義を有する）を 有する化合物を提供する。すなわち、スルホン酸基は別個かあるいは混合した場 合での以下の式（ｎａ）および（Ｉｌｂ） （式中、Ｍは好ましくはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ア ンモニウム、モノ−、ジーおよびトリアルキルアンモニウムから選択される陽イ オンあるいはポリアミン例えばエチレンジアミンから誘導される陽イオンを表わ しそしてＲおよびＲ１は前述の定義を有する）の化合物およびその塩におけるよ うに４−または６−位のいずれかに存在しうる。

前述のＭの定義から、たとえ式（Ｉｌａ）および（Ｉｌｂ）に記載の厳密な構造 が単に１：１此の酸および陽イオンを含有する塩に関するものであっても、本発 明はそれ以外の酸：陽イオンの比を含有する塩にも及ぶものであることが認識さ れるであろう。

本発明による化合物の前記定義において１ハロゲン１の用語は弗素、塩素、臭素 または沃素を意味するのに使用されている。

基Ｒ２は例えばメチル、エチル、フェニルまたはベンゾイル基であることができ るが、しかし水素原子を表わすのが好都合である。

％Ｉ　Ａの定義内にある０６〜１ｏ炭素環式芳香族基の例としては前記基で置換 されうるフェニルまたはナフチル基が挙げられる。フェニルまたはナフチル基上 に存在しりる随意置換基の例としては例えば１．２個またはそれ以上の塩素また は弗素原子あるいはメチル、アセチル、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキ シカルボニル、メチルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、シアン、ホルミル、−ＮＨ ２、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたはヒドロキシメチル基を挙げることが できる。フェニル基上の置換基は例えば２〜．３−および／または４−位に存在 しうる。

環Ａは１．２または５個のへテロ原子を含有する５またけ６員環の不飽和複素環 であるのが都合よい。かかる複素環にはチェニル、チアゾリルおよびピロリルが 含まれる。炭素結合されている複素環に関しては、それは基Ｈの残りに炭素−炭 素結合によって結合されていることを意味している。前記の５または６員環の不 飽和複素環はそれに縮合された別の環を有していてもよく、そしてそれはフェニ ルのような炭素環式環であってもよい。複素環あるいは任意の縮合環上に場合に より存在しうる置換基の例としては塩素原子のようなハロゲン原子または０１〜 ４アルキル基、例えばメチル基が挙げられる。

Ｒ３およびＲ２が一緒になって−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−鎖を表わす場 合、基Ｒは （式中、ｎは１′！！たは２の値を有する整数である）を表であることができる 。

基Ｈのさらに別の例とし２ては （式中　Ｒ２は水素原子あるいはメチルまたはフェニル基を表わす）が挙げられ る。

式（Ｉｌａ）または（ｎｂ）中の陽イオンＭがモノ−、ジ〜または１、リアルキ ルアンモニウムイオンである場合、各アルキル基は４個までの炭素原子を有する のが好都合である。

かかる陽イオンの例としてはジメチルアンモニウムおよヒト＋）：ｒ−ｆルアン モニウムが挙げられる。

陽イオンＭがポリアミンから誘導される場合それは例えばエチレンンアミンから 誘導されうる。

式（ＩＩａＬｔたは（ｌｌｂ、ｌ中の陽イオンＭはナトリウムイオンであるのが 好ましい。

特に興味深い化合物としては、 式中、Ｍがナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、 モノ−、ジーまたはトリアルキルアンモニウムイオンあるいはポリアミンから誘 導されるイオン、好ましくはナトリウム、カリウム、アンモニウム、ジメチルア ンモニウム、トリエチルアンモニウムまたはエチレンンアミンイオン、特に好ま しくはナトリウムイオンであり、 Ｒ１が塩素原子であり、そして （式中　Ｒ２は水素原子かあるいはメチルまたはフェニル基を表わす）または基 である式（■ａ）および（１ｌｂ）の水溶性化合物が挙げられる。

本発明による特に興味深い化合物の例としては以下のものが挙げられる。

５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔２−オキソ− ２−（２−チェニル）エチル〕−４−ピリミジンスルホン酸、ナトリウム塩、５ −クロロ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−［２−（４−メチルフェニル） −２−オキソエチルツー２−オキシー４−ピリｉジンスルホン酸、ナトリウム塩 、５−クロロ−１−（１，３−ジヒドロ−１−オキシー２Ｈ−インデン−２−イ ル）　−１，２，３，，２−テトラヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジンスルホ ン酸、ナトリウム塩、および ５−クロロ−３−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−インデン−２−イル ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジンスルホン酸 、ナトリウム塩。

本発明による化合物は立体異性体および／または互変異性体として存在しうろこ とが認識されるであろうし、また本発明はラセミ化合物を含むすべてのかかる異 性体並びにその混合物を包含するものと理解されるべきである。

前述のように、本発明者等の試験では本発明のビスルファイト付加物は有糸分裂 における中期阻止力を有することが示された。本発明者等がこの力を測定するの に用いた試験はヨーロッパ特許出願公告第８７３２６号に記載のＬ１２１０細胞 の生長培養を使用するものである。

