NO861421L - Pyrimidinon-derivater. - Google Patents

Pyrimidinon-derivater.

Info

Publication number
NO861421L
NO861421L NO861421A NO861421A NO861421L NO 861421 L NO861421 L NO 861421L NO 861421 A NO861421 A NO 861421A NO 861421 A NO861421 A NO 861421A NO 861421 L NO861421 L NO 861421L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
formula
hydrogen atom
compounds
Prior art date
Application number
NO861421A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Hanley Phillips
Christopher Williamson
Ian Phillip Steeples
Brian Macdonald Bain
Kjell Undheim
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO861421L publication Critical patent/NO861421L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Bisulfitt-addukter av forbindelser med formel (I) hvor R betyr en gruppe med formel (II), Rbetyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe; Rbetyr et hydrogenatom eller et C._.-alkyl-, Cg_-aryl- eller benzoylgruppe; R betyr et hydrogenatom eller, sammen med R, betyr en ~ CK2~ eller -CH-CH-kjede; og formel (III) betyr en Cg_-karbocyklisk aromatisk gruppe eller en karbon-bundet heterocyklisk gruppe inneholdende en 5-eller 6-leddet, umettet heterocyklisk ring som inneholder et eller flere heteroatomer valgt fra 0, N og S og bærer eventuelt en kondensert karbocyklisk ring, hvilken carbocykliske eller heterocykliske gruppe kan bære en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C_alkyl-, C_alkanoyl-,-alkoksy-, C_alkoksykarbonyl-, C-alkyltio-, hydroksyl-, nitro-, cyano-og formylgrupper, -NR4R^-grupper (hvor R4 er et hydrogenatom eller en C_alkylgruppe, og Rer et hydrogenatom eller en C_alkyl-, C_-alkanoyl- eller aroylgruppe) og C_alkylgrupper substituert med en eller flere hydroksy- eller -R^-grupper og halogenatomer; og salter av slike addukter har metafase-hemmende evne og ønsket god vannoppløsélighet og kan være nyttig for bekjempelse av unormal cellevekst.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av pyrimidinon-deriva-ter som kan anvendes i farmasøytiske preparater.
Europeiske patentansøknings-publikasjoner 44 704 og 44 705 beskriver 5-halogen-pyrimidin-2-oner som har metafase-hemmende evne. Denne evne er nyttig for bekjempelse av unormal cellevekst, som kan finnes i auto-immune sykdommer og sykdommer så som cancere, leukemier eller kutan cellulær cellevekst, for eksempel kontakt-dermatitt eller psoriasis.
Vi har funnet en ny gruppe pyrimidin-2-on-derivater som har meget god metafase-hemmende virkning og som er nyttige ved bekjempelse av unormal cellevekst.
Generelt har disse forbindelser god vannoppløselighet, og av denne grunn er de særlig lette å administrere.
Spesielt har vi funnet at 5-halogen-pyrimidin-2-oner i henhold til de ovenfor nevnte europeiske patentansøkninger, er i stand til å danne bisulfitt-addukter som har metafase-hemmende virkning og forbedret vannoppløselighet.
Ifølge et foretrukket trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av bisulfitt-addukter av forbindelser med den generelle formel (I)
hvor R betyr en gruppe R1 betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe; R betyr et hydrogenatom eller en C-^^alkyl-, C6_1Qaryl-eller benzoylgruppe; R o betyr et hydrogenatom eller, sammen med R 2, betyr en
karbocyklisk aromatisk gruppe
eller en karbon-bundet heterocyklisk gruppe inneholdende en 5-
eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring, hvilken ring inneholder et eller flere heteroatomer valgt fra 0, N og S og bærer eventuelt en kondensert karbocyklisk ring, hvilken karbocykliske eller heterocykliske gruppe kan bære en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, alkyl-, C^_^alkanoyl-, C^_^alkoksy-, C, . alkoksykarbonyl-, C, . alkyltio-, hydroksyl-, nitro-, cyano- og formylgrupper, -NR 4 R 5 -grupper -(hvor R 4 er et hydrogenatom eller en C^_^alkylgruppe, og R 5 er et hydrogenatom eller en C^_^alkyl-, C-^_4alkanoyl- eller aroylgruppe) og C^_4alkylgrupper substituert med en eller flere hydroksy- eller
-NR 4 R 5-grupper og halogenatomer; og salter derav.
Adduktene fremstilt ifølge oppfinnelsen er salter av sulfon-syrer og er således ioniske materialer. Slike salter er hensiktsmessig fysiologisk godtagbare, vannoppløselige salter og kan med fordel være natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium-, mono-, di- eller trialkylammonium-salter, eller salter avledet fra polyaminer.
Adduktene dannes hensiktsmessig direkte ved en addisjons-reaksjon, men uttrykket "addukt" anvendes her for å betegne sluttproduktet uansett hvordan det er fremstilt og omfatter således forbindelser som er fremstilt på annen måte enn ved direkte bisulfitt-addisjon til forbindelser med formel (I).
