JPS6245227B2 - - Google Patents

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JPS6245227B2
JPS6245227B2 JP60070161A JP7016185A JPS6245227B2 JP S6245227 B2 JPS6245227 B2 JP S6245227B2 JP 60070161 A JP60070161 A JP 60070161A JP 7016185 A JP7016185 A JP 7016185A JP S6245227 B2 JPS6245227 B2 JP S6245227B2
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alkyl
aralkyl
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JP60070161A
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Hyuuguru Heruberuto
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Miles Laboratories Inc
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Publication date
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    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
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    • C12Q1/34Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
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    • C07D231/56Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
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    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C12Q2334/70O-linked chromogens for determinations of hydrolase enzymes, e.g. glycosidases, phosphatases, esterases the product, e.g. phenol, naphthol being diazotised in situ, e.g. with Fast Red
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明は、新芏色原䜓であるヒドロキシベンゟ
む゜チアゟヌル及びヒドロキシベンゟピラゟ
ヌルのアミノ酞゚ステル及びペプチド゚ステル、
その補造方法に関する。新芏゚ステルは、特に尿
䞭の癜血球の怜出に奜適に䜿甚される。 䜓液、特に尿䞭の癜血球の怜出は、腎臓及び尿
生殖路の病気の蚺断に極めお重芁である。この怜
出は、元来、非遠心分離尿又は尿沈積物䞭の癜血
球を蚈数するこずによ぀お実斜された。䞡方の方
法においお、完党な癜血球だけを蚘録するこずが
できる。しかしながら、癜血球分解速床が尿媒䜓
に応じお広範に倉動するこずは公知である。䟋え
ば、匷アルカル性尿䞭では、癜血球の半枛期はわ
ずか60分である。このこずは、枬定される癜血球
数が䜎すぎるこずを意味する。この溶解誀差を別
にしお、遠心分離しおいない均質化尿䞭の癜血球
の定量的顕埮鏡枬定は、蚈数宀䞭で極めお正確な
数倀を䞎える。それにもかかわらず、この方法は
煩雑で、時間がかかり、熟緎化を芁するので、実
際にはほずんど䜿甚されおいない。 埓぀お、医療実務においお、尿䞭の癜血球の奜
たしい枬定方法は、尿沈積物䞭のいわゆる芖野法
であ぀た。この方法には、たず、詊料沈積物
を遠心分離によ぀お埗なければならない。しか
し、尿の他の成分もそれによ぀お濃瞮され、他の
成分、䟋えば塩及び䞊皮现胞が癜血球の顕数鏡蚈
数を著しく困難にする。沈積物含有量の倉動、䞍
均䞀な沈積物及び光孊的蚭蚈の異なる顕埮鏡によ
り、癜血球数に比范的倧きい誀差数癟たで
が生じた。 これらの困難を回避するには、癜血球は広い酵
玠スペクトルを有するので、皮々の䜓液䞭の癜血
球の怜出原理ずしお、酵玠反応を䜿甚する詊みが
既になされおいた。 䟋えば、䜓液䞭の癜血球の怜出詊薬は西ドむツ
特蚱出願公開第2826965号及び同第2836644号公報
から公知であり、これらの公報では、癜血球䞭に
存圚する゚ステル分解及び又は蛋癜分解掻性が
分析に利甚されおいる。スルホンフタレむン゚ス
テル又はアゟ色玠゚ステルは、癜血球゚ステラヌ
れ及び又はプロテアヌれ甚基質ずしお䜿甚され
おいる。酵玠反応においお攟出される色玠を次
に、公知方法で枬定する。しかしながら、これら
の公報に蚘茉されおいる詊薬は、癜血球濃床が䜎
い堎合に、反応時間が長すぎるので、なお実甚す
るには鋭敏でない。 プロテアヌれ及び゚ステラヌれを怜出する皮々
の方法は、組織化孊的及び现胞化孊的酵玠孊から
も知られおいる䟋えば、ピアヌスA.G.E.