本発明による化合物はかくして異常細胞増殖を抑制するのに重要である。それら の使用は中期において細胞分割周期を可逆的に阻止する薬物を使用するという概 念に基づいており、それ故にヨーロツ・ξ特許出願公告第８７３２６号に論述さ れているように、その後の細胞毒薬物による処置はその作用効果が無差別である ということは少くなる。

上記文献中に記載のように、処置すべき正常および異常の両細胞に関する細胞周 期速度論の知識を有することおよびこれを本発明化合物の使用に当たり最大の効 果を達成するために用いることが通常必要であろう。

本発明による化合物は常套手段で使用するように調合可能であり、そして本発明 のさらに別の特徴として本発明者等は１種またはそれ以上の製薬上の担体または 賦形剤と一緒にした少くとも１種の本発明による付加物からなる製薬組成物を提 供する。

本発明による付加物は固体または液体のいずれかの形態の製薬組成物中に混入さ れうる。これら組成物は例えば直腸、非経口または局所経路による投与に適した 形態で存在しうる。好ましい形態としては懸濁液、生薬、クリーム、軟膏、ロー ションおよび例えば注射または注入用の溶液が挙げられる。

活性成分は製薬組成物中に慣用的に用いられている賦形剤、例えばメルク、アラ ビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア・２ター、水 性または非水性のビヒクル、動物または植物源の脂肪物質、・にラフイン誘導体 、グリコール類、種々の湿潤剤、分散剤または乳化剤および／または保存剤中に 混入されうる。

組成物は各単位が活性成分の一定投与量を供給するようになっている投与量単位 として処方するのが有利である。成人用に適した投与量単位は５０Ｑ〜１．Ｏｙ の活性成分を含有する。投与量は使用する化合物、処置する患者および関係疾患 によって変化しつるが、例えば成人の場合１日に０．２５〜７．０　ｇであって よい。

本発明の一特徴として本発明組成物は生理学的に許容しつるビスルファイトの水 溶液を用いて調合される式（Ｉ）の化合物からなる組成物の形態を採ることがで き、これによって付加物がその場所で組成物中に形成される。かかる場合、過剰 の生理学的に許容しうるビスルファイトを使用することが好都合でありそしてビ スルファイト溶液による式（Ｉ）の化合物の調合は組成物を投与する直前に実施 するのが好ましい。

別の特徴において本発明は細胞生長の中期阻止を行わしめるためのヒトまたけヒ トでない動物体の治療に使用する治療剤製造のブこめの本発明による式（ｎ）を 有する付加物または化合物（ただし、その対陽イオンは生理学的に許容しつる） の使用を提供する。

さらに別の特徴において、本発明は細胞生長の中期阻止を行わしめるためのヒｌ −またはヒトでない動物体の治療用の本発明による式（ＩＪ）を有する付加物′ −ｉ、たは化合物（ただし−その対陽イオンは生理学的に許容しうる）の使用を 提供する。

でらに別の特徴において、本発明はヒトまたはヒトでない動物体に有効量の本発 明による式（ｎ）の付加物盪たは化合物（ここでその対［わイオンは生理学的に 許容しうる）を投与することからなる、細胞生長の中期阻止を行わし７めるため の上記動物体の治療方法を提供する。

別の特徴において本発明は本発明による式（ｎ）の付加物マ／＋：は化合物（こ こでその対陽イオンは生理学的に許容しうる）を１種またはそれ以上の製薬上の 担体または希釈剤と混合することからなる製薬組成物の調合方法を提供する。

本発明の付加物は式（Ｉ）を有する化合物へのビスルファイト付加によって製造 されうる。

一方法として、本発明のビスルファイト付加物は式（Ｉ）（式中ＲおよびＲ１は 前述の定義を有する）を有するピリミジノンへのビスルファイトの付加によって 製造されうる。その反応は場合により・４ンンルトリメチルアンモニウムクロラ イドのような相転移触媒の存在下、例えば水あるいは、混和性せたは非混和性共 溶媒（例えばクロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）を有する 水のような水性媒体中において、ビスルファイト・イオン例えば適当なメタビス ゛ルファイトを提供する物質またはスルファイトを使用して実施さｉｌつる。そ の反応（ｄ例えば２０’〜１００℃、好都合には２０°〜６０℃で実施されうる 。この方法の変法として、７′ミンから誘導される塩を所望する際（Ｃは、アミ ン例えばジメチルアミンおよび式（Ｉ）ヲ有する適当なピリミジノンを上記の水 性媒体中、二酸化硫黄の存在において反応させるのが好都合である。

その反応は例えば周囲温度で実施されうる。

本方法のためのある種のピリミジノン出発物質のは造はヨーロッパ特許出願公告 第４４７０４号および第４４７０５号に記載されている。上記文献中その製造が 具体的には開示されでいない式（Ｉ）を有するその他の化合物は類似方法を用い て製造されうる。有用な中期阻止力を有しそして具体的には開示されていないが ヨーロツ・ξ特許出願公告第４４７０４号および第４４．７０５号に記載の全体 的な開示の範囲内のある種のこれら新規化合物は本発明付加物の製造における中 間体として価値があり、したがってそれらは本発明の別の特徴を形成する。すな わち、さら（式中、Ｒ′は以下の （ａ、）２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル、（ｂ）２−オキソ− ２−（２−チェニル）エチル（ｃ）２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル〕〜 ２−オキシエチル、 （ｄ）２−４：４−（アセチルアミノ）フェニル〕〜２−オ（ｅ）１−メチル− ２−オキソ−２−フェニルエチル（ｆ）　１．２−ｕフェニル−２−オキソエチ ル、および（ｇ）１−メチル−２−オキソ−２−（２−チェニル）工から選択さ れる基を表わす）を有する化合物およびその塩を提供する。