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel (II): (hvor X betyr gruppen
M betyr et kation; og R og R"*" er som angitt ovenfor) . Sulfonsyregruppen kan således være i enten 4- eller 6-stilling som i forbindelsene med formel (Ila) og (Ilb) nedenfor:
(hvor M betyr et kation, fortrinnsvis valgt fra natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammonium, mono-, di- og trialkylammonium, eller et kation avledet fra et polyamin, for eksempel etylendiamin; og R og R"<*>" er som angitt ovenfor) og salter derav, sepa-rat eller i blanding.
Det vil forstås fra den ovenstående definisjon av M at selv om den nøyaktige struktur angitt i formlene (Ila) og (Ilb) bare gjelder for de salter som inneholder et 1:1 forhold mellom syre og kation, omfatter oppfinnelsen fremstilling av salter inneholdende andre syre:kation-forhold.
I den ovenstående definisjon av forbindelsene anvendes be-tegnelsen "halogen" for å angi fluor, klor, brom eller jod.
Gruppen R<2>kan for eksempel være en metyl-, etyl-, fenyl-eller benzoylgurppe, men betyr hensiktsmessig et hydrogenatom.
Eksempler på cg_^Q karbocykliske, aromatiske grupper som faller inn under definisjonen av ringen A, er fenyl- eller naf-tylgrupper som kan være substituert med grupper som angitt ovenfor. Eksempler på eventuelle substituenter som kan være til stede på en fenyl- eller naftylgruppe, omfatter et, to eller flere klor- eller fluoratomer, eller metyl-, acetyl-, metoksy-, met-oksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, metyltio-, hydroksyl-, nitro-, cyano-, formyl-,~NH2, dimetylamino-, acetylamino- eller hyd-roksymetylgrupper. Substituenter på fenylgruppen kan for eksempel være til stede i 2-, 3- og/eller 4-stillingene.
Ringen A kan hensiktsmessig være en 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring inneholdende et, to eller tre heteroatomer. Slike heterocykliske ringer omfatter tienyl, tiazolyl og pyrrolyl. Når det angis at den heterocykliske gruppe er karbon-bundet, betyr dette at den er bundet med karbon-karbon-bindin-ger til resten av gruppen R. Den 5- eller 6-leddete, umettede heterocykliske ring kan ha en annen ring kondensert til seg, som kan være en karbocyklisk ring så som fenyl. Eksempler på substituentene som eventuelt kan være til stede på den heterocykliske ring eller på en annen kondensert ring, er halogenatomer så som kloratomer eller C1_4alkylgrupper, for eksempel metylgrupper.
Når R 3 og R 2 sammen betyr en -CH2~eller -CH2CH2- kjede, betyr gruppen R
(hvor n er et helt tall som er 1 eller 2)
og kan for eksempel være
Andre eksempler på gruppen R omfatter
hvor R 2 betegner et hydrogenatom eller en metyl- eller fenylgruppe.
Når kationet M i formlene (Ila) eller (Ilb) er et mono-, di- eller trialkylammoniumion, inneholder hver alkylgruppe hensiktsmessig opp til 4 karbonatomer. Slike kationer omfatter for eksempel dimetylanmonium og trietylammonium.
Når kationet M er avledet fra et polyamin, kan det for eksempel være avledet fra etylendiamin.
Kationet M i formel (Ila) eller (Ilb) er fortrinnsvis et natriumion.
Særlig interessante forbindelser omfatter de vannoppløselige
forbindelser med formel (Ila) og (Ilb) hvor:
M er et natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium-, mono-, di- eller trialkylammonium-ion, eller et ion avledet fra et polyamin, fortrinnsvis et natrium-, kalium-, ammonium-, di-metylammonium-, trietylammonium- eller etylendiamin-ion, særlig et natriumion:
R1 er et kloratom; og
R er en gruppe
(hvor R 2 betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller fenylgruppe)
eller gruppen
Særlig interessante forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter de følgende: 5-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-l-[2-okso-2-(2-tienyl)-etyl]-4-pyrimidinsulfonsyrem natriumsalt;
5-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-2-okso-4-pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt;
5-klor-l-(l,3-dihydro-l-okso-2H-inden-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4-pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt og
5-klor-3-(l,3-dihydro-l-okso-2H-inden-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4-pyrimidins;ulfonsyre, natriumsalt.
Det vil forstås at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere som stereoisomerer og/eller tautomerer, og oppfinnelsen omfatter fremstilling av alle slike isomerer såvel som blandinger derav, innbefattet racemater.
Som angitt ovenfor har våre forsøk vist at bisulfittaddukt-ene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en metafase-hemmende virkning. Den test som vi har anvendt for å bestemme denne virkning, er den som utnytter en voksende kultur av L1210 celler som beskrevet i europeisk patentansøkningspublikasjon .87326.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er således av interesse for bekjempelse av unormal cellevekst. Deres anvendelse er basert på den idé at et middel kan anvendes for å stanse celledelingscyklusen reversibelt i metafasen, slik at den påføl-gende behandling med et cytotoksisk middel er mer selektiv i sin virkning som angitt i europeisk patentansøkningspublikasjon 87326. Som der beskrevet vil det normalt være nødvendig å kjenne til cellecykluskinetikken for både de normale og de unormale celler som behandles, og å anvende dette til å oppnå det optimale resul-tat ved anvendelse av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
De nye forbindelser kan tilberedes for bruk på vanlig måte, og farmasøytiske preparater omfatter minst ett addukt fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med et eller flere farmasøytiske bæremidler eller hjelpestoffer.
