JPS62246544A - 抗不整律剤としてのシクロヘキセンカルボン酸エステルおよびアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 結論および背景 本発明は、抗不整律剤として有用である新規な類のシク
ロヘキセンエステルおよびそのアミドを提供する。米国
特許第＆９７４１５７号および英国特許第６１５．１３
６号に記載の如く、従来法は構造的にシクロヘキサン化
合物を教示しているが、本出顧大の知る限り、それら従
来法は、シクロヘキサン環の１番炭素上にカルボキシル
エステル若しくはアミド基を有する類似物又はシクロヘ
キサン環内に不飽和部位を有する類似物を教示してはい
ない。

本発明の概要 本発明の化合物は式Ｉ （ここでＲ１はＣ１〜ｃ４アルキルカルボキシレート又
は であり、 Ｒ２およびＲ３は個々に水素、Ｃ３〜ｃ７シクロアルキ
ル又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり成るいはＲ２およびＲ
３は瞬接窒素原子と一緒になって、炭素原子４〜６個お
よびＮ、Ｏ又はＳより選ばれるペテロ原子１〜２個を含
有する５〜７員飽和複素環式環を構成し、 Ｒ４およびＲ，は個々に水素、０１〜ｃ４アルキル又は
Ｃ４〜Ｃ１シク田アルキルであり、そしてｎは２又は３
である） の化合物であって、その全てのラセミ体、光学活性体お
よび立体異性体を含み且つその製薬上受容される塩を含
む。

本発明はまた、上記化合物の製造方法およびその抗不整
律剤としての使用に関する。

本発明の詳細 好ましい化合物は、式Ｉ中Ｒ１がｃ１〜Ｃｌアルキルカ
ルボキシレートであり、Ｒ，およびＲｓが個々に水素又
はＣ１〜Ｃ１アルキルであり成るいはＲ２およびＲ，が
隣接窒素原子と一緒になって、炭素原子４〜５個および
窒素原子１個を含有する飽和複素環式環を構成し、Ｒ４
およびＲ，が個々にＨ又はＣｍ〜Ｃ３アルキルであり、
ｎが２又は３である化合物である〇 本発明の化合物は有機塩基であるため、墳酸、硫酸、マ
レイン酸、酒石酸および他の無毒性酸の如き有機ないし
無機酸と容易に塩を形成して製薬上受容される酸付加塩
を供与する。

アルキル基は直鎖又は枝分れ鎖でありうる。

製造方法 本発明の化合物はいくつかの態様で製造することができ
る。下記経路ＡおよびＢにおいて、Ｒ２、Ｒｊ　ｓ　Ｒ
４およびＲ，は上に定義した通りであり、ＲはＣ１〜Ｃ
４アルキルであり、Ａｒはフェニルである。

経路Ａ １、　　　　　ｎ、　　　　　ＩＩＩ。

■・　　　　　　　　　　　　■。

経路Ａにおいて、構造■は、桂皮酸メチル、桂皮酸エチ
ル、桂皮酸プ田ビル又は桂皮酸ブチルの如きβ−フェニ
ルアクリル酸エステルの類より選ばれ、ブタジェン（Ｉ
ｆ）と反応して、対応する６−フェニル−３−シクロヘ
キセン−１−カルボン酸エステル（ＩＩＩ）を形成する
。このエステルを、塩基の存在下−−クロロアルキルよ
う化物で処理することにより、対応する１−（＃−クロ
四アルキル）−６−フェニル−３−シフ田ヘキセンー１
−カルボン酸エステル（ＩＶ）が形成される。このハ田
ゲン化物をアミンで置換することにより、対応する本発
明の化合物（Ｖ）が得られる。

