JPS62265227A - 薬剤性末梢神経障害の予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分軒〕 本発明は、アセチルサリチル酸、そのＳＲ８体およびそ
れらの生理学的に許容される水溶性の塩から選ばれる少
なくとも一種を有効成分とする、薬剤性末梢神経障害の
予防・治療剤に関する。

〔従来の技術〕

薬物による末梢神経障害は、抗てんかん薬や向精神薬な
どのように本来神経系を標的とする薬剤はもちろん、神
経系以外への効果を目的にして使用される抗悪性種瘍剤
などによっても惹起されうる。末梢神経障害の原因とな
る薬剤は、フェニトイン、イソニアシト、エタンブトー
ル、ストレプトマイシン、カナマイシン、クロラムフェ
ニコール、アンホテリシンＢ、プロプラノロール、ヒド
ララジン、キノホルム、アンフェタミン、イミプラミン
、コルヒチン、インドメクンン、ビンクリスチン、ビン
デシン、ビンブラスチン、シスプラチン、ヘキサメチル
メラミン、プロカルバジン。

シタラビン、エトポシドなどが例示される。薬剤性末梢
神経障害を抗悪性腫瘍剤であるビンクリスチンを例にと
ってさらに詳述すれば、ビンクリスチンによる末梢神経
障害はビンクリスチン投与開始後まず四肢末端の異常知
覚と感覚低下にはしまり、四肢遠位部の筋力低下をきた
す。通常は上肢が下肢より早く障害され、程度も重い。

成人ではビンクリスチン総計３■でも発症し、投与後１
０〜１４日に症状が出現する。ビンクリスチン投与症例
の半数以上にこの末梢神経障害が発現する。電気生理学
的には、フィブリレーション・ポテンシャルの出現、運
動単位活動電位の数の減少、運動神経伝導速度（Ｍ　Ｃ
Ｖ　）は正常かわずかに低下、知覚神経伝導速度（ＳＣ
Ｖ）は正常のことが多い。

組織学的に検索すると、筋力低下筋に神経原性筋変化が
あり、末梢神経に軸索変性、一部に筋性脱懸の所見が得
られる。；顕で詳細にみると、軸索内に存在する神経細
管の配列が乱れ、軸索流が障害されているという。投与
中止後、感覚障害は早く消褪し、筋萎縮や筋力低下の回
復は時間がかかり、重症の場合には回復は不完全である
。知覚−運動障害をきたした例ではとくにこの傾向が強
いという。

このような薬剤性末梢神経障害はそれ自体重大な問題で
あることはもちろんであるが、さらに副作用発現のため
に薬剤の投与を中止せざるを得なくなれば、原疾患の治
療に支障を来すこととなり問題はより重要である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

薬剤による末梢神経障害の発生機序は十分解明されてい
ない。イソクサニンやダルクミン酸あるいはメコバラミ
ンを薬剤性末梢神経障害の予防または治療に用いた動物
実験あるいは臨床試験の報告はあるが、その効果は一定
しておらず、広く臨床の場で用いられるには到っていな
い。

本発明の目的は、薬剤性末梢神経障害の予防および治療
に有効で、しかも副作用が少なく、臨床的に利用可能な
薬剤を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の目的を解決するために種々研究を
重ねた結果、アセチルサリチル酸、その誘導体およびそ
れらの生理学的に許容される水溶性の塩が薬剤性末梢神
経障害とりわけビンカアルカロイド剤による末梢神経障
害に対し有効であることを見出すとともに、その安全性
を確認することによって本発明を完成した。

即ち、本発明は、アセチルサリチル酸、その誘導体およ
びそれらの生理学的に許容される水溶性の塩（以下、こ
れらを総称して本発明有効成分ともいう）から選ばれる
少なくとも一種を有効成分とする　薬剤性末梢神経障害
の予防・治療剤に関する。

本発明にて使用されるアセチルサリチル酸又はその誘導
体の塩としては、有機塩基塩、アルカリ金属塩（ナトリ
ウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カル７ウム塩等）が
例示される。とりわけ塩基性アミン５２（たとえば、ア
ルギニン、リジン）との塩が好ましい。特に好ましくは
、７セチルサリチル酸のリジン塩（特に、アセチルサリ
チル酸＝ＤＬ−リジン塩）である。かかる塩は、水溶性
となり、静脈内投与が可能であり、また、内服薬で知ら
れているような胃腸障害を惹起することがない。

