JPS6241596B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- Catalysts (AREA)
Description
本発明は、Ｎb―第四ブロムサンドワイシン―
及び10―ブロムイソサンドワイシン誘導体、これ
らの製法並びに該誘導体を含有する心摶周期性障
害治療薬に関する。 アジマリン及びイソアジマリンのＮb―第四誘
導体が有用な薬理的作用、特に抗不整脈作用によ
り優れていることは知られている（西ドイツ国特
許第1154120号、同第1196207号及び同第1620559
号明細書）。商標ネオ―ジラライトマル（Neo―
Gilurytmal）で市販されている製剤は作用物質と
してこれら公知の誘導体の代表的なもの、Ｎb―
プロピル―アジマリニウム―ヒドロゲンタルトレ
ートを含有する。 本発明は、公知のＮb―第四アジマリン―及び
イソアジマリン誘導体より良好な作用物質を開示
するという課題に基いている。 この課題は一般式： 〔式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、アリル基、アルキル部分がヒド
ロキシル基で置換されていてもよいアラルキル
基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換されて
いる（１―ピペリジニル）―アルキル基、モルホ
リニル―アルキル基を表わし、かつＡは無機―又
は有機酸のアニオンである〕のＮb―第四10―ブ
ロムサンドワイシン―及び10―ブロムイソサンド
ワイシン誘導体の開示により解決される。 殊に、Ｒは一般式： 特に、基Ｒはメチル基、エチル基、アリル基、
プロピル基、ブチル基、３―メチル―ブチル基、
ヘキシル基、デシル基、ベンジル基、２―ヒドロ
キシ―エチル基、２―ヒドロキシ―２―フエニル
―エチル基、２―（４―モルホリニル）―エチル
基又は２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリジニ
ル）―プロピル基である。 Ａが薬理的に認容な酸のアニオンであると有利
であり、殊に酒石酸、オキサル酸、クエン酸、塩
酸又はリン酸のアニオン、特に酒石酸のアニオン
である。 新規誘導体は、式―ｎ： 〔式中21―ヒドロキシル基はα―位にかつ20―
エチル基はβ―位にある〕の10―ブロムサンドワ
イシン又は式―ｉ： 〔式中21―ヒドロキシ基はβ―位にかつ20―エ
チル基はα―位にある〕の10―ブロムイソサンド
ワイシンを前記のものを表わす残基Ｒを形成する
ことのできるアルキル化剤と反応させることによ
り製造する。 この際アルキル化剤とは一般式： 〔式中ｎ及びｍは数値０か又は１であつてよ
く、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状又は分
枝鎖状のアルキル基、フエニル基、ピペリジノ基
又はモルホリノ基であり、かつＹは水素原子、ヒ
ドロキシ基又はメチル基であるか、もしくはＸと
Ｙは一緒になつて結合を形成し、但しＹがヒドロ
キシル基である場合はｎは１でありかつＸとＹが
一緒になつて結合を形成する場合はｎ及びｍはそ
れぞれ１であり、かつＺは塩素原子、臭素原子又
は沃素原子か又はトシル基を表わすかもしくはｎ
は１であり、ＺとＹは一緒になつて酸素を表わし
かつｍ及びＸは前記のものを表わす〕の薬剤であ
る。それ故、実施例から明らかであるようにアル
キル化剤には狭義にアルキルハロゲニドばかりで
なく、置換されているアルキル―及びフエニルア
ルキル―ハロゲニド、―トシレート及びエポキシ
ドも挙げられる。 出発物質は等モル量で使用することができる。
過剰量のアルキル化剤を使用すると有利である。 この反応は、反応成分に対して不活性である溶
剤中で行なうと有利である。例えば、適当な溶剤
はアセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、スルホラン、ジオキサン又はアルコー
ル、例えばメタノール及びエタノールである。ア
ルキル化剤が反応条件下に自反応しない場合には
アルキル化剤を溶剤とに使用することもできる。
この反応を溶剤の沸騰温度で実施すると有利であ
るが、特に高沸点溶剤の場合には沸点より低い温
度で実施することもできる。 前記の反応で生成する10―ブロムサンドワイシ
ン又は10―ブロムイソサンドワイシンの第四塩
は、例えばこの第四塩が目的のガーレン式調剤に
好適であるか又は第四塩のアニオンが薬理的に認
容な塩である場合に式の意味で既に最終生成物
であつてよい。 例えばこの塩が吸湿性であるか又はアニオンが
薬理的に認容されないためにこの第四塩が目的の
用途に好適でない場合、得られた第四塩をアルカ
リで処理して式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の開環アルデ
ヒド塩基に変換しかつこれを酸HA（式中Ａは前
記のものを表わす）と反応させることにより式
の第四誘導体に変換する。 第四塩を開環アルデヒド塩基に変換するのに好
適なアルカリとしては例えば10％―カセイソーダ
又は水性の炭酸水素ナトリウム―又は炭酸ナトリ
ウム溶液のような水性アルカリ溶液が該当する。
有利には好適な抽出剤の存在で作業する。塩基が
十分な溶解度を有する、クロロホルム、塩化メチ
レン、酢酸エステル又はジエチルエーテルのよう
なすべての不活性な、水と混合し得ない溶剤が好
適である。抽出剤の留去、殊に真空蒸留後、塩基
は無定形で存在する。第四誘導体に更に処理する
ために開環アルデヒド塩基を無条件に単離する必
要はなく、乾燥しかつ澄明にした抽出物を使用す
ることもできる。 10―ブロムサンドワイシン又は10―ブロムイソ
サンドワイシンとエポキシドとの反応の場合、開
環アルデヒド塩基が直ちに生じ、これをＡが前記
のものを表わす酸HAを使つて式の第四誘導体
に変換する。 開環アルデヒド塩基は無定形、即ち非結晶形で
存在するので、それは明白な融点を有していな
い。ブロムサンドワイシンもしくはブロムイソサ
ンドワイシンを四級化する際に異性化がＣ―20及
びＣ―21で起り得るので、旋光値も明白な特徴付
けには問題にならない。この異性化は、純粋なブ
ロムサンドワイシン又は純粋なブロムイソサンド
ワイシンから出発するかどうかとは無関係に立体
異性の第四塩もしくはアルデヒド塩基の混合物に
誘導するが、その際に混合物の組成はブロムサン
ドワイシンから又はブロムイソサンドワイシンか
ら出発するかに応じて異なつている。異性化の程
度は、残基Ｒの必要空間とその置換の種類に相応
する。反応条件が正確には一致していない場合、
異性化比は実験毎に変化し得る。開環アルデヒド
塩基を第四誘導体に変換する際に異性体の比は著
しく変化し得る。 それ故、開環アルデヒド塩基は最も有利には
1H―核磁気共鳴スペクトルにおけるアルデヒド
プロトンの共鳴の位置及びIR―スペクトルにお
けるカルボニル吸収帯の発生により特徴付けるこ
とができる。アルデヒドプロトンの共鳴は9.0〜
9.6で起り、カルボニル吸収帯は約1700〜1720cm
-1で現われる。開環アルデヒド塩基の代表的なも
のとして第１図にNb―ヘキシル―10―ブロムイ
ソサンドワイシンの開環アルデヒド塩基のIR―
スペクトルを記載しかつ第２図には同じ化合物の
90MHz 1H―FT―NMR―スペクトルからの一部
を示す。IR―スペクトルでは1710cm-1でＣ＝Ｏ伸
縮振動が認められる。NMR―スペクトルでは低
磁場で起るC21のＯ＝CH―アルデヒドプロトン
の共鳴が特徴的であり、これはC20の唯一の隣接
プロントとのカツプリングにより周波数４Hzで分
裂する。２つのシグナルの発生はｎ型（9.50でシ
グナル）とイソ型（9.43でシグナル）とからの異
性体混合物の存在に帰因する。それぞれのピーク
の高さから異性体比を推定することができる。 次いで、固状で生成されたか又は抽出剤中に溶
解して存在する開環アルデヒド塩基を薬理的に認
容な無機又は有機の酸、殊に酒石酸、オキサル
酸、クエン酸、塩酸又はリン酸と反応させるとそ
の際に第四誘導体に変換される。 本明細書中でｎ型又はイソ型について記載する
場合、それはＣ―20の配置に関する。一般に、21
―OH基はトランス位であるが、シス位であつて
もよい。 本発明による10―ブロムサンドワイシンもしく
は10―ブロムイソサンドワイシンのNb―第四誘
導体は医学的に利用する際に抗アドレナリン作用
及び心律動化作用を呈する。しかし意外にも該新
規化合物は公知のアジマリン誘導体よりも著しく
作用が有効でかつ生理的に認容である。従つて、
この新規誘導体は公知のアジマリン誘導体に比較
して極めて僅少の投与量で比較し得る作用を発揮
する。その上、アジマリン誘導体で認められるよ
うな望ましくない陰性変力性は弱く、しかもそれ
と同時に治療範囲が大きい。 本発明により製造した作用物質は水溶液でもま
た固形でも安定かつ耐久性でありかつ常用の賦形
剤又は助剤と共に医学的に好適な投与形で治療に
使うことができる。 本発明による作用物が優れていることは後記の
表に代表的なものに関して記載した薬理学的デー
タを公知のＮb―プロピル―アジマリニウム―ヒ
ドロゲンタルトレート（ネオ―ジラライトマル
）の相応するデータと比較することにより明ら
かである。 表には次の事項が詳細に記載されている： 重量級18〜22ｇの雄のNMRIマウスに経口（p.