経路Ｂ ＩＶ、　　　　　　　　　　Ｖｌ。

■、　　　　　　　　　■。

経路Ｂにおいて、エステル（ＩＶ）はりイソブチルアル
ミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）との反応で第一アルコ
ール（ＶＩ）に還元せしめられる。アルコール（Ｖ［）
をジョーンズ酸化（Ｃｒ　Ｏｓ／　Ｉｈ　Ｓ　０４　）
させると、１−（−一りリ四アルキル）−６−フェニル
−３−シクａヘキセン−１−カルボン酸（■）カ得られ
る。対応する酸塩化物（■）への酸（■）転化は塩化オ
キサリルを用いで進行する。Ｒ４Ｒ，ＮＨで表わされる
アミンを非極性溶剤中酸塩化物（■）との遠択反応に付
すとき、アミド（ＩＸ）が形成される。塩化物を極性溶
剤中昇温でアミンＲ＊ＲｓＮＩＩにより＠換させると、
本発明の所期化合物（Ｘ）が得られる。

経路Ａおよびｎにおいて、Ｒ雪ＲＭＮ１１で表わされる
アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ｔ−ブチルア
ミン、シフ田プロピルアミン、シクロブチルアミン、シ
クロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘ
プチルアミン、ピルリシン、ピペリジン、モルホリン、
ヘキサメチレンイミン、１−メチルピペラジン、チオモ
ルホリン等より選ぶことができ、反応して対応する構造
ＶおよびＸを供与する。Ｒ，Ｒ，ＮＨはアンモニア、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、ブチルエチルアミン、シク
ロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシ
ルアミン、シクロヘプチルアミン等より選ぶことができ
る。経路ＡおよびＢの中間体ないし試薬を適当に組合せ
ることにより、式１の化合物を製造することができる。

製造しうる化合物の代表例は次の如くである：１−（３
−（メチルアミノ）プロピルツー６−フェニル−３−シ
ク田ヘキセン−１−カルボン酸エチル、 １−（：２−（ジイソプロピルアミノ）エチルツー６−
フェニル−３−シク四ヘキセン−１−カルボン酸エチル
、 １−（３−（シクロはブチルアミン）プロピルクー６−
フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル
、 １−（”２−（４−モルホリニル）エチルツー６−フェ
ニル−３−シク四ヘキセン−１−カルボン酸エチル、 １−１：３−（１−ピロリジニル）プロピルクー６−フ
ェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル、 １−（２−（エチルアミノ）エチルツー６−フェニル−
３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミド、 １−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−６−フェニ
ルー３−シク四ヘキセン−１−カルボキシアミド、 １−（２−（ジ−ｔ−ブチルアミノ）エチルツー６−フ
ェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミド、 １−（３−（シクロプロピルアミノ）フロビルツー６−
フェニル−５−シクロヘキセン−１−カルボキシアミド
、 １−（３−（１−ピはリジエル）エチルツー６−フェニ
ル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミド、 Ｎ−メチル−１−（ｓ−（ブチルアミノ）プロピルクー
６−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシア
ミド、 Ｎ−メチル−１−（２−（ｕプロピルアミノ）エチルツ
ー６−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシ
アミド、 Ｎ−プロピル−１−（３−（シクロへブチルアミノ）フ
ロビル−−６−フエ品ルー３−シクロヘキセン−１−カ
ルボキシアミド、 Ｎ−ブチル−１−（３−（４−モルホリニル）プロピル
クー６−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキ
シアミド、 Ｎ、Ｎ−ジエチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル
ツー６−フェニル−３−シク田ヘキ七ンー１−カルボキ
シアミド、 Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−１−（５−（ジイソプリヒル
アミノ）フロビル〕−６−７エエルー３−シクロヘキセ
ン−１−カルボキシアミド、Ｎ、Ｎ−ジプチル−１−（
２−（シクロブチルアミノ）エチルツー６−フェニル−
３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（２−（１−ピロリジニル）エ
チル）−６−７エエルー５−シクロヘキセン−１−カル
ボキシアミド。

