JPS62238289A - セフエムヒドラゾン化合物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、新規セフェムヒドラゾン化合物に関するもの
である。 本発明者らは研究の結果、新規セフェムヒドラゾン化合
物を合成した。この化合物から新型ヤファ〔lスポリン
誘導体、づ゛なわら3位に異項環の直結したセフェム誘
導体を合成し、これらの化合物が強い抗菌性をイ丁する
ことを見いだし、これらの知見に基づき本発明を完成し
た。 すなイっち、本発明は、式 %式% [式中、Xは酸素、硫黄または置換されていてもよいイ
ミノ基を、Bは水素、水酸基、アミノ基、ヂオール括ま
たは炭化水素基を示17、これらの基は置換されていて
もよい]で表わされる基を3位に有するセフェム化合物
[111]に関する。 本発明の原料物質たる3−ホルミルセフェム化合物は、
たとえば相当ずろ3−ヒドロキシメチルセフェム化合物
を酸化すること(特公昭46−20707、特[jtl
昭47−933.特開昭49−80097)によって得
られる3位にホルミル基を有4゛るセファロスポリン化
合物を意味し、たとえば式 [式中、R1は保護されていてもよいアミノ基を、It
”は水素または低級アルコキシ基を、−COOR3はエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基を示ず]で表
わされる。こ、こに保護されていてもよいアミノ基とし
ては、アミノ基のほか、アミノ基がプロトン、後述する
ごときアシル基またはアミノ基の保護基で保護されてい
るものを意味する。上記アシル基としては、直鎖または
分枝状。 環状または非環状で、不飽和結合、窒素、酸素、硫黄原
子等を含んでいてもよいカルボン酸アシル基が繁用され
、特に一般にペニシリンおよびセファロスポリン誘導体
の6位または7位に置換するたとえばポルミル、アセデ
ル、プロピオノイル、ヘキサノイル、ブタノイル、ヘプ
タノイル、オクタノイル、シクロペンタノイル等の脂肪
族カルボン酸アシル基、シクロプロピルアセチル、シク
ロブチルアセチル、フェニルアセデル、p−ヒドロキシ
フェニルアセチル、デアゾリルアセチル、デアジアゾリ
ルアセチル、イソキザゾリルアセヂル、2−ヂエニルア
セヂル、テトラゾリルチオアセチル1テトラゾリルアセ
デル、1−シクロへキセニルアセヂル、シフ()へキザ
ジエニルアセチル、シアノアセデル、フェノキシアセチ
ル。アセトアセデル、ω−ハロゲノアセトアセチル、4
−メチルヂオー3−オキソブヂリル、4−カルバモイル
メチルヂオー3−オキソブヂリル、α−フェノキシプロ
ビオニル、α−フェノギシブチロイル、p−ニトロフェ
ニルアセデル。 α−(2−ピリジルオキシ)アセデル、α−(3−ピリ
ジルオキシ)アセデル、α−(4−ピリジルオキシ)ア
セチル、2−(2−ヒドロギシーヂアゾール=4−イル
)アセチル、2−(2−イミノ−チアシリノー4−イル
)アセデル、4−ビリジルチオアセデル、2−(3−シ
トノン)アセデル、l−ピラゾリルアセデル、2−フリ
ルアセデル、6−(2’−才キソー3′−メチルビリダ
ジニル)チオアセデル等のモノ置換脂肪族カルボン酸ア
シル基、α−カルボキシルフェニルアセデル、α−アミ
ノフェニルアセデル、マンゾリル、α−スルホフェニル
アセデル。 α−スルポー(p−アミノフェニル)アセデル、フェニ
ルグリシル。l−シクロへキセニルグリシル、1゜4−
シクロへキザジエニルグリシル、ヂエニルグリシル、フ
リルグリシル、シクロへキサジェニルグリシル、α−(
β−メチルスルホニルエトキシカルボニル)−アミノフ
ェニルアセデル、5−アミノ−5−カルボキシメチルな
どのジ置換脂肪族カルボン酸アシル基、ベンゾイル、p
−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基、5−メチル−
3−フェニル−4−イソキザゾリルカルボニル、3−(
2,6−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−イソキ
ザゾリルカルボニル等の異項環アシル基などであってら
よい。また、これらのアシル基中のアミノ基または(お
よび)カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されて
いるものも含まれる。たとえばアミノ基の保護基として
は、たとえばフタロイル。 ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイル、p−tert−ブチルベンゾイル、p−ter
t−ブチルベンゼンスルホニル、フェニルアセチル、ベ
ンゼンスルホニル、フェノキシアセチル、トルエンスル
ボニル、り〔10ベンゾイル等の芳香族アシルL’;
、 )’セチル、バレリル、カブリリル、n−デカノイ
ル、アクリロイル、ピバロイル、カンファスルホニル、
メタンスルボニル、クロロアセデル等の脂肪族アシル基
、エトキシカルボニル、イソボルニルオギシカルボニル
、フェニルオキシカルボニル、トリクU (Jエトキシ
カルボニル、ペンジルオギシ力ルボニル等のエステル化
されたカルボギシ基、メチルカルバモイル、フェニルカ
ルバモイル、ナフチルカルバモイル等カルバモイル基ら
しくは同様なチオカルバモイル基等が用いられる。また
、カルボキシル基の保護基としては、たとえばメチル、
エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベンジル、p−
二l・〔1ベンジル、p−メトギシベンジル、ペンツヒ
トリール、l−インダニル、フェナシル、フェニル1p
−ニトロフェニル、メトキシメチル、エトキシメチル、
ペンジルオキシメチル、アセトキシメチル。 ビバ
である。 本発明者らは研究の結果、新規セフェムヒドラゾン化合
物を合成した。この化合物から新型ヤファ〔lスポリン
誘導体、づ゛なわら3位に異項環の直結したセフェム誘
導体を合成し、これらの化合物が強い抗菌性をイ丁する
ことを見いだし、これらの知見に基づき本発明を完成し
た。 すなイっち、本発明は、式 %式% [式中、Xは酸素、硫黄または置換されていてもよいイ
ミノ基を、Bは水素、水酸基、アミノ基、ヂオール括ま
たは炭化水素基を示17、これらの基は置換されていて
もよい]で表わされる基を3位に有するセフェム化合物
[111]に関する。 本発明の原料物質たる3−ホルミルセフェム化合物は、
たとえば相当ずろ3−ヒドロキシメチルセフェム化合物
を酸化すること(特公昭46−20707、特[jtl
昭47−933.特開昭49−80097)によって得
られる3位にホルミル基を有4゛るセファロスポリン化
合物を意味し、たとえば式 [式中、R1は保護されていてもよいアミノ基を、It
”は水素または低級アルコキシ基を、−COOR3はエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基を示ず]で表
わされる。こ、こに保護されていてもよいアミノ基とし
ては、アミノ基のほか、アミノ基がプロトン、後述する
ごときアシル基またはアミノ基の保護基で保護されてい
るものを意味する。上記アシル基としては、直鎖または
分枝状。 環状または非環状で、不飽和結合、窒素、酸素、硫黄原
子等を含んでいてもよいカルボン酸アシル基が繁用され
、特に一般にペニシリンおよびセファロスポリン誘導体
の6位または7位に置換するたとえばポルミル、アセデ
ル、プロピオノイル、ヘキサノイル、ブタノイル、ヘプ
タノイル、オクタノイル、シクロペンタノイル等の脂肪
族カルボン酸アシル基、シクロプロピルアセチル、シク
ロブチルアセチル、フェニルアセデル、p−ヒドロキシ
フェニルアセチル、デアゾリルアセチル、デアジアゾリ
ルアセチル、イソキザゾリルアセヂル、2−ヂエニルア
セヂル、テトラゾリルチオアセチル1テトラゾリルアセ
デル、1−シクロへキセニルアセヂル、シフ()へキザ
ジエニルアセチル、シアノアセデル、フェノキシアセチ
ル。アセトアセデル、ω−ハロゲノアセトアセチル、4
−メチルヂオー3−オキソブヂリル、4−カルバモイル
メチルヂオー3−オキソブヂリル、α−フェノキシプロ
ビオニル、α−フェノギシブチロイル、p−ニトロフェ
ニルアセデル。 α−(2−ピリジルオキシ)アセデル、α−(3−ピリ
ジルオキシ)アセデル、α−(4−ピリジルオキシ)ア
セチル、2−(2−ヒドロギシーヂアゾール=4−イル
)アセチル、2−(2−イミノ−チアシリノー4−イル
)アセデル、4−ビリジルチオアセデル、2−(3−シ
トノン)アセデル、l−ピラゾリルアセデル、2−フリ
ルアセデル、6−(2’−才キソー3′−メチルビリダ
ジニル)チオアセデル等のモノ置換脂肪族カルボン酸ア
シル基、α−カルボキシルフェニルアセデル、α−アミ
ノフェニルアセデル、マンゾリル、α−スルホフェニル
アセデル。 α−スルポー(p−アミノフェニル)アセデル、フェニ
ルグリシル。l−シクロへキセニルグリシル、1゜4−
シクロへキザジエニルグリシル、ヂエニルグリシル、フ
リルグリシル、シクロへキサジェニルグリシル、α−(
β−メチルスルホニルエトキシカルボニル)−アミノフ
ェニルアセデル、5−アミノ−5−カルボキシメチルな
どのジ置換脂肪族カルボン酸アシル基、ベンゾイル、p
−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基、5−メチル−
3−フェニル−4−イソキザゾリルカルボニル、3−(
2,6−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−イソキ
ザゾリルカルボニル等の異項環アシル基などであってら
よい。また、これらのアシル基中のアミノ基または(お
よび)カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されて
いるものも含まれる。たとえばアミノ基の保護基として
は、たとえばフタロイル。 ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイル、p−tert−ブチルベンゾイル、p−ter
t−ブチルベンゼンスルホニル、フェニルアセチル、ベ
ンゼンスルホニル、フェノキシアセチル、トルエンスル
ボニル、り〔10ベンゾイル等の芳香族アシルL’;
、 )’セチル、バレリル、カブリリル、n−デカノイ
ル、アクリロイル、ピバロイル、カンファスルホニル、
メタンスルボニル、クロロアセデル等の脂肪族アシル基
、エトキシカルボニル、イソボルニルオギシカルボニル
、フェニルオキシカルボニル、トリクU (Jエトキシ
カルボニル、ペンジルオギシ力ルボニル等のエステル化
されたカルボギシ基、メチルカルバモイル、フェニルカ
ルバモイル、ナフチルカルバモイル等カルバモイル基ら
しくは同様なチオカルバモイル基等が用いられる。また
、カルボキシル基の保護基としては、たとえばメチル、
エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベンジル、p−
二l・〔1ベンジル、p−メトギシベンジル、ペンツヒ
トリール、l−インダニル、フェナシル、フェニル1p
−ニトロフェニル、メトキシメチル、エトキシメチル、
ペンジルオキシメチル、アセトキシメチル。 ビバ
【Iイルオキシメチル、β−メメチスルホニルエヂ
ル、メメチチオメチル、トリチル、β、β、β−トリク
ロロエヂル、トリメチルシリル、ジメチルシリル等のシ
リル基などが用いられる。このようなアシル基は、たと
えば 11− C)(−CO− [式中、Rはアルキル、アラルキル、アリール、ハロゲ