De nye addukter kan innarbeides i farmasøytiske preparater
i enten fast eller flytende form. Preparatene kan for eksempel anvendes i former som er egnet for administrering på rektal, parenteral eller topisk måte. Foretrukne former omfatter for eksempel suspensjoner, stikkpiller, kremer, salver, vann og opp-løsninger, for eksempel injeksjon eller infusjon.
Den aktive bestanddel kan innarbeides i hjelpestoffer som vanligvis anvendes i farmasøytiske preparater, som for eksempel talk, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakao-smør, vandige eller ikke-vandige bæremidler, fete stoffer av ani-malsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffinderivater, glykoler, forskjellige fuktemidler, dispergeringsmidler eller emulgerings-midler og/eller konserveringsmidler.
Preparatene kan hensiktsmessig tilberedes som enhetsdoser, idet hver enhet er tilpasset for å tilføre en bestemt dose av aktiv bestanddel. Egnede enhetsdoser for voksne mennesker inneholder fra 50 mg til 1,0 g aktiv bestanddel. Dosen, som kan va-rieres i henhold til den anvendte forbindelse, individet som behandles og den aktuelle lidelse, kan for eksempel være fra 0,25 til 7,0 g pr. dag for voksne mennesker.
Preparatene kan være i form av preparater som omfatter en forbindelse med formel (I) tilberedt med en vandig oppløsning av et fysiologisk godtagbart bisulfitt, hvorved adduktet dannes in situ i preparatet. I slike tilfeller er det hensiktsmessig å anvende et overskudd av det fysiologisk godtagbare bisulfitt, og tilberedningen av forbindelsen med formel (I) med bisulfitt-oppløsningen foretas fortrinnsvis umiddelbart eller kort tid før administrering av preparatet.
Adduktene eller forbindelsene med formel (II) fremstilt i henhold til oppfinnelsen (hvor mot-kationet eller -kationene er fysiologisk godtagbare) kan anvendes for fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse ved behandling av et menneske-eller ikke-menneskelig legeme for å oppnå metafase-hemning av celleveksten.
Adduktene eller forbindelsene med formel II (hvor mot-kationet eller -kationene er fysiologisk godtagbare) kan således anvendes for behandling av en menneskekropp eller ikke-menneskelig kropp for å oppnå metafase-hemning av cellevekst.
En menneske- eller dyrekropp kan behandles for å oppnå metafase-hemning av celleveksten, ved at det til kroppen administre-res en effektiv mengde av et addukt eller en forbindelse med formel II fremstilt ifølge oppfinnelsen (hvor mot-kationet eller
-kationene er fysiologisk godtagbare).
Et farmasøytisk preparat kan fremstilles ved at et addukt eller en forbindelse med formel II fremstilt ifølge oppfinnelsen
(hvor mot-kationet eller -kationene er fysiologisk godtagbare)
blandes med et eller flere farmasøytiske bæremidler eller fortyn-ningsmidler.
De nye addukter kan fremstilles ved bisulfitt-addisjon til forbindelser med formel (I).
Ved én fremgangsmåte kan bisulfitt-adduktet fremstilles ved addisjon av bisulfitt til et pyr.imidinon med formel (I) , hvor R og R"^ er som tidligere angitt. Omsetningen kan foretas under anvendelse av et stoff som tilveiebringer bisulfittioner, for eksempel et passende metabisulfitt, eller sulfitt i et vandig medium så som vann eller vann med et blandbart eller ikke-blandbart med-oppløsningsmiddel så som kloroform, dimetylformamid eller dioksan, eventuelt i nærvær av en faseoverføringskatalysator så som benzyl-trimetylammoniumklorid. Omsetningen kan foretas ved for eksempel 20 til 100°C, hensiktsmessig ved 20-60°C. Ved en modifikasjon av denne fremgangsmåte, hvor et salt avledet fra et amin ønskes, kan det være hensiktsmessig å omsette aminet, for eksempel dimetyl amin, og det passende pyrimidinon med formel (I) i nærvær av svoveldioksyd i et vandig medium, som akkurat beskrevet. Omsetningen kan for eksempel foretas ved omgivelsestemperatur.
Fremstilling av visse av pyrimidinon-utgangsmaterialene for denne fremgangsmåte er beskrevet i europeiske patentansøknings-publikas joner 44704 og 44705. Andre forbindelser med formel (I) hvis fremstilling ikke er spesielt angitt i disse publikasjoner, kan fremstilles under anvendelse av analoge metoder. Visse av disse nye forbindelser, som er i besittelse av nyttig metafase-hemmende aktivitet og som faller inn under rammen av den generelle angivelse i de europeiske patentansøkningspublikasjoner 44 704 og 44705, selv om det ikke er spesielt angitt der, er verdifulle som mellomprodukter ved fremstilling av de nye addukter og representerer således et annet trekk ved oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes således forbindelser med formel (III):
hvor R' betyr en gruppe valgt fra de følgende:
(a) 2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl; (b) 2-okso-2-(2-tienyl)etyl; (c) 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-2-oksoetyl; (d) 2-[4-(acetylamino)fenyl]-2-oksoetyl; (e) l-metyl-2-okso-2-fenyletyl;
(f) 1,2-difenyl-2-oksoetyl, og
(g) l-metyl-2-okso-2-(2-tienyl)etyl,
og salter derav.