本発明を下記例によって更に例示する。これらの例は本
発明を代表するが、しかし本発明の範囲を限定するもの
ではない。

例　　１ １−〔３−（１−ピペリジニル）プロピル〕−６−フエ
ニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの製
造 １−（３−クロロプロピル）−６−フエニル−３−シク
ロヘキセン−１ーカルボン酸エチル桂皮酸エチル（１モ
ル、１７６ｇ）、ヒドロキノン（３ｇ）、銅粉末（８ｇ
）およびプタジェン（２８０ｙｎｌ　）をベンゼン（３
５０ｄ）と混合した。

この反応混合物を２１０℃のボンベ内で６時間加熱し、
冷却せしめた。内容物を減圧濃縮し、粗製物質を蒸留し
た。１１１〜ｂ 留分け、クロマトグラフィーおよびＮＭＲ分光分析によ
り純度が９５％より高く且つ６−フエエルー３−シクロ
ヘキセン−１−カルボン酸エチルの構造を有することが
示された。

窒素（Ｎ雪）雰囲気下溶剤としてテトラヒト四フラン（
４００ｍ）を用い０℃でジイソプロピルアミン（ａ５１
１モル、５１４ｇ）およびｎ−ブチルリチウム（１５１
１モル、２．７Ｍ、　１１　Ｓ、５ｖｔｌ）からｌ製し
たリチウムジイソプロ２ルアミド（ＬＤＡ）の溶液を、
ドライアイス／ア七トンスラリーで一７８℃に冷却した
。この溶液に、６−フェニル−３−シクロヘキセン−１
−カルボン酸エチル（１２８３モル、６５９）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｏｖ）溶液を加えた。４５分後、テ
トラヒト党フラン（５（１ｗｊ）に溶かした１−りｐロ
ー３−ヨードゾ田／々ン（ａ３１１モル、６五５ｇ）を
３０分間にわたり一滴一滴加えた。内容物をあたためて
室温にし、次いで水５ｏｏｗｔを加え、この混合物をエ
チルエーテル２００−で３回抽出した。−緒にした有機
抽出物を１０％の水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、塩
水に浸し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し
た。濾過後、Ｆ液を減圧濃縮して黄色油状物を得、これ
を蒸留（１５５〜１６０℃／α０５１ｍ１１）Ｌ、て１
−（３−クロロプロピル）−６−フェニル−３−シクロ
ヘキセン−１−カルボン酸エチル（６１７５９、収率７
７％）を得た。

１−〔３−（１−ピペリジニル）プロピル〕−６−フエ
ニルー３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル １−（３−クロロゾロピル）−６−７エニルー３−シフ
冨ヘキセンー１−カルボン酸エチル（４５５り、２１７
ミリ七ル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）５０−
に溶かし、これにピ堅リジン（１０当量、１５ｄ）を加
えた。内容物をＮｔ下５０℃で１６時間かき混ぜた。友
応物を周囲温度に冷却させ、ＤＭＦを回転蒸発器（ｒｏ
ｔｏｖａｐ　）上５＋ｍｓ圧で除去した。残留物にエチ
ルエーテル２００−を加え、この有機物質を水１００ｍ
で５回洗浄した。有機部分をＭＫＳＯ，上で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して蒸留（１５５〜１＋６０’Ｃ／１１
ｍｍ　）後、１−（３−（１−ビはリジニル）プロピル
ツー６−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン
酸エチルを透明な粘稠油状物（瓜６１り、収率９０幡）
として得た。