o）的にかつ腹腔内（i.p.）に投与した場合の急
性毒性。LD50とは投与して７日目の死亡率が実
験動物の50％である用量μモル／Kgである。
LD50はプロビツト分析〔L.Cavalli―Sforza著、
“Crundbegriff der Biomet―rie insbesondere
der statistischen Methoden bei der
Wertbemessung biologisch wirksamer
Substanzen”，Gustav Fischer Varlag出版、
Stuttgart在（1964）〕により計算した。 キヤンプベル及びリヒターの作用図〔D.E.S.
Campbell及びW.Richter共著、Acta Pharmakol.
Toxicol.”，25巻、345〜363頁（1967年）〕により
重量級18〜22ｇの雄NMRI―マウスの最少症状変
化量。最少症状変化量とは腹腔内投与後にマウス
２〜３匹の症状が変化する用量（μモル／Kg）で
ある。最少症状変化量は不所望な副作用に関する
尺度である。 ゴビアによる二重刺激法（Doppelreizme―
thode）〔W.C.Govier著、“J.Pharmakol.Exp.
Ther.”，148巻(1)、100〜105頁（1965年）〕によ
り重量級300〜400ｇの雌アルビノ・パーブライ
ト・ホワイト（Albino―Pirbright―white）モル
モツト（MS）の剔出した左心房における機能不
応時間（fRZ.）の延長及び筋収縮力（Kraft）の
低下．投与して18分後に機能不応時間が開始値の
125％に延長されもしくは筋収縮力が開始値の75
％に低下する濃度（μモル／）で表わされてい
る。更に、筋収縮力低下用量と不応時間延長用量
との商が挙げられている。この商は剔出した器官
の抗不整脈作用の“治療範囲”について明らかに
する〔K.Greef著、“Verh.Dtsch.Ges.
Kreislaufforsch.”，35巻、88〜97頁（1969年）〕。 いくつかのデータは単位μモル／Kgもしくはμ
モル／で記載したので、表には更に作用物質の
計算分子量（MG）を挙げる。
及び10―ブロムイソサンドワイシン誘導体、これ
らの製法並びに該誘導体を含有する心摶周期性障
害治療薬に関する。 アジマリン及びイソアジマリンのＮb―第四誘
導体が有用な薬理的作用、特に抗不整脈作用によ
り優れていることは知られている（西ドイツ国特
許第1154120号、同第1196207号及び同第1620559
号明細書）。商標ネオ―ジラライトマル（Neo―
Gilurytmal）で市販されている製剤は作用物質と
してこれら公知の誘導体の代表的なもの、Ｎb―
プロピル―アジマリニウム―ヒドロゲンタルトレ
ートを含有する。 本発明は、公知のＮb―第四アジマリン―及び
イソアジマリン誘導体より良好な作用物質を開示
するという課題に基いている。 この課題は一般式： 〔式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、アリル基、アルキル部分がヒド
ロキシル基で置換されていてもよいアラルキル
基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換されて
いる（１―ピペリジニル）―アルキル基、モルホ
リニル―アルキル基を表わし、かつＡは無機―又
は有機酸のアニオンである〕のＮb―第四10―ブ
ロムサンドワイシン―及び10―ブロムイソサンド
ワイシン誘導体の開示により解決される。 殊に、Ｒは一般式： 特に、基Ｒはメチル基、エチル基、アリル基、
プロピル基、ブチル基、３―メチル―ブチル基、
ヘキシル基、デシル基、ベンジル基、２―ヒドロ
キシ―エチル基、２―ヒドロキシ―２―フエニル
―エチル基、２―（４―モルホリニル）―エチル
基又は２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリジニ
ル）―プロピル基である。 Ａが薬理的に認容な酸のアニオンであると有利
であり、殊に酒石酸、オキサル酸、クエン酸、塩
酸又はリン酸のアニオン、特に酒石酸のアニオン
である。 新規誘導体は、式―ｎ： 〔式中21―ヒドロキシル基はα―位にかつ20―
エチル基はβ―位にある〕の10―ブロムサンドワ
イシン又は式―ｉ： 〔式中21―ヒドロキシ基はβ―位にかつ20―エ
チル基はα―位にある〕の10―ブロムイソサンド
ワイシンを前記のものを表わす残基Ｒを形成する
ことのできるアルキル化剤と反応させることによ
り製造する。 この際アルキル化剤とは一般式： 〔式中ｎ及びｍは数値０か又は１であつてよ
く、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状又は分
枝鎖状のアルキル基、フエニル基、ピペリジノ基
又はモルホリノ基であり、かつＹは水素原子、ヒ
ドロキシ基又はメチル基であるか、もしくはＸと
Ｙは一緒になつて結合を形成し、但しＹがヒドロ
キシル基である場合はｎは１でありかつＸとＹが
一緒になつて結合を形成する場合はｎ及びｍはそ
れぞれ１であり、かつＺは塩素原子、臭素原子又
は沃素原子か又はトシル基を表わすかもしくはｎ
は１であり、ＺとＹは一緒になつて酸素を表わし
かつｍ及びＸは前記のものを表わす〕の薬剤であ
る。それ故、実施例から明らかであるようにアル
キル化剤には狭義にアルキルハロゲニドばかりで
なく、置換されているアルキル―及びフエニルア
ルキル―ハロゲニド、―トシレート及びエポキシ
ドも挙げられる。 出発物質は等モル量で使用することができる。
過剰量のアルキル化剤を使用すると有利である。 この反応は、反応成分に対して不活性である溶
剤中で行なうと有利である。例えば、適当な溶剤
はアセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、スルホラン、ジオキサン又はアルコー
ル、例えばメタノール及びエタノールである。ア
ルキル化剤が反応条件下に自反応しない場合には
アルキル化剤を溶剤とに使用することもできる。
この反応を溶剤の沸騰温度で実施すると有利であ
るが、特に高沸点溶剤の場合には沸点より低い温
度で実施することもできる。 前記の反応で生成する10―ブロムサンドワイシ