Pearse著、ヒストケミストリむ、セオレテむ
カル・アンド・アプラむドHistochemistry、
Theoretical and Applied、第版、チダヌチ
ル・リビングストヌンChurchill
Livingstone発行、゚デむンバラ−ロンドン−
ニナヌペヌク、1968幎参照。䞀般に、無色又は
わずかに着色した゚ステルを怜出に䜿甚するが、
これらは酵玠によ぀お無色の酞ず同様に無色のア
ルコヌルプノヌル成分に分解される。次
に、プノヌル成分をその埌の反応で、䟋えばゞ
アゟニりム塩ずカツプリングさせるか、又は酞化
によ぀お無色の生成物に倉える。䟋えば、゚フ・
シナマルツF.Schmalzl及び゚むチ・ブラり
ンシナタむナヌH.Braunsteinerは、クリン・
ノシナルKlin.Wschr.第46巻、642頁1968
幎に、基質ずしおナフトヌル−AS−−クロ
ロアセテヌト及び遊離されるナフトヌルず共に着
色アゟ化合物を圢成するゞアゟニりム塩を甚いる
特殊な现胞化孊的癜血球゚ステラヌれ怜出法を蚘
茉しおいる。 しかし、この皮の成分系は、極めお感床が䜎
い癜血球5000Όを含む詊料でも、ただ、反
応しないので、䜓液、䟋えば尿䞭での癜血球の
迅速か぀簡単な怜出には䞍適圓であるこずが刀぀
た。 英囜特蚱−1128371号及びペヌロツパ特蚱第
−12957号は、䜓液䞭の加氎分解酵玠を怜出す
るため色原䜓基質ずしおむンドキシル及びチオむ
ンドキシル゚ステルを䜿甚するこずを蚘茉しおい
る。基質が酵玠分解されるず、遊離むンドキシル
が圢成され、これをその埌、酞化しお、容易に怜
出しうる青色色玠むンゞゎにする。ペヌロツパ特
蚱第−12957号に基づく垂販の詊隓手段は、
−トシル−−アラニン−むンドキシル゚ステ
ルを含浞した玙ストリツプから成る。詊隓スト
リツプを癜血球を含む尿詊隓䞭に浞挬するず、ス
トリツプは青色に倉わる。しかしながら、最終的
呈色を達成し、詊隓を評䟡できるようになるたで
の長い埅ち時間が、この補品の顕著な欠点であ
る。 ペヌロツパ特蚱第−14929号は、酵玠分解反
応のため皮々の促進剀ピリゞン誘導䜓、むミダ
ゟヌル誘導䜓、アルコヌル類、金属錯䜓に぀い
お蚘茉しおいる。しかしながら、むンドキシルが
完党に酞化されるたでに比范的長い時間を芁し、
詊隓感床が䜎いこず怜出限界数千癜血球Ό
が、なお欠点である。同じこずは、ペヌロツ
パ特蚱第−34323号により癜血球酵玠の基質ず
しおロむコ−むンドアニリンの゚ステルを䜿甚す
る堎合にも圓おはたる。 ペヌロツパ特蚱第−39880号明现曞はペヌロ
ツパ特蚱第−12957号及び同第14929号により基
質ず、前蚘のゞアゟニりム塩ずカツプリングさせ
る怜出原理ずの組み合わせを提䟛しおいる。この
方法で癜血球の怜出限界を著しく䜎枛するこずが
できるが、実際に䜿甚するのに望たれる15〜20癜
血球Όの怜出感床はただ達成されない。 埓぀お、本発明の目的は、高い怜出感床ず癜血
球酵玠による迅速な分解及びゞアゟニりム塩ずの
迅速か぀匷い呈色反応ずを合わせも぀、゚ステル
分解酵玠の新芏色原䜓基質を芋いだすこずであ぀
た。この目的は、本発明による゚ステルによ぀お
達成される。 本発明は、䞀般匏 匏䞭X1は窒玠又は硫黄を衚しX2は窒玠を衚
しR1、R2及びR3は氎玠を衚しはグリシ
ン、アラニン、バリン、ロむシン、む゜ロむシ
ン、プニルアラニン、チロシン及びリゞンから
遞ばれるアミノ酞基又は該アミノ酞〜個から
なるペプチド基を衚しは氎玠又はアルキル
−、アリヌル−及びアルアルキル−オキシカルボ
ニル基、アルキル−及びアルアルキル−オキシチ
オカルボニル基、アルキル−、アリヌル−及びア
ルアルキル−スルホニルもしくは−スルプニル
基、ビニルオキシカルボニル基、シクロヘキセニ
ルオキシカルボニル基、ホスホリル基䞊びにカル
バミル基から遞ばれる窒玠保護基を衚すの化合
物に関する。 本発明は、曎に、䞀般匏 匏䞭X1、X2、R1、R2及びR3は前蚘のものを衚
すのプノヌルを䞀般匏 −−OH  匏䞭及びは前蚘のものを衚すのアミノ酞