例　　２ １−〔３−１−ピペリジニル）プロピル〕−６−フエニ
ル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミドの製造 １−（３−クロロプロピル）−６ーフエニル−３−シク
ロヘキセン−１−カルボン酸 トルエン（２０ｏｖ）に溶かした１−（５−クロロフｔ
ｙ　ヒル）−６−フェニル−３−シクロヘキセン−１−
カルボン酸エチル（８，６５ｇ、２９．４ミリモル）を
ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ、１２
当量、６４．６　Ｗｌｌ）の１０Ｍストック液に一滴一
滴加えた。内容物をＮＺ下下周部温度１６時間かき混ぜ
た。次いで、反応物を０℃に冷却し、水（１ｏｏｗ）を
加えた。得られた沈殿物をＦ別し、Ｆ液をＭｇ５Ｏａ上
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して７．２１９　（収率９
２襲）の１−（５−クロロプロピル）−６−フェニル−
３−シクロヘキセン−１−メタノールを透明な移動性油
状物として得た。赤外分光分析で、エステルカルボ品ル
バンドの消失と５２００〜３４００５１　　間のヒドロ
キシルストレッチの出現が示された。アセトン（１００
ｍ）に溶かし且つ０℃に冷却したこのアルコール（２７
ミリモル）にジョーンズ試薬（１６７Ｍ、２−０当量、
２０．５　ｄ　）を加えた。

内容物を２時間かき混ぜ、この時点でイソプロピルアル
コール（２０ｍ）を加えて未反応ジョーンズ試薬を急冷
した。溶液を減圧濃縮した。残留物を水で洗浄し、エチ
ルエーテル１００−で３回抽出、した。−緒にした有機
抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトに通して一過
し、減圧濃縮して１−（３−クロ田プロぜル）−６−フ
ェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（４，９
５９、収率８７％）を透明な粘稠油状物として得た。そ
の赤外分光分析は、１７００百　でのカルボキシルスト
レッチの出現を示した。

１−〔３−（１−ピペリジニル）プロピル〕−６−フエ
ニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキジアミド １−（３−１０ロプロピル）−６−フェニル−３−シク
ロヘキセン−１−カルボン酸（４，９５９，１７，６ミ
リモル）を塩化メチレンに溶かし、Ｎｚ下周囲温度でか
き混ぜた。塩化オキサリル（２当量、４４７り）を加え
、この溶液を１６時間攪拌せしめた。該溶液を減圧濃縮
して、対応する酸塩化物（５，１８ｑ、収率１００％）
を淡黄色移動性油状物として得た。その赤外スはクトル
は１７０〇傭　での出発物質のカルボキシルカルボニル
ストレッチの消失と１７９０ｃＩＲでの酸塩化物カルボ
ニルストレッチの出現を示した。１−（Ｓ−りｐロプロ
ピル）−６−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カル
ボニル塩化物（１１４０ｇ、３８．６ミリモル）を塩化
メチレン（１０Ｃ）ｔ／）に溶かし、これにアンモニア
を、ガス分散チューブを経て１５分間バブルさせた。１
６時間かき混ぜたのち、溶液に水を加え、有機部分をＭ
ｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して９０５り（
収率８５％）の１−（３−クロロプロピル）−６−フェ
ニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミドを粘
稠油状物として得た。

第一アミド１ａ０５ｇ、２９ミリモル）をＤＭＦ（Ｓ　
Ｏ−）に溶かし、これにピはリジン２〇−（過剰）を加
え、内容物をＮｚ下５０℃で２日間かき混ぜた。溶液を
５ｍ圧で減圧濃縮した。得られた油状物をエチルエーテ
ルに溶かし、２．５Ｎ水性ｙ−ｔｃｔで洗浄した。有機
部分を廃棄した。水性相を２．５Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄
し、エチルエーテルで抽出した。−緒にした有機部分を
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して４．５７
９　（収率５８％）の１−（３−（１−ピペリジニル）
プロピルツー６−フェニル−３−シクロヘヤセン−１−
カルボキシアミドをｍｐ１２１〜１２２℃の黄褐色固体
として得た。