ン又は10―ブロムイソサンドワイシンの第四塩
は、例えばこの第四塩が目的のガーレン式調剤に
好適であるか又は第四塩のアニオンが薬理的に認
容な塩である場合に式の意味で既に最終生成物
であつてよい。 例えばこの塩が吸湿性であるか又はアニオンが
薬理的に認容されないためにこの第四塩が目的の
用途に好適でない場合、得られた第四塩をアルカ
リで処理して式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の開環アルデ
ヒド塩基に変換しかつこれを酸HA（式中Ａは前
記のものを表わす）と反応させることにより式
の第四誘導体に変換する。 第四塩を開環アルデヒド塩基に変換するのに好
適なアルカリとしては例えば10％―カセイソーダ
又は水性の炭酸水素ナトリウム―又は炭酸ナトリ
ウム溶液のような水性アルカリ溶液が該当する。
有利には好適な抽出剤の存在で作業する。塩基が
十分な溶解度を有する、クロロホルム、塩化メチ
レン、酢酸エステル又はジエチルエーテルのよう
なすべての不活性な、水と混合し得ない溶剤が好
適である。抽出剤の留去、殊に真空蒸留後、塩基
は無定形で存在する。第四誘導体に更に処理する
ために開環アルデヒド塩基を無条件に単離する必
要はなく、乾燥しかつ澄明にした抽出物を使用す
ることもできる。 10―ブロムサンドワイシン又は10―ブロムイソ
サンドワイシンとエポキシドとの反応の場合、開
環アルデヒド塩基が直ちに生じ、これをＡが前記
のものを表わす酸HAを使つて式の第四誘導体
に変換する。 開環アルデヒド塩基は無定形、即ち非結晶形で
存在するので、それは明白な融点を有していな
い。ブロムサンドワイシンもしくはブロムイソサ
ンドワイシンを四級化する際に異性化がＣ―20及
びＣ―21で起り得るので、旋光値も明白な特徴付
けには問題にならない。この異性化は、純粋なブ
ロムサンドワイシン又は純粋なブロムイソサンド
ワイシンから出発するかどうかとは無関係に立体
異性の第四塩もしくはアルデヒド塩基の混合物に
誘導するが、その際に混合物の組成はブロムサン
ドワイシンから又はブロムイソサンドワイシンか
ら出発するかに応じて異なつている。異性化の程
度は、残基Ｒの必要空間とその置換の種類に相応
する。反応条件が正確には一致していない場合、
異性化比は実験毎に変化し得る。開環アルデヒド
塩基を第四誘導体に変換する際に異性体の比は著
しく変化し得る。 それ故、開環アルデヒド塩基は最も有利には
1H―核磁気共鳴スペクトルにおけるアルデヒド
プロトンの共鳴の位置及びIR―スペクトルにお
けるカルボニル吸収帯の発生により特徴付けるこ
とができる。アルデヒドプロトンの共鳴は9.0〜
9.6で起り、カルボニル吸収帯は約1700〜1720cm
-1で現われる。開環アルデヒド塩基の代表的なも
のとして第１図にNb―ヘキシル―10―ブロムイ
ソサンドワイシンの開環アルデヒド塩基のIR―
スペクトルを記載しかつ第２図には同じ化合物の
90MHz 1H―FT―NMR―スペクトルからの一部
を示す。IR―スペクトルでは1710cm-1でＣ＝Ｏ伸
縮振動が認められる。NMR―スペクトルでは低
磁場で起るC21のＯ＝CH―アルデヒドプロトン
の共鳴が特徴的であり、これはC20の唯一の隣接
プロントとのカツプリングにより周波数４Hzで分
裂する。２つのシグナルの発生はｎ型（9.50でシ
グナル）とイソ型（9.43でシグナル）とからの異
性体混合物の存在に帰因する。それぞれのピーク
の高さから異性体比を推定することができる。 次いで、固状で生成されたか又は抽出剤中に溶
解して存在する開環アルデヒド塩基を薬理的に認
容な無機又は有機の酸、殊に酒石酸、オキサル
酸、クエン酸、塩酸又はリン酸と反応させるとそ
の際に第四誘導体に変換される。 本明細書中でｎ型又はイソ型について記載する
場合、それはＣ―20の配置に関する。一般に、21
―OH基はトランス位であるが、シス位であつて
もよい。 本発明による10―ブロムサンドワイシンもしく
は10―ブロムイソサンドワイシンのNb―第四誘
導体は医学的に利用する際に抗アドレナリン作用
及び心律動化作用を呈する。しかし意外にも該新
規化合物は公知のアジマリン誘導体よりも著しく
作用が有効でかつ生理的に認容である。従つて、
この新規誘導体は公知のアジマリン誘導体に比較
して極めて僅少の投与量で比較し得る作用を発揮
する。その上、アジマリン誘導体で認められるよ
うな望ましくない陰性変力性は弱く、しかもそれ
と同時に治療範囲が大きい。 本発明により製造した作用物質は水溶液でもま
た固形でも安定かつ耐久性でありかつ常用の賦形
剤又は助剤と共に医学的に好適な投与形で治療に
使うことができる。 本発明による作用物が優れていることは後記の
表に代表的なものに関して記載した薬理学的デー
タを公知のＮb―プロピル―アジマリニウム―ヒ
ドロゲンタルトレート（ネオ―ジラライトマル
）の相応するデータと比較することにより明ら
かである。 表には次の事項が詳細に記載されている： 重量級18〜22ｇの雄のNMRIマウスに経口（p.
o）的にかつ腹腔内（i.p.）に投与した場合の急
性毒性。LD50とは投与して７日目の死亡率が実
験動物の50％である用量μモル／Kgである。
LD50はプロビツト分析〔L.Cavalli―Sforza著、
“Crundbegriff der Biomet―rie insbesondere
der statistischen Methoden bei der
Wertbemessung biologisch wirksamer
Substanzen”，Gustav Fischer Varlag出版、
Stuttgart在（1964）〕により計算した。 キヤンプベル及びリヒターの作用図〔D.E.S.
Campbell及びW.Richter共著、Acta Pharmakol.
Toxicol.”，25巻、345〜363頁（1967年）〕により
重量級18〜22ｇの雄NMRI―マウスの最少症状変
化量。最少症状変化量とは腹腔内投与後にマウス
２〜３匹の症状が変化する用量（μモル／Kg）で
ある。最少症状変化量は不所望な副作用に関する
尺度である。 ゴビアによる二重刺激法（Doppelreizme―
thode）〔W.C.Govier著、“J.Pharmakol.Exp.
