JPS62246544A - 抗不整律剤としてのシクロヘキセンカルボン酸エステルおよびアミド - Google Patents
抗不整律剤としてのシクロヘキセンカルボン酸エステルおよびアミドInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
結論および背景
本発明は、抗不整律剤として有用である新規な類のシク
ロヘキセンエステルおよびそのアミドを提供する。米国
特許第&974157号および英国特許第615.13
6号に記載の如く、従来法は構造的にシクロヘキサン化
合物を教示しているが、本出顧大の知る限り、それら従
来法は、シクロヘキサン環の1番炭素上にカルボキシル
エステル若しくはアミド基を有する類似物又はシクロヘ
キサン環内に不飽和部位を有する類似物を教示してはい
ない。
ロヘキセンエステルおよびそのアミドを提供する。米国
特許第&974157号および英国特許第615.13
6号に記載の如く、従来法は構造的にシクロヘキサン化
合物を教示しているが、本出顧大の知る限り、それら従
来法は、シクロヘキサン環の1番炭素上にカルボキシル
エステル若しくはアミド基を有する類似物又はシクロヘ
キサン環内に不飽和部位を有する類似物を教示してはい
ない。
本発明の概要
本発明の化合物は式I
(ここでR1はC1〜c4アルキルカルボキシレート又
は であり、 R2およびR3は個々に水素、C3〜c7シクロアルキ
ル又はC1〜C4アルキルであり成るいはR2およびR
3は瞬接窒素原子と一緒になって、炭素原子4〜6個お
よびN、O又はSより選ばれるペテロ原子1〜2個を含
有する5〜7員飽和複素環式環を構成し、 R4およびR,は個々に水素、01〜c4アルキル又は
C4〜C1シク田アルキルであり、そしてnは2又は3
である) の化合物であって、その全てのラセミ体、光学活性体お
よび立体異性体を含み且つその製薬上受容される塩を含
む。
は であり、 R2およびR3は個々に水素、C3〜c7シクロアルキ
ル又はC1〜C4アルキルであり成るいはR2およびR
3は瞬接窒素原子と一緒になって、炭素原子4〜6個お
よびN、O又はSより選ばれるペテロ原子1〜2個を含
有する5〜7員飽和複素環式環を構成し、 R4およびR,は個々に水素、01〜c4アルキル又は
C4〜C1シク田アルキルであり、そしてnは2又は3
である) の化合物であって、その全てのラセミ体、光学活性体お
よび立体異性体を含み且つその製薬上受容される塩を含
む。
本発明はまた、上記化合物の製造方法およびその抗不整
律剤としての使用に関する。
律剤としての使用に関する。
本発明の詳細
好ましい化合物は、式I中R1がc1〜Clアルキルカ
ルボキシレートであり、R,およびRsが個々に水素又
はC1〜C1アルキルであり成るいはR2およびR,が
隣接窒素原子と一緒になって、炭素原子4〜5個および
窒素原子1個を含有する飽和複素環式環を構成し、R4
およびR,が個々にH又はCm〜C3アルキルであり、
nが2又は3である化合物である〇 本発明の化合物は有機塩基であるため、墳酸、硫酸、マ
レイン酸、酒石酸および他の無毒性酸の如き有機ないし
無機酸と容易に塩を形成して製薬上受容される酸付加塩
を供与する。
ルボキシレートであり、R,およびRsが個々に水素又
はC1〜C1アルキルであり成るいはR2およびR,が
隣接窒素原子と一緒になって、炭素原子4〜5個および
窒素原子1個を含有する飽和複素環式環を構成し、R4
およびR,が個々にH又はCm〜C3アルキルであり、
nが2又は3である化合物である〇 本発明の化合物は有機塩基であるため、墳酸、硫酸、マ
レイン酸、酒石酸および他の無毒性酸の如き有機ないし
無機酸と容易に塩を形成して製薬上受容される酸付加塩
を供与する。
アルキル基は直鎖又は枝分れ鎖でありうる。
製造方法
本発明の化合物はいくつかの態様で製造することができ
る。下記経路AおよびBにおいて、R2、Rj s R
4およびR,は上に定義した通りであり、RはC1〜C
4アルキルであり、Arはフェニルである。
る。下記経路AおよびBにおいて、R2、Rj s R
4およびR,は上に定義した通りであり、RはC1〜C
4アルキルであり、Arはフェニルである。
経路A
1、 n、 III。
■・ ■。
経路Aにおいて、構造■は、桂皮酸メチル、桂皮酸エチ
ル、桂皮酸プ田ビル又は桂皮酸ブチルの如きβ−フェニ
ルアクリル酸エステルの類より選ばれ、ブタジェン(I
f)と反応して、対応する6−フェニル−3−シクロヘ
キセン−1−カルボン酸エステル(III)を形成する
。このエステルを、塩基の存在下−−クロロアルキルよ
う化物で処理することにより、対応する1−(#−クロ
四アルキル)−6−フェニル−3−シフ田ヘキセンー1
−カルボン酸エステル(IV)が形成される。このハ田
ゲン化物をアミンで置換することにより、対応する本発
明の化合物(V)が得られる。
ル、桂皮酸プ田ビル又は桂皮酸ブチルの如きβ−フェニ
ルアクリル酸エステルの類より選ばれ、ブタジェン(I
f)と反応して、対応する6−フェニル−3−シクロヘ
キセン−1−カルボン酸エステル(III)を形成する
。このエステルを、塩基の存在下−−クロロアルキルよ
う化物で処理することにより、対応する1−(#−クロ
四アルキル)−6−フェニル−3−シフ田ヘキセンー1
−カルボン酸エステル(IV)が形成される。このハ田
ゲン化物をアミンで置換することにより、対応する本発
明の化合物(V)が得られる。
経路B
IV、 Vl。
■、 ■。
経路Bにおいて、エステル(IV)はりイソブチルアル
ミニウム水素化物(DIBAL)との反応で第一アルコ
ール(VI)に還元せしめられる。アルコール(V[)
をジョーンズ酸化(Cr Os/ Ih S 04 )
