JPS6247192B2

JPS6247192B2 -

Info

Publication number: JPS6247192B2
Application number: JP114981A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Masahiko Mutai; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1981-01-09
Filing date: 1981-01-09
Publication date: 1987-10-06
Also published as: JPS57116076A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なカンプトテシン誘導体及びその
製造法に関する。さらに詳しく言えば、本発明
は、一般式（Ｒは−CH₂OR′又は−CH（OR′）₂であり、R′は
低級アルキル基又はアラルキル基である）で表わ
される７−アルコキシメチルカンプトテシン及び
７−ジアルコキシメチルカンプトテシンならびに
それらの製造法に関するものである。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。

そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。

本発明者らは、先に一工程で効率よくカンプト
テシンの７−位にヒドロキシメチル基を導入する
方法を開発することに成功し、その方法で得られ
た７−ヒドロキシメチルカンプトテシンより出発
して種々の制癌活性を有する新規なカンプトテシ
ン誘導体を製造したが、更に実験研究の結果、７
−ヒドロキシメチルカンプトテシンを低級アルコ
ール又はアラルキルアルコール中で酸で処理する
ことにより新規なカンプトテシン誘導体である７
−アルコキシメチルカンプトテシン及び７−ジア
ルコキシメチルカンプトテシンを得ることに成功
した。

すなわち、本発明は、一般式（Ｒは−CH₂OR′又は−CH（OR′）₂であり、R′は
低級アルキル基又はアラルキル基である）で表わ
される新規なカンプトテシン誘導体、すなわち、
７−アルコキシメチルカンプトテシン及び７−ジ
アルコキシカンプトテシンならびにそれらの製造
法を提供するものである。以下に、本発明を更に
詳細に説明する。

本発明者らは、先に述べたように７−ヒドロキ
シメチルカンプトテシンを出発物質とし、種々の
誘導体の合成を検討して来たが、この７−ヒドロ
キシメチルカンプトテシンを低級アルコール又は
アラルキル−アルコール中、酸で処理することに
より新規なカンプトテシン誘導体である７−アル
コキシメチルカンプトテシン及び７−ジアルコキ
シメチルカンプトテシンが得られることを見出し
た。この場合低級アルコールとしてはメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−
ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソアシル
アルコール、ｔ−アミルアルコール等の低級アル
コールがあげられアラルキルアルコールとしては
ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、フ
エニルプロパノール等のアラルキルアルコールが
あげられる。酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素
酸、過塩素酸などの鉱酸、三フツ化ホウ素、塩化
アルミニウム、塩化第二スズ等のルイス酸、トリ
フルオル酢酸、トリクロル酢酸等のカルボン酸及
びベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等の有機スルホン酸等を用いる事
が出来る。本発明の方法においては、７−ヒドロ
キシメチルカンプトテシンを前述の如きアルコー
ルを溶媒とし、前記の如き酸の存在下、室温ない
し煮沸還流温度で反応を行わせるのが好ましい
が、上記の酸を触媒量ないし数倍当量の量で用い
る場合は、７−ジアルコキシメチルカンプトテシ
ンが一方的に又は優先的に得られ、酸を大過剰、
すなわち150〜250倍当量の量で用いる場合は、７
−アルコキシメチルカンプトテシンが一方的に又
は優先的に得られる。７−ジアルコキシメチルカ
ンプトテシン及び７−アルコキシメチルカンプト
テシンの両者が同時に生成するような場合は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイ、高速液体クロ
マトグラフイなどによりそれぞれ分離精製する事
が出来る。ここで得られた７−ジアルコキシメチ
ルカンプトテシンは、カンプトテシン−７−アル
デヒドのアセタール構造に相当するものであり、
このものは、通常行なわれている加水分解により
カンプトテシン−７−アルデヒドに定量的に変換
することが出来る。一方、別途カンプトテシン−
７−アルデヒドを通常行なわれているアセタール
化の条件により処理すると７−ジアルコキシメチ
ルカンプトテシンが高収率で得られ、それは、本
発明の製造法により得た７−ジアルコキシメチル
カンプトテシンと一致する。

本発明の上記の製造法は、７−ヒドロキシメチ
ルカンプトテシンを安価な試薬を用いて簡便に７
−アルコキシメチルカンプトテシン及び７−ジア
ルコキシメチルカンプトテシンへ導く事が出来る
ものであり、特に酸化剤を用いる事なくアルデヒ
ドのアセタールに相当する７−ジアルコキシメチ
ルカンプトテシンが得られるということは、一般
のアルコール、ヒドロキシメチルキノリンの様な
複素環式化合物においても知られていなかつた新
規な知見として驚くべきことである。以下実施例
により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は
かかる実施例により限定されるものではない。