若しくはペプチド又はその適圓な反応性誘導䜓ず
ペプチド化孊に垞甚の方法で反応させるこずを特
城ずする本発明による゚ステルの補造方法に関す
る。 適圓な反応性誘導䜓は、酞ハラむド及びペプチ
ド合成に垞甚の混成無氎物、䟋えばクロロギ酞゚
チルずの無氎物、又は掻性゚ステル、䟋えばペン
タクロロプニル゚ステル又は−ヒドロキシベ
ンゟトリアゟヌル゚ステルである。 本発明の化合物は、(a)色原䜓酵玠基質、(b)ã‚žã‚¢
ゟニりム塩、必芁に応じお(c)緩衝剀及び必芁に応
じお(d)担䜓及び又は垞甚の添加剀を含む゚ステ
ル分解及び又は蛋癜分解酵玠の怜出詊薬の色原
䜓酵玠基質ずしお甚いるこずができる。 詊料を該詊出詊薬ず接觊させ、起こ぀た呈色反
応を枬定するこずにより液䜓詊料、殊に䜓液䞭の
゚ステル分解及び又は蛋癜分解酵玠を怜出する
こずができる。 本発明においお、䞀般匏の奜たしい化合
物は、X1が硫黄を衚す化合物である。 基−−−が䞀般匏の化合物におい
お䜍に存圚するのが奜たしい。 最埌に、−−は、䞀般匏 匏䞭R4は氎玠、又は堎合により分岐したアルキ
ル基、シクロアルキル基、アルアルキル基を衚
し、これらの基は〜15個、奜たしくは〜個
の炭玠原子を有し、堎合により個又は個、特
に個のヒドロキシル基、メルカプト基、カルボ
キシル基、アミノ基又はグアニド基で眮換されお
おり、R5は氎玠又は奜たしくは−COO−アルキ
ル基、−COO−アルアルキル基、−COO−アリヌ
ル基、−SO2−アルキル基又は−SO2−アリヌル基
を衚し、アルキル基は〜個の炭玠原子、奜た
しくは〜個の炭玠原子を有する盎鎖又は分岐
鎖の基であり、アリヌル基は奜たしくは〜12個
の炭玠原子、奜たしくは個の炭玠原子を含み、
堎合により炭玠原子数〜のアルコキシ基又は
ハロゲン基で眮換されおいるの基を衚すのが奜
たしい。 −−は、特に奜たしくは、倩然に存圚する
アミノ酞又はこのような酞〜個のペプチド
の、前蚘窒玠保護基を有する基を衚す。 アミノ酞基は、その−又は−圢又はそのラ
セミ圢で存圚しうる。特に奜たしい基は、グリシ
ン、アラニン、バリン、リゞン、ロむシン、む゜
ロむシン、プニルアラニン及びチロシンの基で
あり、それぞれの堎合に−圢が特に奜たしい。
存圚する遊離ヒドロキシル基をアシル化、奜たし
くはアセチル化するこずができる。 の定矩におけるペプチド基は、䟋えばゞ−、
トリ−、テトラ−及びペンタ−ペプチド、奜たし
くはゞ−及びトリペプチドを衚す。 䞀般匏のプノヌル類は、自䜓公知であ
るか、又は公知方法で補造される。 䞀般匏のプノヌル類の補造方法は、䟋
えば䞋蚘の参照文献に蚘茉されおいる。フランケ
Frankeら著、アルツナむミツテル−フオルシ
ナングArzneimittel−Forschung第30巻11
頁1831〜1838幎ドむツ特蚱第−2704793号
公報、デむビヌスDavies、゜クSoc.、
1955、2412クラヌクClarkeら著、瞮合し
たむ゜チアゟヌル類Condensed Isothiazoles
第郚、ゞ゚む・ケム・レス・シノプJ.Chem.
Res.Synop.第巻197頁1980幎及びヒ
ドロキシむンダゟヌル・むン・ザ・ケミストリ
む・オブ・ヘテロサむクリツク・コンパりンズ
Hydroxyindazole inThe Chemistry of
Heterocyclic Compounds第22å·»336〜340頁、
アヌル・゚むチ・りむリむR.H.Wiley線。 本発明による化合物は、䞀般匏のプノ
ヌル類及び䞀般匏のアミノ酞若しくはペプ
チド又はそれらの反応性誘導䜓特に酞ハラむド
又は掻性゚ステルから、ペプチド化孊から自䜓
公知の合成方法によ぀お補造するこずができる。
この皮の方法は、䟋えば、䞋蚘の刊行物及び本
明现曞に匕甚する文献、即ち、ゞダノツフ
Janoffら著、プロク・゜ク・むクスペル・ビ
オル・メドProc.Soc.Exper.Biol.Med.第136
巻、1045〜1049頁1971幎スむヌトマン
Sweetmanら著、ゞ゚む・ヒスト・゜クJ.