させると、1−(−一りリ四アルキル)−6−フェニル
−3−シクaヘキセン−1−カルボン酸(■)カ得られ
る。対応する酸塩化物(■)への酸(■)転化は塩化オ
キサリルを用いで進行する。R4R,NHで表わされる
アミンを非極性溶剤中酸塩化物(■)との遠択反応に付
すとき、アミド(IX)が形成される。塩化物を極性溶
剤中昇温でアミンR*RsNIIにより@換させると、
本発明の所期化合物(X)が得られる。
ミニウム水素化物(DIBAL)との反応で第一アルコ
ール(VI)に還元せしめられる。アルコール(V[)
をジョーンズ酸化(Cr Os/ Ih S 04 )
させると、1−(−一りリ四アルキル)−6−フェニル
−3−シクaヘキセン−1−カルボン酸(■)カ得られ
る。対応する酸塩化物(■)への酸(■)転化は塩化オ
キサリルを用いで進行する。R4R,NHで表わされる
アミンを非極性溶剤中酸塩化物(■)との遠択反応に付
すとき、アミド(IX)が形成される。塩化物を極性溶
剤中昇温でアミンR*RsNIIにより@換させると、
本発明の所期化合物(X)が得られる。
経路Aおよびnにおいて、R雪RMN11で表わされる
アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、t−ブチルア
ミン、シフ田プロピルアミン、シクロブチルアミン、シ
クロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘ
プチルアミン、ピルリシン、ピペリジン、モルホリン、
ヘキサメチレンイミン、1−メチルピペラジン、チオモ
ルホリン等より選ぶことができ、反応して対応する構造
VおよびXを供与する。R,R,NHはアンモニア、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、ブチルエチルアミン、シク
ロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシ
ルアミン、シクロヘプチルアミン等より選ぶことができ
る。経路AおよびBの中間体ないし試薬を適当に組合せ
ることにより、式1の化合物を製造することができる。
アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、t−ブチルア
ミン、シフ田プロピルアミン、シクロブチルアミン、シ
クロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘ
プチルアミン、ピルリシン、ピペリジン、モルホリン、
ヘキサメチレンイミン、1−メチルピペラジン、チオモ
ルホリン等より選ぶことができ、反応して対応する構造
VおよびXを供与する。R,R,NHはアンモニア、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、ブチルエチルアミン、シク
ロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシ
ルアミン、シクロヘプチルアミン等より選ぶことができ
る。経路AおよびBの中間体ないし試薬を適当に組合せ
ることにより、式1の化合物を製造することができる。
製造しうる化合物の代表例は次の如くである:1−(3
−(メチルアミノ)プロピルツー6−フェニル−3−シ
ク田ヘキセン−1−カルボン酸エチル、 1−(:2−(ジイソプロピルアミノ)エチルツー6−
フェニル−3−シク四ヘキセン−1−カルボン酸エチル
、 1−(3−(シクロはブチルアミン)プロピルクー6−
フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸エチル
、 1−(”2−(4−モルホリニル)エチルツー6−フェ
ニル−3−シク四ヘキセン−1−カルボン酸エチル、 1−1:3−(1−ピロリジニル)プロピルクー6−フ
ェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸エチル、 1−(2−(エチルアミノ)エチルツー6−フェニル−
3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド、 1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−6−フェニ
ルー3−シク四ヘキセン−1−カルボキシアミド、 1−(2−(ジ−t−ブチルアミノ)エチルツー6−フ
ェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド、 1−(3−(シクロプロピルアミノ)フロビルツー6−
フェニル−5−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド
、 1−(3−(1−ピはリジエル)エチルツー6−フェニ
ル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド、 N−メチル−1−(s−(ブチルアミノ)プロピルクー
6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシア
ミド、 N−メチル−1−(2−(uプロピルアミノ)エチルツ
ー6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシ
アミド、 N−プロピル−1−(3−(シクロへブチルアミノ)フ
ロビル−−6−フエ品ルー3−シクロヘキセン−1−カ
ルボキシアミド、 N−ブチル−1−(3−(4−モルホリニル)プロピル
クー6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキ
シアミド、 N、N−ジエチル−1−(2−(メチルアミノ)エチル
ツー6−フェニル−3−シク田ヘキ七ンー1−カルボキ
シアミド、 N、N−ジイソプロピル−1−(5−(ジイソプリヒル
アミノ)フロビル〕−6−7エエルー3−シクロヘキセ
ン−1−カルボキシアミド、N、N−ジプチル−1−(
2−(シクロブチルアミノ)エチルツー6−フェニル−
3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド、 N、N−ジメチル−1−(2−(1−ピロリジニル)エ
チル)−6−7エエルー5−シクロヘキセン−1−カル
ボキシアミド。
−(メチルアミノ)プロピルツー6−フェニル−3−シ
ク田ヘキセン−1−カルボン酸エチル、 1−(:2−(ジイソプロピルアミノ)エチルツー6−
フェニル−3−シク四ヘキセン−1−カルボン酸エチル
、 1−(3−(シクロはブチルアミン)プロピルクー6−
フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸エチル
、 1−(”2−(4−モルホリニル)エチルツー6−フェ
ニル−3−シク四ヘキセン−1−カルボン酸エチル、 1−1:3−(1−ピロリジニル)プロピルクー6−フ
ェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸エチル、 1−(2−(エチルアミノ)エチルツー6−フェニル−
3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド、 1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−6−フェニ
ルー3−シク四ヘキセン−1−カルボキシアミド、 1−(2−(ジ−t−ブチルアミノ)エチルツー6−フ
ェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド、 1−(3−(シクロプロピルアミノ)フロビルツー6−
フェニル−5−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド
、 1−(3−(1−ピはリジエル)エチルツー6−フェニ
ル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド、 N−メチル−1−(s−(ブチルアミノ)プロピルクー
6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシア
ミド、 N−メチル−1−(2−(uプロピルアミノ)エチルツ
ー6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシ
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ルボキシアミド、 N−ブチル−1−(3−(4−モルホリニル)プロピル
クー6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキ
シアミド、 N、N−ジエチル−1−(2−(メチルアミノ)エチル
ツー6−フェニル−3−シク田ヘキ七ンー1−カルボキ
シアミド、 N、N−ジイソプロピル−1−(5−(ジイソプリヒル
アミノ)フロビル〕−6−7エエルー3−シクロヘキセ
ン−1−カルボキシアミド、N、N−ジプチル−1−(
2−(シクロブチルアミノ)エチルツー6−フェニル−
3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミド、 N、N−ジメチル−1−(2−(1−ピロリジニル)エ
チル)−6−7エエルー5−シクロヘキセン−1−カル
ボキシアミド。
本発明を下記例によって更に例示する。これらの例は本
発明を代表するが、しかし本発明の範囲を限定するもの
ではない。
発明を代表するが、しかし本発明の範囲を限定するもの
ではない。
例 1
1−〔3−(1−ピペリジニル)プロピル〕−6−フエ
ニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸エチルの製
造 1−(3−クロロプロピル)−6−フエニル−3−シク
ロヘキセン−1ーカルボン酸エチル桂皮酸エチル(1モ
ル、176g)、ヒドロキノン(3g)、銅粉末(8g
)およびプタジェン(280ynl )をベンゼン(3
50d)と混合した。
ニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸エチルの製
造 1−(3−クロロプロピル)−6−フエニル−3−シク
ロヘキセン−1ーカルボン酸エチル桂皮酸エチル(1モ
ル、176g)、ヒドロキノン(3g)、銅粉末(8g
)およびプタジェン(280ynl )をベンゼン(3
50d)と混合した。
この反応混合物を210℃のボンベ内で6時間加熱し、
冷却せしめた。内容物を減圧濃縮し、粗製物質を蒸留し
た。111〜b 留分け、クロマトグラフィーおよびNMR分光分析によ
り純度が95%より高く且つ6−フエエルー3−シクロ
ヘキセン−1−カルボン酸エチルの構造を有することが
示された。
冷却せしめた。内容物を減圧濃縮し、粗製物質を蒸留し
た。111〜b 留分け、クロマトグラフィーおよびNMR分光分析によ
り純度が95%より高く且つ6−フエエルー3−シクロ
ヘキセン−1−カルボン酸エチルの構造を有することが
示された。
窒素(N雪)雰囲気下溶剤としてテトラヒト四フラン(
400m)を用い0℃でジイソプロピルアミン(a51
1モル、514g)およびn−ブチルリチウム(151
1モル、2.7M、 11 S、5vtl)からl製し