式（Ｉ）の範囲内にはいるある種のさらに別の新規化合物は特に有用な中期阻止 力を有しそして本発明の付加物の製造における中間体として特に価値があり、し たがってそれらは本発明の別の特徴を形成する。すなわち、このさらに別の特徴 によれば、本発明は次の式（ＩＶ）〔式中、ｎは１または２の値を有する整数で あり、Ａは０６〜１ｏ炭素環式芳香族基を表わすか、あるいは環がＯｌＮおよび Ｓから選択される１個またはそれ以下、好適には１．２または３個のへテロ原子 を含有し、そして場合により縮合炭素環式環を担持する５または６員環の不飽和 複素環を含有する炭素結合の複素環式基を表わし、そしてこれら炭素環式または 複素環式基はハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、”ｊ〜４アルカノイル、Ｃ１〜 ４アルコキシ、Ｃ４〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ヒドロ キシル、ニトロ、シアンおよびホルミル基、−ＮＲ４Ｒ５基（ここでＲ４は水素 原子またはＣ１〜４アルキル基でありそしてＲ５は水素原子かまたは０１〜４ア ルキル、Ｃ１〜４アルカノイルまたはアロイル基である）および１個またはそれ 以上のヒドロキシまたは−ＮＲ４Ｒ５基およびハロゲン原子で置換されたＣ１〜 ４アルキル基から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することができる 〕を有する化合物およびその塩を提供する。

式（Ｉｌｌ）および（ＩＶ）を有する各化合物の中期阻止力は前述の試験を用い て測定されそして式（Ｉｌｌ）および（ＩＶ）の化合物は本発明のビスルファイ ト付加物について前述したように使用するために処方可能であり、したがって別 の特徴において本発明は少くとも１種の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を １種またはそれ以上の製薬上の担体または賦形剤と一緒に含有する製薬組成物を 提供する。

Ｈ （式中Ｒ１は前述の定義を有する）を有する化合物またはその塩を基 を導入させるに適［−た剤と反応させることからなる前記式（ＩＶ）を有する化 合物の製造方法を提供する。この剤は例えば式（ＶＩ） （式中ｎおよびＡは前述の定義を有しそしてＹは離脱原子４たは基例えばハロゲ ン原子、ヒドロキシ基または反応性エステル凍たはエステル誘導体を表わす）を 有する化合物であることができる。

式中Ｙが沃素、臭素または塩素原子あるいは炭化水素スルホニルオキシ誘導体例 えばメシレート、プロシレー）トまたはトンレートを表わす式（■）の化合物を 使用するのが有利である。

式（いおよびＵ）を有する化合物間の反応は極性溶媒例えばアルカノール（例え ばエタノール）またはジメチルホルムアミドまたは・・ロゲン化炭化水素（例え ばジクロロメタンの存在下で実施するのが都合よい。甘たこの反応は相転移触媒 例えばベンジルトリメチルアンモニウムクロライドの存在下に、塩基例えば第３ 有機塩基（例えばトリエチルアミン）または無機塩基例えばアルカリ金属水酸化 物（例えば水酸化カリウム）あるいはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウ ム）の存在下で実施するのが好都合である。式（Ｖ）を有する化合物の塩を使用 する場合添加される塩基は通常必要とされない。かがる塩は例えばアルカリ金属 （例えばナトリウムまたはカリウム）塩であるのがよい。

また次の式 を有する基は式（Ｖ）の化合物をＯ−シリル化剤と反応させてＯ−シリル誘導体 例えばトリアルキルシリルエーテルを生成させ、ついで好ましくはルイス酸の存 在下において式（■）の化合物と反応させる２段階反応によって導入することが できる。

また次の基 を導入するのに適した試薬は前述のように以下の式を有するアルコールであるこ ともできる。この場合その反応は縮合剤例えば０１〜５ジアルキルホルムアミド （例えばジメチルホルムアミド）のアセタールの存在下で実施される。アセター ルのアルキル基は好適にはネオペンチル基であり、したがってジメチルホルムア ミドジネオはメチルアセタールが好適な縮合剤である。

あるいはまた、式（Ｖ？）を有する化合物は以下のアルコから誘導される少くと も１個のアセタール基を有する、Ｃ１〜５ジアルキルホルムアミドのアセタール の形態であることができる。