実施例１７−ヒドロキシメチルカンプトテシン（100
mg、0.264ｍmole）をメタノール−ジオキサン
（20ml−20ml）に懸濁し、濃硫酸（３ml）を加え
て溶解する。この反応混合物を35時間煮沸還流後
減圧で乾涸し、残留物をH₂O（100ml）で希釈
し、CHCl₃（100ml×３）で抽出する。この
CHCl₃層をMgSO₄で乾燥し、過し、減圧で乾
涸する。その残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ（CHCl₃）により分離、精製すると７−
ジメトキシメチルカンプトテシン（19mg、収率
17.0％）及び７−メトキシメチルカンプトテシン
（40mg、収率38.6％）が得られる。

これらの分析データは以下のとおりである。

(1) ７−メトキシメチルカンプトテシン淡黄白色針状晶 m.p.252〜257゜（dec.）〔メタノール−クロロ
ホルム〕 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3350、2920、1755、1655、
1600、1115、760。

NMR（DMSO−d₆）δ：0.94（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、1.88（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.31（3H、
ｓ）、5.20（2H、ｓ）、5.36（2H、ｓ）、5.46
（2H、ｓ）、6.51（1H、ｓ、D₂O−交換可
能）、7.39（1H、ｓ）、7.60−8.30（4H、
ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 392〔M⁺〕（C₂₂H₂₀N₂O₅＝392） (2) ７−ジメトキシメチルカンプトテシン淡黄白色針状晶 m.p.222〜224゜（dec.）〔ｎ−ヘキサン−クロ
ロホルム〕 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3340、2950、2920、1750、
1655、1440、1155、1050、750。

NMR（CDCl₃）δ：1.05（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.90（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.40
（3H、ｓ）、3.41（3H、ｓ）、5.29（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、5.49（2H、ｓ）、5.77（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.25（1H、ｓ）、7.67
（1H、ｓ）、7.67−8.34（4H、ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 422〔M⁺〕（C₂₂H₂₂N₂O₆＝422）実施例２ (1) ７−ヒドロキシメチルカンプトテシン（200
mg、0.529ｍmol.）をエタノール（20ml）に懸
濁し、濃硫酸（６ml）を加えて溶解し、７時間
煮沸環流する。反応混合物を減圧で乾涸し、残
留物にH₂O（500ml）を加えて希釈し、クロロ
ホルム（200ml×３）で抽出する。その際、水
層、クロロホルム層の両方に不溶な固体を取
する（７−ヒドロキシメチルカンプトテシン、
回収）。クロロホルム層を合せ、MgSO₄で乾燥
し、乾涸し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ（CHCl₃）により精製すると７−ジ
エトキシメチルカンプトテシン（24mg、収率16
％）及び７−エトキシメチルカンプトテシン
（27mg、収率20.7％）が得られる。また、少量
の７−ヒドロキシメチルカンプトテシンが回収
された（回収量合計79mg）。

分析データ (1) ７−エトキシメチルカンプトテシン淡黄白色針状晶 m.p.139〜142゜〔エタノール−クロロホル
ム〕 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、2950、2920、2860、
1745、1655、1600、1230、1155、760。

NMR（CDCl₃）δ：1.04（３、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.38（3H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz）、1.83
（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.81（2H、ｑ、Ｊ
＝6.8Hz）、5.18（2H、ｓ）、5.27（1H、
ｄ、Ｊ＝16.6Hz）、5.43（2H、ｓ）、5.76
（1H、ｄ、Ｊ＝16.6Hz）、7.65（1H、ｓ）、
7.65−8.28（4H、ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 406〔M⁺〕〔C₂₃H₂₂N₂O₅＝
406） (2) ７−ジエトキシメチルカンプトテシン淡黄白色針状晶 m.p.223−224゜（dec.）〔エタノール〕 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、2960、2920、2880、
1740、1655、1600、1155、1050、765。

NMR（CDCl₃）δ：1.17（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz）、1.28
（3H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz）、1.90（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz）、3.70（4H、ｍ）、5.29（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.50（2H、ｓ）、5.76
（1H、ｄ、16Hz）、6.36（1H、ｓ）、7.66
（1H、ｓ）、7.64−7.87（2H、ｍ）、8.19−
8.39（2H、ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 450〔M⁺〕（C₂₅H₂₆N₂O₆＝
450） (2) カンプトテシン−７−アルデヒド（200mg、
0.532ｍmol.）をエタノール（50ml）に溶解
し、三フツ化ホウ素・エーテル（１ml）を加え
3.5時間煮沸還流する。反応混合物を減圧で乾
涸し、残留物に水（100ml）とクロロホルム
（100ml）を加えて振り、更に水層をクロロホル
ム（100ml）で抽出する。クロロホルム層を合
せて硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧
で乾涸する。その残留物をシリカゲルクロマト
グラフイ（10％−ｎ−ヘキサン−クロロホル
ム）により精製すると209mg（収率87.3％）の
７−ジエトキシメチルカンプトテシンが黄白色
の結晶として得られる。