たリチウムジイソプロ2ルアミド(LDA)の溶液を、
ドライアイス/ア七トンスラリーで一78℃に冷却した
。この溶液に、6−フェニル−3−シクロヘキセン−1
−カルボン酸エチル(1283モル、659)のテトラ
ヒドロフラン(10ov)溶液を加えた。45分後、テ
トラヒト党フラン(5(1wj)に溶かした1−りpロ
ー3−ヨードゾ田/々ン(a311モル、6五5g)を
30分間にわたり一滴一滴加えた。内容物をあたためて
室温にし、次いで水5oowtを加え、この混合物をエ
チルエーテル200−で3回抽出した。−緒にした有機
抽出物を10%の水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、塩
水に浸し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥し
た。濾過後、F液を減圧濃縮して黄色油状物を得、これ
を蒸留(155〜160℃/α051m11)L、て1
−(3−クロロプロピル)−6−フェニル−3−シクロ
ヘキセン−1−カルボン酸エチル(61759、収率7
7%)を得た。
400m)を用い0℃でジイソプロピルアミン(a51
1モル、514g)およびn−ブチルリチウム(151
1モル、2.7M、 11 S、5vtl)からl製し
たリチウムジイソプロ2ルアミド(LDA)の溶液を、
ドライアイス/ア七トンスラリーで一78℃に冷却した
。この溶液に、6−フェニル−3−シクロヘキセン−1
−カルボン酸エチル(1283モル、659)のテトラ
ヒドロフラン(10ov)溶液を加えた。45分後、テ
トラヒト党フラン(5(1wj)に溶かした1−りpロ
ー3−ヨードゾ田/々ン(a311モル、6五5g)を
30分間にわたり一滴一滴加えた。内容物をあたためて
室温にし、次いで水5oowtを加え、この混合物をエ
チルエーテル200−で3回抽出した。−緒にした有機
抽出物を10%の水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、塩
水に浸し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥し
た。濾過後、F液を減圧濃縮して黄色油状物を得、これ
を蒸留(155〜160℃/α051m11)L、て1
−(3−クロロプロピル)−6−フェニル−3−シクロ
ヘキセン−1−カルボン酸エチル(61759、収率7
7%)を得た。
1−〔3−(1−ピペリジニル)プロピル〕−6−フエ
ニルー3−シクロヘキセン−1−カルボン酸エチル 1−(3−クロロゾロピル)−6−7エニルー3−シフ
冨ヘキセンー1−カルボン酸エチル(455り、217
ミリ七ル)をジメチルホルムアミド(DMF )50−
に溶かし、これにピ堅リジン(10当量、15d)を加
えた。内容物をNt下50℃で16時間かき混ぜた。友
応物を周囲温度に冷却させ、DMFを回転蒸発器(ro
tovap )上5+ms圧で除去した。残留物にエチ
ルエーテル200−を加え、この有機物質を水100m
で5回洗浄した。有機部分をMKSO,上で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して蒸留(155〜1+60’C/11
mm )後、1−(3−(1−ビはリジニル)プロピル
ツー6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン
酸エチルを透明な粘稠油状物(瓜61り、収率90幡)
として得た。
ニルー3−シクロヘキセン−1−カルボン酸エチル 1−(3−クロロゾロピル)−6−7エニルー3−シフ
冨ヘキセンー1−カルボン酸エチル(455り、217
ミリ七ル)をジメチルホルムアミド(DMF )50−
に溶かし、これにピ堅リジン(10当量、15d)を加
えた。内容物をNt下50℃で16時間かき混ぜた。友
応物を周囲温度に冷却させ、DMFを回転蒸発器(ro
tovap )上5+ms圧で除去した。残留物にエチ
ルエーテル200−を加え、この有機物質を水100m
で5回洗浄した。有機部分をMKSO,上で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して蒸留(155〜1+60’C/11
mm )後、1−(3−(1−ビはリジニル)プロピル
ツー6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン
酸エチルを透明な粘稠油状物(瓜61り、収率90幡)
として得た。
例 2
1−〔3−1−ピペリジニル)プロピル〕−6−フエニ
ル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミドの製造 1−(3−クロロプロピル)−6ーフエニル−3−シク
ロヘキセン−1−カルボン酸 トルエン(20ov)に溶かした1−(5−クロロフt
y ヒル)−6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−
カルボン酸エチル(8,65g、29.4ミリモル)を
ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL、12
当量、64.6 Wll)の10Mストック液に一滴一
滴加えた。内容物をNZ下下周部温度16時間かき混ぜ
た。次いで、反応物を0℃に冷却し、水(1oow)を
加えた。得られた沈殿物をF別し、F液をMg5Oa上
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して7.219 (収率9
2襲)の1−(5−クロロプロピル)−6−フェニル−
3−シクロヘキセン−1−メタノールを透明な移動性油