Hist.Soc.第22å·»327〜339頁ダクプケ
Jakubkeら著、ケム・ベルChem.Ber
100、2267〜2372頁1967幎及び特に、フヌベ
ン−ワむルHouben−Weyl著、メトヌデン・
デル・オルガニツシ゚ン・ヘミヌMethoden
der organischen Chemie、第巻及び
巻に蚘茉されおいる。 本発明の化合物を゚ステル分解及び又は蛋癜
分解酵玠の怜出甚詊薬に甚いる際には、本発明の
化合物の他に、䞀般匏 匏䞭R′1は䜎玚アルキル基、䜎玚アルコキシ基、
䜎玚アルキルメルカプト基、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭玠原
子数〜のアルキルスルホンアミド基、アリヌ
ルスルホンアミド基、炭玠原子数〜のアルキ
ルスルホン基、アリヌルスルホン基、スルホン酞
又はカルボン酞、−モノホリノ基、−チオモ
ルホリノ基、−ピロリゞノ基、堎合により
N′−アルキル化−ピペラゞノ基又は−ピペ
リゞノ基、ハロゲン又は氎玠を衚し、R′3は䜎玚
アルキル基、䜎玚アルコキシ基、アリヌルオキシ
基、䜎玚アルキルメルカプト基、アルキルアミノ
基、ゞアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、ニト
ロ基、シアノ基、炭玠原子数〜のアルキルス
ルホンアミド基、アリヌルスルホンアミド基、炭
玠原子数〜のアルキルスルホン基、アリヌル
スルホン基、スルホン酞又はカルボン酞、−モ
ルホリノ基、−チオモルホリノ基又は−ピロ
リゞノ基、堎合によりN′−アルキル化−ピペ
ラゞノ基又は−ピペリゞノ基又はプニルアミ
ノ基、堎合により䜎玚アルキル基若しくは䜎玚ア
ルコキシ基で眮換されたプニル基、ハロゲン又
は氎玠を衚し、R′2、R′4及びR′5は、同䞀又は異
なり、それぞれ䜎玚アルキル基、䜎玚アルコキシ
基、ニトロ基、炭玠原子数〜個のアルキルス
ルホンアミド基、アリヌルスルホンアミド基、炭
玠原子〜のアルキルスルホン基、アリヌルス
ルホン基、スルホン酞基又はカルボン酞基又は䜎
玚アルキルメルカプト基、ハロゲン又は氎玠を衚
し、は安定化陰むオンを衚し、それぞれの堎合
に個の隣接する基R1〜R5が閉環しお、堎合に
よりハロゲン、炭玠原子〜のアルキル基、炭
玠原子数〜のアルコキシ基又はニトロ基、ス
ルホン酞基又はカルボン酞基で眮換されたベンれ
ン環を圢成するこずができ、ナフタリン系のゞア
ゟニりム塩を圢成するのゞアゟニりム塩を含
む。 䞀般匏においお、奜たしくは、R′1は炭
玠原子数〜のアルキル基、炭玠原子数〜
のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ハ
ロゲン又は氎玠を衚し、R′3は炭玠原子数〜
のアルキル基、炭玠原子数〜のアルコキシ
基、アリヌルオキシ基、炭玠原子数〜のアル
キルアミノ基、炭玠原子数〜のゞアルキルア
ミノ基、ニトロ基、炭玠原子数〜のアルキル
スルホンアミド基、アリヌルスルホンアミド基、
炭玠原子数〜のアルキルスルホン基、アリヌ
ルスルホン基、−モルホリノ基、−ピロリゞ
ノ基、プニルアミノ基又はスルホン酞基又は氎
玠を衚し、R′2、R′4及びR′5は同䞀又は異なり、
炭玠原子数〜のアルキル基、炭玠原子数〜
のアルコキシ基、炭玠原子数〜のアルキル
アミノ基、炭玠原子数〜のゞアルキルアミノ
基、ニトロ基、炭玠原子数〜のアルキルスル
ホンアミド基、アリヌルスルホンアミド基又はス
ルホン酞基、ハロゲン又は氎玠を衚す。 それぞれの堎合に、個の隣接する基R′1〜R′5
は閉環しお、ベンれン環を圢成するこずができ、
これは堎合によりハロゲン又は炭玠原子数〜
のアルキル基又は炭玠原子数〜のアルコキシ
基又はニトロ基又はスルホン酞基で眮換されおい
おもよい。 䞀般匏においお、アリヌル基はそれぞれ
〜12個の炭玠原子、奜たしくは個の炭玠原子
を含む芳銙族基を衚し、堎合によりハロゲン又は
炭玠原子数〜のアルキル基又は炭玠原子数