ノアセデルまたはへテロ環、あるいはこれらが酸素また
は硫黄を介してβ位の炭素に置換した基を示し、これら
にはさらにハロゲン、ニトロ、アミノ、ハイドロキシ、
カルボキサミド、アルキル、アルコキシ、アルギルチオ
、グアニジノ、グアニジツメデル、カルボキシメチルな
どで置換されていてらよい。Yは水素、水酸基、アミノ
基、エステル化またはアミド化されていてもよいスルホ
またはカルボキシル基、などを示す]で表わすこともで
きる。 そのなかでも、式 %式% [式中、R”は2−チェニル、)J、ニル、p−ヒドロ
キシフェニルまたは2−イミノチアゾリン−4−イルJ
、%を、R7は水素、水酸基またはアミノ基を、It’
は水素をあるいはR7とR“が結合してメトキシイミノ
J、(を示ず]で表わされるアシル基が好ましい。 また、R1で表わされる低級アルコキシ基としてはメト
キシ、エトキシ等が用いられる。さらに、−COOR3
で表わされるエステル化されていてしよいカルボキシル
基とは、カルボキシル基またはそのナトリウム、カリウ
ス1.トリエチルアミン塩等のアルカリ、アルカリ土類
金属などの無機塩、有機塩、さらにはエステル化された
カルボキシル基を、f:!:味する。このようなエステ
ルとしては、たとえばベンジル、p−二トロベンジル、
アルカノイ口ギンメチル、ジまたはトリアルキルシリル
、アルコキシシリル、ベンズヒドリル、アルコキシアル
ギル。 アルケニル、トリクロ〔1エチル、メチルスルフォニル
エチル、ベンゾイルメチル、t−ブチル、メトギシベン
ジル、トリデル、メヂルチオメチル、ビバロイルオキシ
メチル、α−アセトキシブチル等のα−アシルオギシー
α−置置換メルルエステルなどが用いられる。これらの
エステルは、β−ラクタム環などを開裂しないような緩
和な条件で逆順型に導びくことかできるものが望ましく
、たとえばR1が緩和な酸性あるいはアルカリ性で水素
に転換しうる基、たとえばジフェニルメチル、置換フェ
ニル、低級アルキルスルホニルエチル、ビバロイルオギ
シメチルなどの基、あるいは酸化・還元反応により除去
しうる基たとえばトリクロロエヂル基。 ベンジル基などであるものが挙げられる。また、分解さ
れて一〇 〇 〇 14に変換しうる基も含まれる。 一方の原料化合物たるヒドラジン化合物[1]中、Xで
表わされる置換されていてらよいイミノ基の置換基とし
ては、たとえばメチル、エチル等の低級アルキル基、あ
るいは水酸基、メルカプト基、アミノ基1モルポリノ基
、カルボキシル基、スルホ基。 カルバモイル括、アルコキシカルボニル基、低級アルギ
ルカルバモイル括、アルコギシ1□(、アルキルチオJ
、l:、 、アルキルスルホニル基、アシ〔Iギシ基1
モルホリノカルボニル基で置換された低級アルキル基を
示す。また、1−(で示される水酸基、アミノ基、チオ
ールコ、(、カルバモイル基または炭化水素基(たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソブヂル、第三汲ヅヂ
ル等のアルキル基、ベンジル等のアラルギル基、フェニ
ル1ナフヂル等のアリール基等)の置換基とし、では、
」二連のごとき低級アルキル基、アセチル、プロピオニ
ル等のアシルJλ、ベンジル等のアラルキル基、フェニ
ル等のアリール基などが用いられろ。 本発明の反応においては、まずこのような3−ホルミル
化合物とヒドラジン化合物[1コとを反応さU゛る。反
応は等モル反応であるが、−・般にヒドラジン化合物[
+]をやや過剰に用いるのがよい。 反応は、通常溶媒中で行なうのが望ましく、溶媒として
は、ツメデルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、
ジオギザン、テトラヒドロフラン、ジューチルエーテル タノール、ブタノール、イソプロパツールなどのアルコ
ール類,酢酸エヂル.ギ酸エヂルなどのエステル類.ベ
ンゼン1トルエン、クロロホルムなど通常のa機溶媒が
単独または混合して用いられる。反応は80°C以下の
緩和な条件で行なわれるのが望ましく、通常5時間以内
に完結する。セフェム化合物[1111はしば1,ば良
い結晶性を示すが、イオン交換樹脂を用い、あるいはク
ロマトグラフィー技術等公知の方法によって精製するこ
ともできる。 また、セフェム化合物[■1を単離することなく、反応
混合物を次の反応に供することもできる。 このようにして得られるセフェム化合物CI]は、つい
で酸化的閉環反応に付される。この反応には、緩和な条
件で作用を発揮できる酸化剤、たとえばノクロロジノア
ノベンゾキノン,クロラニル、二酸化マンガン、塩化第
二鉄,N−クロロまたはプロモザクンイミド,Nークロ
ロまたはブロモスルホンアミド類,過酸化水素.過酢酸
.四酢酸鉛などが適宜用いられる。これらの酸化剤は、
中性ないし弱酸性で作用するものが望ましく、また主と
して脱水素的に作用ずろらのが望ましい。この反応ら一
般に溶媒中で円8′Fに進行し、溶媒としてはたとえば
ジオキサン。ジエチルエーテルなどのエーテル紅1.ジ
メチルスルホキザイド.ツメデルホルムアミド、アセト
ニトリル、ニトロメタンなどが適当である。反応は10
0℃以下で行うのが望ましく、通常5時間以内に完結す
る。酸化反応は、また電解酸化法によることもできる。 酸化剤によっては閉環反応とと乙にセフェム環の硫黄原
子がオギシド化されろことがあるが、この場合には三塩
化リン。 三臭化リンなど三価のリン化合物,三価のスズ、鉄化合
物を用いる既知手段でスルホキシドを還元することがで
きる。セフェム化合物[[II]の溶解度を高め、また
閉環反応を促進する[1的で、[1]1]をトリメチル
シリル、ジメチルイソブヂルシリル.ジメチルシレン.
ジメトキシノメチルンリル,ジブチルスズエステル化し
、あるいは[111]をアシル化しておく.にうな予備
手段を採り、ついで酸化剤を作用さUて閉環反応の好収
率を期待することらできろ。 たとえばセフェムチオセミカルバゾン([11!]:X
=S 、 B = N[L)のアセデル体[■′]を閉
環反応に付すと対応するセファロスポリン化合物([l
I]:X=S。 B = N tI COCH3)が定量的に得られる。 このように閉環反応工程に入る曲に予備手段を採る場合
は、式[n1]中の置換基(B、X、R’″″3などは
そのま(以下余白) ま七ブアロスボリン化n−物(1N、)の・そ−1−1
,と同一であるとは限らない。 このようにして得られるモツプgスポリン化合物〔■〕
は七〇ま−1ありいはアン/V基等における保護基、B
K>けるアシル基など5r除去1−1R3を水雷または
その有擾・無機塩に転換すると、強い抗菌性を水子ので
、結核を含む感染性疾患の治療剤として用いられる。ま
た、セファロスポリン化合物(II)は、たとえばナト
リウム、カリウム等の無毒性カチオン、アルギニン。オ
ルニチン。 リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、N−メチyグ
pカミン、ジェタノールアミン、トリエタノ−ρアミン
、トリスヒドロキンメチルアミノメタンなどのポリヒド
ロキンアルキルアミン等との塩を形成させて用いてもよ
い。またこれらの4位の力yポキン/L’基をエステル
化し、たとえば血中濃度を増加させ、有効時間を延長さ
せる効果のある、あるいは腸管からの吸収を増大でぜる
生物学的に活性なエステル誘導体Vこ変換して用いるこ
ともできる。その場合に有効なエステ/V基としては、
たとえばメトキシメチル、エトキンメチ〜、イソプロポ
キシメチy、α−メトキクエチル、α−エトキシエチル
等のアルコキシメチル、α−ア〜=キシエーチ/I/等
のα−ア〜コキシーα−置換メチル基、メチルチオメチ
ル、エチfi/f万メチ/v、イソプロピルチオメチy
等の1ルキルチオメチ1%/基、ま之ヒバロイ〜オキシ
メチρ、α−アセトキンブチy等のアシρオキンメチ/
L’基またはα−アシルオキ7−α−2換メチル基等が
用いられる。 このようなセファロスポリン化合物(1)は、グラム冷
性菌ンよびグフム陽性菌に対して広く強い抗菌スベクト
フムを有し、特にグフム陰性菌のエンエリヒア・コリー
(Kschsrichia cadi)。 タレブゾーラ・ニューモニアエ(Klebsiθlla
pneumonias ) 、プロプウス・ブルガリス
(Protsus vulgaris )およびプロ
プウス・モI%/ガニ−(PrOteus ユ圧X鼾
珪互)などの菌に対しては既知のセファロスポリンに優
る強い抗菌力を有するので、人および@物のこれら細菌
によると染面の治療に用いられ優れた治療効果を示す。 セファロスポリン化合物〔■〕は、公・類セファロスポ
リン剤と同様、単独または生理学的に使用可能な担体、
賦形剤と共に、@剤、固型剤、液剤、懸濁剤等として、
経ロアたけ非経口投与することができる。具体的には、
上述の細菌に尺因する疾患の治瞭に、本発明目的物中の
たとえば、3−(5−アミノ−13,4−チアジアゾー
ル−2−イ/L’ )−7−チェニルアセタミドー3−
→−フ二ムー4−カルボン酸ナトリウム塩’ 3− (
5−アセチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ−〜−2
−イ〜)−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセタミドツー3−セフェム−4−カルボン酸ナト
リウム塩、3−(5−アセトアミノ−1,3,4−チア
ジアゾ−、+1/−2−イ#>−7−(2−チェニルア
セトアミノ)−3−セフェム−4−力yボン酸 すI・
リウム温、3−(5−アセトアミノ−1,3,4−チア
ジアゾ−/L/−2−イIv)−7−(2−チアゾリル
アセトアミノ)−3−セフェム−4−力〜ボン酸 ナト
リウ五匁。 3−(5−アセトアミノ−11,3,4−チアジアシー
A/−2−イρ)−7−(4−ピリジルチオアセトアミ
ノ)−3−セフェム−4−カルボン酸。 3−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール
−2−イ/l/)−7−(2−イミノチアゾリン−4−
イルアセトアミノ)−3−セプニムー4−カ〜ボン酸
ナトリウム桓、a−c5−アセトアミノ−1,3,4−
チアジアゾ−/l/−2−イρ)−7−(フエ二yグリ
!//I/アミノ)−3−セフェム−4−力yポン酸、
3−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾ−/
%7−2−イP)−7−(4−ヒドロキクフェニルグリ
フ)vアミノ)−3−セフェム−4−力yボン酸、3−
(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾ−y−2
−イ/L/)−7−(Vクログロビルグリシ〃アミノ)
−3−セフェム−4−カルボン!、3−(5−アセ)ア
ミ/−1、!l 、4−チアジアゾ−/L’−2−イ/
@/)−7−(ンクロプチyグリ4μアミノ)−3−セ
フェム−4−力yボン!、3−(5−アセトアミノ−1
,3,4−チアジアゾ−fi/−2−イρ)−7−(フ
クロヘキセン−1−イyグリンyアミノ)−3−セフェ
ム−4−力yポン酸、3−(5−メチA/−4,3,4
−チアジアゾ−/L’−2−イ/I/)−7−(2−チ
ニニμアー1−アミノ)−3−セフェム−4−カルボン
酸 ナトリウム塩l 3− < 5−メチ/L’−1,
3,4−チアノアシー、I/−2−イ/I/)−7−(
2−イミノチアゾリン−4−イルアセトアミノ)−3−
セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩、3−(5−メ