状物として得た。赤外分光分析で、エステルカルボ品ル
バンドの消失と5200〜340051 間のヒドロ
キシルストレッチの出現が示された。アセトン(100
m)に溶かし且つ0℃に冷却したこのアルコール(27
ミリモル)にジョーンズ試薬(167M、2−0当量、
20.5 d )を加えた。
ル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミドの製造 1−(3−クロロプロピル)−6ーフエニル−3−シク
ロヘキセン−1−カルボン酸 トルエン(20ov)に溶かした1−(5−クロロフt
y ヒル)−6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−
カルボン酸エチル(8,65g、29.4ミリモル)を
ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL、12
当量、64.6 Wll)の10Mストック液に一滴一
滴加えた。内容物をNZ下下周部温度16時間かき混ぜ
た。次いで、反応物を0℃に冷却し、水(1oow)を
加えた。得られた沈殿物をF別し、F液をMg5Oa上
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して7.219 (収率9
2襲)の1−(5−クロロプロピル)−6−フェニル−
3−シクロヘキセン−1−メタノールを透明な移動性油
状物として得た。赤外分光分析で、エステルカルボ品ル
バンドの消失と5200〜340051 間のヒドロ
キシルストレッチの出現が示された。アセトン(100
m)に溶かし且つ0℃に冷却したこのアルコール(27
ミリモル)にジョーンズ試薬(167M、2−0当量、
20.5 d )を加えた。
内容物を2時間かき混ぜ、この時点でイソプロピルアル
コール(20m)を加えて未反応ジョーンズ試薬を急冷
した。溶液を減圧濃縮した。残留物を水で洗浄し、エチ
ルエーテル100−で3回抽出、した。−緒にした有機
抽出物をMgSO4上で乾燥し、セライトに通して一過
し、減圧濃縮して1−(3−クロ田プロぜル)−6−フ
ェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(4,9
59、収率87%)を透明な粘稠油状物として得た。そ
の赤外分光分析は、1700百 でのカルボキシルスト
レッチの出現を示した。
コール(20m)を加えて未反応ジョーンズ試薬を急冷
した。溶液を減圧濃縮した。残留物を水で洗浄し、エチ
ルエーテル100−で3回抽出、した。−緒にした有機
抽出物をMgSO4上で乾燥し、セライトに通して一過
し、減圧濃縮して1−(3−クロ田プロぜル)−6−フ
ェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(4,9
59、収率87%)を透明な粘稠油状物として得た。そ
の赤外分光分析は、1700百 でのカルボキシルスト
レッチの出現を示した。
1−〔3−(1−ピペリジニル)プロピル〕−6−フエ
ニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキジアミド 1−(3−10ロプロピル)−6−フェニル−3−シク
ロヘキセン−1−カルボン酸(4,959,17,6ミ
リモル)を塩化メチレンに溶かし、Nz下周囲温度でか
き混ぜた。塩化オキサリル(2当量、447り)を加え
、この溶液を16時間攪拌せしめた。該溶液を減圧濃縮
して、対応する酸塩化物(5,18q、収率100%)
を淡黄色移動性油状物として得た。その赤外スはクトル
は170〇傭 での出発物質のカルボキシルカルボニル
ストレッチの消失と1790cIRでの酸塩化物カルボ
ニルストレッチの出現を示した。1−(S−りpロプロ
ピル)−6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カル
ボニル塩化物(1140g、38.6ミリモル)を塩化
メチレン(10C)t/)に溶かし、これにアンモニア
を、ガス分散チューブを経て15分間バブルさせた。1
6時間かき混ぜたのち、溶液に水を加え、有機部分をM
g5O,上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して905り(
収率85%)の1−(3−クロロプロピル)−6−フェ
ニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミドを粘
稠油状物として得た。
ニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキジアミド 1−(3−10ロプロピル)−6−フェニル−3−シク
ロヘキセン−1−カルボン酸(4,959,17,6ミ
リモル)を塩化メチレンに溶かし、Nz下周囲温度でか
き混ぜた。塩化オキサリル(2当量、447り)を加え
、この溶液を16時間攪拌せしめた。該溶液を減圧濃縮
して、対応する酸塩化物(5,18q、収率100%)
を淡黄色移動性油状物として得た。その赤外スはクトル
は170〇傭 での出発物質のカルボキシルカルボニル
ストレッチの消失と1790cIRでの酸塩化物カルボ
ニルストレッチの出現を示した。1−(S−りpロプロ
ピル)−6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カル
ボニル塩化物(1140g、38.6ミリモル)を塩化
メチレン(10C)t/)に溶かし、これにアンモニア
を、ガス分散チューブを経て15分間バブルさせた。1
6時間かき混ぜたのち、溶液に水を加え、有機部分をM