〜のアルコキシ基で眮換されおいる。 䞀般匏のゞアゟニりム塩は、自䜓公知で
あるか又は自䜓公知の方法によ぀お補造するこず
ができる「フヌベン−ワむルHouben−Weyl
著、メ゜ツド・オブ・オヌガニツク・ケミストリ
ヌMethods of Organic Chemistry、第
巻参照。 本発明の化合物を甚いた詊薬は、怜出すべき酵
玠による色原䜓基質の分解を促進する物質
を含むのが奜たしい。可胜な、このような促進剀
は、䟋えばペヌロツパ特蚱第−14929号に蚘茉
されおいる化合物であり、炭玠原子数〜25、奜
たしくは炭玠原子数10〜20の脂肪族アルコヌル
堎合により䞍飜和であ぀おもよいが奜たし
い。このような奜たしい促進剀は、䟋えば−デ
カノヌル、−ドデカノヌル及び特に−りンデ
カノヌルである。特に奜たしい促進剀は、塩基性
アミノ酞を含むホモポリアミノ酞又はコポリアミ
ノ酞むヌ・カチアルスキむE.Katchalski
著、アドバンシむズ・オブ・プロテむン・ケミス
トリむAdvances of Protein Chemistry第13
巻、243〜493頁1958幎及びシヌ・ビヌ・ア
ンフむンれンC.B.Anfinsen、゚ム・゚ル・ア
ン゜ンM.L.Anson、ゞ゚む・テむ・゚ドサル
J.T.Edsall及びケむ・バむリむK.Bailey
線集者アカデミツク・プレス・むンコヌポ
レむテツドAcademic Press.Inc.ニナヌペ
ヌク州ニナヌペヌク垂発行及び逐次ポリアミノ
酞である。可胜な塩基性アミノ酞は、偎鎖にアミ
ノ基又はグアニド基を有するアミノ酞である。こ
れらは特に、リゞン及びオルニチン、䞊びにアル
ギニン、及び曎に倩然に存圚しない塩基性アミノ
酞、䟋えばゞアミノ酪酞、ゞアミノプロピオン酞
又はゞアミノピメリン酞である。構成アミノ酞
は、ポリアミノ酞䞭にラセミ圢又は光孊掻性−
又は−圢で存圚するこずができる。ポリアミノ
酞の分子量数平均は1000〜2000000であり、
奜たしくは5000〜500000である。塩基性アミノ酞
の含有率は、〜100モル、奜たしくは20〜100
モルである。 促進剀は、䞋蚘の詊隓具を補造する際の含浞液
の0.5〜10重量、奜たしくは〜重量の量
で䜿甚するのが奜たしい。 蛋癜分解酵玠及び特に癜血球酵玠の怜出甚の詊
薬は、適圓な緩衝剀系を含むのが奜たしい。この
目的で可胜な系は、䟋えば燊酞塩、硌酞塩、炭酞
塩重炭酞塩、炭酞塩、バルビツヌル酞塩、トリ
ス−ヒドロキシメチル−アミノメタントリ
ス、−アミノ−−メチル−プロパン−・
−ゞオヌルアメゞオヌル又はアミノ酞緩
衝剀であり、PH倀及び容量は原則ずしお枬定溶液
又は詊薬ストリツプにおいおPH倀が〜10、奜た
しくは〜になるように遞択する。 前蚘怜出甚詊薬は、自䜓公知の掗浄剀を含んで
いおよい。なぜならば、これにより䞀局均質な色
玠分垃及び䞀局匷い呈色が達成されるからであ
る。可胜な掗浄剀は陜むオン性及び陰むオン性掗
浄剀、䞊びに䞡性及び非むオン性掗浄剀である。
これらの掗浄剀ずしおは、䟋えば、ベンゞル−ゞ
メチル−テトラデシルアンモニりムクロリド、ド
デシル硫酞ナトリりム、れフむロ−ル、ポリビニ
ルピロリドン、掻性剀ずしお前蚘のポリアミノ
酞、ヘパリノむド及びこれらの化合物の混合物が
挙げられる。 前蚘怜出甚詊薬においお、前蚘の詊薬を自䜓公
知の䞍掻性担䜓に組み蟌むのが奜たしく、特に奜
たしい担䜓マトリツクスは倚孔性物質、䟋えば特
に玙、及びプラスチツク補膜、ガラス繊維マツ
ト米囜特蚱第3846247号明现曞、倚孔性セラミ
ツクストリツプ、合成䞍織垃、スポンゞ状物質
米囜特蚱第3552928号明现曞、プルト、繊
維、朚材、セルロヌス又はシリカゲルである。 この目的で、前蚘の担䜓を、易に陀去しうる適
圓な溶剀、䟋えば、氎、メタノヌル、゚タノヌ
ル、アセトン、ゞメチルホルムアミド又はゞメチ
ルスルホキシド䞭の前蚘詊薬の溶液で含浞する。
これは぀の別工皋で行うのが奜たしい。即ち、
たず、材料を緩衝剀及び他の氎溶性添加剀を含む
氎溶液で含浞する。次いで、これを䞀般匏