チA/−1,3,4−チアシアグーA/−2−イル)−
7−(4−ヒドロキンフェニルグリン〜アミノ)−3−
セフェム−4−力μポン酸、3−(1,3,4−チアジ
アゾ−)v−2−イ〃) −7−(2−イミノチアゾリ
ン−4−イルアセトアミノ)−3−セフェム−4−カル
ボン酸 ナトリウム塩、3−(1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イ/l’)−7−(11−ピリジルチオアセ
トアミノ)−3−セフェム−4−力yボン酸、3−(1
,3,4−チアジアゾ−A/−2−イμ)−7−(フェ
ニルグリシルアミノ)−3−セフェム−4−力pボン酸
、3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イρ)−7
−(4−ヒドロキシフェニルグリンルアミノ)−3−セ
フェム−4−カルボン酸、3−(1,3,4−チアジア
ゾール−2−イ/v)−7−(テトフゾーfi/−i−
イルアセトアミノ)−3−セフェム−4−力/&yjf
ン酸、3−(5−アセトアミノ−1,3,4−)リアシ
ー)v −2−イ#)−7−(4−ヒドロキンフェニル
クリア1vアミノ)−3−セフェム−4−カルボン酸、
1−(5−アセトアミノ−1,3゜4−トリアシー!−
2−イル)−γ−(2−イミノチアゾリン−4−イルア
セトアミノ)−3−セフェム−4−力yポン酸 ナトリ
ウム!、3−(5−アセトアミノ−1,3,4−オキサ
ジアゾ−y−2−イ/L’)−7−(4−ヒドロキクフ
ェニルグリシルアミノ)−3−セフェム−4−力yボン
酸金成人1日kg当り約5〜2oダを1日3〜4回に分
割して箭肉注射によυ投与するのがよい。 尖施例1 3−ホ〜ミ、A/−7−チェニルアセトアミド−3−セ
フェム−4−力pポン酸メチルエステル0.9152を
ジメチyス〜ホキシト(=DM30)11x1?に溶解
し、これにチオセミカルバジド0.252を加える。こ
の溶液を3時間、室温でかきまぜてから冷水中に注ぎ入
れ、その水、1を酢酸メチμで抽出する。有機抽出液を
飽和福、化ナトリウム水溶液で洗い、は酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去すると対応するチオセミカルバゾン
0.979が無色針状晶として得られす、、@点;20
2〜204’C0 工R9Nuj01(:xrl; 1780(β−1ac
tam ) 、1720ax (eatar) 、L660(amide)。 (27500)。 N11R(DMSOd6 、ppm) ;a −76(
8、−CH2) 。 3.82(s、CH3)、5.19(a、c6−E()
、5.75H/♀−) 、9.17(a、 、NH)。 実施例2 実施例1で得られたチオセミカル3フン体0.52を、
10m1のジメチルアセトアミド(=DMA)に溶かし
、これに:無水酢e 10 xlを加える。この溶液を
55“Cで18時間かき1ぜてから、水をmえ、その水
、リセ酢酸二千〜で抽出する。有機抽出液を胞利食埋水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
留物をンリヵゲμカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ベンゼン(8:2)溶媒で溶出するとチオセ
ミカルバゾンのジアセテート体(148Fが淡黄色結晶
として得られる。 XRI”” c*1i1780(β−1actam)
。 ma工 1718(e8ter)、1660(amide)。 NMR(DIJJO−d、 、ppm) ;2.04(
s 、CH3) 、2.19(s 、CH3) 、3
:25.3.50(AEq 、C2−El、 J=18
Hz ) 、3−73 (s −CH2) 、3−78
(a 、C00CHa ) 。 5−12(d 、(!、−11[) 、5.58(q
、C7−Eり 、6.91(m、、”u−,7,20(
s 、 Y” ) 、7.22■ 0°=H,11′□)・ 実施例3 失lf、例1で得られたチオセミカル/<シン体0.3
!、無水酢酸8ilおよびピリジン3r?のρ合物?室
温で2時間かきまぜると透明な7’j液が得られBoこ
れを冷水中に注ぎ入れ、酸0ニチyで抽出すこ。 抽出液をン酸水雷ナトリウム水溶液71%塩酸ついで食
塩水の順で洗い、硫酸ナトリウムで乾保後、溶媒を留去
する。得られる残留物をシリカゲμカラムクロマトグラ
フィー(付し、酢酸エチルmベンゼン(1:1)溶媒で
溶出するとチオセミカルバゾンのトリアセテート体0.
281が得られる。 (e8ter)、1675(&m1de)。 NMR(DMSO−1116,ppm) i2.1訳e
−OH3) 、2−37(s 、CH3)、3.73
(a 、C00CH3) 、3.73(g 。 (6,−一)、7.28(m、−ン )。 ■ 実施例4 チオセミ力μがシンのトリアセ?−)体0.1yと無水
ジオキサン5dとの溶液に、2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアツペンゾキノン(=DDQ、)0、OTfを加
える。との混合物を100°Cで7時間かきまぜた後、
減圧下溶媒を留去する。残留物をクリカゲ〜カフムクp
マドグラフィー【付し、酢酸エチル−ベンゼンl:1)
溶媒で溶出すると3−(5−アセトアミド−1,3,4
−チアジアゾ−A/−2−イμ)−7−チニ二〜アセト
アミドー3−セフェム−4−力μボン酸メチμエスデt
vO,078fが無色針状晶として得られる。 融点;237〜240℃。 (eater)、169G(amide)。 NMR(DMSO−d6 、ppm) ;2.18(s
、CH3−) 。 3.66 (a 、COOCH3) 、3.74 (a
、−C1i念−)。 3.9Q 、4.18 (ムEq 、C2−馬、T=1
8Hz) 、5.24−NE[)。 lamental tsntxlyais : Ca1
crL forα8B17N505B3:C,45−0
8i H,3,57i N、14.60?8.20
.06 λ麗鼠: C,45,06; El、3.56.N
、14.469B、19.87 実施例5 実施例2で得られたチオセミカルバゾンのジアセテート
体0.IP 、DDQl)、07り〉よびジオキサン
5gtの混合物を45℃で15時間かきまぜる。 反応液を実施例4で述べた年頭に従い処理すると3−(
5−アセトアミド−1,3,4−チアジアゾ−tv−2
−イ/I/)−7−チェニルアセトアミド−3−セフェ
ム−4−カルボン酸メチμニスf)Vo、osyが得ら
れる。 実施例6 8−ホpミtv−7−チエニ〜アセトアミド−3−セフ
ェム−4−カルボン酸3−59f、テトフヒドロフフン
100g1に溶かし、これてジフェニルジアゾメタン2
.3yを加える。この溶液を30分間かきまぜた後、減
圧下溶媒を留去し、残留物を石油エーテμで洗うと対区
する3−ホpミIv−3−セフェム−4−カルボン酸の
ベンツヒドリルエステfvJ、、99が得られる。 工R7/KBrcw−1;1785(β−1actam
) 、17:33ma工 (ester)、1704(aldanyae)、16
50(amiae)。 mucnMso−Ij、 、ppm) ;3.41.3
.91(AEq 。 C2−■、 y==t 8 Fiz) 、3−74 (
B 、−CHo −) 、5.25(d 、06−H)
、5−90 (q −0711) 、7.03 (s
。 −CH)2 )、7.2−7.5 (m 、phen
yl)、9.22(d 、 Nu) 、9.44 (E
A、CHO)。 実施例7 実施例6で得られた3−ホルミル−3−セフェムベンブ
ヒドリ〜ニスtμ2..4gとチオセミ力μパジド0.
471とをDMSO6gliC溶かし、これを45゛C
で1時間かきまぜる。冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで
抽出後、抽出液は食塩水で洗い、硫酸す)リウムで乾燥
する。ついで減圧下溶媒を留去すると、対応ずbチオセ
ミカルがシン体が16F得られる。 工Rv”” cn 1;1780(β−1,acta
、m ) 、1720ax (ester)、1663(amlde)。 tOH U’7λ nm(e);350(27800)。 az NMR(DMSO−d、6 、ppm)i3.53.4
.52(ABq。 7.5<m、phsnyi) 、8.23(a、イ’−
)、9.17■ (d 、Mu)。 実施例8 実施例7で得られたチオセミカル3フン体1.5f、無
水酢酸30xlおよび酢酸15mの混合物音50゛Cで
20時間かきまぜた後、過剰の無水酢酸と酢酸とを減圧
下留夫すると、ジアセチル体い)と(11との1−1混
合物が得られる。これをシリカゲルカフムクロマトグラ
フイーに(寸し、ジクロルメタン−酢酸エチ、A/(2
:1)で溶出すると、最初のフフクションから化合物(
蜀が0.81.第2フフクシヨンから化合・物(日が0
.6fmられる。 ○化合物(菊: (CH3Co )、1705(ester) 、168
0(amlde)。 ぷtOH UV^、、aエ nm(c)i274(19700)。 NMR(DMSO−d6.ppm) i2.05([1
,CH3) 、2.15(s、CE!3) 、3.42
(a、CQ−H)−3,74(s。 −C町−) 、5.15(ti、c、−II、J−4シ
)、5.82(q 、C7−q、J−4,9Hz) 、
6−56(s 、 ?’−) 。 6.94(a 、−OH42) 、7.2−7.5(m
、C6H5−)。 9.23 (d 、ME J=9Fiz )。 0化合物(13) : UVλ FXtOH口m(ε);276 (15900
)。 mΔ工 NMR(DMSO−d、 、ppm) i2.02(s
、0H3−) 。 2 、18(s 、CH3) 、3.26.352(A
Eq 。 C2H、J==18Hz ) 、3−75 (s 、−
CE−−) 、5−16(d 、C6−H,、T=5H
z) 、L66(tq 、C7−H,J−5。 9Hz ) 、6.88(s 、 −C4f12) 、
7.2−7.6(m 。 C,H5−) 、9.16 (d 、NH1J9Hz)
、11.79(+3.NH)。 実施例9 実施例8で得られた3−ジアセチ〜チオセミヵμバゾン
体(化合物(Alおよび〈均の1:1混合物)乙ay
、nnQty>よびジオキサン30mの混合物足45゛
Cで18時間かきまぜた債、沈澱物を戸主する。沈澱物
全少量のジオキサンで洗い、p液は減圧下蒸発乾固させ
bつ残留物をシリカゲyカフムクロマトグフフイーに付
し、ジクロルメタン−酢酸工f−/′L/(3二1)溶
媒で溶鼠すると3−(5−アセチルアミノ−1,3,4
−チアヅアゾyv−2−イ/v)−7−チェニルアセト
アミド−3−セフェム−4−カルボン酸ペンブヒドリル
エステル1.0gが得られる。 (ester) 、1695(MHCO(NH3) 、
1650(CONH)。 tOH UVλ am(1;315(13200)、3ax NMR(DMf90−d、 、ppm) ;2−16(
s 、(J3−) 。 3.76(s 、−CH2−) 、3.82.4.06
(AJ3q 、C−2FK。 :r=L8 Hz ) 、5−25 (d 、Ce −
B、 J−4Hz ) 、5−71(cL、C7−FI
IJ月、8H2)、6,7G(L3.C見φ2)。 6−9 (m 、”□ ) 、7−2−7−5 (m
、C6IK5− 。 「’Q、 )、9.22(d、NH,J=8Hz)。 EICjnmtal anaコアG>13 〔)1
.1ccl −f(117C33H2sxN53305
ic、57.04; u、3.99; u、11.