g5O,上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して905り(
収率85%)の1−(3−クロロプロピル)−6−フェ
ニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミドを粘
稠油状物として得た。
第一アミド1a05g、29ミリモル)をDMF(S
O−)に溶かし、これにピはリジン2〇−(過剰)を加
え、内容物をNz下50℃で2日間かき混ぜた。溶液を
5m圧で減圧濃縮した。得られた油状物をエチルエーテ
ルに溶かし、2.5N水性y−tctで洗浄した。有機
部分を廃棄した。水性相を2.5N水性NaOHで洗浄
し、エチルエーテルで抽出した。−緒にした有機部分を
MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して4.57
9 (収率58%)の1−(3−(1−ピペリジニル)
プロピルツー6−フェニル−3−シクロヘヤセン−1−
カルボキシアミドをmp121〜122℃の黄褐色固体
として得た。
O−)に溶かし、これにピはリジン2〇−(過剰)を加
え、内容物をNz下50℃で2日間かき混ぜた。溶液を
5m圧で減圧濃縮した。得られた油状物をエチルエーテ
ルに溶かし、2.5N水性y−tctで洗浄した。有機
部分を廃棄した。水性相を2.5N水性NaOHで洗浄
し、エチルエーテルで抽出した。−緒にした有機部分を
MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して4.57
9 (収率58%)の1−(3−(1−ピペリジニル)
プロピルツー6−フェニル−3−シクロヘヤセン−1−
カルボキシアミドをmp121〜122℃の黄褐色固体
として得た。
例 3
N−メチル−1ー〔3−(1−ピペリジニル)プロピル
〕ー6ーフエニル−3−シクロヘキセン−1ーカルボキ
シアミドの製造 l−(3−クロロプロピル)−6−フェニル−3−シク
ロヘキセン−1−カルボニル塩化物(Z2t9.24.
3ミリモル)を塩化メチレン(100mg)に溶かした
。この溶液に攪拌下、ガス分散チューブを経てメチルア
ミンを0℃で15分間バブルさせ、次いで4時間かき混
ぜた。溶液を水で洗浄した。有機部分をMgSO4上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して7.01りのN−メチル
−1−(3−クロロプロピル)−6−フェニル−3−シ
クロヘキセン−1−カルボキシアミドを透明な粘稠油状
物として得た。赤外スはクトルは、アミドを示す167
0 でのカルボニルバンドを有した。これは179(I
cm での酸塩化物のバンドに取って代わったものであ
る。
〕ー6ーフエニル−3−シクロヘキセン−1ーカルボキ
シアミドの製造 l−(3−クロロプロピル)−6−フェニル−3−シク
ロヘキセン−1−カルボニル塩化物(Z2t9.24.
3ミリモル)を塩化メチレン(100mg)に溶かした
。この溶液に攪拌下、ガス分散チューブを経てメチルア
ミンを0℃で15分間バブルさせ、次いで4時間かき混
ぜた。溶液を水で洗浄した。有機部分をMgSO4上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して7.01りのN−メチル
−1−(3−クロロプロピル)−6−フェニル−3−シ
クロヘキセン−1−カルボキシアミドを透明な粘稠油状
物として得た。赤外スはクトルは、アミドを示す167
0 でのカルボニルバンドを有した。これは179(I
cm での酸塩化物のバンドに取って代わったものであ
る。
上で得た第ニアミド(4959,22,9ミリモル)を
DMF (50m)中ピハリジ> (20ml %過剰
)で処理した。内容物をN2下5o℃で2日間かき混ぜ
た。溶液を5811圧で減圧濃縮した。得られた油状物
をエチルエーテルに溶かし、2.5N水性MCIで洗浄
した。有機部分を廃棄した。水性相を2.5N水性Na
OHで洗浄し、エチルエーテルで抽出した。−緒にした
有機部分をMg5O,上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗
黄色油状物&45りを得た。溶離剤として10%M @
OH/ CHCl 3を用いたフラッシュクリマドグ
ラフィーにより、2.54gのN−メチル−1−(3−
(1−ピペリジニル) ソo ヒルシー6−フェニル−
3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミドをmp14
5〜147℃の黄褐色固体として得た。
DMF (50m)中ピハリジ> (20ml %過剰
)で処理した。内容物をN2下5o℃で2日間かき混ぜ
た。溶液を5811圧で減圧濃縮した。得られた油状物
をエチルエーテルに溶かし、2.5N水性MCIで洗浄
した。有機部分を廃棄した。水性相を2.5N水性Na
OHで洗浄し、エチルエーテルで抽出した。−緒にした
有機部分をMg5O,上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗
黄色油状物&45りを得た。溶離剤として10%M @
OH/ CHCl 3を用いたフラッシュクリマドグ
ラフィーにより、2.54gのN−メチル−1−(3−
(1−ピペリジニル) ソo ヒルシー6−フェニル−
3−シクロヘキセン−1−カルボキシアミドをmp14
5〜147℃の黄褐色固体として得た。
例 4
N,N−ジメチル−1−〔3−(1−ピペリジニル)プ
ロピル〕−6−フエニルー3ーシクロヘキセン−カルボ
キシアミドの製造 l−(3−クロロプロピル)−6−フェニル−3−シク
ロヘキセン−1−カルボニル塩化物(5,22り、17