式（Ｗ）を有する中間体化合物は既知化合物であるか、あるいは既知化合物製造 のために使用した方法と類似の方法によって製造できる。

以下の限定的ではない実施色：を提示して本発明を説明する。

実施例　１ ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［２−（４−メチルフェニル ）−２−オキシエチル〕−２−オキソー４−ピリミジンスルホン酸の１．２−エ タンジアミンとの化合物（２：１） ５−クロロ−１−（２１４−メチルフェニル）−２−オキソエチル）　−２（Ｉ Ｈ）−ピリミジノン（２６６Ｒｇ）を水（２２ｆｆｉＪ）中の１，２−エチレン ジアミンスルファイト（２１ｏａｇ）の攪拌溶液に加えついで生成する懸濁液を 窒素下に密閉しそして周囲温度で攪拌した。２．７５時間後、この懸濁液を水浴 中で冷却した。ついでその固形物を集め、水洗しそして周囲温度で真空乾燥させ て白色結晶の標記アミンビスルファイト塩（３５８ａｙ）を得た。融点２１８〜 ２２５℃（分解）、λｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２５４　ｎｍ　（ε３８，７６０） 、３３２．５ｎｍ（６５，２００）。

実施例　２ ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔２−オキシー ２−（２−チェニル）エチルツー４−ピリミジンスルホン酸の１，２−エタンジ アミンとの化合物（２：１） ５−クロロ−１−〔２−オキシー２−（２−チェニル）エチル）　−２（ＩＨ） −ピリミジノン（１７８ｍｇ）を水（４，２ｍｌ　）　中の１．２−エチレンジ アミンスル７アイ）（１４７ｆｉ９）の溶液に加え、生成する懸濁液を窒素下に 密閉しそして周囲温度で攪拌した。１５時間後反応混合物を水浴中で冷却しつい で２時間後円形物を集め、水洗しついで周囲温度で真空乾燥させて標記アミンビ スルファイ）（２００ｍｇ）を得た。融点１６４−１７４℃（分解）、λｍａｘ （Ｅｔｏｒ（）２６１Ｑｍ（６２９，６９０）。

実施例　６ ５−りｔＪ口　１．２，３．４−テトラヒ！−′ロー２−オキソ−１−（２−オ キソ−２−フェニルエチル）−４−ピリミジンスルホン酸すトリウム塩 水（５０ｍ＋′）中の５−クロｏ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）　 −２（ＩＨ）−ピリミジノン（１，１１ＯＬ）の懸濁液を水（９ＩＩＪ）中のす ｌ・リウムメタビスルファイトのＣ１，３７５Ｍ溶液で処理しついで攪拌しそし て約５Ｄ℃で加熱した。１９時間後この懸濁液を冷却し７、水（２００Ｍ／、） で希釈しついで濾過し／ζ。泥液を濃縮して生成物を結晶化させ、それを濾過に より集め、水洗１７ついで真空乾燥させて水和された標記ピリミジン塩（７６５ 巧）を得た。融バ１９９−２００’Ｃ（分解）、λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２４ ３．５　ｎｍ　（ε＋ｓ、５２ｏ）、λ１ｎｆ２６４　ｎｔｎ　（Ｃ７，４４０ ）。

実施例　４ ５−りｏ　ｏ　−１，２，ろ、４−・テトラヒトｒ＋−１−（２−（４−メチル フェニル）−２−オキソエチル〕−２−オキシー４−ピリミジンスルホｙ酸ナト リウム塩０．３７５Ｍナトリウムメタビスルファイト水溶液（５ｊ１７）中の５ −クロロ−Ｉ　−Ｃ２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル：）　−２ （ＩＨ）−ピリミジノン（６５７＃Ｉｇ）の懸濁液を約５０℃で攪拌しついで窒 素雰囲気下水（５０ｎｌ　）で徐々に希釈した。１．２５時間後生成する懸濁液 をＦＪＩ〜だ。Ｐ液を水中で冷却して生成物を結晶化させた。

これ全濾過により集め、水洗しついで真空乾燥させて水和された標記ビＩＪ　９ ジン塩（５５、”＞Ｍｇ）を得／ζ。融点２０５〜２ｏ８ｃ（分解）、λｍａｘ （ＥｔＯＨ）　２５４．５　ｎｍ　（６２０，５３０）、３３２．５ｎｍ（Ｃ１ ，２７０）。

実施例　５ ５−りＯロー［、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニルクー２−オキソエチル ：］　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジンスルホン 酸ナトリウム塩ａ）　５−クロロ〜１−　Ｃ２−Ｃ４，−（ジメチルアミノ）フ ェニルクー２−オキソエチル）　−２（Ｈ（）　−ヒリミジノトリエチルアミン （１１ｎｍ）およびエタノール（２０Ｍ）中の５・−クロロ−２（ＩＨ）−ピリ ミジノン（４０４１ｇ）および２−ブロモ−ｊ−Ｃ４−（’；メチルアミノ）フ ェニル〕エタノン（７３０Ｑ）の攪拌懸濁液を周囲温度で２時間攪拌し、溶媒を 蒸発により除去し、た。残留物を水（５０ａｇ）で処理した。集めた固形物をエ タノールか°ら結晶化（〜、生成する固形物を熱酢酸エチルで洗浄しついで真空 乾燥させて標記ビ＋Ｊ　、６ンノン（４９２Ｑ）を得た。融点２４０〜２４５Ｃ ％Ａｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２２８　ｎｍ　（ε１４．０３０＞、３４１Ｑｍ（ε ５２，０４０）。