なお、アセチルサリチルＭ−ＤＬ−リジン塩の製造法と
しては、特開昭５６−１０１１０の明細書にその記載が
ある。

本発明有効成分は、通常経口または経静脈あるいは直腸
内投与される。

投与量は、体重、年令等に応して適宜選択すればよく、
通常アセチルサリチル酸として１日５〜１００■／　ｋ
ｇ程度である。

〔発明の作用・効果〕

本発明の薬剤性末梢神経障害の予防・治療剤は、後記臨
床例で明らかなように、薬剤による末梢神経障害に対し
て優れた効果を有している。

〔臨床例〕

本発明の詳細な説明するために臨床例を挙げるが、本発
明はこれらによって何ら限定されない。

対象と方法 対象は、悪性リンパ腫で５院に入院加療した邑者のうち
、ビンクリスチンを使用し末梢神経障害、特に四肢尖端
のしびれ惑などの異常知覚の出現がみられた４症例であ
る（男３例、女１例、５２歳〜７８歳）、いずれの症例
においてもビンクリスチンはシトシンアラビリシド、ス
テロイドホルモンなどとの多剤併用療法の一剤として用
い、１〜２■／週を断続投与した。アセチルサリチル酸
−ＤＬ−リジン塩は、ビンクリスチン投与後の異常知覚
出現とほぼ同時に、アスピリンとして１日　１　、００
０■を朝と夕の２回点滴にて分注した。投与期間は金側
７日間である。なお、末梢神経障害の出現は、右側の尺
骨神経と正中神経について筋電図やＭＣＶで診断し、ア
セチルサリチル酸−ＤＬ−リジン塩投与後のＭＣＶの変
化も観察した。また、アセチルサリチル酸−ＤＬ−リジ
ン塩投与後の異常知覚の症状変化は、患者の訴えに従っ
て「はとんど変わらないＪ　　（０）、ｒやや楽になっ
た」　（Ｉ）、「かなり楽になったＪ　　（ＩＩ）、ｒ
はとんど感じない」　（■）の４段階にわけた。

成績 ビンクリスチンによる末梢神経障害の発現は、ビンクリ
スチンの投与を始めてから、聡１３〜５■の早期にみら
れた。初発症状は、いずれの症例も四肢末梢のびりびり
したしびれ８などの異常知覚であった。これに対し、ア
セチルサリチル酸−ＤＬ−リジン塩を投与したところ、
ビンクリスチンの継続使用中にもかかわらず異常知覚の
改善が早期にみられた。すなわち、第°１図に示すよう
にアセチルサリチル酸−ＤＬ−リジン塩投与により、４
例中３例は投与後６日以内に症状（［＋）への改善効果
が得られ、投与日数の経過とともにその効果は顕著とな
った。なかでも症例（４）は、アセチルサリチル酸−Ｄ
Ｌ−リジン塩投与２口重にすでに改善の兆候（症状りを
認めた。

末梢神経障害発現時のＭＣＶ　（Ｍ±ＳＤ、ｎ＝４）は
、右尺骨神経と正中神経でそれぞれ５２．４±２．３ｍ
／ｓ＋　５１．６±２．２と明らかな神経伝導速度の低
下を認めた。しかし、アセチルサリチル９−ＤＬ−リジ
ン塩投与終了後のＭＣＶは、それぞれ５９．５±３．６
，５８．９±２．７であり、改善１頃向がみられた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、アセチルサリチル酸−ＤＬ−リジン塩による
異常知覚改善効果曲線を示し、図において（アラビヤ数
字）は症例番号、横軸は薬剤投与後の日数、縦軸は異常
知覚改善度（１）〜（Ｉｌｌ）を示した。 第１図

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）アセチルサリチル酸、その誘導体およびそれらの
   生理学的に許容される水溶性の塩から選ばれる少なくと
   も一種を有効成分とする、薬剤性末梢神経障害の予防・
   治療剤。
2. （２）該生理学的に許容される水溶性の塩がアセチルサ
   リチル酸−ＤＬ−リジン塩である特許請求の範囲第（１
   ）項記載の薬剤性末梢神経障害の予防・治療剤。
3. （３）薬剤性末梢神経障害がビンカアルカロイド剤によ
   る末梢神経障害である特許請求の範囲第（１）項記載の
   薬剤性末梢神経障害の予防・治療剤。
4. （４）ビンカアルカロイド剤がビンクリスチンである特
   許請求の範囲第（３）項記載の薬剤性末梢神経障害の予
   防・治療剤。