JPS6249274B2

JPS6249274B2 -

Info

Publication number: JPS6249274B2
Application number: JP57205310A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiko Tsuda; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1982-11-22
Publication date: 1987-10-19
Also published as: JPS5995290A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なカルボン酸アミド誘導体に関
する。本発明のカルボン酸アミド誘導体は、文献未載
の新規化合物であつて、下記一般式〔１〕で表わ
される。〔式中R¹は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｘ
はフエニル基を置換基として有することのある低
級アルキレン基を示す。

【式】は−（CH₂）₄ −、−（CH₂）₅−、

【式】− （CH₂）₂O（CH₂）₂−又は

【式】を示し、R²は水素原子、置換基としてヒドロキ
シル基を有することのある低級アルキル基、フエ
ニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基、又は置換基としてハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基及びハロゲン置換低級ア
ルキル基から選ばれた基を有することのあるフエ
ニル基を示す。〕上記一般式〔１〕で表わされるカルボン酸アミ
ド誘導体は、抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用等
を有し、抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱剤として有用
である。上記一般式〔１〕中、R¹、Ｘ及び

【式】で定義される基及びその他本明細書中に用いられる
各基としては、夫々以下のものを例示することが
できる。ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、塩素
原子、臭素原子、沃素原子を挙げることができ
る。フエニル基を置換基として有することのある低
級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチ
レン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレ
ン、フエニルメチレン、１−フエニルエチレン、
２−フエニルエチレン、１−フエニルプロピレ
ン、２−フエニルプロピレン、３−フエニルプロ
ピレレン、１−フエニルブチレン、２−フエニル
ブチレン、３−フエニルブチレン、４−フエニル
ブチレン、１−フエニルペンタメチレン、２−フ
エニルペンタメチレン、３−フエニルペンタメチ
レン、４−フエニルペンタメチレン、５−フエニ
ルペンタメチレン、１−フエニルヘキサメチレ
ン、２−フエニルヘキサメチレン、３−フエニル
ヘキサメチレン、４−フエニルヘキサメチレン、
５−フエニルヘキサメチレン、６−フエニルヘキ
サメチレン基等を挙げることができる。置換基としてヒドロキシル基を有することのあ
る低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、
１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブ
チル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブ
チル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペ
ンチル、６−ヒドロキシヘキシル基等を挙げるこ
とができる。フエニル低級アルキル基としては、例えばベン
ジル、α−フエネチル、β−フエネチル、３−フ
エニルプロピル、４−フエニルブチル、１・１−
ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニルペ
ンチル、６−フエニルヘキシル基等を挙げること
ができる。低級アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル
基等を挙げることができる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ基等を挙げることができる。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等を挙げることがで
きる。ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えば
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２・
２・２−トリフルオロエチル基等を挙げることが
できる。置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキル基又びハロゲン置換低級アルキ
ル基から選ばれた基を有することのあるフエニル
基としては、例えばフエニル、２−メチルフエニ
ル、４−メチルフエニル、３−トリフルオロメチ
ル、２−エチルフエニル、４−トリクロロメチル
フエニル、２−メトキシフエニル、４−メトキシ
フエニル、３−エトキシフエニル、４−クロロフ
エニル、２−フルオロフエニル、４−フルオロフ
エニル、２−クロロフエニル基等を挙げることが
できる。また一般式〔１〕中

【式】で示される基としては、具体的にはピロリジノ基、ピペリジノ
基、４−ケトピペリジノ（γ−ピペリドニル）
基、モルホリノ基及びR²で示される基を有する
ピペラジノ基を挙げることができる。本発明のカルボン酸アミド誘導体は、例えば下
記反応式−１及び−２に示す方法により製造する
ことができる。反応式−１〔式中Ｚは弗素、塩素、臭素又は沃素原子を示
し、R¹及びＸは前記と同様である。