5ミリモル)を塩化メチレン(10(ld)中過剰のジ
メチルアミン(10g)で処理して4、849 (収率
90%)のN、N−ジメチル−1−(3−クロロプロピ
ル)−6−フエエルー3−シクロヘキセン−1−カルボ
キシアミドを粘稠油状物として得た。赤外スはクトルは
、アミドを示ス1660 cm でのカルボニルスト
レッチ周波数を有した。これは、酸塩化物に関する1
790 ts−”でのカルボニルストレッチに取って代
わったものである。
ロピル〕−6−フエニルー3ーシクロヘキセン−カルボ
キシアミドの製造 l−(3−クロロプロピル)−6−フェニル−3−シク
ロヘキセン−1−カルボニル塩化物(5,22り、17
5ミリモル)を塩化メチレン(10(ld)中過剰のジ
メチルアミン(10g)で処理して4、849 (収率
90%)のN、N−ジメチル−1−(3−クロロプロピ
ル)−6−フエエルー3−シクロヘキセン−1−カルボ
キシアミドを粘稠油状物として得た。赤外スはクトルは
、アミドを示ス1660 cm でのカルボニルスト
レッチ周波数を有した。これは、酸塩化物に関する1
790 ts−”でのカルボニルストレッチに取って代
わったものである。
上で単離した第三アミド(4,80り、15.1ミリモ
ル)をMr)F(25m)に溶かし、これにピはリジン
10−(過剰)を加え、内容物をN、下50℃で2日間
かき混ぜた。溶液を3IIlII圧で減圧濃縮した。得
られた油状物をエチルエーテルに溶かし、2.5N水性
MCIで洗浄した。有機留分を廃棄した。水性相を2.
5N水性NaOHで洗浄し、エチルエーテルで抽出した
。−緒にした有機部分をM、S04上で乾燥し、−過し
、減圧濃縮して5.389の濃黄色粘稠油状物を得た。
ル)をMr)F(25m)に溶かし、これにピはリジン
10−(過剰)を加え、内容物をN、下50℃で2日間
かき混ぜた。溶液を3IIlII圧で減圧濃縮した。得
られた油状物をエチルエーテルに溶かし、2.5N水性
MCIで洗浄した。有機留分を廃棄した。水性相を2.
5N水性NaOHで洗浄し、エチルエーテルで抽出した
。−緒にした有機部分をM、S04上で乾燥し、−過し
、減圧濃縮して5.389の濃黄色粘稠油状物を得た。
溶離剤として10%M・OH/ CHCl sを用いた
フラッシュクロマFグラフィーにより、t959のN、
N−ジメチル−1−(”3−(1−ピRリジニル)ゾロ
ビルツー6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カル
ボキシアミドをmp105〜106℃の黄褐色固体とし
て得た。
フラッシュクロマFグラフィーにより、t959のN、
N−ジメチル−1−(”3−(1−ピRリジニル)ゾロ
ビルツー6−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カル
ボキシアミドをmp105〜106℃の黄褐色固体とし
て得た。
有用性
本発明の化合物は、ヒトを含む溢血動物において抗不整
律活性を有する。化合物の抗不整律活性は、ウアばイン
誘発不整脈を反転させるその能力により明らかにされ、
次の如く立証されうる:全身動脈系血圧およびリード■
心電図の記録のため犬に麻酔をかけた。30分の安定期
後、50Pg/に9(iy)の割合でウアベインを初回
投与した。
律活性を有する。化合物の抗不整律活性は、ウアばイン
誘発不整脈を反転させるその能力により明らかにされ、
次の如く立証されうる:全身動脈系血圧およびリード■
心電図の記録のため犬に麻酔をかけた。30分の安定期
後、50Pg/に9(iy)の割合でウアベインを初回
投与した。
15分間隔で、他の心室頻拍又は多病巣異所性不整脈が
得られるまでウアベイン10μ9/に9の追加増分を与
えた。次いで、試験化合物を通常1〜50 q/に9(
iy)範囲で投与し、不整脈の反転を示す変化に閃し心
電図をモニターした。抗不整律活性が化合物により異な
るので、最小有効用量を調べるために、各化合物を1、
!、10および30W/Iqでテストすべきである。
得られるまでウアベイン10μ9/に9の追加増分を与
えた。次いで、試験化合物を通常1〜50 q/に9(
iy)範囲で投与し、不整脈の反転を示す変化に閃し心
電図をモニターした。抗不整律活性が化合物により異な
るので、最小有効用量を調べるために、各化合物を1、
!、10および30W/Iqでテストすべきである。
投与の静脈内ルートに代えて経口、筋肉内、皮下および
腹腔内ルートが用いられるが、理解すべきは、1日毎の
用量を、治療対象である溢血動物の必要に合わせねばな
らないということである。
腹腔内ルートが用いられるが、理解すべきは、1日毎の
用量を、治療対象である溢血動物の必要に合わせねばな
らないということである。
本発明の出願時点で、抗不整律活性に関し好ましい本発
明化合物は例1の化合物1−(3−(1−ヒハリジニル
)プロピルツー6−フエエルー3−シクロヘキセン−1
−カルボン酸エチルであると認められた。
明化合物は例1の化合物1−(3−(1−ヒハリジニル
)プロピルツー6−フエエルー3−シクロヘキセン−1
−カルボン酸エチルであると認められた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (ここでR_1はC_1〜C_4アルキルカルボキシレ
ート又は ▲数式、化学式、表等があります▼; であり、 R_2およびR_3は個々に水素、C_1〜C_7シク
ロアルキル又はC_1〜C_4アルキルであり或るいは
R_2およびR_3は隣接窒素原子と一緒になつて、炭
素原子4〜6個およびN、O又はSより選ばれるヘテロ
原子1〜2個を含有する5〜7員飽和複素環式環を構成
し、 R_4およびR_5は個々に水素、C_1〜C_4アル