Visse nye forbindelser som faller inn under rammen av formel (I), har særlig god metafase-hemmende virkning og er særlig verdifulle som mellomprodukter ved fremstilling av de nye addukter og representerer således et annet trekk ved oppfinnelsen.
I henhold til dette ytterligere trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (IV):
hvor n er et helt tall som er 1 eller 2;
A betyr en ^^_^ q karbocyklisk aromatisk gruppe eller en karbon-bundet heterocyklisk gruppe inneholdende en 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring som inneholder et eller flere, fortrinnsvis fra 1, 2 eller 3, heteroatomer valgt fra 0, N og S, og bærer eventuelt en kondensert karbocyklisk ring, hvilken karbocykliske eller heterocykliske gruppe kan bære en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^_^alkyl-, C^_^alkanoyl-, C,_. alkoksy-, C,_. alkoksykarbonyl-, C.. alkyltio-, hydroksyl-,
4 5 4
nitro-, cyano- og formylgrupper, -NR R grupper (hvor R er et hydrogenatom eller en C^_^alkylgruppe, og R~* er et hydrogenatom eller en C^_4alkyl-, C^_4alkanoyl- eller aroylgruppe) og C,_4 . a5lkylgrupper substituert med en eller flere hydroksy- eller
-NR R grupper og halogenatomer; og salter derav.
Den metafase-hemmende virkning hos forbindelsene med formlene (III) og (IV) kan bestemmes under anvendelse av testen beskrevet ovenfor, og forbindelsene med formlene (III) og (IV) kan tilberedes for anvendelse som tidligere beskrevet for de nye bisulfittaddukter, og farmasøytiske preparater kan således inneholde minst én forbindelse med formel (III) eller (IV) sammen med et eller flere farmasøytiske bæremidler eller hjelpestoffer.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IV) som definert ovenfor, hvor:
en forbindelse med formel (V)
kan også innføres ved en totrinns-reaksjon hvor forbindelsen med formel (V) omsettes med et O-silylerende middel for å danne et 0-silyl-derivat, for eksempel en trialkylsilyleter, fulgt av om-setning med en forbindelse med formel (VI), fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre.
Reagenset som tjener til å innføre gruppen
kan som angitt ovenfor, også være en alkohol med formelen
I dette tilfelle utføres omsetningen i nærvær av et kondenseringsmiddel så som et acetal av et dialkylformamid, for eksempel dimetylformamid. Alkylgruppene i acetalet er fortrinnsvis neopentylgrupper, og således er dimetylformamid-dineopentyl-acetal et foretrukket kondenseringsmiddel.
Alternativt kan forbindelsen med formel (VI) være i form av et acetal av et C, c dialkylf ormamid som bærer minst én acetal-
Mellomproduktene med formel (VI) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder som er analoge med de som anvendes for fremstilling av de kjente forbindelser.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l-[ 2-( 4- metylfenyl)-2- oksoetyl]- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, forbindelse med 1, 2- etandiamin ( 2:1).
5-klor-l-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-2(1H)-pyrimidinon
(263 mg) ble satt til en omrørt oppløsning av 1,2-etylendiamin-<1>sulfitt (210 mg) i vann (22 ml), og den resulterende suspensjon ble holdt dekket under nitrogen og omrørt ved omgivelsestemperatur. Efter 2,75 timer ble suspensjonen avkjølt i et isbad. Det faste stoff ble derefter oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur for å danne hvite krystaller, det i tittelen angitte aminbisulfittsalt (338 mg) smp. 218-225°C
(dekomp.),X(EtOH) 254 nm (e 38 760), 332,5 nm (e 5 200).
in 3. x
Eksempel 2
5- klor- l, 2 , 3 , 4- tetrahydro- 2- okso- l- [ 2- okso- 2-^- f 2-tienyl) etyl]- 4- pyrimidinsulfonsyre, forbindelse
med 1, 2- etandiamin ( 2:1)
5-klor-l-[2-okso-2-(2-tienyl)etyl]-2(1H)-pyrimidinon (178 mg) ble satt til en oppløsning av 1,2-etylendiaminsulfitt (147 mg) i vann (4,2 ml), og den resulterende suspensjon ble dekket under nitrogen og omrørt ved omgivelsestemperatur. Efter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad og derefter ble det faste stoff oppsamlet efter 2 timer, vasket med vann og tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur for å gi det i tittelen angitte aminbi-sulfitt (200 mg), smp. 164-174°C (deko<mp.>),X ITlclX (<E>tOH) 261 nm (e 29 690).