ｂ）　５−クロロ−１−（２−Ｃ４−（ジメチルアミン）フェニルクー２−オキ ソエチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２〜オキシー４−ピリミジンスル ホン酸ナトリウム塩 ジメチルホルムアミド（（ＳｍＪ）中における５−クロロ−１−Ｃ２−Ｃ４−（ ジメチルアミノ）フェニルツー２−オキシエチル）　−２（１Ｈ）−ピリミジノ ン（２７１■）の攪拌溶液をＣ１，２５１，、（水性ナトリウムメタビスルファ イト（３ｍ／りで処理し、ついで約５０℃に加温した。２時間後溶媒を蒸発によ り除去しそし２て残留物を水で磨砕した。生成する固形物を濾過により集め、水 洗しついで真空乾燥させて水和された標記ビＩＪ　ミジン塩（２０；７ａｇ）を 得た。融点２５１〜２４０Ｃ，λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２４３　ｎｍ　（ε　 ８，４１　［１）　、３５５Ｑｍ　（ε２９，４７０）。

実施例　６ ｌ−Ｃ２−Ｃ４−（アセチルアミノ）フェニルクー２−オギンエチル〕−５−ク ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジンスルホン酸 ナトリウム塩ａ）　１−　（２−Ｃ４−（アセチルアミノ）フェニルクー２−オ キソエチル〕−５−クロロ−２（ＩＨ）−ビリミジノトリエチルアミン（１ｍｌ 　）およびエタノール（２０Ｍｌ）中における５−クロロ−２（１ｒ（）−ピリ ミジノン（４１０Ｑｇ）および１−（４−（アセチルアミノ）フェニルＥ−２− ブロモエタノン（７７６Ｑ）の懸濁液を周囲温度で１５時間攪拌し７ついでジメ チルホルムアミド（１Ｑｍｌ）で希釈した。

４５時間後生成する懸濁液を２．５時間加熱還流しついで一夜放置して冷却させ しめた。これに水（ｆｏｏａｔ′）を加えて沈殿を得た。これを濾過により集め 、熱水酢酸で洗浄しついで真空乾燥させて標記ピリミジノン（６７３ｆｉ！？） を得た。融点３１３−３１５℃、λｍａｘ　（Ｅｔ○王（）２２２゜５ｎｍ（ε １Ｚｓ６ｏ）、２９２．５　ｎｍ　（ε２２，９００）。

（ｂ）　１−　［２−［４−（アセチルアミノ）フェニルツー２−オキシエチル 〕−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−ピジナトリ ウム塩ン酸ナトリウム塩 水（１０ｎｌ）中の１−Ｃ２−Ｃ４−（７セチルアミノ）フェニルクー２−オキ ソエチル〕−５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン（３０１ｎｙ）の懸濁液を 約５０℃で攪拌しついで０．２５　Ｍす）　ｌ）ウムメタビスルファイト水溶液 （３ｆｉｔ）で処理した。この混合物を水（１００ｍｇ）で希釈した。２時間後 懸濁液を濾過した。Ｆ液を蒸発させて標記ピ１７　ミジン塩（１５５Ｑ）を得た 。融点２８５〜２９５’Ｃ（分解）、λｍａｘ（ｐＨ６緩衝液）　２９１．５ｎ ｍ　（Ｅ？　６７７　）。

実施例　７ ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチル−２−オキソ− ２−フェニルエチル）−２−オキソ−４−ピリミジンスルホン酸ナトリウム塩精 製ジオキサン（５ａｔ　）中の５〜クロロ−１−（１−メチル−２−オキソ−２ −フェニルエチル）　−２（ＩＨ）　−ピリミジノン（１ｏ９ｎｙ）の溶液を周 囲温度で攪拌しついで０、５０１　’ｋＡナトリウムメタビスルファイト水溶液 （０，８ｍ／’）で処Ｆ！！　Ｌ、た。５分後水（５ｆｉｅ）を加え、生成する 混合物を濾過した。泥液を凍結乾燥させて標記ビ１７　ミシン塩ｎｍ　（Ｅ；　 ２９９　）、２６４Ｑｍ　（Ｅ；　１８０）。

実施例　８ ５−クロロ−１−（１，２−ジフェニル−２−オキソエチル）　−１，２，３， ４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジンスルホン酸ナトリウム塩 精製ジオキサン（５ｍｉ　）中の５−クロロ−１−（１，２−ジフェニル−２− オキソエチル）　−２（１１（）−ピリミジノン（１９１ｍｇ）の溶液を周囲温 度で攪拌しついで０．５０１Ｍナトリウムメタビスルファイト水溶液（１，２ｍ Ａ）で処理した。３０分後水（５ｍｔ　）を加え、生成する混合物を濾過した。

Ｆ液を凍結乾燥させて標記ピリミジン塩（３０７ｍｇ）を得た。融点１４０〜１ ４４℃、λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２５０．５ｎｍ　（Ｅ１３３４）、λｉｎｆ 　２５５Ｑｍ　（Ｅ：　３１６）、２６２Ｑｍ　（Ｅ？　２４５）、２６９　ｎ ｍ　（Ｅ、１６５　）。