09i″S 、15.23 Fam3.: c、56.80; H,3゜7Qi
N、10.83iS 、15−10 実施例10 実施例9で得られた3−チアジアゾ−〜−4−カルポン
酸べ〉′ツヒドリ〜エステ、uo、03yをアニソール
Ig?に:妊濁し、これ【トリフルオロ酢酸aKt金水
冷、撹拌下加える。得られる均一な溶液を室温で20分
開放id後、減圧下溶媒を留去し、残留物に詐酸エチ/
L/を7111えると3−(5−アセナルアミノ−1,
3,5−チアジアゾ−A/−2−イ〜)−γ−チェニル
アh)アミド−3−セフェム−4−カルボン酸が析出し
てくる。戸数してエーテルで洗うと、淡黄色結晶として
0.018Pが得らハる。 K3r −1 工Rp max cn 11783(β−1,ac
tam)+1700(COOEI)、1695(l[I
C0cH3)、1660(CONH)。 tOH ぴ■λ nm(ε);254(14100)、
317ar (13700)a NltR(DMS O−d、6−ppm ) i 1.
9 g (LC”il 3 ) 。 3.76(s 、−CH2−) 、3.82.4.12
(ARq。 c −H,J=1al)、5.22(cl−、C,3−
H,J=I↓1Ez)。 5.70q 、C7−II 、J−4,,8Hz) 、
6.9 (m。 ”Y7 H) 、7.3(m、H−’F’6− ) 、
9.2ca 、NH。 J−=8Hz)。 0ナトリウム塩: cconi 、1610(eocr)。 NMR(D、0.1)pm) ;2.47(s 、C4
)、3.96 。 4−20 (ABq = C2HIJ−18Hz )
、4−08 (+3゜−CH2−)、5.4Hd−、C
−II、J−5Hz) 、5J39(d 、C−H,J
=511z) 、7.21(m ”、 ”f”” )
。 7 3ノ〜 7.54 (m 、−リー )。 Organism Th1s pra
iuct Qiphalothina aureus
209P ≦0.2 0.
78E、 coli N工HJ 12.5
25P、 礼?ris IFO算8J3
Q 、”、 3 3 、13突施例11 3−ホルミ1v−7−フェニルアセトアミド−2−セフ
ェム−4−力シボン酸1.2y金DMS010yl”/
C溶かし、とf′Llcチオセミ力〜バジド0−4yを
加える。この溶液全室温で12時間かき1ぜてから、冷
水中に注ぎ入れ、その水、讐を酢酸エチルで抽呂する。 有感抽出液を飽利食1水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲμカラムクロマ
トグヲフイーに付しベンゼンーアセトン(3:1)MW
で溶出すると対応するチオセミカμパゾン体1.2yが
得られる、アμコーp−水で再結晶すSと無色針状晶と
なる。 融点;167〜171’C。 (COOEI)、1662,1655゜1(MR(DM
SO−d6 、ppm) i3.58(a 、−CH2
−) 。 5.21(a 、C,−H,J=4三z)、5.44
(a 、C4−=)。 5.50(q 、C7H’J−4,8Hり 、7.19
(G、C2−H) 、7.4〜8−2 (b r Oa
i 、NYI) 、9−13 (d−。 C0NH,J=8Hz’)。 実施例12 (1) 実施例11て得られたチオセミ力μバゾン体
1.01 ff )フヒドロフヲン15g1iC溶かし
、これにゾアゾメグンのエーテル溶液を加える。30分
後、溶[全留去し、残留物′!c7クリカゲA/カラム
グロマトグフフイーにOf、ベンゼン−アセ1−ン(3
:1)で溶出すると対応する4−力μボン酸メflvニ
スfNQ、81が無色柱状晶として得られる。融点;2
15〜216’C。 KBr −1 1R1Jcm ;1775(β−1actam)、1
740ax (ester)、1670(amide)。 tOH U■λ nm(ε)i323(42900)。 ma工 NMR(7)MSO−d、、ppm );3.50<B
、−CFI2−)。 3.61(s、CH3)、5.12(a、A6 H,、
T’−4Hz) 。 5.40 (q 、A7−Q 、J=4.3Hz )
、5.55(s 。 A4−H) 、7 A1(s 、イゞ−) 、7.2〜
7.3■ (br oaa、 、NH2) 、7.2a (C3,
C6[5−) +8.07(broad、NH)、9.
13(d 、COMH、T:8H2)。 Elementa、l analyθis:Caユ(’
A−fOr CBHAgN5E204C,49,+3
8i H,4,39; N、16.17Founa
: C,49,99i H,4,41; M、1
6−02(2)3−ホyミA/−7−フエ二〜アセトア
ミド−2−セフェム−4−カルボン酸メチμエステμ4
.045’、チオセミカルバジド1.011およびDM
F3020Mtの混合物f、ll−45″Cで反応させ
X、(Oで述べた方法に従い処理すると対応するチオセ
ミカルバゾン体4.44y(934)が得られる。 夫施い113 実施例12で得られた3−チオセミカルバゾン−2−セ
フェム−4−カルボン酸メチpニスf/v0.3y、無
水酢酸1111およびピリジン0.5g?の混合物を4
0’Cで1時間かきまぜる。溶媒を減圧下留去し、残済
金酢酸二チパノに溶かす。これを5%度酸水素ナトリウ
ム水溶液、ついで飽和食塩水で洗い、硫酸すI・リウム
で乾燥後層上を留去すると3−(、S 、1.3−)リ
アセチμセミカルバゾノメチ、A’)−7−フェニルア
セトアミドー2−セブエムー4−力〜ポン酸メf/!/
工、:2t〜ど3−(δ。 1−ジアセチμセミカルバゾノメチfi/”)−2−セ
フェム−4−力〜ボン酸メチルエステルとの混合物(L
:2)が得られる。ついでクリ力ゲ〜カラムクロマトグ
フフイーに付し、酢酸エチル−ベンゼン(3:1 )溶
媒で溶出すると前者(トリアセチル体) 0.129と
後者(ジアセチル体)O621fとが得られる。 0トリアセチル体:融点;118〜l、19゛C(de
camp、 )。 1740(ester)Q tOH 匠λ nm(g) ;260(14800)。 ax 鹿R(DMSO−A6 、pp−) ; 2−17 (
8−CB 3 ) 。 2.38(s 、CH3) 、3.50(s 、−Cm
2−) 、3.67(s 、COOCH3) 、5−2
1 (a ICa −H,J二り忙) 。 5.37(d、c、−H,J==2Hz)、6J3(s
、’i” )。 ■ 6.90(d 、C2−H,T=2Hz) 、7.24
(s、Cl5E!5−)+9.20 (i 、lJH、
、T=9ジ) 、5.41 (q 、C7−H、、T=
4.9Hz)a Oジアセチル体 (ester)。 avA”Hnm(ε);258(X7200)。 ma工 NMR(DMSO−A6 、ppm)i2.06(s
、CH3) 、2.14(θ、CH3) 、3.63
(5−CH2−) 、3−72 (a 。 C00CR3) 、5.12(d 、06−J、T=4
Hz) 、5.15(d 、C4−H、J−2Hz )
、5.50 (q 、07−H、:r=4 。 9Hz)、6.28(s、7N)、6.46(a、A2
−H7■ 、T==2Hz 1.7−24 (a 、C6II s
−) 、9−20 (d 、Na。 ト−Hz) 、10.44(broad 、 NH)。 実施例14 (1) ’J施何例13得られたトリアセチル体o、
ip。 ppqO,0’N’およびジオキサン5zlの混合物音
111)0″Cで51時間かきまぜ6゜減圧下溶媒を留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにけ
し、ベンゼン−酢酸エチ/L/(L:3)溶媒で溶出す
ると3−(5−アセチルアミノ−1。3゜4−チアジア
ゾ/V−2−イ/L’)−7−フェニルアセトアミド−
2−七フエムー4−力pボン酸メチ〜ニステμ0.07
4M(8796)が無色針状晶として得られる。融点;
226〜23 O”C(d−eecmyx )。 (2)実施例13で得られたジアセチル体0.2ノ。 DDQ、0.16y>よびジ:t Iサン10 ygl
ノ’l昆冶つを40℃で18時間かきまぜる。(1)で
述べた方法KJeい処理すると対応する3−チアジアゾ
ール体0.162189%)が得られB、融点;225
〜229℃(d ecomp・)。 (estsr) 、1692.1665(amins)
。 NMR(DMSO−’−c16.pI)m ) i2.