Eksempel 3
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- l-( 2- okso- 2- fenyletyl)-4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt
En suspensjon av 5-klor-l-(2-okso-2-fenyletyl)-2(1H)-pyrimidinon (1,110 g) i vann (50 ml) ble behandlet med en 0,375 M oppløsning av natrium-metabisulfitt i vann (9 ml), derefter omrørt og oppvarmet ved ca. 50°C. Efter 19 timer ble suspensjonen av-kjølt, fortynnet med vann (200 ml), og derefter filtrert. Kon-sentrering av filtratet frembrakte krystallisasjon av produktet, som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi det hydratiserte tittel-pyrimidin-salt (76 3 mg); smp. 199-200°C (dekomp.); *maks (EtOH) nm ( e 15,520), X±f 264 nm (e 7 440) .
Eksempel 4
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l-[ 2-( 4- metylfenyl)-2- oksoetyl]- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt
En suspensjon av 5-klor-l-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-2(1H)-pyrimidinon (657 mg) i 0,375 M vandig natrium-metabisulfitt-oppløsning (5 ml) ble omrørt ved ca. 50°C og derefter gradvis fortynnet med vann (50 ml) under en nitrogenatmosfære. Efter 1,25 timer ble den resulterende suspensjon filtrert. Filtratet ble av-kjølt i is, hvilket forårsaket krystallisasjon av produktet. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi det hydratiserte tittel-pyrimidin-salt (353 mg); smp. 205-208°C (deko<mp.>)<;>X (<E>tOH) 254,5 nm (e 20 530),
ITlcL.K S
332,5 nm (e 1270).
Eksempel 5
5- klor- [ 2-( 4- dimetylamino) fenyl]- 2- oksoetyl] -
1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre,
natriumsalt
a) 5- klor- l- [ 2-[ 4-( dimetylamino) fenyl]- 2- oksoetyl]-2 ( 1H)- pyrimidinon
En omrørt suspensjon av 5-klor-2(1H)-pyrimidinon (404 mg)
og 2-brom-l-[4-dimetylamino)fenyl]etanon (730 mg) i trietylamin
(1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i
2 timer, og oppløsningsmidlene ble fjernet ved avdampning. Residuet ble behandlet med vann (50 ml). Det oppsamlede faste stoff ble krystallisert fra etanol, og det resulterende, faste stoff ble vasket med varmt etylacetat og derefter tørket i vakuum for å gi tittel-pyrimidinonet (4 92 mg); smp. 240-245°C;
X . (EtOH)228 nm (e 14 030), 341 nm (e 32 040).
maks
b) 5- klor- l-[ 2-[ 4- dimetylamino) fenyl]- 2- oksoetyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre,
natriumsalt
En omrørt oppløsning av 5-klor-l-[2-[4-(dimetylamino)-fenyl]-2-oksoetyl]-2(1H)-pyrimidinon (271 mg) i dimetylformamid (6 ml) ble behandlet med 0,25M vandig natrium-metabisulfitt (3 ml), og derefter oppvarmet til ca. 50°C. Efter 2 timer ble opp-løsningsmidlene fjernet ved avdampning, og residuet ble utgnidd med vann. Det resulterende, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi det hydratiserte tittel-pyrimidinsalt (207 mg), smp. 231-240°C; A irici ,jc s (EtOH) 243 nm (e 8 410), 335 nm (e 29 470).
Eksempel 6
1-[ 2-[ 4-( acetylamino) fenyl]- 2- oksoetyl]- 5- klor-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre,
natriumsalt
a) 1- [ 2- [ 4-( acetylamino) fenyl]- 2- oksoetyl]- 5- klor-2 ( 1H)- pyrimidinon
En suspensjon av 5-klor-2(1H)-pyrimidinon (410 mg) og 1-[4-(acetylamino)fenyl]-2-brometanon (776 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml)ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer, og derefter fortynnet med dimetylformamid (10 ml). Efter 4,5 timer ble den resulterende suspensjon oppvarmet til tilbakeløps-temperatur i 2,5 timer og derefter holdt under avkjøling natten over. Vann (100 ml) ble tilsatt, slik at man fikk et bunnfall. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket med varm iseddik og derefter tørket i vakuum for å gi tittel-pyrimidinonet (673 mg); smp. 313-315°C; ^ maks (EtOH) 222,5 nm (e 17 560), 292,5 nm
(e 22 900).
b X 1- [ 2- [ 4-( acetylamino) fenyl]- 2- oksoetyl]- 5-klor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt
En suspensjon av 1-[2-[4-(acetylamino)fenyl]-2-oksoetyl]-5-klor-2(1H)-pyrimidinon (301 mg) i vann (10 ml) ble omrørt ved ca. 50°C og behandlet med 0,2 5M vandig natrium-metabisulfittopp-løsning (3 ml). Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml). Efter 2 timer ble suspensjonen filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi tittel-pyrimidin-saltet (155 mg); smp. 285-295°C (de-kom<p.>)<;><A>maks (pH 6 buffer) 291,5 nm (E^ 677).