例　　３ Ｎ−メチル−１ー〔３−（１−ピペリジニル）プロピル
〕ー６ーフエニル−３−シクロヘキセン−１ーカルボキ
シアミドの製造 ｌ−（３−クロロプロピル）−６−フェニル−３−シク
ロヘキセン−１−カルボニル塩化物（Ｚ２ｔ９．２４．
３ミリモル）を塩化メチレン（１００ｍｇ）に溶かした
。この溶液に攪拌下、ガス分散チューブを経てメチルア
ミンを０℃で１５分間バブルさせ、次いで４時間かき混
ぜた。溶液を水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して７．０１りのＮ−メチル
−１−（３−クロロプロピル）−６−フェニル−３−シ
クロヘキセン−１−カルボキシアミドを透明な粘稠油状
物として得た。赤外スはクトルは、アミドを示す１６７
０　でのカルボニルバンドを有した。これは１７９（Ｉ
ｃｍ　での酸塩化物のバンドに取って代わったものであ
る。

上で得た第ニアミド（４９５９，２２，９ミリモル）を
ＤＭＦ　（５０ｍ）中ピハリジ＞　（２０ｍｌ　％過剰
）で処理した。内容物をＮ２下５ｏ℃で２日間かき混ぜ
た。溶液を５８１１圧で減圧濃縮した。得られた油状物
をエチルエーテルに溶かし、２．５Ｎ水性ＭＣＩで洗浄
した。有機部分を廃棄した。水性相を２．５Ｎ水性Ｎａ
ＯＨで洗浄し、エチルエーテルで抽出した。−緒にした
有機部分をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗
黄色油状物＆４５りを得た。溶離剤として１０％Ｍ　＠
　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３を用いたフラッシュクリマドグ
ラフィーにより、２．５４ｇのＮ−メチル−１−（３−
（１−ピペリジニル）　ソｏ　ヒルシー６−フェニル−
３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミドをｍｐ１４
５〜１４７℃の黄褐色固体として得た。

例　　４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔３−（１−ピペリジニル）プ
ロピル〕−６−フエニルー３ーシクロヘキセン−カルボ
キシアミドの製造 ｌ−（３−クロロプロピル）−６−フェニル−３−シク
ロヘキセン−１−カルボニル塩化物（５，２２り、１７
５ミリモル）を塩化メチレン（１０（ｌｄ）中過剰のジ
メチルアミン（１０ｇ）で処理して４、８４９　（収率
９０％）のＮ、Ｎ−ジメチル−１−（３−クロロプロピ
ル）−６−フエエルー３−シクロヘキセン−１−カルボ
キシアミドを粘稠油状物として得た。赤外スはクトルは
、アミドを示ス１６６０　ｃｍ　　でのカルボニルスト
レッチ周波数を有した。これは、酸塩化物に関する１　
７９０　ｔｓ−”でのカルボニルストレッチに取って代
わったものである。

上で単離した第三アミド（４，８０り、１５．１ミリモ
ル）をＭｒ）Ｆ（２５ｍ）に溶かし、これにピはリジン
１０−（過剰）を加え、内容物をＮ、下５０℃で２日間
かき混ぜた。溶液を３ＩＩｌＩＩ圧で減圧濃縮した。得
られた油状物をエチルエーテルに溶かし、２．５Ｎ水性
ＭＣＩで洗浄した。有機留分を廃棄した。水性相を２．
５Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄し、エチルエーテルで抽出した
。−緒にした有機部分をＭ、Ｓ０４上で乾燥し、−過し
、減圧濃縮して５．３８９の濃黄色粘稠油状物を得た。

溶離剤として１０％Ｍ・ＯＨ／　ＣＨＣｌ　ｓを用いた
フラッシュクロマＦグラフィーにより、ｔ９５９のＮ、
Ｎ−ジメチル−１−（”３−（１−ピＲリジニル）ゾロ
ビルツー６−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カル
ボキシアミドをｍｐ１０５〜１０６℃の黄褐色固体とし
て得た。