Ther.”，148巻(1)、100〜105頁（1965年）〕によ
り重量級300〜400ｇの雌アルビノ・パーブライ
ト・ホワイト（Albino―Pirbright―white）モル
モツト（MS）の剔出した左心房における機能不
応時間（fRZ.）の延長及び筋収縮力（Kraft）の
低下．投与して18分後に機能不応時間が開始値の
125％に延長されもしくは筋収縮力が開始値の75
％に低下する濃度（μモル／）で表わされてい
る。更に、筋収縮力低下用量と不応時間延長用量
との商が挙げられている。この商は剔出した器官
の抗不整脈作用の“治療範囲”について明らかに
する〔K.Greef著、“Verh.Dtsch.Ges.
Kreislaufforsch.”，35巻、88〜97頁（1969年）〕。 いくつかのデータは単位μモル／Kgもしくはμ
モル／で記載したので、表には更に作用物質の
計算分子量（MG）を挙げる。
【表】
【表】
出発化合物として必要な10―ブロムサンドワイ
シンと10―ブロムイソサンドワイシンの製造は次
の処方により行なつた。 10―ブロムサンドワイシンを生成する作業処方 サンドワイシン26.6ｇをテトラヒドロフランと
塩化メチレン（４：１；Ｖ：Ｖ）との混合物２
中に溶解しかつ２，４，４，６―テトラブロム―
２，５―シクロヘキサジエン―１―オン33ｇを少
量ずつ−５℃で撹拌下に加えた。最後の添加後、
−５〜−10℃で更に30分間撹拌し、室温に加熱
し、更に塩化メチレンを加え、2N―カセイソー
ダで２回、次いで水で２回洗浄し、有機相を濃縮
し、メタノール500ml中に取りかつこのメタノー
ル性溶液に水を徐々に滴加して10―ブロムサンド
ワイシンの沈殿を完結させた。生成物を吸引取
し、水及び次に冷いアセトンで洗浄しかつ乾燥さ
せた。 収量：30.1ｇ（91％） 融点：204℃ 純粋なｎ型 水性アルカリ性抽出液を酸性にすることにより
２，４，６―トリブロムフエノールが得られ、こ
れは石油エーテルから再結晶後に再び２，４，
４，６―テトラブロム―２，５―シクロヘキサジ
エン―１―オンの製造に使用した。 10―ブロムイソサンドワイシンを生成する作業処
方 10―ブロムサンドワイシン15ｇ及び水酸化カリ
ウム20ｇをメタノール700ml中に溶解しかつ８時
間還流加熱した。水400mlで稀釈後、塩化メチレ
ンで３回抽出し、乾燥させ、濃縮しかつ生成物を
メタノールから結晶させた。 収量：10.5ｇ（70％） 融点：173〜175℃ 純粋なイソ型 母液中には10―ブロムサンドワイシンと少量の
10―ブロムイソサンドワイシンとの混合物が残留
し、これを改めて異性化することができる。 次に本発明を実施例につき詳説するが、これに
限定されるものではない。 前記の例により10―ブロムサンドワイシンもし
くは10―ブロムイソサンドワイシンから製造した
第四塩をアルデヒド塩基の遊離後Ｌ（＋）―酒石
酸と反応させることによりヒドロゲレタルトレー
トに変換した。窒素不含のアルキル基を有するア
ルデヒド塩基は等モル量の酒石酸と、窒素含有の
アルキル基を有するアルデヒド塩基は２倍モル量
の酒石酸と反応させた。 例 １〜10 10―ブロムサンドワイシンのアルキル化 1a Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウ
ムヨジド 10―ブロムサンドワイシン12ｇ及び沃化メチル
13mlをアセトニトリル500ml中で８時間還流加熱
した。析出した沈澱を取しかつ酢酸エステルで
洗浄した。 収量：9.5ｇ（59％） 融点：240〜242℃ 純粋なｎ型 1b Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウム
ヨジド8.7ｇを稀ソーダ溶液で採りかつ酢酸エス
テルで抽出した。この溶液にアセトン中のＬ
（＋）―酒石酸2.4ｇの溶液を滴加し、析出した沈
澱を取しかつ酢酸エステルで洗浄した。 収量：8.0ｇ（52％） 融点：166〜170℃ 純粋なｎ型 2a Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムサンドワイ
シニウムヨジド 沃化ｎ―プロピルによるアルキル化を例1aと同
様に行なつた。 収量：67％ 融点：270℃（分解） 純粋なｎ型 2b Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムサンドワイ
シニウム―ヒドロゲンタルトレート ヒドロゲンタルトレートへの変換は例1bと同
様に行なつた。 収率：57％ 融点：153〜155℃ 純粋なｎ型 ３ Ｎb―アリル―10―ブロムサンドワイシニウ
ム―ブロミド 10―ブロムサンドワイシン１ｇ及び臭化アリル
１mlをアセトニトリル30ml中に溶解しかつ８時間
還流下に加熱した。析出したＮb―アリル―10―
ブロムサンドワイシニウム―ブロミドを吸引取
し、アセトンで洗いかつ乾燥させた。 収量：1.3ｇ（100％） 融点：263℃（分解） 純粋なｎ型 4a Ｎb―ｎ―ヘキシル―10―ブロムサンドワイ
シニウムヨジド 沃化ｎ―ヘキシルによるアルキル化は例1aと同
様に行なつた。 収率：67％ 融点：224〜227℃ 純粋なｎ型 4b Ｎb―ｎ―ヘキシル―10―ブロムサンドワイ
シニウム―ヒドロゲンタルトレート ヒドロゲンタルトレートへの変換は例1bと同
様に行なつた。 収率：38％ 融点：134℃ 純粋なｎ型 ５ Ｎbデシル―10―ブロムサンドワイシニウム
―ブロミド 10―ブロムサンドワイシン１ｇ及び１―ブロム
デカン１mlをエタノール15ml中に溶解しかつ48時
間還流下に加熱した。析出したＮb―デシル―10
―ブロムサンドワイシニウム―ブロミドを吸引
取し、冷いエタノールで洗浄しかつ乾燥させた。 収量：0.6ｇ（39％） 融点：258℃ ｎ：イソ＝３：７ ６ Ｎb―（３―メチルブチル）―ブロムサンド
ワイシニウム―ヨジド 10―ブロムサンドワイシン１ｇと１―ヨード―
３―メチルブタン１mlとをエタノール15ml中に溶
解しかつ24時間還流下に加熱した。冷却後、エー
テルを加えかつ析出したＮb―（３―メチルブチ
ル）―10―ブロムサンドワイシニウム―ヨジドを
取し、エーテルで洗いかつ乾燥させた。 収量：0.5ｇ（34％） 融点：266℃（分解） ７ Ｎb―ベンジル―10―ブロムサンドワイシニ
ウム―ブロミド 10―ブロムサンドワイシン１ｇと臭化ベンジル
１mlとをアセトニトリル35ml中に溶かしかつ８時
間還流下に加熱した。析出したＮbベンジル―10
―ブロムサンドワイシニウム―ブロミドを吸引
取し、冷いアセトンで洗いかつ乾燥させた。 収量：１ｇ（70％） 融点：242℃ ｎ：イソ＝６：４ ８ Ｎb―〔２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリ
ジニル）―プロピル〕―10―ブロムサンドワイ
シニウム―ビスヒドロゲンタルトレート 10―ブロムサンドワイシン10ｇ及び３―ピペリ
ジノ―１，２―エポキシプロパン3.7ｇをエタノ
ール75ml中に溶かしかつ75℃で撹拌した。８時間
後に再び３―ピペリジノ―１，２―エポキシプロ
パン１ｇを加えかつ更に８時間75℃で撹拌した。
真空中で濃縮乾固し、残渣をアセトン約100ml中
に取りかつ得られた溶液をアセトン250ml中のＬ
（＋）―酒石酸3.9ｇの氷冷溶液に撹拌下に滴加し
た。析出したビスヒドロゲンタルトレートを取
