JPS6236497B2

JPS6236497B2 -

Info

Publication number: JPS6236497B2
Application number: JP55021567A
Authority: JP
Inventors: Kunio Sekine; Masaru Yamamoto; Hisao Yamaguchi; Yoshiki Suzuki; Yoshinobu Hashimoto; Gentaro Yamashita; Ko Kamata
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-02-25
Filing date: 1980-02-25
Publication date: 1987-08-07
Also published as: JPS56118013A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はカルシトニン製剤およびその製造法に
関する。更に詳しくは、坐剤用基剤中にカルシト
ニンおよびアミノ酸誘導体を緊密に分散せしめて
なる直腸投与用カルシトニン製剤およびその製造
法に関する。カルシトニンは、ラツト、モルモツト、ウサ
ギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、サル及び
ヒトなどの哺乳動物では甲状腺から分泌されサ
ケ、マス、ウナギ、コイ、ヒラメ、タイなどの魚
類、ニワトリなどの鳥類、両生類では鰓後腺から
分泌されるアミノ酸32ケからなる単鎖ポリペプチ
ドホルモンである。アミノ酸組成およびアミノ酸
配列は動物種によつて多少異なるが、生理作用は
動物種によらず同様であり、骨、腸管、腎等に作
用し、血液中のカルシウムイオン、無機リンを低
下させるといわれている。特に骨では、骨塩溶出
を阻害し、これが血液中カルシウムイオンの低下
作用の主因と考えられており、このカルシトニン
効果のため、妊娠、分娩時の骨からの過度のカル
シウム喪失が防止され、また老令動物骨のカルシ
ウム動員が抑制されているといわれている。腎に
おいてカルシトニンは、ナトリウムイオン、カリ
ウムイオン、無機リンの尿中排泄を増し、カルシ
ウムイオン排泄については、カルシトニン量が少
量では排泄が減少、大量では増加というようにカ
ルシトニンの量によりその方向が逆転するといわ
れている。その他腸管でのカルシウム、リンの吸
収、抑制、胃における胃酸放出の抑制、副甲状腺
における副甲状腺ホルモンの放出抑制およびアデ
ニルシクラーゼの活性化、膵における外分泌、内
分泌（インスリシ）の抑制など多くの生理作用が
明らかにされつつある。それに伴い、カルシトニンの臨床応用として、
高カルシウム血症、骨ベージエツト病、骨粗鬆
症、ガストリン産生の高値を呈する消化性潰瘍、
骨折治療などに利用され、特に老人性骨粗鬆症に
伴う骨痛には卓効があるといわれている。臨床応用されているカルシトニンのうち主なも
のは、ブタ、サケ、ウナギのカルシトニン又はこ
れらの誘導体であり、現在では化学的に合成され
ている。例えば特開昭52−59178、特開昭53−
59688に新規な合成カルシトニンが提案されてい
る。従来、これらのいずれのカルシトニンを用いる
方法においても、投与剤形としては、注射剤しか
なく、投薬方法として必ずしも満足できる状態で
はない。つまり注射剤であるが故に医師にとつて
は、院外治療ができず、又患者にとつては投薬の
たびに通院しなければならないなどの欠点があ
り、この為、治療途中で通院しなくなることによ
り、完治するまで治療が続けられないという欠点
もある。ここに本発明の目的がある。つまり、カルシト
ニンを効率よく吸収せしめることができる非注射
形のカルシトニン製剤を提供することが本発明の
目的である。しかるに、カルシトニンは、前述した如く、ポ
リペプチドであり消化管内に於いて蛋白分解酵素
の作用を受けて分解したり、高分子量であるため
通常消化管からは吸収されないといわれている。そこで、本発明者らは、かかる欠点を克服すべ
く、鋭意研究した結果、驚くべきことに、坐剤用
基剤にカルシトニンおよびアミノ酸誘導体を緊密
に分散せしめて坐剤となし直腸に投与するときカ
ルシトニンが効率良く吸収されることを見出し、
本発明に到達したものである。すなわち、本発明は、坐剤用基剤にカルシトニ
ンおよびアミノ酸誘導体を緊密に分散せしめてな
る直腸投与用カルシトニン製剤およびその製造法
である。本発明において用いられるカルシトニンとして
は、特に制限はなく、通常用いられるブタ、サケ
構造のカルシトニンの他、動物由来のカルシトニ
ンをもとに改質、合成したカルシトニン例えば
１・７−スペリン酸結合ウナギカルシトニンなど
が用いられる。本発明において用いられるアミノ酸誘導体とし
ては、Ｎ−（１−メチル−２−エトキシカルボニ
ル−ビニル）−DL−フエニルグリシンナトリウ