【式】は −（CH₂）₄−、−（CH₂）₅−、

【式】−（CH₂）₂O（CH₂）₂ −又は

【式】を示し、R²′は水素原子以外の前記R²基を示す。〕即ち本発明カルボン酸アミド誘導体中一般式
〔１−ａ〕で表わされる化合物は、チアゾロ
〔５・４−ｂ〕ピリジン−２（1H）−オン誘導体
（一般式〔２〕の化合物）とハロアミド誘導体
（一般式〔３〕の化合物）とを反応させることに
より得ることができる。上記反応は脱酸剤の存在下に実施される。該脱
酸剤としては、従来公知の塩基性化合物であれば
いずれも使用でき、具体的にはピリジン、トリエ
チルアミン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、トリエチレンジアミン等の有機塩基、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド等の無機塩基等を例示できる。特にこれらのう
ち無機塩基を脱酸剤として使用するのが有利であ
る。また上記一般式〔２〕の化合物と一般式〔３〕
の化合物との反応は、一般に適当な溶媒中にて行
なわれる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであればいずれも使用できる。具体的に
はベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル
等の芳香族ないし脂肪族炭化水素類；エチルエー
テル、メチルフエニルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の鎖状ないし環状エーテル
類；アセトン、メチルエチルケトン、アセトフエ
ノン等のケトン類；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類等が、用い
られる脱酸剤の種類、原料物質の性状、その他の
反応条件に応じて適宜選択使用される。本反応において一般式〔２〕の化合物と一般式
〔３〕の化合物との使用割合は、特に限定されず
広い範囲内から適宜選択できるが、通常前者に対
して後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル程
度用いるのがよい。又、脱酸剤は一般式〔２〕の
化合物に対して１〜２倍モル程度用いるのが好ま
しい。該反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれ
でも行なわれるが、通常は室温〜溶媒の還流温度
下にて行なうのがよい。該反応は一般に３〜20時
間程度で終了する。反応式−２〔式中R¹、Ｘ及びR²′は前記に同じ。〕本発明のカルボン酸アミド誘導体中、一般式
〔１−ｂ〕で表わされる化合物は、上記反応式−
２に示すように、一般式〔１−a′〕で表わされる
化合物を酸分解することにより製造される。一般
式〔１−a′〕で表わされる化合物は、前記反応式
−１に示す方法により得られ、そのうち特に
R²′が低級アルコキシカルボニル基である化合物
が、本反応に好適に利用される。この反応において用いられる酸としては、ハロ
ゲン化水素が好ましく、特に臭化水素の20〜30％
酢酸溶液がよい。その使用割合は、一般式〔１−
a′〕の化合物に対して、重量で30〜40倍が好まし
い。本反応は冷却下及び室温下のいずれでも行な
われるが、通常は室温下で行なうのがよい。本反
応は一般に長時間を要し、３〜４日反応を行なう
のがよい。斯くして得られる本発明の化合物は、慣用の分
離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマ
トグラフイー、プレパラテイブ薄層クロマトグラ
フイー等により容易に単離精製される。また本発
明化合物は医薬的に許容される酸性化合物を作用
させることにより容易に塩を形成させることがで
きる。本発明はかかる一般式〔１〕の化合物の塩
をも包含するものである。以下本発明を更に詳しく説明するため、本発明
化合物の製造例を実施例として挙げる。実施例１チアゾロ〔５・４−ｂ〕ピリジン−２（1H）−
オン0.30ｇを乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸濁
させ、氷冷撹拌下、これに水素化ナトリウム（50
％、油性）0.15ｇを少しずつ加える。20分氷冷下
撹拌後、１−クロロアセチル−４−（４−メトキ
シフエニル）ピペラジン0.54ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン10ml溶液を滴下し、６時間加熱還流す
る。放冷後、反応混合物中に水30mlを加え、クロ
ロホルムで抽出する。芒硝上で乾燥後、溶媒を留
去する。結晶残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンより
再結晶して、１−｛（１・２−ジヒドロ−２−オキ
ソチアゾロ〔５・４−ｂ〕ピリジン−１−イル）
アセチル｝−４−（４−メトキシフエニル）ピペラ
ジンの無色針状晶0.44ｇを得た。mp187.0−188.5
℃（分解）。実施例２臭化水素の25％酢酸溶液30ｇ中に、室温下、後
記する実施例10で得た１−｛（１・２−ジヒドロ−
２−オキソチアゾロ〔５・４−ｂ〕ピリジン−１
−イル）アセチル｝−４−エトキシカルボニルピ
ペラジン1.05ｇを加え、３日撹拌する。反応混合
物中に、氷冷撹拌下水30ml、次いで4N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて、反応液をアルカリ性に
する。クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥す
る。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（クロロホルム／メタノール
（２：１）で溶出）に付し、（１・２−ジヒドロ−
２−オキソチアゾロ〔５・４−ｂ〕ピリジン−１
−イル）アセチルピペラジンを得た。ベンゼンよ
り再結晶し、無色結晶0.33ｇを得た。 mp156−157℃（分解）。実施例３〜14 上記実施例１と同様にして下記第１表に記載の
各化合物を得る。尚第１表には上記実施例１及び
２で得た化合物をも併記する。

【表】

【表】尚実施例４^*で得た化合物につき行なつた。 ¹H
−NMR（CDCl₃、内部標準TMS）分析結果は、
以下の通りであつた。実施例４ δppm＝1.3〜1.8（ｍ、6H） 1.8〜2.3（ｍ、2H） 2.42（ｔ、2H） 3.2〜3.7（ｍ、4H） 4.03（ｔ、2H） 7.2（dd、1H） 7.65（dd、1H） 8.26（dd、1H）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｘ
はフエニル基を置換基として有することのある低
級アルキレン基を示す。【式】は−（CH₂）₄ −、−（CH₂）₅−、【式】− （CH₂）₂O（CH₂）₂−又は【式】を示し、R²は水素原子、置換基としてヒドロキ
シル基を有することのある低級アルキル基、フエ
ニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基、又は置換基としてハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基及びハロゲン置換低級ア
ルキル基から選ばれた基を有することのあるフエ
ニル基を示す。〕で表わされるカルボン酸アミド誘導体。