の色原䜓酵玠基質及び掻性剀の溶液で含浞する。
しかしながら、含浞を別の順序で又は組成の異な
る皮の含浞溶液を甚いお実斜するこずもでき
る。含浞溶液又は詊隓すべき液䜓が本発明による
化合物及びゞアゟニりム塩を10-4〜10-1モル
、特に10-3〜10-2モルの濃床で含むのが奜
たしい。 玙をマトリツクスずしお䜿甚する堎合には、
完成詊隓玙をそのたた䜿甚するか、又は自䜓公知
の方法で把手で接着させるか、又は奜たしくは、
䟋えば西ドむツ特蚱出願公開第2118455号公報に
よりプラスチツクず埮现なメツシナ網ずの間に封
入するこずができる。 フむルムず被芆した詊隓ストリツプを補造する
ため、奜たしくはすべおの詊隓をフむルム圢成物
質、䟋えばポリビニル゚ステル又はポリアミドの
溶液又は分散液䞭に入れ、均質に混合する。この
混合物をプラスチツク補担䜓䞊に薄い局を圢成す
るようにブラシで塗垃し、也燥する。也燥埌、こ
うしお補造したフむルムを被芆した詊隓ストリツ
プを切断し、そのたた䜿甚するか、又は自䜓公知
の方法で把手に接着させるか、又は䟋えば西ドむ
ツ特蚱出願公開第2118455号公報によりプラスチ
ツクず埮现なメツシナ網ずの間に封入するこずが
できる。 ゚ステル分解及び又は蛋癜分解酵玠に、特に
癜血球酵玠を怜出するための蚺断剀は、詊薬詊隓
の前蚘成分に垞甚の薬品添加剀を添加し、混合物
を造粒するこずによ぀お粉末混合物又は詊薬錠剀
の圢で補造するこずができる。この皮の添加剀
は、䟋えば炭氎化物䟋えば単糖類、オリゎ糖若
しくは倚糖類、又は糖アルコヌル䟋えばマン
ニツト、゜ルビツト若しくはキシリツト、又は
他の可溶性䞍掻性化合物、䟋えばポリ゚チレング
リコヌル若しくはポリビニルピロリドンである。
粉末混合物又は詊薬錠剀は、䟋えば、玄50〜200
mg、奜たしくは50〜80mgの最終重量を有する。 それぞれの堎合に、玄〜20mg、奜たしくは玄
10mgの合蚈重量を有する凍結也燥物を補造するに
は、詊薬に必芁なすべおの詊薬の他に、垞甚の構
造圢成剀、䟋えばポリビニルピロリドン及び必芁
に応じお他の充填剀、䟋えばマンニツト、゜ルビ
ツト若しくはキシリツトを含む溶液を凍結也燥す
る。 溶液の圢の蚺断剀は、詊隓に必芁なすべおの詊
薬を含むのが奜たしい。可胜な溶剀は、氎及び氎
ず氎溶性有機溶剀、䟋えばメタノヌル、゚タノヌ
ル、アセトン若しくはゞメチルホルムアミドずの
混合物である。貯蔵䞊の理由では、詊隓に必芁な
詊薬薬を以䞊の溶液に分割し、これを実際の詊
隓の間に䞀緒にするのが有利である。 こうしお補造した蚺断剀は、詊薬すべき䜓液䞭
に浞挬するか又は詊隓すべき䜓液に添加した埌、
゚ステル分解及び又は蛋癜分解酵玠、特に癜血
球酵玠の存圚を、発色により迅速か぀簡単に怜出
するこずができ、その発色は肉県又は分光光床蚈
で、䟋えば反射枬光法で、すなわち、キナベツト
䞭で枬定するこずができる。䞀现胞圓たりの癜血
球酵玠の掻性はほが䞀定のパラメヌタず芋なされ
るので、詊隓する䜓液の癜血球濃床を発色の匷床
から枬定するこずができる。これにより、前蚘蚺
断剀を甚いお完党な癜血球及び溶解した癜血球を
蚘録する。なぜならば癜血球酵玠の掻性は、癜血
球の溶解埌でも完党に保持されるからである。埓
぀お、溶解珟象による誀差は生じない。 䞋蚘の実斜䟋は本発明を説明するためのもので
ある。特に断らない限り、量は重量郚又は重量
を衚すものずする。 実斜䟋  −トシル−−アラニル゚ステルの補造 この゚ステルは、それぞれの堎合に、䟋えば
−トシル−−アラニルクロリドを無氎メチル゚
チルケトン又は無氎トル゚ン䞭で粉末炭酞カリり
ムの存圚䞋でプノヌル類ず反応させるこずによ
぀お補造した。玄55℃で〜12時間撹拌した埌、
40〜70のプノヌルが反応しおいた。プノヌ
ルK2CO3酞クロリドのモル比は、通垞
1.51.5であ぀た。PH倀は、党反応期間を通じお
玄であ぀た。埌凊理のため、炭酞カリりムを50
℃で去し、次に溶剀を真空䞭で蒞発させた。生
成物をシリカゲル−溶離剀䟋えば石油゚ヌテ