このものの分析データは上記(1)の分析データ(2)
に記載したそれと同一であつた。

実施例３７−ヒドロキシメチルカンプトテシン（100
mg、0.264ｍmol.）をｎ−ブタノール（30ml）に
懸濁し、濃硫酸（５ml）を加えて2.5時間煮沸還
流する。反応混合物を減圧で乾涸し、残留物を水
（100ml）で希釈し、クロロホルム（100ml×３）
で抽出する。クロロホルム層を合せてMgSO₄で
乾燥し、過し、減圧で乾涸し、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイ（CHCl₃）により精製する
と７−ブトキシメチルカンプトテシン（48mg、収
率41.8％）が淡黄白色の結晶として得られる。

分析データ (1) ７−ブトキシメチルカンプトテシン淡黄白色針状晶 m.p.142−144゜〔ｎ−ヘキサン−クロロホル
ム〕 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、2950、2930、2860、
1745、1660、1155、760。

NMR（CDCl₃）δ：0.97（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.03（3H、ｔ、Ｊ＝6.3Hz）、1.10−
1.80（4H、ｍ）、1.90（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、3.70（2H、ｔ、Ｊ＝6.3Hz）、5.17
（2H、ｓ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.42
（2H、ｓ）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.66
（1H、ｓ）、7.50−8.30（4H、ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 434〔M⁺〕（C₂₅H₂₆N₂O₅＝434）実施例４７−ヒドロキシメチルカンプトテシン（50mg、
0.132ｍmol.）をｎ−ブタノール（40ml）に懸濁
し、濃硫酸（２滴）を加え、30分間煮沸還流す
る。反応混合物を減圧で乾涸し、残留物を水
（100ml）で希釈し、クロロホルム（100ml×３）
で抽出する。このクロロホルム層を合せて
MgSO₄で乾燥し、過し、減圧で乾涸する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフイ（CHCl₃）に
より精製すると、７−ジブトキシメチルカンプト
テシン26mg（収率38.7％）が淡黄白色の結晶とし
て得られる。このものの分析データは以下のとお
りである。

m.p.107−111゜〔ｎ−ヘキサン−クロロホル
ム〕 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、2950、2930、2860、1750
、
1660、1610、1590、1155、1050、765。

NMR（CDCl₃）δ：0.88（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.11（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.14−1.79（8H、
ｍ）、1.90（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.57（4H、
ｍ）、5.29（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.50（2H、
ｓ）、5.77（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.36（1H、
ｓ）、7.68（1H、ｓ）、7.50−7.80（2H、ｍ）、
8.20−8.40（2H、ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 506〔M⁺〕（C₂₉H₃₄N₂O₆＝506）参考例７−ジエトキシメチルカンプトテシン（250
mg、0.555ｍmol.）を氷水（15ml）に懸濁し、濃
塩酸（25ml）を加えて溶解する。この混合物を室
温で18時間撹拌した後、氷水（500ml）で希釈
し、クロロホルム（200ml×３）で抽出する。ク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、減圧で乾涸すると、187mg（収率89.6％）の
カンプトテシン−７−アルデヒドが黄色の固体と
して得られる。

分析データ m.p.256−260゜（dec.）（ベンゼンより） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3350、3080、2960、2925、2860
、
1750（ラクトン）、1690（CHO）、1655（ラク
タム）、1600、1460、1225、1155、765。

NMR（CDCl₃）δ：1.18（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、
1.93（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、5.31（1H、ｄ、Ｊ
＝16Hz、C₁₇−Ｈ）、5.63（2H、ｓ、C₅−Ｈ）、
5.80（1H、ｄ、16Hz、C₁₇−Ｈ）、7.68（1H、
ｓ、C₁₄−Ｈ）、7.90（2H、ｍ）、8.38（1H、
ｍ）、8.80（1H、ｍ、C₆−Ｈ）、11.20（1H、
ｓ、ＣＨＯ）。

MS：ｍ／ｅ 376〔M⁺〕（C₂₁H₁₆N₂O₅＝376）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは−CH₂OR′又は−CH（OR′）₂であり、
R′は低級アルキル基又はアラルキル基である）
で表わされる７位置換カンプトテシン誘導体。２７−ヒドロキシメチルカンプトテシンを低級
アルコール又はアラルキルアルコール中で酸で処
理する事を特徴とする一般式（式中Ｒは、−CH₂OR′又は−CH（OR′）₂であり、
R′は低級アルキル基又はアラルキル基である）
で表わされる７位置換カンプトテシン誘導体の製
造法。