Eksempel 7
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( l- metyl- 2- okso- 2-fenyletyl)- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre,
natriumsalt
En oppløsning av 5-klor-(l-metyl-2-okso-2-fenyletyl)-2-(1H)-pyrimidinon (109 mg) i renset dioksan (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur og behandlet med 0,501 M vandig natrium-metabisulf ittoppløsning (0,8 ml). Efter 5 minutter ble vann (5 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble frysetørket for å gi tittel-pyrimidin-saltet (193 mg); smp. 132-134°C; \ ma- ks (EtOH)248,5 nm (E* 299), 264 nm (E^ 180).
Eksempel 8
5- klor- l-( l, 2- difenyl- 2- oksoetyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro-2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt
En oppløsning av 5-klor-l-(1,2-difeny1-2-oksoetyl)-2(1H)-pyrimidinon (191 mg) i renset dioksan (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur og behandlet med 0,501 M vandig natrium-metabisulf ittoppløsning (1,2 ml). Efter 30 minutter ble vann (5 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble frysetørket for å gi tittel-pyrimidin-saltet (307 mg); smp. 140-144°C;X . (EtOH) 250,5 nm (E* 334),X.. (255 nm ^ maks 1 inf (E^ 316), 262 nm (E<*>245), 269 nm ( E^ 165).
Eksempel 9
5- klor- l-( l, 3- dihydro- l- okso- 2H- inden- 2- yl)- 2 ( 1H)-
pyrimidinon
En oppløsning av 5-klor-2(1H)-pyrimidinon (410 mg) og 2-brom-l-indanon (635 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, og derefter behandlet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt, konsentrert og derefter fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (150 ml). Den organiske oppløsning ble tørket over magnesiumsulfat og derefter inndampet til et fast stoff. Dette ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinonet (231 mg); smp. 228-231°C; X IU3.K , S (<E>tOH) 246nm
(e 17 43Q), 294 nm (e 3 170), 335 (nm (e 2 010).
Eksempel 10
5- klor- l-( 1, 3- dihydro- l- okso- 2H- inden- 2- yl) - 1, 2 , 3 , 4 - tetrahydro- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt og 5- klor- 3-( l, 3- dihydro- l- okso- 2H- inden- 2- yl)- 1, 2, 3 , 4- tetrahydro-2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt
En oppløsning av 5-klor-l-(1,3-dihydro-l-okso-2H-inden-2-yl)-2(1H)-pyrimidinon (63 mg) i renset dioksan (6,3 ml) ble om-rørt ved omgivelsestemperatur og behandlet med 0,50lM vandig natrium-metabisulfittoppløsning (0,48 ml). Efter 30 minutter ble vann (8 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble frysetørket for å gi et fast stoff (117 mg), en blanding av hovedsakelig det førstnevnte tittel-pyrimidin-salt og en mindre mengde av det sistnevnte tittel-pyrimidin-salt; smp. car 160°C;X(EtOH) 247,5 nm (eJ" 315),X. , 270 nm (E?" 131), 1 ItlcLJCS j_ in 1 j_ 292,5 nm (E^ 69).
Eksempel 11
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- l-[ 2- okso- 2- ( 2-tienyl) etyl]- 4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt
En omrørt suspensjon av 5-klor-l-[2-okso-2-(2-tienyl)etyl]-2(1H)-pyrimidinon (891 mg) i vann (35 ml) ble behandlet med 0,375 M vandig natrium-metabisulfittoppløsning (7 ml) og derefter oppvarmet ved ca.50°C under en nitrogenatmosfære. Efter 10 minutter ble mer vann (15 ml) tilsatt. Efter 1,25 timer ble den resulterende blanding filtrert. Filtratet ble konsentrert, derefter av-kjølt i is, hvilket forårsaket krystallisasjon av produktet. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi det hydratiserte tittel-pyrimidin-salt (274 mg); smp. 195-198°C (dekomp.); A k (EtOH) 227 nm (e 6 550), 260,5 nm (e 13,360).
Eksempel 12
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l-[ l- metyl- 2- okso- 2-( 2- tienyl) etyl]- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt
En oppløsning av 5-klor-l-[l-metyl-2-okso-2-(2-tienyl)etyl]-2(1H)-pyrimidinon (144 mg) i renset dioksan (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur og renset med 0,50lM vandig natrium-metabisulf ittoppløsning (1,1 ml). Efter 30 minutter ble vann (8 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble frysetørket for å gi tittel-pyrimidin-saltet
(258 mg); smp. 141-142°C; X . (EtOH) 264 nm (E* 308) X. _ 282,5 nm (e| i 212) .IT13.KS jl inr Eksempel 13
5- klor- l- ( 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 4- okso- 5- benzo[ b] tiofenyl)-2( 1H)- pyrimidinon
En blanding av 5-klor-2(1H)-pyrimidinon (1,565 g) og 5-brom-4,5,6,7-tetrahydro-4-okso-benzo[b]tiofen (2,91 g) i trietylamin (2,52 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 dager og derefter ved 60°C i 1 dag. Den resulterende blanding ble konsentrert og derefter fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet til en olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og derefter krystallisert to ganger fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinonet (220 mg); smp. 161-165°C (deko<mp.>)<;><X>maks (EtOH) 224 nm (e 24 400), 254 nm (e 13 200),334,5 nm (e 4 700).