ム、Ｎ−（１−メチル−２−エトキシカルボニル
−ビニル）−Ｄ−フエニルグリシンナトリウム、
Ｎ−（１−メチル−２−エトキシエトキシカルボ
ニル−ビニル）−フエニルグリシンナトリウム、
Ｎ−（１−フエニル−２−メトキシカルボニル−
ビニル）−DL−フエニルグリシンカリウム、Ｎ−
（１−メチル−３−オキソ−３−フエニル−プロ
ペ−１−イル）−DL−フエニルグリシンカリウ
ム、Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−ブテ−１−
イル）−DL−フエニルグリシンカリウム、Ｎ−
（１−メチル−２−エトキシカルボニル−ビニ
ル）−Ｄ・Ｌ−フエニルグリシン、Ｎ−（１−メチ
ル−２−エトキシカルボニル−ビニル）−グリシ
ンナトリウム、Ｎ−（１−メチル−２−エトキシ
カルボニル−ビニル）−Ｄ・Ｌ−フエニルアラニ
ンナトリウム、Ｎ−（１−メチル−２−ユトキシ
カルボニル−ビニル）−Ｌ−ロイシンナトリウム
などのアミノ酸とケトン、ケト酸エステルとの反
応物であるユナミン類；Ｎ−ラウロイル−フエニ
ルグリシンナトリウム、Ｎ−ラウロイル−メチル
グリシンナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミ
ン酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイル−β−アラニン
ナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸類；ラウリ
ルジメチルアミノ酢酸などのベタイン類；ヒスチ
ジン、ソフタゾリンCL（川研フアインケミカ
ル製）などのイミダゾリン系アミノ酸誘導体；
Lamepon（Grunau−Thepha社製）、Maypon
（Maywood Chemical Works社製）などのＮ
−アシルペプチド類；グルタミン酸グリセリドな
どのアミノ酸エステル類などが挙げられ、これら
の１種又は２種以上が用いられる。これらの中で
も、Ｎ−（１−メチル−２−エトキシカルボニル
−ビニル）−DL−フユニルグリシンナトリウム、
Ｎ−（１−メチル−２−エトキシカルボニル−ビ
ニル）−DL−フエニルアラニンナトリウム、Ｎ−
（１−メチル−２−エトキシカルボニル−ビニ
ル）−DL−ロイシンナトリウム、Ｎ−（１−メチ
ル−２−エトキシエトキシカルボニル−ビニル）
−フエニルグリシンナトリウム、Ｎ−パルミトイ
ルグルタミン酸ナトリウム、ソフタゾリンCL
、Mayponなどが好ましく用いられる。カルシトニンと共に、このようなアミノ酸誘導
体を後述する坐剤用基剤に分散せしめて用いるこ
とにより、直腸に投与するときカルシトニンが効
率よく吸収される。アミノ酸誘導体の使用量はカルシトニン1MRC
単位に対して、0.001〜５mg分散せしめて用いる
のが好ましい。なお1MRC単位とは体重150ｇの
雄ラツトに、24時間絶食後、検体を静脈内注射
し、１時間後に血清カルシウムを約１％低下させ
る量の1000倍の量のことを言う。本発明に於いて用いられる坐剤用基剤として
は、カカオ脂、パーム油、パーム核油、ヤシ油、
分画ココナツツ油、ラード、ウイテツプゾール
などトリグリセリドを主体とする油脂類；ラノリ
ン、還元ラノリンなどのロウ類；ワセリン、スク
ワレン、スクワランなどの炭化水素類；カプリン
酸、ラウリン酸、ステアリン酸、オレイン酸など
の中長鎖肪脂酸類；ラウリルアルコール、セタノ
ール、ステアリルアルコール、オレイルアルコー
ルなどの高級アルコール類；ステアリン酸ブチ
ル、マロン酸ジラウリルなどの脂肪酸エステル
類；トリオレイン、トリステアリンなどのグリセ
リン中長鎖カルボン酸エステル又はグリセリンア
セト酢酸エステルなどのグリセリン−置換カルボ
ン酸エステル等のグリセリンエステル類；マクロ
ゴール、セトマクロゴールなどのポリエチレング
リコール類などが挙げられ、これらの１種又は２
種以上が用いられる。特にカカオ脂、ウイテツプ
ゾールなどのトリグリセリドを主体とする油脂
類、グリセリンエステル類、ポリユチレングリコ
ール類の１種又は２種以上が好ましく用いられ
る。本発明の製剤は、上記した坐剤用基剤に、上記
したカルシトニンおよびアミノ酸誘導体を緊密に
分散せしめたものである。ここにいう緊密な分散
とは、基剤中に含まれる各成分がお互に出来るだ
け均一に分散している状態であり、部分的にある
成分が局在化していないことをいう。また坐剤用基剤に分散せしめる前記アミノ酸誘
導体の量は、坐剤用基剤重量に対して通常0.05〜
20重量％の範囲が好ましく、特に0.1〜10重量％
が好ましい。本発明の製剤の製造は、坐剤用基剤、カルシト
ニンおよびアミノ酸誘導体の所定量をとり、必要
に応じ加温して撹拌機又は擂潰機を用いて各成分
を緊密に分散せしめ、次いで該分散液を鋳型に注
型し冷却するか、又は、ロータリー式カプセル充