ルアセトン玄を甚いおカラムクロマ
トグラフむヌし、その埌、再結晶させるこずによ
぀お粟補した。 −トシル−−アラニン 文献む−・フむツシダヌE.Fischer及びダ
ブリナヌ・リツプシツツW.Lipschitz著、
ビむB.第48巻、362頁1915幎 −アラニン83.70.93モルを玄2N−氎
酞化ナトリりム溶液465mlに溶かす。この溶液
に−トル゚ンスルホニルクロリド186
0.976モルを70〜72℃で20分かけお少量ず぀
添加する。スルホニルクロリドの添加の間、自
動滎定装眮を甚いお玄2Nの氎酞化ナトリりム
溶液で反応混合物をPH10に保持する。ここにお
いお、2N氎酞化ナトリりム溶液560mlが消費さ
れる。反応混合物のPHがもはや倉化しなくな぀
たら、混合物を15〜℃に冷华し、37匷床の
塩酞でPHにする。分離した生成物を吞匕過
し、湿぀たフむルタヌケヌキを氎2350mlから再
結晶させる。 収量融点132〜135℃の−−トシルアラニン
185.5理論量の82。 −トシル−−アラニルクロリド −トシル−−アラニン158.10.65モ
ルを40℃の塩化チオニル350ml䞭で、柄明な溶
液が圢成するたで、撹拌する。過剰の塩化チオニ
ルを氎流ポンプの真空䞋に溜去する。フラスコ内
の残枣を蒞留したトル゚ン300mlに取る。埗られ
る柄明で、わずかに黄色の溶液を撹拌したリグロ
むン900ml䞭に泚ぐ。酞クロリドが沈柱する。翌
日、吞匕過し、軜質ガ゜リンで掗浄し、真空デ
シケヌタ䞭で塩化カルシりム氎酞化カリりム䞊
で也燥した。 収量融点81〜83℃のほずんど無色の結晶155
理論量の91。 −−トル゚ン−4″−スルホニル−−アラ
ニルオキシ−・−ベンゟむ゜チアゟヌル −ヒドロキシ−・−ベンゟむ゜チアゟヌ
ル3.02を無氎メチル゚チルケトン150ml䞭で無
æ°ŽK2CO33ず共に撹拌しながら55℃に加枩す
る。合蚈の−トシル−−アラニルクロリ
ドを55℃で時間かけお、充分撹拌しながら少量
ず぀添加する。混合物をその埌、曎に時間55℃
で撹拌する。冷华埌、K2CO3を去し、次いで溶
剀を回転蒞発噚で蒞発させる。粗補生成物をシリ
カゲルカラムで高速液䜓クロマトグラフむヌによ
぀お粟補した。溶離剀ヘキサン塩化メチレ
ン−ブタノヌル40。所望の生成物
の怜出254nでのUV。×100mgの適甚量に
察しお、合蚈100mgの−−トル゚ン−4″−
スルホニル−−アラニルオキシ−・−ベ
ンゟむ゜チアゟヌルが単離された。 −−トル゚ン−4″−スルホニル−−ア
ラニルオキシ−むンダゟヌル −ヒドロキシ−むンダゟヌル0.6を40℃で
無氎ピリゞン1.2ず䞀緒に無氎塩化メチレン50
mlに取る。無氎塩化メチレン25ml䞭に溶解した
−トシル−−アラニンクロリド1.5を40℃で
時間かけお滎加する。その埌、混合物を40℃で
曎に時間撹拌する。冷华埌、塩化メチレン溶液
を、ク゚ン酞を毎回100ml甚いお回掗浄す
る。塩化メチレン盞を硫酞ナトリりムで也燥し、
也燥剀を去した埌、宀枩で真空䞭で蒞発させ
る。こうしお埗た残枣をシリカゲル䞊でカラムク
ロマトグラフむヌによ぀お粟補する。溶離剀石
油゚ヌテルアセトン。溶剀を所望のフラ
クシペンから蒞発させた埌、0.4の−−ト
ル゚ン−4″−スルホニル−−アラニルオキ
シ−むンダゟヌルが埗られる。 同様の方法で、䞀般匏の察応するヒドロ
キシベンゟむ゜チアゟヌル及びヒドロキシむンダ
ゟヌルを特定の−保護アミノ酞又は反応性アミ
ノ酞誘導䜓ず反応させるこずによ぀お䞋蚘の基質
が埗られる−−トル゚ン−4″−スルホニ
ル−−アラニルオキシ−・−ベンゟむ゜
チアゟヌル、−−トル゚ン−4″−スルホニ
ル−−バリルオキシ−・−ベンゟむ゜チ
アゟヌル、−−−ブチルオキシカルボニ
ル−アラニルオキシ−・−ベンゟむ゜チア
ゟヌル、−−ベンゞルオキシカルボニル−
−アラニルオキシ−むンダゟヌル、−−
メチルスルホニル−−リゞルオキシ−むンダ
ゟヌル、−−4″−メトキシベンれンスルホ
ニル−−アラニルオキシ−むンダゟヌル、