Eksempel 14
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- l-( 4, 5, 6, 7- tetrahydro-4- okso- 5- benzo[ b] tiofenyl)- 4- pyrimidinsulfon-
syre , natriumsalt og 5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro-2- okso- 3-( 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 4- okso- 5- benzo[ b] tiofenyl)-4- pyrimidinsulfonsyre, natriumsalt
En oppløsning av 5-klor-l-(4,5,6,7-tetrahydro-4-okso-5-benzo[b]tiofenyl)-2(1H)-pyrimidinon (83 mg) i renset dioksan
(5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur og behandlet med 0,501M vandig natrium-metabisulfittoppløsning (0,6 ml). Etter 30 minutter ble vann (8 ml) tilsatt, og den resulterende blanding filtrert. Filtratet ble frysetørket for å gi et fast stoff (152 mg), en blanding av hovedsakelig det førstnevnte tittel-pyrimidin-salt og spor av det sistnevnte tittel-pyrimidinsalt; smp. 158-160°C; X , (EtOH) 254 nm (E* 320)., X. _ 270 nm (e}
* maks 1 ' inf 1 183) .
Eksempel 15
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- [ 2-( 4- metyl- 5- tiazolyl)-2- oksoetyl]- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, natrium-
salt og 5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 3-[ 2-( 4- metyl-5- tiazolyl)- 2- oksoetyl]- 2- okso- 4- pyrimidinsulfon-
syre, natriumsalt
a) En suspensjon av 5-klor-l-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-2-oksoetyl] -2 ( 1H) -pyrimidinon (270 mg) i 0,375M natrium-metabisulfitt-oppløsning (2 ml) ble omrørt ved ca. 50°C under en nitrogenatmosfære. Efter 5 minutter ble den resulterende oppløsning filtrert. Filtratet ble konsentrert, derefter avkjølt i is for å gi et bunnfall. Dette ble oppsamlet ved sentrifugering og derefter krystallisert to ganger fra vann for å gi et fast stoff (174 mg), en blanding (10:1, ved pmr) av de to tittel-pyrimidin-salter;
smp. 174-180°C (dekomp.); Amaks(EtOH) 267,5 nm (E^ 141).
b) En suspensjon av 5-klor-l-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-2-oksoetyl] -2 ( 1H) -pyrimidinon (234 mg) i 0,25M natrium-metabisulfitt-oppløsning (1,74 ml) ble omrørt ved ca. 50°C. Efter 3 minutter ble den resulterende blanding filtrert. Filtratet ble frysetør-ket for å gi et fast stoff (325 mg), en blanding (2:1 ved pmr)
av de to hydratiserte tittel-pyrimidin-salter; smp. 160-190°C (deko<mp.>)<;><A>makg (EtOH) 267 nm (E^ 369).
E ksempel 16
5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l-[ 2-( 4- metylfenyl)-2- oksoetyl]- 2- okso- 4- pyrimidinsulfonsyre, forbindelse med N- metylmetanamin
5-klor-l-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-2(1H)-pyrimidinon
(131 mg) ble satt til en oppløsning av 25-30 % dimetylamin i vann (0,45 ml) i vann (14 ml), og den resulterende suspensjon ble derefter hurtig omrørt mens svoveldioksyd ble ført gjennom. Efter 10 minutter hadde mesteparten av det faste stoff blitt oppløst, og strømmen av svoveldioksyd ble stanset. Efter 20 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med etanol, det faste stoff ble oppsamlet, vasket med etanol og tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur for å gi det i tittelen angitte amin-bisulfitt (116 mg);smp. 214-216°C; mak, s (EtOH) 255 nm (e 20 580), 330 nm (e 700).

Claims (10)

1. Forbindelser som er bisulfittaddukter av forbindelser med formel I
hvor R betyr en gruppe
R"*" betyr et halogenatom eller en trif luormetylgruppe; R 2betyr et hydrogenatom eller en C^ _4 alkyl-, C, , <a> ryl-eller benzoylgruppe; R 3 betyr et hydrogenatom eller, sammen med R <2> , betyr en-CH2 - eller -CH„-CH? - kjede; og ;betyr en cg_^0 karbocyklisk aromatisk gruppe eller en karbon-bundet heterocyklisk gruppe inneholdende en 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring, hvilken ring inneholder et eller flere heteroatomer valgt fra 0, N og S og bærer eventuelt en kondensert karbocyklisk ring, hvilken karbocykliske eller heterocykliske gruppe kan bære en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^ _4 alkyl-, C^ _4 alkanoyl-, C^ _4 alkoksy-, C^ _4 alkoksykarbonyl-, C^ _4 alkyltio-, hydroksyl-, nitro-, cyano-og formylgrupper; -NR^R^-grupper (hvor R^ er et hydrogenatom eller en C^ _4 alkylgruppe, og R~* er et hydrogenatom eller en C^ _4 alkyl-, C, . alkanoyl- eller aroylgruppe) og C, , alkylgrupper substituert med en eller flere hydroksy- eller NR 4 R 5grupper og halogenatomer; og salter av slike addukter.
2. Forbindelser med formel II
(hvor X betyr gruppen
M betyr et kation; og R og R^ er som angitt i krav 1).