しかつアセトン及びエーテルで後洗浄した。ビス
ヒドロゲンタルトレートからソーダ溶液を用いて
アルデヒド塩基を遊離させ、エーテルで抽出しか
つ改めてＬ（＋）酒石酸でビスヒドロゲンタルト
レートを沈澱させた。 収量：9.4ｇ（45％） 融点：135℃ ９ Ｎb―（２―ヒドロキシ―２―フエニルエチ
ル）―10―ブロムサンドワイシニウム―ヒドロ
ゲンタルトレート 10―ブロムサンドワイシン１ｇ及びエポキシス
チレン0.4mlをエタノール15ml中に溶解しかつ75
℃に７時間加熱した。更にエポキシスチレン0.3
mlの添加後、８時間75℃に加熱し、濃縮し、メタ
ノールで取り、かつＬ（＋）―酒石酸0.32ｇの添
加後に徐々に酢酸エステル80ml中に滴加した。析
出したヒドロゲンタルトレートを吸引取し、酢
酸エステルで洗いかつ乾燥させた。 収量：1.5ｇ（90％） 融点：139℃ 10 Ｎb―（２―ヒドロキシエチル）―10―ブロ
ムイソサンドワイシニウム―ヒドロゲンタルト
レート 10―ブロムサンドワイシン２ｇ及びクロルエー
テル７mlをスルホラン10ml中に溶解しかつ窒素下
80℃で15時間撹拌した。6N―塩酸の添加後、酢
酸エステルで１回抽出し、水相をソーダ溶液でア
ルカリ性にしかつ数回酢酸エステルで抽出した。
有機相を乾燥させかつアセトン中のＬ（＋）―酒
石酸0.7ｇの溶液を滴加した。析出したヒドロゲ
ンタルトレートを吸引取し、酢酸エステルで洗
浄しかつ乾燥させた。 収量：1.9ｇ（64％） 融点：119℃ 純粋なイソ型 例 11〜14 10―ブロムイソサンドワイシンのアルキル化 11 Ｎb―メチル―10―ブロムイソサンドワイシ
ニウムヨジド 例1aと異なり、母液を濃縮しかつ少量の塩化メ
チレン中に取つた。その際に他の生成物が晶出し
た。 12a Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムイソサンド
ワイシニウムヨジド 製造は1aと同様に行なつた。 収率：87％ 融点：265℃（分解） 純粋なイソ型 12b Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムサンドワイ
シニウムヒドロゲンタルトレート Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムイソサンドワ
イシニウムヨジド12ｇを稀ソーダ溶液300mlで取
り、塩化メチレンで３回抽出し、有機相を乾燥さ
せ、強く濃縮しかつ酢酸エステル600mlで取つ
た。この溶液にアセトン中のＬ（＋）―酒切酸
3.1ｇの濃溶液を滴加した。析出したヒドロゲン
タルトレートを取しかつ酢酸エステルで洗浄し
た。 収率：81％ 融点：149〜151℃ 純粋なイソ型 12c Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムイソサンド
ワイシニウムージヒドロゲンチトレート Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムイソサンドワ
イシニウムヨジド1.2ｇを稀ソーダ溶液50mlで取
りかつ１回当り50mlの酢酸エステルで２回抽出し
た。この溶液に酢酸エステル少量で稀釈したアセ
トン３ml中のクエン酸１水和物0.44ｇの溶液を加
えかつ蒸発乾固させた。 収量：1.3ｇ（100％） 融点：125℃ ｎ：イソ＝約１：４ 13 Ｎb―ｎ―ヘキシル―10―ブロムイソサンド
ワイシニウムヨジド 例1aとは異なり全反応溶液を濃縮しかつ塩化メ
チレン僅少量に取つた。その際に該生成物が析出
した。 収率：90％ 融点：245〜246℃ ｎ：イソ＝約１：３ 14 Ｎb―（２―モルホリノエチル）―10―ブロ
ムイソサンドワイシニウム―クロリド 10―ブロムイソサンドワイシン1.5ｇ及びＮ―
（２―クロルエチルモルホリン）0.8ｇをエタノー
ル12ml中に溶かしかつ14時間還流加熱した。析出
した生成物を吸引取し、塩化メチレンで洗浄し
かつ乾燥させた。 収量：1.5ｇ（73％） 融点：257℃ 純粋なイソ型 例 15 Ｎb―プロピル―10―ブロムサンドワイシニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート（KC12―4194）を
含有する錠剤 組成： KC12―4195 15部 ラクトース・H2O 105部 トウモロコシ殿粉 58部 アエロジル200 0.5部 コリドン25 10部 アエロジル200 0.2部ステアリン酸マグネシウム 1.3部 全量 190部 調製法： 作用物質をラクトース、トウモロコシ殿粉及び
アエロジルと十分に混合する。生成混合物をコリ
ドン25の40％―水溶液によりジオスナ・薬剤ミキ
サー（Diosna―Pharma―mischer）中で十分に
湿潤させかつ造粒する。湿つた物質を２mm―篩を
通し、40℃で棚上で乾燥させ、次いで1.6mm―篩
を通す。この顆粒をアエロジル及びステアリン酸
マグネシウムとクブス（Kubus）ミキサー中で混
合した後で各錠剤が作用物質15mgを含有するよう
に総重量190mgの錠剤に圧縮成形する。 例 16 Ｎb―プロピル―10―ブロムサンドワイシニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート（KC12―4194）を
含有するカプセル剤 組成： KC12―4194 15部 ラクトース、顆粒 69.5部 STA―Rx1500 10部 アエロジル200 0.5部ステアリン酸マグネシウム 1.0部 全量 96部 調製法： 適当なミキサー中で作用物質をSTA―Rx1500
と混合する。顆粒ラクトース（タブレツトース；
Tablettose）を添加しかつ混合する。アエロジ
ル200及びステアリン酸マグネシウム0.2mm―篩を
通し、相次いでバツチと混合する。 自動カプセル充填及び蓋閉じ機上で粉剤を大き
さ４の硬ゼラチンカプセル中に充填する。各カプ
セルは平均に粉未混合物96mg（作用物質15mgに相
当）を含有する。 例 17 Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウム
―ヒドロゲンタルトレート（KC12―4111）を含
有する錠剤 組成： KC12―4111 15部 ラクトース・H2O 105部 トウモロコシ殿部 58部 アエロジル200 0.5部 コリドン25 10部 アエロジル200 0.2部ステアリン酸マグネシウム 1.3部 全量 190部 調製法： 作用物質をラクトース、トウモロコシ殿粉及び
アエロジルと十分に混合する。生成混合物をジオ
スナ薬剤ミキサー中でコリドンの40％―水溶液で
湿潤しかつ造粒する。湿つた材料を２mm―篩に通
し、棚上40℃で乾燥させかつ次いで1.6mm―篩を
通す。クブスミキサー中で顆粒をアエロジル及び
ステアリン酸マグネシウムと混合した後で、各錠
剤が作用物質15mgを含有するように総重量190mg
の錠剤を圧縮成形する。 例 18 Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウム
―ヒドロゲンタルトレート（KC12―4111）を含
有するカプセル剤 組成： KC12―4111 15部 ラクトース、顆粒 69.5部 STA―Rx1500 10部 アエロジル200 0.5部ステアリン酸マグネシウム 1.0部 全量 96部 調製法： 適当なミキサー中で作用物質をSTA―Rx1500