キル又はC_4〜C_7シクロアルキルであり、そして
nは2又は3である) の化合物にして、その全てのラセミ体、光学活性体およ
び立体異性体を含み且つその、製薬上受容される塩を含
む化合物。 2、R_1がC_1〜C_3アルキルカルボキシレート
であり、R_2およびR_3が個々に水素又はC_1〜
C_3アルキルであり或るいはR_2およびR_3が隣
接窒素原子と一緒になつて、炭素原子4〜5個および窒
素原子1個を含有する飽和複素環式環を構成し、R_4
およびR_5が個々にH又はC_1〜C_3アルキルで
あり、nが2又は3である、特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 3、R_2およびR_3が隣接窒素原子と一緒になつて
ピペリジニルを形成し、R_1が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、nが3である、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 4、R_2およびR_3が隣接窒素原子と一緒になつて
ピペリジニルを形成し、R_1が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、nが3である、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 5、R_2およびR_3が隣接窒素原子と一緒になつて
ピペリジニルを形成し、R_1が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、nが3である、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 6、R_2およびR_3が隣接窒素原子と一緒になつて
ピペリジニルを形成し、R_1が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、nが3である、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 7、特許請求の範囲第3項記載の化合物のラセミ形およ
びその、製薬上受容される全ての塩。 8、特許請求の範囲第4項記載の化合物のラセミ形およ
びその、製薬上受容される全ての塩。 9、特許請求の範囲第5項記載の化合物のラセミ形およ
びその、製薬上活性な全ての塩。 10、特許請求の範囲第6項記載の化合物のラセミ形お
よびその、製薬上活性な全ての塩。 11、特許請求の範囲第1項記載の化合物を形成するに
当り、式 R_2R_3NH の化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物(ここでR_1、R_2およびR_3は特許請
求の範囲第1項で定義した通りである)とを反応させる
ことよりなる方法。 12、不整律を治療するに当り、かかる治療を必要とす
る哺乳動物に、特許請求の範囲第1項に記載した化合物
の有効量を投与することからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/830,592 US4760146A (en) | 1986-02-18 | 1986-02-18 | Cyclohexene carboxylic esters and amides as antidysrhythmic agents |
US830592 | 1986-02-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62246544A true JPS62246544A (ja) | 1987-10-27 |
Family
ID=25257271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62029959A Pending JPS62246544A (ja) | 1986-02-18 | 1987-02-13 | 抗不整律剤としてのシクロヘキセンカルボン酸エステルおよびアミド |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4760146A (ja) |
EP (1) | EP0233512A1 (ja) |
JP (1) | JPS62246544A (ja) |
KR (1) | KR870007875A (ja) |
AU (1) | AU6764487A (ja) |
DE (1) | DE233512T1 (ja) |
DK (1) | DK78587A (ja) |
ES (1) | ES2000110A4 (ja) |
FI (1) | FI870662A (ja) |
IL (1) | IL81132A0 (ja) |
NO (1) | NO870631L (ja) |
ZA (1) | ZA871172B (ja) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2812331A (en) * | 1957-11-05 | Substituted butyric acid amide com- | ||
CH471124A (de) * | 1965-09-29 | 1969-04-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten |
FR5978M (ja) * | 1965-11-19 | 1968-04-22 | ||
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