22 (C3、Cll3 ) 、3.60(a 、 −
〇L−) 、3.68 (s 、C00CH3) 、5
.23(i 、e、 H、、T=:4Hz) 、s 、
50 (q 、07−H、Jコロ9Hz) 、5.6
0 (d 、 C,−Fl、I=2Hz) 、7.28
(i 。 C6H3−)、7.63(6,C2−H,J=2Hz)
、9.22(d 、NH、J=9 Hz >。 実施例15 3−ホルミル−7−チニニルアセトアミ−セフニムー4
−カルボン酸0. 0 6 9をテトラヒFOフヲン0
. 5 zl K溶かし、これにジフニニルジアゾメタ
ンを加える。室温で30分放置後、溶媒を留去し、残留
物に石油エータyと酢酸エチpとを加えると3−ホμミ
/L/−7−チェニルアセトアミド−2−セフェム−4
−カルボン酸ペンツヒドリ〜エステ/L’0.081)
が無色針状晶として得られる。融点; 1 4 4 〜
1 4 5”C (daco+no. )。 実施例16 実施例15で得ら九た3−ホρミtvー2ーセフェムー
4ー力〜ポン酸ベンツヒドリyニスflV1、5!とチ
オセミカyバジドo.sayとをDMSO6glK溶か
し、これを45′Cで5時間かきまぜる。 反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチyで抽
出する。有云抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると3−チオセミカルバゾン
体L82yが得られる。 工Rν an ;1.775(β−lactam
) 、 1740mΔ二! (eater) 、1670(amide )、3Ei
;OH U’7λmaXnIIl(ε) 、323 (3970
0 )。 NMR ( DMSO 刊.、ppm ) i3 −
7 7 ( 8 − −CH2 − ) −5、10(
cL 、c6−4,、T−4Hz) 、5.42(q
、C7−Fi。 5判,9h) 、6 、11(s 、C4 −H) 、
6 、75(s、(m 、thienyl) 、7 、
2イ,4 (m 、C6Ha−) 。 γ.7Hs.c2ーH)、7−85.8.IHbr.s
。 NH2 ) 、9 −20 (a 、CONH :T=
9111z ) 、11 、33(broad.、NH
)。 実施例17 実施例1Gで得られた3−チオセミカ〜パゾン体LOF
,m水酢alOg!>よび酢酸3xl(D混合物を50
″Cで12時間かきまぜる。過朶1の無水酢酸および酢
酸を留去後、残留物をシリヵゲpカフムクロマトグフフ
イーに付し、ベンゼン−#酸エチ/I/(1:1)溶媒
で溶出するとジアセテート体1、12が得られる。 にBr −1 工Rν工,z on i1783(β−lactam
) +1740(e8tar)、1660(amids
)。 tOH UV)N nm(ε)i240(20900)。 ax )JMR(DMSO−46 、pp!+1);2 、0
1(日,cps)、3 、72(s,−C…2−)、4
.94(a,c6−q,J二1辷)。 5 、32 (a 、C4 −E 、、lT=2Hz)
、5 、43 (q 、C7−E。 J−4.9Hz)、6.33(s,”1” )、6.
7Ha。 C2 H,、T=2Hz ) 、6 、73(s 、
CH−φ2)、7.2−7 、5(m 、 C6H5
−) 、6 、9 −7 、4(m 、thie+yl
) 。 9、25(a.IJH J=9Hz)。 実施例18 実施例17で得られたジアセテート体1.Oj7。 DDqi.tyおよびジオキサン30厘lの混合物を4
5〜48”Cで10時間かきまぜる。沈象物kF+去し
、炉液を減圧下蒸発乾固する。残留物亡シリカゲル力う
ムクロマトグフフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチ/I
/(1 :1)溶媒で溶出す6と3−(5−アセチルア
ミノ−1 、3 、4−チアジアゾ、11/−2−イ)
v) −7−チェニルアセトアミド−2−セフェム−4
−カルホン酸ベンツヒドリpエスデtvo.ryが得ら
れる。 工RνKBram’ ;1780(β−lactam
) 、1740ax (ester) 、1690 、1670(amide
)。 tOH UVA nm(ε);315(17100)。 ELX NIJR(DMfEO dq 、’ppm) i2 −
19 CB 、CH3−) 。 3 、75(s 、 −CIE2 −) 、5.101
、06−三,J=4EEz ) 、5 − 48 (
q 、C7 −H, J4,8N!z ) 、5 −
78((L 、C4−H 、 J=2’Ez ) 、6
、74 ( e 、 CH 42 ) 。 6 、8 −7 、4 (m 、aromat ie
E[ ) 、7 、60(d. 。 02−H,J=2Hz)、9.23(d.NH,、T=
8Hz)。 実施例19 実施例18で得られた3−アセチルアミノチアジアゾ−
/L’ー4ーベンツヒドリルニス:y−/+10.12
itーアニソー/110.5厘i’に懸濁し、これにト
リフμオロ酢酸2tttlf氷冷、攪拌下に加える。反
応溶液全室温で20分間さらにすΩ拝復、減圧Tmにを
留去し、残留物に酢酸エチA/を加え乙。析出物を戸数
し、酢酸エチルで洗うと3−(5−アセチルアミ/−1
.3.4−チアジアゾl@/−2−イ)V)−7−チェ
ニルアセトアミド−2−セフェム−4−カルボン酸0.
089が得らh h tsKBr −1 工Rj’ > ;3000−2200(C
OOH)、1770ax (β−1actam)、1682.1645(aml、
de)。 NY、:R(DM S O−2,6,ppz)i2.1
8(s 、ca3)、3.77(日 、−CE、−)、
5.23 (a +C6−E 、J=tHz )+5.
51(a、c、−三J”2ヒ) 、5−50(q 、C
7−HlJ−4,8Hz ) 、6.9−7.3(+n
、thier、71 H) 。 7゜5o(a、C2−町J−!2詠)、9.21<d、
NもJ−=8Hz)、12.5(broadl、NE
I)。 0ナトリクム瓜二 工RνKE″7(2T’ ;1760(β−1ac t
an ) 、 1680 。 aX 1660(amiae)、1610(earboxyl
ate)。 H,、O UVλ −nu(C)i235(11500)、315
ma工 (16700)。 実施例20 天気例18で得られた3−アセチルアミノチアシアソー
ル−2−セフェム−4−ペンツヒドリμエステル0.0
635’全ジクロMメタン3zlK溶かし、これにm−
クロル過安、肛香酸Q、0215’を財え、乙。反応+
7;′液な室温で2時間かきまぜるとンリカゲル薄層り
ロマトグブフイー上原料の存在が全く認められなくなる
〔原料と生成物のI(f仰グー廿1ぞれ0.84と0,
23とである。酢酸エチA/−ジクロルメタン(5:1
))。テ応液全ツ縮し、てず−化亜忌とアセチルクロリ
ドとで処理し、ついで天気例19で述べた方法で処理す
ると、3−(5−アセチルアミノ−1,3,4−チアジ
アゾル−2−イrJ)−1−チェニルアセトアミド−3
−セフェム−4−カルボン酸0.033yが得られる。 本化合物は実施例10で得られたザンブ/l/と全く一
致する。 東宛例21 3−ホpミA/−7−チェニルアセトアミド−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンツヒドリルニス5′ル5yと
4.4−ジメチルチオセミカルバジド1.5yどiDM
SO10glK溶かし、+1m、 しf ’ff3温で
30分間かきまぜる。反応液を冷水中に注ぎ入れ、ボ届
を酢酸エチルで抽出後、有機抽出液を飽和食塩水で洗い
、@酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残留物を
シリカゲル力ラムゾロマトグヲフイーi(付し、ベンゼ
ン−酢酸エチ/L’(2:1)溶媒で溶出すると、対応
する4、4−ジメチルチオセミカルバゾン体4−IFM
が淡黄色針状晶として得られB、、融点:175〜17
6°C0[Br −1 1Eνcs ;1782(β−1actam) 、1
720ax、工 (ester)、1672(amiae)。 tOH UVλ nm(t ) ;343 (23700)
。 mlL工 knAR(DMSOヘa 、ppm ) i 341
(8、CH3) 。 3.65.4.17(人Bq 、C2−H,J=18H
z)、3.76(s 、−CI(2−) 、5.23(
d 、 C6−H,J=5Hz) 。 5.70 (q =C7F!、 J、−5,9Hz )
、6 、8−7.6 (m 。 arC=atic !lり、8.40(s、 f”
)、9.17■ ca、nu、 、T=9Hz) +11.22(bro
aa 、NH)。 天気例22 天気例21で得られた3−(4,4−ジメ千〜ナオセミ
カルバゾノメチル)−7−チェニルアセl−アミド−3
−セフェム−4−力yポン酸ベンツヒドリルエスデ/′
110.99.無水酢酸10舅lおよび酢はamlの混
合物を50’Cで10分間かきまぜる。 過槌jの無水酢酸と酢酸とを減圧下留去し、残留物に:
酢酸エチ)vf:加え溶解する。酢酸エチル層5割和食
塩水で洗い、デ酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
とモノアセチμチオセミ力〜バゾン体0.951が得ら
れる。 KBr −1 工:ミ ν rz ;17g2(β−
コ、ac tam ) + 17 ]、5=Iジ工 (e8ter) +1690.1650(amid−e
)。 tOH UVλ n−=x(g) 1265(17400)
。 ax NMR(DM 5O−da 、Pl’m ) ; 2−
06 (8、SCQCH3) 。 2.85(s 、CH3) 、3.44(e 、−(j
I2−) 、3.73(s、C2−1l() 、5.1
2(d、 、C6−H,J−4Hz) 、5.80(q
、C7−H,J=5.9Hz) 、6 Jl (s 、
−(J d2) 。 6.8Fr”r 、5(m 、aromatj、e H
) 、9.12(d、 。 NU 、T=9Hz)。 天気例23 実施例22で得られた七ノアセチルチオセミ力μバゾン
体4り、nDc41,56ダおよびジオキサン30薦t
の混合物を50’Cで3時間かきまぜる。 沈澱物金戸主し、沈厳物はさらに少是のジオキサンで洗
った後、炉液を合わせ、減圧不蒸発乾固する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグヲフィ−に付し、酢酸エチ
μ−n−ヘキザン(5:1)層課で溶出すると、3−(
5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾA/−2
−イA’)−7−千二二μアセトアミドー3−セフェム
−4−カルボン忙ベンツヒドリ〜ニステA12.89が
淡黄色板状晶とし7て得られる。84は;190〜19
1’c。 (ester)、1663(amid、e)。 JOB UVλ nm(g);343(13100)。 ma工 NM、R(DMSO−a6.ppm) ;2.89 (
8,0H3−) 。 3.78.4.05(ABq 、C,、−HJ=18H
z) 、3.75(s 、−CH2−) 、5.23(
d 、C6−I(J=5Hz) 。 5.81(q 、C7−”A J=5.9Hz) 、6
.92(s 。 −C…φ2) 、6.8−7.5(m、aromati
c H) 。 9.21 (d 、NH、T−9Hz)。 実施例24 (1〕実施例21で得られた4、4−ジメチ〜チオセミ
カルバゾン体6.82金ジオキサン30m1VC溶解し
、これにDD(175yを加える。室温で10分間かき
まぜてから沈失物亡戸去し、沈殿物は少量のジオキナン
で洗う。pF&を合わせ、劇三F蒸発乾固する。、残留
物をシリカゲルカラムクXゴマトゲラフイーに付し、ベ
ンゼン−hnエチ/l/(3:1)溶媒で溶出すると3
−(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾA/
−2−イN)−7−チニニp7℃ドアミドー3−セフニ
ムー・を−力μボン酸ベンツヒドリ〜エステル3.5ノ
が得ら九B。 (2)冥施例21で得られた4、4−ジメチルチオ七ミ
カμバゾン体1.([、クロッニルQ、7りおよびジオ
キサン5dの混合物を室温で1晩かきまぜb0反応混合
物を上記(1)の方法に従い処理すると3−(5−ジメ
千pアミノーi、3.4−チアジアゾ/I/−2−イA
/)−7−チエニハノアセ1ヘアミドー3−セフェム−
4−力〜ボン酸ペンツヒドリ!ニス7″1VO−Taf
がiられる。 実施例25 天施例23ま′fcは24で得られた3−チアシアソー
/L/−4−力pボン酸ベンツヒドリ〜ニスチル0、1
5 ?全アニンーρ2mlに)B=し、これにトリフル
オロ酢酸2slを水冷、攪拌下に加える。20分間室温
で攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残留物金炭酸水票ナト
リウム水溶液に溶解す6゜これをアンバーライトX A
D−II型樹脂のカラムクロマトグラフィー1こけし
、最初に水、ついで1096エタノールで溶比すると3
−(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾA/
−2−イA/)−7−チェニルアセトアミド−3−セフ
ェム−4−カμボン酸ナトリウム−〇、107f(91
%)が得られる。 KT3r −1 工RI)maw cm ;1.770(β−1ac
tam)+1660(aziae)、teoaccoc
r)。 NMR<DuSo−d6.ppm);3.17Cs、(
J3)。 3.75.4−05 (ABq 、C2−HJ=18H
z ) 、3.95(s 、−Cf12−) 、5.2
4(d 、C,−HJ=5Hz) 。 5.76(d、C7−HJ=5Hz)、7.05−7.