有用性 本発明の化合物は、ヒトを含む溢血動物において抗不整
律活性を有する。化合物の抗不整律活性は、ウアばイン
誘発不整脈を反転させるその能力により明らかにされ、
次の如く立証されうる：全身動脈系血圧およびリード■
心電図の記録のため犬に麻酔をかけた。３０分の安定期
後、５０Ｐｇ／に９（ｉｙ）の割合でウアベインを初回
投与した。

１５分間隔で、他の心室頻拍又は多病巣異所性不整脈が
得られるまでウアベイン１０μ９／に９の追加増分を与
えた。次いで、試験化合物を通常１〜５０　ｑ／に９（
ｉｙ）範囲で投与し、不整脈の反転を示す変化に閃し心
電図をモニターした。抗不整律活性が化合物により異な
るので、最小有効用量を調べるために、各化合物を１、
！、１０および３０Ｗ／Ｉｑでテストすべきである。

投与の静脈内ルートに代えて経口、筋肉内、皮下および
腹腔内ルートが用いられるが、理解すべきは、１日毎の
用量を、治療対象である溢血動物の必要に合わせねばな
らないということである。

本発明の出願時点で、抗不整律活性に関し好ましい本発
明化合物は例１の化合物１−（３−（１−ヒハリジニル
）プロピルツー６−フエエルー３−シクロヘキセン−１
−カルボン酸エチルであると認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボキシレ
   ート又は ▲数式、化学式、表等があります▼； であり、 Ｒ＿２およびＲ＿３は個々に水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７シク
   ロアルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり或るいは
   Ｒ＿２およびＲ＿３は隣接窒素原子と一緒になつて、炭
   素原子４〜６個およびＮ、Ｏ又はＳより選ばれるヘテロ
   原子１〜２個を含有する５〜７員飽和複素環式環を構成
   し、 Ｒ＿４およびＲ＿５は個々に水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル又はＣ＿４〜Ｃ＿７シクロアルキルであり、そして
   ｎは２又は３である） の化合物にして、その全てのラセミ体、光学活性体およ
   び立体異性体を含み且つその、製薬上受容される塩を含
   む化合物。 ２、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルカルボキシレート
   であり、Ｒ＿２およびＲ＿３が個々に水素又はＣ＿１〜
   Ｃ＿３アルキルであり或るいはＲ＿２およびＲ＿３が隣
   接窒素原子と一緒になつて、炭素原子４〜５個および窒
   素原子１個を含有する飽和複素環式環を構成し、Ｒ＿４
   およびＲ＿５が個々にＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルで
   あり、ｎが２又は３である、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、Ｒ＿２およびＲ＿３が隣接窒素原子と一緒になつて
   ピペリジニルを形成し、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎが３である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４、Ｒ＿２およびＲ＿３が隣接窒素原子と一緒になつて
   ピペリジニルを形成し、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎが３である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５、Ｒ＿２およびＲ＿３が隣接窒素原子と一緒になつて
   ピペリジニルを形成し、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎが３である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６、Ｒ＿２およびＲ＿３が隣接窒素原子と一緒になつて
   ピペリジニルを形成し、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎが３である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７、特許請求の範囲第３項記載の化合物のラセミ形およ
   びその、製薬上受容される全ての塩。 ８、特許請求の範囲第４項記載の化合物のラセミ形およ
   びその、製薬上受容される全ての塩。 ９、特許請求の範囲第５項記載の化合物のラセミ形およ
   びその、製薬上活性な全ての塩。 １０、特許請求の範囲第６項記載の化合物のラセミ形お
   よびその、製薬上活性な全ての塩。 １１、特許請求の範囲第１項記載の化合物を形成するに
   当り、式 Ｒ＿２Ｒ＿３ＮＨ の化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（ここでＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請
   求の範囲第１項で定義した通りである）とを反応させる
   ことよりなる方法。 １２、不整律を治療するに当り、かかる治療を必要とす
   る哺乳動物に、特許請求の範囲第１項に記載した化合物
   の有効量を投与することからなる方法。