填機を用いて該分散液をゼラチンカプセル中に充
填して成形することにより行われる。本発明の好ましい実施の一態様を示せば次の如
くである。カカオ脂100部サケカルシトニン0.01
部、Ｎ−（１−メチル−エトキシカルボニル−ビ
ニル）−DL−フユニルグリシンナトリウム７部を
とり、擂潰機を用いて緊密に分散せしめ、40℃に
加温した分散液を鋳型に注型冷却し、直腸投与用
カルシトニン製剤が製造される。以上に述べた如く、カルシトニンとアミノ酸誘
導体とを分散せしめてなる製剤によれば、これを
直腸に投与するときにカルシトニンが効率良く吸
収され、それ故にかかるカルシトニン製剤は、注
射型のカルシトニン製剤の欠点を克服し得る非注
射型のカルシトニン製剤として極めて意義あるも
のである。以下、実施例により本発明を詳述する。実施例１文献（Chemische Bevichte Jahrg.98、789
（1965））に記載された方法に準じ、フユニルグリ
シン及びアセト酢酸エチルエステルからＮ−（１
−メチル−２−エトキシカルボニル−ビニル）−
DL−フエニルグリシンナトリウムを合成し、
1.50ｇをカカオ脂（山田製薬製）19.3ｇに加え、
乳鉢中でよく混練した。しかる後、サケカルシト
ニン（約1500MRC単位／mg）0.110mgを電気天秤
（メトラー製ME−22）で秤取し、乳鉢中で上記
基剤9.6ｇを徐々に加えて均密な坐剤用組成物を
得た。更にこの組成物4.00ｇに上記基剤5.60ｇを
加えてよく混合し、均密な坐剤用組成物を得た。
更にまたこの組成物4.00ｇに上記基剤5.60ｇを加
えてよく混合し均密な坐剤用組成物を製し、カル
シトニン含量の異なる３種の坐剤用組成物を得
た。これらをわずかに加温して流動化せしめ、ラ
ツト坐剤用に準備したコンテナーに約80mgになる
ように流し込み冷却固化せしめて、直径約３mm、
長さ約６mmの坐剤を得た。 SD系雄性ラツト（体重190〜210ｇ、１群30
匹）の直腸内に本剤を投与し、投与後１、２、
３、５、７時間における血漿中カルシウム濃度を
測定した。１採血時に５匹のラツトを用いた。血
漿中カルシウムの測定はカルシウム測定キツト
（ヤトロン製）を用いて行つた。尚0.24MRC単位のカルシトニンを含有しアミ
ノ酸誘導体を含まないブランク坐剤を同様に製
し、同様に投与、採血し血漿中カルシウムを測定
し、コントロールとした。結果を第１図に示し
た。点線はブランク坐剤を投与したときの血漿中カ
ルシウム濃度を示し、〓印は0.24MRC単位、〇
印は0.57MRC単位、〇印は1.38MRC単位のカル
シトニンを直腸投与したときの血漿中カルシウム
濃度を示している。この結果から本剤ではカルシ
トニンの吸収にもとずく血中カルシウム濃度の低
下が明らかに認められ、しかもカルシトニン量に
応じてカルシウム濃度の低下の度合が変化してい
ることがわかつた。実施例２Ｎ−（１−メチル−２−エトキシカルボニル−
ビニル）−DL−フエニルグリシンナトリウム0.50
ｇをカカオ脂（山田製薬製）6.50ｇに加え、よく
混練した。しかる後ブタカルシトニン（約
60MRC単位／mg）1.950mgを電気天秤で秤取し、
乳鉢中で上記基剤6.00ｇを徐々に加えながら、よ
く混合し均密な坐剤用組成物を得た。以下実施例
１と同様にして坐剤を製し、SD系ラツト直腸に
投与し、血中カルシウム濃度を測定した。結果を
第２図に示した。実線が本剤であり、点線がアミ
ノ酸誘導体を含まないブランク坐剤を投与した場
合を示している。カルシトニンの吸収が起り、血中カルシウムが
低下していることが明らかである。実施例３実施例１のサケカルシトニンの代りに
〔Asu¹.⁷〕−ウナギカルシトニンを用い、他は全く
同様にして、坐剤（80mg）当り3.0、1.30.60、
0.27MRC単位のカルシトニンを含有する坐剤を
調製した。更にＮ−（１−メチル−２−エトキシ
カルボニル−ビニル）−DL−フエニルグリシンナ
トリウムを含まず〔Asu¹.⁷〕−ウナギカルシトニ
ンを坐剤（80mg）１ケ当り0.27MRC単位含む坐
剤を調製した。これらの坐剤を実施例１と同様、
SD系雄性ラツトに投与し、第３図の如き血漿中
カルシウム濃度変化を得た。又同時に血漿中リン
濃度変化を測定し第４図の如き結果を得た。点線はアミノ酸誘導体を含まないブランク坐剤
投与の場合を示し、〇印は3.0MRC単位、〓印は
1.3MRC単位、○・印は0.60MRC単位、印は
0.27MRC単位のカルシトニンを含有する坐剤を
投与した場合を示している。実施例４カルシトニンを0.6MRC単位含有し、更に下記
の如きアミノ酸誘導体を坐剤、重量の約５％含有
する坐剤を実施例１と同様にして調製し、SD系
雄性ラツト（体重190〜200ｇ）の直腸に投与し、
投与後１時間目の血漿中カルシウム濃度を、アミ
ノ酸誘導体を含まないブランク坐剤の場合と比較
して血漿中カルシウム低下度として表１に示し
た。【表】