45(m。 thienyl H)。 夫施伊jQ5 五塩化リン4−169をジクロルメタン20mに征濁し
、−15′GK冷却、撹拌下これにピリジン3−16y
を加えた後、0〜5”Cで3−(5−ジメチルアミノ−
1,3,4−チアジアゾp−2−イ/l/)−7−チェ
ニルアセトアミド−3−セフェム−4−力pボン酸ペン
ツヒドリμニスf/I/3.049をジクロルメタン5
0si!に君′j)為した溶液’x7XIえる。10°
Cで1時間かきまぜ、ついで−20’CK冷却下、メタ
ノ−/’ 7−5 mlを加え、さらに2時間かきまぜ
る。反応混合物金冷水甲に注ぎ入れ、炭酸水雷ナトリウ
ムでpH7とし、ジクロルメタン店を分離する。水層は
さらに酢酸エチルで抽出し、有感抽出液を合せて飽和血
塩水で洗い、引眞ナトリウムで乾保後、溶媒全留去する
。残留物をシリカゲル力フムクロマトグフフイーに付し
、酢酸エチル−n−ヘキサン(5:1)で溶出すると3
−(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアソアゾ/I
/−2−イ/I/)−7−アミノ−3−セフェム−4−
カルボン酸ペンッヒドリルエスデ/l/916yが得ら
れる。 (β−1actam)、1720(e13ter)。 UVλE″0H!1m(ε);340(9900)。 ma工 NMR(CDCu3 、vvm ) ;2−23 (b
r、 s 、 NH2) 。 2.90(3,(jE3) 、3−67.4−15(A
Bq、ら−H3丁=18Hz ) 、4 .77 ぐ
a、C6−三i J=5h!Z) 、4 .97(
a、 、C7−二、T−=5B=)、6.95(s、−
C!E舶)。 7.1〜7.4(s、pho=71 E)a突遣例27 3−ホシミ/L/−7−チェニルアセトアミド−3−で
フエムー4−カルボン酸ベンツヒドリルエステ〜1.0
41 、モルホリノチオ力〜ボニμヒドフジド0.35
1’およびDMso4mの混合物を室温で2時間かきま
ぜる。反応液を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで
抽出する。有機抽出液を飽和食塩水で洗い、賀酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶llKを留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−
へキサン(5:3)溶媒で溶出すると3−モルホリノチ
オ力ルポニルヒドラゾノメチ)v−7−チニ二〜アセト
アミドー3−セフェム−4−カルボン酸ベンツヒドリル
エヌテwo、759が得られB0工RシKBr cx−
’ 11783(β−1actam)、1720ax (ester)、1680(amide)。 tOH 「λ nm(C);347(25200)、1m
a工 N 皿CDM 80 aa 、p pm ) i 3
−4〜4−0 (m 。 −C町−)、3.80(θ、−CE2−) 、5.20
(cl、 。 C6−TA J=:5Hz) 、5.78(q 、C7
−HJ−=5 。 8Hz) 、6.92(s 、 C旦φ2 ) 、6.
85〜7.6(z 。 aromaticH)、8.33(s、′f )、9
.19■ (d 、NII J=8Hz)、11.40<e 、
IJH)。 実施例28 実施例27で得られたチオセミカル612体0.430
f 、nDQo、162yおよびジオキサン5ztの混
合物を室温で10分間かきまぜる。沈澱物を戸主し、沈
澱物は少量のジオキサンで洗い、炉液は合せて、減圧下
蒸発乾固す6゜残留物をシリカゲル力うムクロマトグヲ
フイーに付し、酢酸エチfi/ −y−ヘキサン(5:
3)溶媒で溶出すると、3−(5−モルホリノ−L 、
8 .4−チアシアシリ!v−2−イ/L/)−7−チ
ェニルアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸ペ
ンツヒドリルニステ/L10.340yが無色針状晶と
して得られる。融点、209−211’C。 工RνKBr ti’ ; 1778(β−1acta
m) 、1720]n4工 (ester)、1641(amide)。 NMR(DWS O−a a 、pp= ) : 3−
2〜B 、9 (m 、−C’5−z−) 。 3.75 (a 、 −CH2−) 、3.79.4.
08 (ABq 。 C,−H、T=18Hz > 、5.23 (d 、C
6−Yi J=5HE) 。 5.83 (q 、C7−Hy=5.9Hz) 、6.
92(#3゜−CH112) +6.8−7.6 (m
、aromatic H) 。 9.23(a 、NEI J=9Hz)。 実施例29 3−ホMミ/L/−7−チエニ〜アセトアミド−8−セ
フェム−4−カルボン酸ベンツヒドリ/I/エステ*1
1.0y、千オアセトヒドツジド2.1gおよびDns
o30glの混合物を室温で8時間かきまぜてから、冷
水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチyで抽出す6.、有じ
抽出液は飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去すると、対応すSチオアセトヒドラ12体7
.72が淡黄色針状晶として得られる。融点:199〜
20 ]、 ”C(decamp )。 工Rν”r ci’ ; 1780(β−1act
am)、1718JLX (eater)、1655(a!rLide)。 07人”0!!np(C);363 (32800)。 mv+工 N旺(DM S C’−d6. p連);2.54(s
、CH8−)。 3.75(s 、−CH2−) 、3.60.4.15
(ABq 。 C!、、−HJ=18Hz) 、5.22 (d 、C
,−’FA 、r−6Hz>。 5.82(q 、C7−H、T−5,9Hz) 、6.
92 (e 。 −(4d2) 、6.9−7−6 (m 、aroma
tic H) *s 、40(B、 f”−) 、9.
zca 、ym :r、=−gaz)。 チオア七 トヒドフグドは次の様にして製造される。1
00%ヒドラジンヒドツート2.551”、11−99
%エタノ−μ45m?に溶かし、これに攪拌、−70’
Cvc冷却下、メチル ジチオアセテート (R。 Mayer 、 a 8cheithauer;Ber
、 +99 +1393(1966) の方法で製造
される:]5.35’を45分間で滴加する。さらに3
0分間かきまぜてから、−70’Cに冷却された無水エ
ーテ/I/200m?中に注ぎ入れる。生成丁B結晶を
戸数し、少量の無水エーテルで洗い、乾燥すSと2.1
5’のチオアセトヒドラジドが無色針状晶として得られ
る。 融点;73〜75 ’C(deeomp、 )。 1130.1000.800゜ 実施例30 実施例29で得られたチオアセトヒドラジド俸7−89
9 、DDQ、s、2yおよびジオキサン70U’の混
合物を、45°Cで5時間かきまぜる。沈漏物を沖失し
、沈澱物は少量のジオキサンで洗い、溶液を合せて減圧
下″A発乾固する。残留物音シリカゲル力うムクロマト
グフフイーに付し、酢酸エチル−ベンゼン(1:1)の
溶媒で溶出すbと、無色針状晶(Z:)3−(5−メチ
1v−1,3,4−チアジアゾール−2−イμ)−7−
チェニルアセトアミド−3−セフェム−4−力yポン酸
ベンツヒドリルエステル6.4ノが得られる。 融点; 192〜194’C(iecomp )。 (estsr)。 tOH GV^ nm(ε);307(11900)Qa
x NMR(DMSO−d6.ppm) ;2.5 (s
、 CH3) 、3.76(日、−cH2−) 、3.