と混合する。顆粒ラクトース（Tablettose）を
加え、混合する。アエロジル200とステアリング
酸マグネシウムを0.2mm―篩に通し、次にバツチ
と混合する。 自動カプセル充填及び蓋閉じ機で粉末物質を大
きさ４の硬ゼラチンカプセルに充填する。各カプ
セルは平均に粉末混合物96mg（作用物質15mgに相
当）を含有する。
シンと10―ブロムイソサンドワイシンの製造は次
の処方により行なつた。 10―ブロムサンドワイシンを生成する作業処方 サンドワイシン26.6ｇをテトラヒドロフランと
塩化メチレン（４：１；Ｖ：Ｖ）との混合物２
中に溶解しかつ２，４，４，６―テトラブロム―
２，５―シクロヘキサジエン―１―オン33ｇを少
量ずつ−５℃で撹拌下に加えた。最後の添加後、
−５〜−10℃で更に30分間撹拌し、室温に加熱
し、更に塩化メチレンを加え、2N―カセイソー
ダで２回、次いで水で２回洗浄し、有機相を濃縮
し、メタノール500ml中に取りかつこのメタノー
ル性溶液に水を徐々に滴加して10―ブロムサンド
ワイシンの沈殿を完結させた。生成物を吸引取
し、水及び次に冷いアセトンで洗浄しかつ乾燥さ
せた。 収量：30.1ｇ（91％） 融点：204℃ 純粋なｎ型 水性アルカリ性抽出液を酸性にすることにより
２，４，６―トリブロムフエノールが得られ、こ
れは石油エーテルから再結晶後に再び２，４，
４，６―テトラブロム―２，５―シクロヘキサジ
エン―１―オンの製造に使用した。 10―ブロムイソサンドワイシンを生成する作業処
方 10―ブロムサンドワイシン15ｇ及び水酸化カリ
ウム20ｇをメタノール700ml中に溶解しかつ８時
間還流加熱した。水400mlで稀釈後、塩化メチレ
ンで３回抽出し、乾燥させ、濃縮しかつ生成物を
メタノールから結晶させた。 収量：10.5ｇ（70％） 融点：173〜175℃ 純粋なイソ型 母液中には10―ブロムサンドワイシンと少量の
10―ブロムイソサンドワイシンとの混合物が残留
し、これを改めて異性化することができる。 次に本発明を実施例につき詳説するが、これに
限定されるものではない。 前記の例により10―ブロムサンドワイシンもし
くは10―ブロムイソサンドワイシンから製造した
第四塩をアルデヒド塩基の遊離後Ｌ（＋）―酒石
酸と反応させることによりヒドロゲレタルトレー
トに変換した。窒素不含のアルキル基を有するア
ルデヒド塩基は等モル量の酒石酸と、窒素含有の
アルキル基を有するアルデヒド塩基は２倍モル量
の酒石酸と反応させた。 例 １〜10 10―ブロムサンドワイシンのアルキル化 1a Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウ
ムヨジド 10―ブロムサンドワイシン12ｇ及び沃化メチル
13mlをアセトニトリル500ml中で８時間還流加熱
した。析出した沈澱を取しかつ酢酸エステルで
洗浄した。 収量：9.5ｇ（59％） 融点：240〜242℃ 純粋なｎ型 1b Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウム
ヨジド8.7ｇを稀ソーダ溶液で採りかつ酢酸エス
テルで抽出した。この溶液にアセトン中のＬ
（＋）―酒石酸2.4ｇの溶液を滴加し、析出した沈
澱を取しかつ酢酸エステルで洗浄した。 収量：8.0ｇ（52％） 融点：166〜170℃ 純粋なｎ型 2a Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムサンドワイ
シニウムヨジド 沃化ｎ―プロピルによるアルキル化を例1aと同
様に行なつた。 収量：67％ 融点：270℃（分解） 純粋なｎ型 2b Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムサンドワイ
シニウム―ヒドロゲンタルトレート ヒドロゲンタルトレートへの変換は例1bと同
様に行なつた。 収率：57％ 融点：153〜155℃ 純粋なｎ型 ３ Ｎb―アリル―10―ブロムサンドワイシニウ
ム―ブロミド 10―ブロムサンドワイシン１ｇ及び臭化アリル
１mlをアセトニトリル30ml中に溶解しかつ８時間
還流下に加熱した。析出したＮb―アリル―10―
ブロムサンドワイシニウム―ブロミドを吸引取
し、アセトンで洗いかつ乾燥させた。 収量：1.3ｇ（100％） 融点：263℃（分解） 純粋なｎ型 4a Ｎb―ｎ―ヘキシル―10―ブロムサンドワイ
シニウムヨジド 沃化ｎ―ヘキシルによるアルキル化は例1aと同
様に行なつた。 収率：67％ 融点：224〜227℃ 純粋なｎ型 4b Ｎb―ｎ―ヘキシル―10―ブロムサンドワイ
シニウム―ヒドロゲンタルトレート ヒドロゲンタルトレートへの変換は例1bと同
様に行なつた。 収率：38％ 融点：134℃ 純粋なｎ型 ５ Ｎbデシル―10―ブロムサンドワイシニウム
―ブロミド 10―ブロムサンドワイシン１ｇ及び１―ブロム
デカン１mlをエタノール15ml中に溶解しかつ48時
間還流下に加熱した。析出したＮb―デシル―10
―ブロムサンドワイシニウム―ブロミドを吸引
取し、冷いエタノールで洗浄しかつ乾燥させた。 収量：0.6ｇ（39％） 融点：258℃ ｎ：イソ＝３：７ ６ Ｎb―（３―メチルブチル）―ブロムサンド
ワイシニウム―ヨジド 10―ブロムサンドワイシン１ｇと１―ヨード―
３―メチルブタン１mlとをエタノール15ml中に溶
解しかつ24時間還流下に加熱した。冷却後、エー
テルを加えかつ析出したＮb―（３―メチルブチ
ル）―10―ブロムサンドワイシニウム―ヨジドを
取し、エーテルで洗いかつ乾燥させた。 収量：0.5ｇ（34％） 融点：266℃（分解） ７ Ｎb―ベンジル―10―ブロムサンドワイシニ
ウム―ブロミド 10―ブロムサンドワイシン１ｇと臭化ベンジル
１mlとをアセトニトリル35ml中に溶かしかつ８時
間還流下に加熱した。析出したＮbベンジル―10
―ブロムサンドワイシニウム―ブロミドを吸引
取し、冷いアセトンで洗いかつ乾燥させた。 収量：１ｇ（70％） 融点：242℃ ｎ：イソ＝６：４ ８ Ｎb―〔２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリ
ジニル）―プロピル〕―10―ブロムサンドワイ
シニウム―ビスヒドロゲンタルトレート 10―ブロムサンドワイシン10ｇ及び３―ピペリ
ジノ―１，２―エポキシプロパン3.7ｇをエタノ
ール75ml中に溶かしかつ75℃で撹拌した。８時間
後に再び３―ピペリジノ―１，２―エポキシプロ
パン１ｇを加えかつ更に８時間75℃で撹拌した。
真空中で濃縮乾固し、残渣をアセトン約100ml中
に取りかつ得られた溶液をアセトン250ml中のＬ
（＋）―酒石酸3.9ｇの氷冷溶液に撹拌下に滴加し
た。析出したビスヒドロゲンタルトレートを取
しかつアセトン及びエーテルで後洗浄した。ビス
ヒドロゲンタルトレートからソーダ溶液を用いて
アルデヒド塩基を遊離させ、エーテルで抽出しか
つ改めてＬ（＋）酒石酸でビスヒドロゲンタルト
レートを沈澱させた。 収量：9.4ｇ（45％） 融点：135℃ ９ Ｎb―（２―ヒドロキシ―２―フエニルエチ
ル）―10―ブロムサンドワイシニウム―ヒドロ
ゲンタルトレート 10―ブロムサンドワイシン１ｇ及びエポキシス
チレン0.4mlをエタノール15ml中に溶解しかつ75
℃に７時間加熱した。更にエポキシスチレン0.3
mlの添加後、８時間75℃に加熱し、濃縮し、メタ