3. Forbindelser som angitt i krav 2 med formel (Ila)
(hvor M, R og R1 er som angitt i krav 2).
4. Forbindelser ifølge et av kravene 2 og 3, hvor M betyr et natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium-, etylendi-ammonium- eller tri(C^ _4 alkyl)ammoniumion. 2
5. Forbindelser ifølge et av kravene 1 til 4, hvor R betyr et hydrogenatom eller en metyl-, etyl-, fenyl- eller benzoylgruppe, og den Cg.^o karbocykliske aromatiske gruppe under definisjonen av A er en eventuelt substituert fenyl- eller naftylgruppe eller en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med I7 2 eller 3 heteroatomer.
6. Forbindelser ifølge et av de foregående krav hvor R betyr en gruppe med formlene
hvor R <2> betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller fenylgruppe.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge et av kravene 1 til 6, som omfatter bisulfitt-addisjon til en forbindelse med formel I (som definert i krav 1).
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7. som omfatter at nevnte forbindelse med formel I omsettes med et bisulfittion-tilveie-bringende stoff i et vandig medium, eventuelt i nærvær av en faseoverføringskatalysator.
9. Forbindelser med formel (IV)
hvor n er et helt tall som er 1 eller 2; A betyr en Cg_^0 karbocyklisk, aromatisk gruppe eller en karbon-bundet heterocyklisk gruppe inneholdende en 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring, hvilken ring inneholder et eller flere, fortrinnsvis ett, to eller tre heteroatomer valgt fra 0, N og S og eventuelt bærer en kondensert karbocyklisk ring, hvilken karbocykliske eller heterocykliske gruppe kan bære en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^ _4 alkyl-, C-^_4 alkanoyl-, C^ _4 alkoksy-, C^ _4 alkoksykarbonyl-, C^ _4~ alkyltio-, hydroksyl-, nitro-, cyano- og formylgrupper, -NR4R5 4 grupper (hvor R er et hydrogenatom eller en C, . alkylgruppe, og R 5 er et hydrogenatom eller en C^ _4 alkyl-, alkanoyl-eller aroylgruppe) og C^ _4 alkylgrupper substituert med en eller flere hydroksy- eller -NR R^ grupper og halogenatomer; og salter derav.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IV) som angitt i krav 9, hvor en forbindelse med formel (V)
(hvor R <1> er som ovenfor angitt) eller et salt derav, omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre gruppen
NO861421A 1984-08-14 1986-04-11 Pyrimidinon-derivater. NO861421L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848420610A GB8420610D0 (en) 1984-08-14 1984-08-14 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO861421L true NO861421L (no) 1986-04-11

Family

ID=10565312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861421A NO861421L (no) 1984-08-14 1986-04-11 Pyrimidinon-derivater.

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0189472A1 (no)
JP (1) JPS62500028A (no)
DK (1) DK154086A (no)
GB (1) GB8420610D0 (no)
NO (1) NO861421L (no)
WO (1) WO1986001205A1 (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4130030B2 (ja) * 1999-03-09 2008-08-06 富士フイルム株式会社 感光性組成物および１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２ｈ−インデン誘導体化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ197715A (en) * 1980-07-15 1984-12-14 Glaxo Group Ltd Substituted pyrimin-2-ones and pharmaceutical compositions
NZ197714A (en) * 1980-07-15 1984-11-09 Glaxo Group Ltd Substituted pyrimidin-2-ones and pharmaceutical compositions
GB2135992B (en) * 1983-01-11 1986-09-24 Nyegaard & Co As Substituted pyrimidines and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DK154086D0 (da) 1986-04-04
EP0189472A1 (en) 1986-08-06
GB8420610D0 (en) 1984-09-19
JPS62500028A (ja) 1987-01-08
DK154086A (da) 1986-04-04
WO1986001205A1 (en) 1986-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5138058A (en) Piperazine substituted pyrimidine derivatives and physiologically tolerated salts thereof
EP0000718B1 (de) Neue Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und deren Herstellung
US4970219A (en) Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which have useful utility in treating skin disorders
RU2550202C2 (ru) Способ синтеза эрготионеина и его аналогов
JPH08511241A (ja) ２−アミノイミダゾールとアルデヒドから４−および／または５−（ジ）置換された２−アミノイミダゾールを合成するための方法
EP3567043A1 (en) Thienopyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof in manufacturing of antitumor drugs
CN115353508B (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
EP1917015A1 (en) Novel 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid amides
US4931457A (en) Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridinamine comounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
WO2020244530A1 (zh) 5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用
NO861421L (no) Pyrimidinon-derivater.
US4232023A (en) Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine
US4801603A (en) Guanidinobenzoic ester derivative
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
CN112645863A (zh) 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法
EP0310109A2 (en) Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds
CN106977474A (zh) 一种取代2‑氰基‑3‑苯基呋喃‑丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用途
EP1065209B1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ288443B6 (en) Cyclohexane derivatives and use thereof
CN116874465B (zh) 嘧啶类化合物及其应用
CN109134492B (zh) 一种噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
NO171639B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolpyrazolderivater
KR100636515B1 (ko) 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물
CN109912620B (zh) 四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用