80.4−04(ABI:L 、c2−PI J=18
!l!z) 、5.26(d 、C−E J−、)H
z) 、5.84(q *C7−”A ff==5.9
二z) 、6.91(s 、−Cpli2) 。 6.85〜7.4(m、aromatl: H)、9
.22(a。 NH:r−9Hz)。 Elaraat訂analysis;龜、1cd fo
rC29H24N404 S3 ; C,59,16i H,4,11; N、9.52
;E3.16.34 Fo−: C,5g −94; ” 、3−94
i N 、9−64 iS、16.34 実施例31 実施例30で得られた3−チアジアゾ−/L/−4−カ
ルボン酸ベンツヒドリ〜エステN0.2fkアニソール
8m1IC懸謁し、これに水冷攪拌下、トリフルオロ酢
酸2mlを加える。減圧下溶媒亡留去し、残留物に石油
エーテlvを加え、析出する結晶7i:戸数する。二一
テ〜で洗うと淡黄針状晶の3−(5−メチル−1,3,
4−チアジアゾA/−2−イ/I/)−7−チェニルア
セトアミド−a−セフェム−4−カルボン酸が0.14
9得られる。 融点; 194〜196 ’Q−(decamp、 )
。本結晶をS%炭酸水素ナトリウム水溶UK溶かし、そ
0浴液をアンバーフィトMAD−It型樹脂の責ラムク
ロマトグラフィーに付す。水で展開した後10g6ニタ
ノール水溶液で展開する。目的の生成物を含む分画液を
集め、減圧濃縮してエタノ−Ivを留去した後、濃a液
を凍結乾燥すると3−(5−メチ/L/−1,3,4−
チアジアゾyv−2−イ、4/)−7−千二二〜アセト
アミドー3−セフェム−4−力!ボン酸のナトリウム楓
が得られる。 工Rj/KBrcxr1 ;1770(β−1acta
m)、1660ax (ami、de)、1610.(carboxylat
e)。 NMR(D20.ppm)i2.75(s、CH3)、
8.78゜4.02(ABq、c2−HJ=18FLz
)、3.91(s。 −CH,、−) 、5.24. <a 、C6−HJ=
5Hz ) 、5.737.35(m、H,1r;)。 頁宛例32 五塩化リン3−759をジクロルメタン60mに懸濁し
、−15°Cに冷却かきまぜながら、これにヒ゛リジン
2.8449 ’C’j5え7’C%、−5°CK保ち
、実施例30で得られた3−チアジアゾ−/l/−4−
カルボン酸ペンツヒドリ!ニスrlvS−53ftジク
ロ〜メタン60gJK溶かした溶液を1える。σCで1
時間かきまぜ、ついで−30°Cに冷却下、メタノ−μ
6.61を加え6゜反応混合物を実施例26で述べた方
法に従い処理し、得られた粗生成物をシリカゲμカヲム
クロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−ベンゼン(1
:1)の溶媒で溶出すると淡黄針状晶の3−(5−メチ
フレ−1,8,4−チアジアゾ/L/−2−イノV)−
7−アミノ−3−セフェム−4−カルボン酸ペンツヒド
リμエステ/1/が乙32得られる。 融点; 162〜164”C(decamp。)。 1735(ester)。 ΣtOH IJVλ nm(ε)C307(10500)。 lna工 NMR(CDCl2.ppm)i2.3(broad、
NH2)。 2.46(s 、CIE3) 、3.68.4.06
(ABq +C2−HJ−181EZ) 、4.80(
a +06−五J=5Hz) 、4.97(a、e7E
に5三Z ) 、6.92 (s 、−C%φ2)。 7.0−7.5(m 、 06E5−)。 天晃例33 ジケテン0.1031 (13ミリ七μ)のジクロルメ
タン7d溶液を一40°Cに冷却、かきまぜながらこれ
に臭素0.224F(14ミリモ/I/)のジクロルメ
タン7−25 ml溶液を徐々に加え、さらに冷却、攪
拌を15分間説ける。別に、7−アミノ−3−(5−ジ
メチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ、A/−2−イ
/l/)−3−七フエムー4−カルボン酸ベンツヒドリ
ルエステ/110−439jF(1ミリモ/1/)とト
リエチμアミンQ、101f(1ミリモ/v)とのジク
ロルメタン7d溶液t−30’CIC冷却、かさまぜて
おき、これに上記の反応溶液を徐々に加える。反応溶液
を減圧乾固し、得ら九る黄色粉床0.540ノをア七ト
ン20譚lK溶かす。 この溶液にチオ尿素83−6Q’と次酸水=す1“リウ
ム92.4ツとを7Jえ、室温で15分間かき甘ぜる。 さらに水5dを加え反応溶液を1晩室温で放1庁ず6゜
減圧下アセトンを留去後、水層を#−酸ニナーノで抽呂
する。抽畠液を飽和食塩水で洗い、?乙ジナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去す8゜残留物をシリカゲyカクムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−アセトン(3:
1)溶媒で溶出すbと3−(5−ジメチルアミノ−1,
3,4−チアジアゾyv−2−イ/1/)−7−(2−
(2−7ミ#−7ゾA/−4−イ/1/)アセトアミド
シー3−セフェム−4−力yボン酸ペンツヒドリμエフ
、テ/110.2i;2fが無色針状晶として得られる
。 融点、 197〜198”C。 工Rp KBTam1i17?9(β−1actam)
、1721AI工 (estθr) 、1660 (amid、e )。 NMR(CDC13、ppm);a 、42(s、−
CIII2−) 。 3−92 (a 、ca3) 、3−69.4−10
(ΔBq、C2−47=18111z) 、5.10
(d 、e、 −HJ=5IIz) 、5.37(q
、C7−HJ=5.9Hz) 、6.18(s 、−叩
φ2)。 7.1−7.4(m、C,H5−) 、8.81(a、
NHL=9Ls)。 実施例34 実売例33で得られた7−アミツチアゾーμアセトアミ
ド−3−ジメチルチアゾ−/l/−4−力!ボン酸ベン
ツヒドリyニス=A10.29*アニソ−A/ a r
d >よびトリフルオロ酢酸2ゴの混合物を室温で20
分間かきまぜる。溶媒を減圧下留去後、残留物を水50
slKS濁し、アンバーフィ)IR−45型樹胆(pH
4の緩;を液で処理)を加える。 10分後面脂を戸主し、p液を?R4給乾燥すると、0
.04[Fの3−(5−ジメチルアミノ−1,3゜4−
チアジアゾル−2−イ/l−’)−7−(2−(2−ア
ミノチアゾA/−4−イ/L/)アセトアミドシー3−
セフェム−4−力〜ポン酸が得うれる。 工x νKBr 71門1760 (β−1acta
m)、1655AI (amide)、1605(carboxylato
)。 NMR(DM S Odo 、ppm ) i 3−0
7 (” 、CEL3− ) 。 3.40 (s 、=OL、 −) 、3.77.4.
05 (AEq 、C2−HJ=18Hz)、5.18
(a、06−HJ=5L)、5.74(q 、C7−H
J−=5.9Hz) 、6.23(s 、 [8jrr
l) 。 8.93(cl、NHJ−9Hz)。 An、tibaetarial epeetrami
croo享j、sm this axample
riaihsFE−apreus 209P
0−39 ’zO−2<0−28−aure
us 1840 1.56 0.39
0.78F−C1フl N工E、7 yc−
z 1.56 3 .13
1.56F、 coli 0−111 ≦
0.2 1,56 0.78Z coli
T−7C13>1.00 50実施例35 7−アミノ−3−(5−ジメチルアミノ−1,158,
4−チアジアゾ/v−2−イ、A/) −3−セ;yc
。 ニー4−力yボン酸ベンツヒドリルエスデμ0.439
y(1ミリモ/L/)と2.4−ジオギン−5−フエニ
A/−1,3−ジオキソフン−o、zooy(1,12
ミ!JモA’)とをジクayvメタ75 ml ’/C
IJ4 20かし、この溶液を室温で15時間放置す
る。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。酢酸エチル−ベンゼン(1:l)溶
媒で溶出すると0゜400yの7−D−(−)−α−ハ
イドロキンフニニμアセトアミド−3−(5−ジメチy
アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イA/)−3
−+!、ブニムー4−力μポン醗ベンツヒドリルエステ
ルが煕色砂状晶として得られる。 融点;189〜190’C。 1ictam ) 、1721 (eater) 、1
679 (amide >。 NMR(DMSO−d6.ppm) ;2.90(s
、C:H3−) 。 3.80(br、 s 、OH) 、3.75.4.0
1(ムBq。 CH− Cz−FI J==113Hz ) 、5−09 (s
−H〜) 、5−20H (d 、 C6−FK J==5Hz ) 、5−82
(CL 、C7−HJ==5 。 9Hz) 、6.84 (s 、−C1l≠2) 、7
−0−7.5 (m 。 C6H3−)、8.87(d、III J”9Hz)。 大原例36 実bt例35で得られたベンツヒドリルエステル体(1
1y、アニソ−N 2 mlおよびトリフルオロ酢酸1
.xl(7′)混合物をO゛Cで10分間ついで室温で
20分間かきまぜる。減圧下溶媒を留去L7、残留物7
Cニー′y−ルを加えると7−D(−)−σ−ハイドロ
キシフエ:/l/アセトアミド−3−(5−ツメチルア
ミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イμ)−3−セ
フェム−4−刀!ボン酸のトリフ、q/、、T口酢酸塩
0.06!Mが淡黄色結晶として得られる。 融点、152〜162°C(decomp、 )。 工RνK” c= 1;1773(β−1aeta、m
) 、1660ax (amide)、1620(carboxylat8)
。 NMR(DMSO−d6.pPm)、3.07(s 。 ca3−)。 3.77.4.01(ABq、(1!2−HJ=18H
z)、5.085.75(q 、C7−H、r=5.9
Hz) 、7.1〜7.5(m 。 C6H3−) 、8 .79(ti 、III J
−=9Hz)。 夫が5例37 実施例36で得られたトリフルオロ酢酸−〇、15gを
水3gtK溶かし、これをアンバーライl−X AD−
II型樹脂のカフムクロマトグフフィー・に付す。 水で矛開した麦、10%エタノ−y水溶液でfnn開開
60目的の生成物を含む分画液を集め、減圧濃1縮して
エタノールを留去した後、濃縮液を凍結乾燥スルドア
−D (−)−α−ハイドロキシフエニyアセトアミド
−3−(5−ツメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ
A/−2−イ〃)−3−セフェム−4−カルボン酸o、
t 2 yが得られる。 工P、 J/KB” cw’ ;1775(β−1a
ctam) +1670ma工 (amide)、1620(carbo工ylate)
。 NMR(DMFEO−d8,1)pm)i3.07(s
、CH3−)。 3 、77〜4.01 (ABq 、c2−a y=t
)3Hz ) −5,08CH− (8、(−) −5−18(d 、06−HJ==5H
z ) 。 0■ 5.75(q 、C7−H、T=5.9Hz)、6.8
(’br、s。 −0H) 、7.1−7.5(m 、C,H5−) 、
8.79 (a 。 NHff=9Hz)。 実施例38 7−アミノ−3−(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾ/I’ −2−イル)−3−セフェム−4−カルボン
QベンツヒドリμニスflV0.29と2゜4−ジオキ
ソ−5−フ二二、a/−1,8−ジオキソラン0.1F
とをジクロμメタン10ゴに溶かし、この溶液を室温で
・犠放訝する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチμmベンゼン(
1:1)溶媒で溶出するとo、2yの7−D(−)−α
−ハイドロキシフエニμアセトアミド−3−(5−メチ
A/ −1,3,4−チアジアゾル−2−イル)−3−
セフェム−4−力yボン酸ベンツヒドリpエスデμが無
色針状晶として得られる。 融点; 1 B 8〜190 ”C(aecomp、
)。 工RνKBr(:1!’ ;1770(β−1acta
m) 、1718ax工 (eater)、1670(amide)。 NMR(CDCl3 、ppm) ;2.48(s 、
CH3−) 、3.67 。 4 、10 (ABq 、C2−HJ=18Hz )
、5−05 (d 。 (q 、C7−III J=5.9七) 、6.92(
s 、−C旦d2> 。 7.0−7.6(m 、c、 馬−) 、8.06(a
、−yHJ=9Hz)。 実施例39 7−D(−)−α−ハイトロキシフエニμアセトアミド
−3−(5−メチ/L/−1,3,4−チアジアゾA/
−2−イ/I/)−3−セフェム−4−力μボン酸ベン
ツヒドリpエスデ1vO110y ・アニソールLK!