実施例　９ ５−クロロ−１−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−インデン−２−イル ）　−２（ＩＨ）−ピリミジノントリエチルアミン（１ｍｅ　）およびエタノー ル（２ｏｌＲ１）中の５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン（４１ｏＪ１ｇ） および２−ブロモ−１−インダノン（６３５ｘｇ）の溶液を周囲温度で１時間攪 拌しついで２時間還流で加熱した。生成する悲濁液を冷却し、濃縮しついで水（ ５ｏａｇ）および酢酸エチル（ｉｓｏａｇ）の間に分配した。その有機溶液を硫 酸マグネシウムで乾燥させついで蒸発させて固形物を得た。これを酢酸エチルか ら結晶化させて標記ピリミジノン（２３１ｍｇ　）を得た。融点２２８〜２３１ ℃、λｍａｘ　（ＥｔｏＨ）　２４６　ｎｍ＜ｅ　１７，４３０）、２９４Ｑｍ 　（６３，１７０）、３３５Ｑｍ　（ｔ　２，０１０　）。

実施例　１０ ５−クロロ−１−（１，３−ジヒドロ−１−オキシー２Ｈ−インデンー２−イル ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキシー４−ピリミジンスルホン酸 ナトリウム塩および５−クロロ−３−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ− インデン＝２−イル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−ピ リミジンスルホン酸ナトリウム塩精製ジオキサン（６，３Ｍ／）中の５−クロロ −１−（１，３−ジヒドロ−１−オキシー２Ｈ−インデン−２−イル）−２（ｉ Ｈ）−ピリミジノン（６３ａｙ）の溶液を周囲温度で攪拌しライで０．５０１Ｍ ナトリウムメタビスルファイト水溶液（０，４８ａｒ）で処理した。６０分後こ れに水（８ａｔ　）を加え、生成する混合物を濾過した。Ｆ液を凍結乾燥させて 固形物（１１７ａｌｇ）、すなわち主成分としての前者標記ピリミジン塩および 少量の後者標記ピリミジノンからなる混合物を得た。融点、約１６００．籍ａｘ 　（ＥｔＯＨ）　２４７５　ｎｍ（Ｅ１６１５）、λｉｎｆ　２７０　ｎｍ　（ Ｅ：　１３１　）、２９２−５　ｎｍ　（Ｅ　＋　６９　、）実施例　１１ ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキシー１−〔２−オキソ− ２−（２−チェニル）エチルツー４−ピリミジンスルホン酸ナトリウム塩 水Ｃ３５ｔｎｌ）中の５−クロロ−１−〔２−オキソ−２−（２−チェニル）エ チル）　−２（ＩＨ）−ピリミジノン（８９１ｍｇ　）の攪拌懸濁液を０．３７ ５Ｍナトリウムメタビスルファイト水溶液（７ａｔ）で処理しついで窒素下約５ ０℃で加熱しプζ。１０分後さらに水（１５ｍｌ）を加えた。１．２５時間後生 成する混合物を濾過した。Ｆ液を濃縮しついで水中で冷却して生成物を結晶化さ せしめた。これを濾過により集め、水洗しついで真空乾燥させて水和された標記 ピリミジン塩（２６４Ｑ）を得た。融点１９５〜１９８Ｃ（分解）、λｍａｘ　 （ＥｔＯＨ）　２２７　ｎｍ　（ε６，５５０）、２６０．５ｎｍ（ε１３，３ ６０）。

実施例　１２ ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−〔１−メチル−２−オキソ− ２−（２−チェニル）エチル〕−２−オキソー４−ピリミジンスルホン酸ナトリ ウム塩精製ジオキサンＣ５ｍｅ）中の５−クロロ−１−ＣＩ−メチル−２−オキ ソ−２−（２−チェニル）エチル〕−２（Ｈ（）−ビＩＪ　ミジノン（１４４ａ ｇ）の溶液を周囲温度で攪拌しついで０．５０１Ｍナトリウムメタビスルファイ ト水溶液（１，ｊ　ｔｎｌ　）で処理した。３０分後、水（８ａｔ）を加えそし て生成する混合物を濾過した。Ｆ液を凍結乾燥させて標記ピリミジン塩（２５８ Ｑ）を得た。融点１４１〜１４４℃、λ皿（ＥｔＯＨ）　２６４　ｎｍ　（Ｅ； 　３０８　）、λｉｎｆ　２８２．５　ｎｍ（Ｅｌ　２１２）。

実施例　１３ ５−クロロ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキシー５−ベンゾＣ ｂ）チオフェニル）　−２（ＩＨ）−ピリミジノン トリエチルアミン（２，５２ｒｎｉ）およびエタノール（５ｏｍｒ）中における ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン（１，５６５ｇ）および５−ブロモ−４ ，５，６，７−テトラヒドロ−４〜オキシーベンゾ［ｂ）チオフェン（２，９１ ｇ）の混合物を周囲温度で４日間ついで６０Ｃで１日間攪拌した。生成する混合 物を濃縮し、ついで酢酸エチルで希釈しそして濾過した。

Ｆ液を蒸発して油状物を得た。これをシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ り精製し１ついで酢酸エチルから２回結晶化させて標記ピリミジノン＜２２０Ｒ ９）ｋ得た。