【図面の簡単な説明】

第１図はＮ−（１−メチル−２−エトキシカル
ボニル−ビニル）−DL−フエニルグリシンナトリ
ウムを含有するカルシトニン製剤をラツト直腸に
投与したときの血漿中カルシウム濃度の時間変化
を示している。〓印は0.24MRC単位、〇印は
0.57MRC単位、〇印は1.38MRC単位のサケカル
シトニンを投与したときを示す。第２図は、Ｎ−
（１−メチル−２−エトキシカルボニル−ビニ
ル）−DL−フエニルグリシンナトリウムおよびブ
タカルシトニンを含有する製剤をラツト直腸に投
与したときの血漿中カルシウム濃度の時間変化を
示している。第３図および第４図はＮ−（１−メ
チル−２−エトキシカルボニル−ビニル）−DL−
フエニルグリシンナトリウムおよび〔Asu¹.⁷〕−
ウナギカルシトニンを含有する製剤をラツト直腸
に投与したときの血漿中カルシウム濃度の時間変
化および血漿中リン濃度の時間変化を示してい
る。印は0.27MRC単位、○・印は0.60MRC単
位、〓印は1.3MRC単位、〇印は3.0MRC単位の
〔Avs¹.⁷〕−ウナギカルシトニンを投与したときを
示す。

Claims

【特許請求の範囲】１坐剤用基剤にカルシトニンおよびアミノ酸誘
導体を緊密に分散せしめてなる直腸投与用カルシ
トニン製剤。２アミノ酸誘導体がエナミン類、Ｎ−アシルア
ミノ酸類、ベタイン類、イミダゾリン系アミノ酸
誘導体、Ｎ−アシルペプチド類及びアミノ酸エス
テル類からなる群より選ばれたアミノ酸誘導体で
ある特許請求の範囲第１項記載の直腸投与用カル
シトニン製剤。３坐剤用基剤がトリグリセリドを主体とする油
脂類、グリセリンエステル類及びポリエチレング
リコール類からなる群より選ばれた坐剤用基剤で
ある特許請求の範囲第１項又は第２項記載の直腸
投与用カルシトニン製剤。４カルシトニン1MRC単位に対し、アミノ酸誘
導体を0.001〜５mg分散せしめてなる特許請求の
範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の直腸投
与用カルシトニン製剤。５坐剤用基剤にカルシトニンおよびアミノ酸誘
導体を緊密に分散せしめ、次いで成形することを
特徴とする直腸投与用カルシトニン製剤の製造
法。