ノールで取り、かつＬ（＋）―酒石酸0.32ｇの添
加後に徐々に酢酸エステル80ml中に滴加した。析
出したヒドロゲンタルトレートを吸引取し、酢
酸エステルで洗いかつ乾燥させた。 収量：1.5ｇ（90％） 融点：139℃ 10 Ｎb―（２―ヒドロキシエチル）―10―ブロ
ムイソサンドワイシニウム―ヒドロゲンタルト
レート 10―ブロムサンドワイシン２ｇ及びクロルエー
テル７mlをスルホラン10ml中に溶解しかつ窒素下
80℃で15時間撹拌した。6N―塩酸の添加後、酢
酸エステルで１回抽出し、水相をソーダ溶液でア
ルカリ性にしかつ数回酢酸エステルで抽出した。
有機相を乾燥させかつアセトン中のＬ（＋）―酒
石酸0.7ｇの溶液を滴加した。析出したヒドロゲ
ンタルトレートを吸引取し、酢酸エステルで洗
浄しかつ乾燥させた。 収量：1.9ｇ（64％） 融点：119℃ 純粋なイソ型 例 11〜14 10―ブロムイソサンドワイシンのアルキル化 11 Ｎb―メチル―10―ブロムイソサンドワイシ
ニウムヨジド 例1aと異なり、母液を濃縮しかつ少量の塩化メ
チレン中に取つた。その際に他の生成物が晶出し
た。 12a Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムイソサンド
ワイシニウムヨジド 製造は1aと同様に行なつた。 収率：87％ 融点：265℃（分解） 純粋なイソ型 12b Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムサンドワイ
シニウムヒドロゲンタルトレート Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムイソサンドワ
イシニウムヨジド12ｇを稀ソーダ溶液300mlで取
り、塩化メチレンで３回抽出し、有機相を乾燥さ
せ、強く濃縮しかつ酢酸エステル600mlで取つ
た。この溶液にアセトン中のＬ（＋）―酒切酸
3.1ｇの濃溶液を滴加した。析出したヒドロゲン
タルトレートを取しかつ酢酸エステルで洗浄し
た。 収率：81％ 融点：149〜151℃ 純粋なイソ型 12c Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムイソサンド
ワイシニウムージヒドロゲンチトレート Ｎb―ｎ―プロピル―10―ブロムイソサンドワ
イシニウムヨジド1.2ｇを稀ソーダ溶液50mlで取
りかつ１回当り50mlの酢酸エステルで２回抽出し
た。この溶液に酢酸エステル少量で稀釈したアセ
トン３ml中のクエン酸１水和物0.44ｇの溶液を加
えかつ蒸発乾固させた。 収量：1.3ｇ（100％） 融点：125℃ ｎ：イソ＝約１：４ 13 Ｎb―ｎ―ヘキシル―10―ブロムイソサンド
ワイシニウムヨジド 例1aとは異なり全反応溶液を濃縮しかつ塩化メ
チレン僅少量に取つた。その際に該生成物が析出
した。 収率：90％ 融点：245〜246℃ ｎ：イソ＝約１：３ 14 Ｎb―（２―モルホリノエチル）―10―ブロ
ムイソサンドワイシニウム―クロリド 10―ブロムイソサンドワイシン1.5ｇ及びＮ―
（２―クロルエチルモルホリン）0.8ｇをエタノー
ル12ml中に溶かしかつ14時間還流加熱した。析出
した生成物を吸引取し、塩化メチレンで洗浄し
かつ乾燥させた。 収量：1.5ｇ（73％） 融点：257℃ 純粋なイソ型 例 15 Ｎb―プロピル―10―ブロムサンドワイシニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート（KC12―4194）を
含有する錠剤 組成： KC12―4195 15部 ラクトース・H2O 105部 トウモロコシ殿粉 58部 アエロジル200 0.5部 コリドン25 10部 アエロジル200 0.2部ステアリン酸マグネシウム 1.3部 全量 190部 調製法： 作用物質をラクトース、トウモロコシ殿粉及び
アエロジルと十分に混合する。生成混合物をコリ
ドン25の40％―水溶液によりジオスナ・薬剤ミキ
サー（Diosna―Pharma―mischer）中で十分に
湿潤させかつ造粒する。湿つた物質を２mm―篩を
通し、40℃で棚上で乾燥させ、次いで1.6mm―篩
を通す。この顆粒をアエロジル及びステアリン酸
マグネシウムとクブス（Kubus）ミキサー中で混
合した後で各錠剤が作用物質15mgを含有するよう
に総重量190mgの錠剤に圧縮成形する。 例 16 Ｎb―プロピル―10―ブロムサンドワイシニウ
ム―ヒドロゲンタルトレート（KC12―4194）を
含有するカプセル剤 組成： KC12―4194 15部 ラクトース、顆粒 69.5部 STA―Rx1500 10部 アエロジル200 0.5部ステアリン酸マグネシウム 1.0部 全量 96部 調製法： 適当なミキサー中で作用物質をSTA―Rx1500
と混合する。顆粒ラクトース（タブレツトース；
Tablettose）を添加しかつ混合する。アエロジ
ル200及びステアリン酸マグネシウム0.2mm―篩を
通し、相次いでバツチと混合する。 自動カプセル充填及び蓋閉じ機上で粉剤を大き
さ４の硬ゼラチンカプセル中に充填する。各カプ
セルは平均に粉未混合物96mg（作用物質15mgに相
当）を含有する。 例 17 Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウム
―ヒドロゲンタルトレート（KC12―4111）を含
有する錠剤 組成： KC12―4111 15部 ラクトース・H2O 105部 トウモロコシ殿部 58部 アエロジル200 0.5部 コリドン25 10部 アエロジル200 0.2部ステアリン酸マグネシウム 1.3部 全量 190部 調製法： 作用物質をラクトース、トウモロコシ殿粉及び
アエロジルと十分に混合する。生成混合物をジオ
スナ薬剤ミキサー中でコリドンの40％―水溶液で
湿潤しかつ造粒する。湿つた材料を２mm―篩に通
し、棚上40℃で乾燥させかつ次いで1.6mm―篩を
通す。クブスミキサー中で顆粒をアエロジル及び
ステアリン酸マグネシウムと混合した後で、各錠
剤が作用物質15mgを含有するように総重量190mg
の錠剤を圧縮成形する。 例 18 Ｎb―メチル―10―ブロムサンドワイシニウム
―ヒドロゲンタルトレート（KC12―4111）を含
有するカプセル剤 組成： KC12―4111 15部 ラクトース、顆粒 69.5部 STA―Rx1500 10部 アエロジル200 0.5部ステアリン酸マグネシウム 1.0部 全量 96部 調製法： 適当なミキサー中で作用物質をSTA―Rx1500
と混合する。顆粒ラクトース（Tablettose）を
加え、混合する。アエロジル200とステアリング
酸マグネシウムを0.2mm―篩に通し、次にバツチ
と混合する。 自動カプセル充填及び蓋閉じ機で粉末物質を大
きさ４の硬ゼラチンカプセルに充填する。各カプ
セルは平均に粉末混合物96mg（作用物質15mgに相
当）を含有する。
添付図面は本発明によるＮb―ヘキシル―10―
ブロムイソサンドワイシンの開環アルデヒド塩基
を特徴付ける図表であり、第１図はそのIR―吸
収スペクトルであり、第２図はNMR―スペクト
ルである。
ブロムイソサンドワイシンの開環アルデヒド塩基
を特徴付ける図表であり、第１図はそのIR―吸
収スペクトルであり、第２図はNMR―スペクト
ルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、アリル基、アルキル部分がヒド
ロキシル基で置換されていてもよいアラルキル
基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換されて
いる（１―ピペリジニル）―アルキル基、モルホ
リニル―アルキル基を表わし、かつＡは無機―又
は有機酸のアニオンである］のNb―第四10―ブ
ロムサンドワイシン―及び10―ブロムイソサンド
ワイシン誘導体。 ２ Ｒがメチル基、エチル基、アリル基、プロピ
ル基、ブチル基、３―メチル―ブチル基、ヘキシ
ル基、デシル基、ベンジル基、２―ヒドロキシ―
エチル基、２―ヒドロキシ―２―フエニル―エチ
ル基、２―（４―モルホリニル）―エチル基又は
２―ヒドロキシ―３―（１―ピペリジニル）―プ
ロピル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ Ａが薬理学的に認容な酸のアニオン、殊に酒
石酸のアニオンである特許請求の範囲第１項又は
第２項記載の化合物。 ４ 一般式： ［式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、アリル基、アルキル部分がヒド
ロキシル基で置換されていてもよいアラルキル
基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換されて
いる（１―ピペリジニル）―アルキル基、モルホ
リニル―アルキル基を表わし、かつＡは無機―又
は有機酸のアニオンである］のNb―第四10―ブ
ロムサンドワイシン―及び10―ブロムイソサンド
ワイシン誘導体を製造する方法において、式―
ｎ： の10―ブロムサンドワイシン又は式―ｉ： の10―ブロムイソサンドワイシンを残基Ｒを形成
することのできるアルキル化剤と反応させること
を特徴とするNb―第四10ブロムサンドワイシン
―及び10―ブロムイソサンドワイシン誘導体の製
法。 ５ 一般式： ［式中ｎ及びｍは数値０か又は１であつてよ
く、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状又は分
枝鎖状のアルキル基、フエニル基、ピペリジノ基
又はモルホリノ基であり、かつＹは水素原子、ヒ
ドロキシ基又はメチル基であるか、もしくはＸと
Ｙは一緒になつて結合を形成し、但しＹがヒドロ
キシル基である場合はｎは１でありかつＹとＹが
一緒になつて結合を形成する場合はｎ及びｍはそ
れぞれ１であり、かつＺは塩素原子、臭素原子又
は沃素原子又はトシル基を表わす］のアルキル化
剤と反応させる特許請求の範囲第４項記載の方
法。 ６ 一般式： ［式中Ｒはヒドロキシル基で置換されていても
よいアルキル基、アリル基、アルキル部分がヒド
ロキシル基で置換されていてもよいアラルキル
基、アルキル部分がヒドロキシル基で置換されて
いる（１―ピペリジニル）―アルキル基、モルホ
リニル―アルキル基を表わし、かつＡは無機―又
は有機酸のアニオンである］のNb―第四10―ブ
ロムサンドワイシン―及び10―ブロムイソサンド
ワイシン誘導体を製造する方法において、式―
ｎ： の10―ブロムサンドワイシン又は式―ｉ： の10―ブロムイソサンドワイシンを残基Ｒを形成
することのできるアルキル化剤と反応させ、引続
いて得られた第四塩をアルカリで処理して式： ［式中Ｒは前記のものを表わす］の開環アルデ
ヒド塩基に変換しかつこれを酸HA［式中Ａは前
記のものを表わす］と反応させることにより式
の第四誘導体に変換することを特徴とするNb―
第四10―ブロムサンドワイシン―及び10―ブロム
イソサンドワイシン誘導体の製法。 ７ 一般式： ［式中ｎ及びｍは数値０か又は１であつてよ
く、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状又は分
枝鎖状のアルキル基、フエニル基、ピペリジノ基
又はモルホリノ基であり、かつＹは水素原子、ヒ
ドロキシ基又はメチル基であるか、もしくはＸと
Ｙは一緒になつて結合を形成し、但しＹがヒドロ
キシル基である場合はｎは１でありかつＸとＹが
一緒になつて結合を形成する場合はｎ及びｍはそ
れぞれ１であり、かつＺは塩素原子、臭素原子又
は沃素原子又はトシル基を表わす］のアルキル化
剤と反応させる特許請求の範囲第６項記載の製
法。 ８ 一般式： ［式中Ｒはアルキル部分がヒドロキシル基で置
換されているアラルキル基又はアルキル部分がヒ
ドロキシル基で置換されている（１―ピペリジニ
ル）―アルキル基を表わし、かつＡは無機―又は
有機酸のアニオンである］のNb―第四10―ブロ
ムサンドワイシン―及び10―ブロムイソサンドワ
イシン誘導体を製造する方法において、式―
ｎ： の10―ブロムサンドワイシン又は式―ｉ： の10―ブロムイソサンドワイシンを式： ［式中ｍは数値０又は１であり、かつＸはフエ
ニル基又はピペリジノ基を表わす］のエポキシド
と反応させ、得られた式： ［式中Ｒは前記のものを表わす］の開環アルデ
ヒド塩基を酸HA［式中Ａは前記のものを表わ
す］と反応させることにより式の第四誘導体に
変換することを特徴とするNb―第四10―ブロム
サンドワイシン―及び10―ブロムイソサンドワイ
シン誘導体の製法。 ９ 一般式： ［式中Ｒはアルキル基、アルキル部分がヒドロ
キシル基で置換されている（１―ピペリジニル）
―アルキル基を表わし、かつＡは無機―又は有機
酸のアニオンである］のNb―第四10ブロムサン
ドワイシン―及び10―ブロムイソサンドワイシン
誘導体を含有する心摶周期性障害治療薬。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792941530 DE2941530A1 (de) | 1979-10-13 | 1979-10-13 | N (pfeil abwaerts)b(pfeil hoch) -quartaere derivate von sandwicin und isosandwicin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5681583A JPS5681583A (en) | 1981-07-03 |
| JPS6241596B2 true JPS6241596B2 (ja) | 1987-09-03 |
Family
ID=6083413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14215580A Granted JPS5681583A (en) | 1979-10-13 | 1980-10-13 | Nbbquaternary 100bromsandwicinn and 100bromisosandwicin derivative* their manufacture* ringgopen aldehyde base and hearttbeat periodic trouble remedy |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0029116B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5681583A (ja) |
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