融点１６１〜１６５℃（分解）、λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２２４　ｎｍ　（ε ２４．４００　）、２５４Ｑｍ（ε１３，２００）、３３４．５ｎｍ（ε４，７ ００　）。

実施例　１４ ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキシー１−　（４，５，６ ，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−ベンゾ〔ｂ）チオフェニル）−４−ピリ ミジンスルホン酸ナトリウム塩および５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド ロ−２−オキソ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキシー５−ベン ツ［ｂ）−ｙ−オフェニル）　−４−Ｌ’　ＩＪ　ミ）ンスルホン酸ナトリウム 塩 精製ジオキサン（５ａｌ）中の５−りｏ　ｏ　−１−（４，５゜６．７−テトラ ヒドロ−４−オキソ−５−ベンゾ〔ｂ〕チオ７ｘニル）　−２（ＩＨ）−ピリミ ジノン（８３１ｇ）の溶液を周囲温度で攪拌しついで０．５０１Ｍナトリウムメ タビスルファイト水溶液（０，６Ｉｎｌ）で処理した。３０分後水（８ａｔ　） を加え、生成する混合物を濾過した。Ｆ液を凍結乾燥させて固形物（１５２Ｍｇ ）、すなわち主成分としての前者標記ピリミジン塩および痕跡量の後者標記ピリ ミジン塩からなる混合物を得た。融点１５８〜１６０℃、λｍａｘ　（ＥｔＯＨ ）２５４　ｎｍ　（Ｊ　３２０　）、λｉｎｆ　２７０　ｎｍ　（Ｅ：　１８３ 　）。

実施例　１５ ５−クロロ−１，２，３，４−テＩ・ラヒドロ−１−４２−（４−メチル−５− チアゾリル）−２−オキシエチル〕−２−オキソー４−ピリミジンスルホン酸ナ トリウム塩および５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−Ｃ２−Ｃ４ 〜メチル−５−チアゾリル）−２−オキシエチル〕−２−オキソー４−ピリミジ ンスルホン酸ナトリウム塩ａ）　Ｏろ７５Ｍナトリウムメタビスルファイト溶液 （２ｉＱ中の５−クロロ−１−Ｃ２−Ｃ４−メチル−５−チアゾリル）−２−オ キソエチル）　−２（ＩＨ）−ピリミジノン（２７０ａ９）の懸濁液を窒素雰囲 気下約５０℃で攪拌した。

５分後生成する溶液をｐ過Ｉ−た。泥液を濃縮しついで水中で冷却して沈殿を得 た。これを遠心分離により集めついで水から２回結晶化させて固形物（１４ｚｇ ）、すなわち前記２種の標記ピリミジン塩の混合物（１０：１、ｐ、ｍ、ｒ。

による）を得た。融点１７４〜１８０℃（分解）、λｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２６ ７５　ｎｍ　（Ｅ、３４１　）。

ｂ）０．２５Ｍナトリウムメタビスルファイト溶液（１，７４ａＪ中の５−クロ ロ−１−Ｃ２−（４−メチル・−５−チアゾリル）−２−オキソエチル）　−２ （ＩＨ）−ピリミジノン（２３４Ｑ）の懸濁液を約５０℃で攪拌した。３分後生 成する混合物をｐ過した。Ｐ液を凍結乾燥させて固形物（６２５＃１ｇ）、すな わち前記２種の水和された標記ピリミジン塩の混合物（２：１、ｐ、ｍ、ｒ、に よる）を得た。融点１６０〜１９０℃（分解）、λｍａＸ（ＥｔＯＨ）　２６７ 　ｎｍ　（Ｅ？　３６９　）。