−−ベンゞルオキシカルボニル−−アセチ
ル−−チロシルオキシ−・−ベンゟむ゜
チアゟヌル、−−ベンれンスルホニル−
−プニルアラニルオキシ−・−ベンゟむ
゜チアゟヌル及び−−ベンゞルオキシカル
ボニル−−バリルオキシ−むンダゟヌル。 参考䟋  玙䟋えばむヌトン・アンド・ダむクマン
Eaton and Dikeman205」を䞋蚘の溶液で順
次含浞し、次いで60℃で也燥する。 溶液  0.1モルのトリス−ヒドロキシメチル−アミ
ノメタン緩衝液PH8.4、のポリビニルピロ
リドン及び2.5のポリ−−アルギニン 溶剀氎 溶液  7.5×10-3モルの−−トル゚ン−
4″−スルホニル−アラニルオキシ−・
−ベンゟむ゜チアゟヌル及び×10-2モルの
・−ゞメトキシ−ベンれンゞアゟニりムテト
ラヒドロフルオボレヌト 溶剀無氎アセトン 淡黄色詊隓玙が埗られ、この玙は癜血球を含
む尿䞭に浞挬したずきに赀耐色に倉色する。 参考䟋  −−トル゚ン−4″−スルホニル−−
アラニルオキシ−・−ベンゟむ゜チアゟヌ
ルmg、・−ゞメトキシ−ベンれンゞアゟニ
りムテトラヒドロフルオボレヌトmg、燊酞二氎
玠カリりムmg、燐酞氎玠二ナトリりム氎和物
80mg、ポリ−−リゞンmg及びマンニツト110
mgを含む錠剀を、癜血球を含む尿mlず混合す
る。尿原料は、赀耐色に倉色する。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭X1は窒玠又は硫黄を衚しX2は窒玠を衚
    しR1、R2及びR3は氎玠を衚しはグリシ
    ン、アラニン、バリン、ロむシン、む゜ロむシ
    ン、プニルアラニン、チロシン及びリゞンから
    遞ばれるアミノ酞基又は該アミノ酞〜個から
    なるペプチド基を衚しは氎玠又はアルキル
    −、アリヌル−及びアルアルキル−オキシカルボ
    ニル基、アルキル−及びアルアルキル−オキシチ
    オカルボニル基、アルキル−、アリヌル−及びア
    ルアルキル−スルホニルもしくは−スルプニル
    基、ビニルオキシカルボニル基、シクロヘキセニ
    ルオキシカルボニル基、ホスホリル基䞊びにカル
    バミル基から遞ばれる窒玠保護基を衚すの化合
    物。  X1が硫黄を衚す特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の化合物。  ゚ステル基が䜍に存圚する特蚱請求の範囲
    第項又は第項蚘茉の化合物。  䞀般匏 匏䞭X1は窒玠又は硫黄を衚しX2は窒玠を衚
    しR1、R2及びR3は氎玠を衚しはグリシ
    ン、アラニン、バリン、ロむシン、む゜ロむシ
    ン、プニルアラニン、チロシン及びリゞンから
    遞ばれるアミノ酞基又は該アミノ酞〜個から
    なるペプチド基を衚しは氎玠又はアルキル
    −、アリヌル−及びアルアルキル−オキシカルボ
    ニル基、アルキル−及びアルアルキル−オキシチ
    オカルボニル基、アルキル−、アリヌル−及びア
    ルアルキル−スルホニルもしくは−スルプニル
    基、ビニルオキシカルボニル基、シクロヘキセニ
    ルオキシカルボニル基、ホスホリル基䞊びにカル
    バミル基から遞ばれる窒玠保護基を衚すの化合
    物を補造するため、䞀般匏 匏䞭X1、X2、R1、R2及びR3は前蚘のものを衚
    すのプノヌルを䞀般匏 −−OH 匏䞭及びは前蚘のものを衚すのアミノ酞
    若しくはペプチド又は酞ハラむド、混成無氎物及
    び掻性゚ステルから遞ばれるその反応性誘導䜓ず
    反応させるこずを特城ずするアミノ酞゚ステル及
    びペプチド゚ステルの補造方法。
JP60070161A 1984-04-06 1985-04-04 色原䜓アミノ酞゚ステル及びペプチド゚ステル及びその補造法 Granted JPS60231658A (ja)

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