実施例　１６ ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−１：２−（４−メチルフェニ ル）−２−オキソエチル〕−２−オキソー４−ピリミジンスルホン酸のＮ−メチ ルメタンアミンとの化合物 水（０，４５Ｍ１）中の２５〜５０％ジメチルアミンの水（１４ｍｌ　）中にお ける溶液に５−クロロ−１−［：　２−　（４−メチルフェニル）−２−オキソ エチル〕−２（Ｈ（）　−ピリミジノン（１３１７１ｇ）を加えついで生成する 懸濁液を迅速に攪拌ｊ−１その間二酸化硫黄を通過させた。１０分後円形物の大 部分が溶解し、二酸化硫黄の流れを止めた。２０分後反応混合物を濾過しついで 蒸発乾固させた。残留物をエタノールで磨砕し、固形物を集め、エタノールで洗 浄しついで周囲温度で真空乾燥させて標記アミンビスルファイｌ−（１１６Ｑ） を得た。融点２１４〜２１６℃、）、ｍ、、（ＥｔＯＨ）２５５ｎｍ（ε２０， ５８０）、２３０ｎｍ（ε７００）。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＫＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡｐｐｕｃＡｒｘＯＮ　Ｎｏ、　Ｐ ＣＴ／ＧＢ　８５１０○３６０　（ＳＡ　１０３７８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１ 〔式中、 Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ１はハロゲン原子またはトリフ ルオロメチル基を表わし、 Ｒ２は水素原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはベンゾイル 基を表わし、 Ｒ５は水素原子を表わすかあるいはＲ２と一緒になつて−ＣＨ２−または−ＣＨ ２−ＣＨ２−鎖を表わしそして▲数式、化学式、表等があります▼はＣ６−１０ 炭素環式芳香族基を表わすかあるいは環がＯ、ＮおよびＳから選択される１個ま たはそれ以上のヘテロ原子を含有しそして場合により縮合炭素環式環を有する５ または６員環の不飽和複素環を含有する炭素結合の複素環式基を表わしそしてこ れら炭素環式または複素環式基はハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ア ルカノイル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４ア ルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノおよびホルミル基、−ＮＲ４Ｒ５基 （ここでＲ４は水素原子またはＣ１〜４アルキル基でありそしてＲ５は水素原子 またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイルまたはアロイル基である）およ び１個またはそれ以上のヒドロキシまたは−ＮＲ４Ｒ５基かよびハロゲン原子で 置換されたＣ１〜４アルキル基から選択される１個またはそれ以上の置換基を有 することができる〕を有する化合物のビスルフアイト付加物である化合物および かかる付加物の塩。 ２．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘは基▲数式、化学式、表 等があります▼を表わすがただしＭは陽イオンを表わしそしてＲおよびＲ１は請 求の範囲第１項に定義されたとおりである）を有する化合物。 ３．式（ＩＩａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）（式中、Ｍ、ＲおよびＲ１は請求 の範囲第２項に定義されたとおりである）を有する請求の範囲第２項に記載の化 合物。 ４．式中Ｍがナトリウム、カリワム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム 、エチレンジアンモニウムまたはトリ（Ｃ１〜４アルキル）アンモニウムイオン を表わす請求の範囲第２および第３項のいずれかに記載の化合物。 ５．式中Ｒ２が水素原子あるいはメチル、エチル、フェニルまたはべンゾイル基 を表わしそして環Ａの定義内のＣ６〜１０炭素環式芳香族基が場合により置換さ れたフエニルまたはナフチル基であるかあるいは１、２または３個のヘテロ原子 を有する場合により置換された５または６員環複素環である請求の範囲第１〜４ のいずれか一項に記載の化合物。 ６．式中Ｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化 学式、表等があります▼（ここでＲ２は水素原子あるいはメチルまたはフェニル 基を表わす）を有する基を表わす前記請求の範囲のいずれか一項に記載の化合物 。 ７．有効量の、前記請求の範囲のいずれか一項に記載の化合物（ここでその対陽 イオンは生理学的に許容しうる陽イオンである）を１種またはそれ以上の製薬担 体または賦形剤と一緒に含有する製薬組成物。 ８．生理学的に許容しうるピスルフアイトイオン提供物質の水溶液で調製された 有効量の式１（請求の範囲第１項に定義されたとおり）を有する化合物またはそ の生理学的に許容しうる付加塩を含有する製薬組成物。 ９式１（請求の範囲第１項に定義されたとおり）を有する化合物へのピスルフア イト付加からなる請求の範囲第１〜６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法 。 １０．水性媒体中、場合により相転移触媒の存在下において式１を有する化合物 をビスルフアイトイオン提供物質と反応させることからなる請求の範囲第９項記 載の方法。 １１．細胞生長の中期阻止を実施するためにヒトまたはヒトでない動物体の治療 で使用する治療剤を製造するための請求の範囲第１〜６のいずれか一項に記載の 化合物（ここでその対陽イオンは生理学的に許容しうる）の用途。 １２．細胞生長の中期阻止を実施するためのヒトまたはヒトでない動物体の治療 のための請求の範囲第１〜６のいずれか一項に記載の化合物（ここでその対陽イ オンは生理学的に許容しうる）の用途。 １３．ヒトまたはヒトでない動物体に有効量の請求の範囲第１〜６のいずれかに 記載の化合物（ここでその対陽イオンは生理学的に許容しうる）を投与すること からなる細胞生長の中期阻止を実施するための前記動物体の治療方法。 １４．式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎは１または２の値を有する整数であり、ＡはＣ６〜１０炭素環式芳香族 基を表わすかあるいは環がＯ、ＮおよびＳから選択される１個またはそれ以上、 好適には１、２または３個のヘテロ原子を含有しそして場合により縮合炭素環式 環を含有する炭素結合の複素環式基を表わしそしてこれら炭素環式または複素環 式基はハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アル コキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ヒドロキシル 、ニトロ、シアノおよびホルミル基、−ＮＲ４Ｒ５基（ここでＲ４は水素原子ま たはＣ１〜４アルキル基でありそしてＲ５は水素原子またはＣ１〜４アルキル、 Ｃ１〜４アルカノイルまたはアロイル基である）および１個またはそれ以上のヒ ドロキンまたは−ＮＲ４Ｒ５基およびハロゲン原子で置換されたＣ１〜４アルキ ル基から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することができる〕を有す る化合物およびその塩。 １５．式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ１は前述の定義を有する）を 有する化合物またはその塩を次の基▲数式、化学式、表等があります▼を導入さ せるに適した剤と反応させることからなる請求の範囲第１４項記載の式（ＩＶ） を有する化合物の製造方法。