およびトリフル丁口酢酸3ゴの混合物を室温で200間
かきまぜる。減圧下溶媒を留去し、残留物に二−テyを
加えると7−D(−)−α−ハイドc1キンフエニμア
セトアミド−3−(5−メチtv−1,3,4−チアジ
アゾA/−2−イy)−3−セフェム−4−力yポン酸
0.06Fが無色針状晶として得られbo 融点; 14 G 〜152’C(aecomp、 )
。 IRu”” tz’ 1lT80(β−1actam
)。 aX Nl(R(DM8 o−a a 、p pm ) i
2−70 (s −013−) 。 5.78(q 、c7−FI J=5.9Ez) 、7
.1−7.5(m。 c6H5−) 、8.85 (4、NHJ=9Hz )
。 実施例40 英荒例28で得られた3−七〜ホリノチアジアゾー/L
/−4−力〜ボン酸ペンツヒドリ〜ニスf /l/ 。 アニン−tv 3 r:lおよびトリフルオロ6ド酸2
rslの混合物な室温で20分間かきまぜる。出謀を減
圧下留夫し、残留物にエータ〜を加え析出物を戸数する
。これを炭酸水氷ナトリクム水溶液に溶かし、アンバー
ライトX A D−11型樹藷のカフムクロマトグラブ
イー(付す。最初に水、ついで10%エタノ−y水溶液
で展開し、目的の生成物を含む分画液を臭め、減圧濃縮
してエタノ−μを留去した後、濃砧液を凍結乾燥すると
3−(5−モルホリノ−1,3,4−チアジアゾ/%/
−2−イ/’L’)−7−チエニ〃アセトアミドー3−
セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩0.066ノが
得られる。 工Rp””: ;” ;1770(β−1ac t
axi ) 、IG63ma^ (amiae)、1600(earboxylate)
。 NMR(D20 、ppr:、) ;3.5〜B 、9
(m 、morpholino H) 。 3−93 (a 、−CH2−) 、3−83.4−1
8 (ABq 。 0−HJ=L8Hz)、5.27(d、C−H、T=5
Hz)。 表施例41 3−ホ〜ミIV−7−チエ二pアセトアミド−3−セフ
ェム−4−力だボン11!0.7Of 、4.4−ジメ
チルチオセミカルバジド0,24FおよヒDMso4m
?の混合物を室温で3時間かきまぜてから冷水中Yc注
ぎ入れ、水、ワを酢酸エチyで抽出する。 抽呂液を食ζ水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を
留去すると、o、soyの対応するチオセミカルバゾン
体が淡黄板状晶として得られる。 融点; 165〜168’C(aecomp−)。 工Ru−jolt; 1i 1765(β−1acta
m) 、1650mI!+工 (amiae)。 11’MR(DM80−d6.ppm);3.22(a
、CH,)。 3.73(θ、−cH2−)、3゜55.4.06(A
B(1゜C2−Hff=”18Hz) 、5.14 (
d、 C,−El :J=5Hz)。 5.70(q 、C7−HI−4,9Hz) 、6 J
(m 。 FI?” ) 、7−3 (m−n9 ) 、8−35
(s 。 Y) 、9.14(a 、NEI J=9EZ)。 ■ 実施例42 実施例41で得られたチオセミカルバゾン体0.119
、 DnQo、059およびジオキサン6xlの混合
物を9湿でtff5inづ\A寸ぜスー析出物を加去し
、炉液を減圧下乾固する。残留物をテト′5と。 ドロフランに溶かし、活性炭末で処理後、炭末を戸去、
p液を濃3すると3−(5−ジメチルアミノ−1,3,
4−チアジアゾル−2−イ/l/) −7−チニ二μア
七ドアミドー3−セプニムー4−カルボン酸0.085
1が淡黄針状晶として得られる。 融点、172〜174℃(decomp、 )。 工Rj””01 cIr1i1775(β−1acta
m)*!Oa工 L650(amid−o)。 l賜(DM S 伊セa 、Ppm ); 3−08
(a 、OH3) 。 3.75(g 、−cHs−) 、3.78.4 、0
4 (ABq 。 Ct−Fi J=18T1z ) −5−19(cl
、Ca −E J=:5EUz ) 。 5−74 (q 、C7−Tl 5判、91Hz )
、6−9 (m 。 NH:r=タジ)。 実施例43 ′g!施例32で得られた7−アミノ−3−チアジアゾ
−y体0.4649 、N−t−ブトキシカyポニ/l
/−D(−)−フエニyグリシン0.378り。 N−シクロヘキシル−N’−(2−(4−モ、/l/由
りニ/V7)−二千ρ〕−カルボジイミド−メゾ−p−
トルエンスルホナートo、ea4yおよびテトラヒドロ
フラン10ゴの混合物を室温で2時間かきまぜる。溶媒
を減圧下留去後、残留物に詐醇エチyと水とを加え、F
J酸ニチμ層を分にす:o、酢酸エチル店は水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥す6゜減圧下溶媒を留去し、残留物
をシリカゲμカラムクロマトグヲフイ−に付す。ベンゼ
ン−酢酸メチμ(1:1)溶媒で溶離すると7−N−t
−プトキシカルボニμmD(−)−フェニルグリシンア
ミド−3−(5−メチ/l/−1,3,5−チアジアゾ
/I/−2−イ/L/)−3−セフェム−4−力pポン
酸ベンツヒドリpエステ1%10.5641が無色針状
晶として得られる。 融点; 207〜210”C(ci9comp、 )。 (θ5tar)、1665(amldo)。 NMR(CDcI3 、ppm )? 1.40(a、
−CMe3)。 2−48 (B−CH3−) 、3−5F3.4−01
(ABq 。 C2−HJ=18Hz)、4.98(d、C6−H、T
=5Hz)。 ff=7Hz) 、5.88 (q 、C7−HJ=5
.9Hz ) 。 6.92(s、−(4φ2) 、7.0−7.5 (m
、 C61[5−)。 灰施例44 実施例43で得られた7−N−t−ブト!ンヵルボニル
ーD(−)−フェニルグリクンアミド−3−(5−メチ
/l/−1,3,4−チアジアゾル−2−イ/l/)−
3−セフェム−4−カルボン酸べ。 ツヒドリルエステ/110.30y、アニソ−、A/l
、lおよびトリフ/I/万口酢酸9d(D混・き物を
室温で20分間かきまぜる。反応溶液を減圧下乾固し、
残留物にエーテルを加え6゜析出物を戸数し、ミー力μ
で洗うと対応するカルボン酸のトリフ〜オoil酸塩が
得られる。これを水VC,溶かし、アンバーフィトXA
D−Il型樹脂のカラムクロマトグツフィーに付す。水
、つりで10%エタノ−p水溶液テi1+スルドア −
D C−)−フェニルグリンンアミド−3−(5−メチ
/I/−1,3,4−チアジアゾIv−2−イ/L’)
−3−セフェム−4−力/L’+4!7(Jo、117
Fが得られる。 工RJ/ ”rc; 1;1770 (β−1acta
m ) 、 1690ax (amiae)、1600(carboxylate)
。 NMR(D、!O、ppm) ;2.72(s 、C4
H6−) 、3.68 。 (d 、C7−g J=5EEZ) 、7.54 CB
、C6H3−)。 天施例45 粉末化した五塩化リンQ、6255’をジクロルメタン
2CIglVcと濁し、−40’CIC冷却かきまぜな
がらこれにピリジン0.4741をゴえる。別に7−チ
ェニルアセトアミド−3−(5−ジメチルアミノ−I
、3 .4−チアジアゾ/L’−2−イ/l/)−3−
セフェム−4−カルボンu0.4221 、!: シメ
チfi/アニリン0.242Fとのジクロルメタン10
冨を溶液にジメチルジクロyVフン0.3g/’z20
’c以下で加えた溶液を調製する。この溶液を上記の反
応溶液にかきまぜ、−40°CK冷却下徐々に加える。 O’Cで30分間かきまぜた後、反応溶液の温度を一4
0’Cに保ちつ!メタノー、v5mを加える。反応混合
物を冷水中に注ぎ入れ、水層を戻酸水素ナトリウムでp
us−sとし、水層を分離する。 水層はさらにジクロルメタンで3回洗滌した後、アンバ
ーライトXAD−X型樹脂のカラムクロマトグラフィー
に付す。水で展開すSと7−アミノ−3−(5−ジメチ
ルアミノ−1,,3,4−チアジアゾ/′L/−2−イ
A’)−3−セフェム−4−カルボン酸0.140!が
得られる。 工 Rν K′Br c;’ ;1740(β−−1
actam 、 1630ax (carboxylats)。 NMR(DMSO−d、6.ppm);3.00(e、
CH3)、3.60゜4−02 (ABq lC2−H
、:r==18Hz ) 、4−58 (d 。 C6−FI J:5Hz)、4.95(a、c7−HJ
=5Hz)。 実施例46 実施例26で得られた7−アミノ−3−(5−ジメチル
アミノ−1,3,4−チアヅアゾ、A’−2−イ*)−
8−セフェム−4−カルボン酸ベンツヒドリルエステル
0.4915’のジクロルメタン16ttl溶液にかき
まぜ、水冷下、フェニル酢酸クロライド0.1601F
とトリエチルアミン0.10yとを加える。さらに同温
度で30分間かきまぜた後、反応溶液を冷水中に注ぎ入
れ、有扱店を分離し、有1sij:水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥する。 減圧下溶諜を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。ベンゼン−酢酸二千A7(1:3
)溶媒で溶出すると7−ブニニルアセチルアミドー3−
(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアノアゾ/l/
−2−イA’)−3−セフ二ム=4−力〜ボン酸ベンツ
とトリルエステA10.511が得られる。 (estar) 、’1665(amide)。 NMR(DMSO−d、 、ppm) ;2.88(s
、NMe2) 。 3.50(s 、 −CH2−) J 、76.4.0
2(ABq 。 C2−HJ=18Hz)、5.20(d 、C6−Fi
J=5k)。 5.78(q 、C7−HJ=5.8Hz) 、6.8
4(s 。 −c% 2 ) 、7−0〜7−4 (m 、C6Hs
−) 、9.18 (d 。 NHJ==:3 Hz )。 実施例47 1m例4Gで得られた7−フェニルアセトアミド−3−
(5−ツメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾル−2
−イy)−3−セフェム−4−力〃ボン酸ベンツヒドリ
!エステ、vO−39,アニソ−、A’ 275t>よ
びトリフAツメO酢酸3原lの混合物を室温で20分間
かきまぜる。減圧下溶媒を留去し、残留物に:−テμを
迦え、析出物を戸数する。これを伏酸水享ナトリウム水
溶液薩かし、アンバーライ)XAD−II型&1脂のカ
ラムクロマトグラフィーに付す。水、ついで10%エタ
ノ−A’で展% ず2>、!17−フェニルアセトアミ
ドー3−(5−ジメチルアミノ−4,3,4−チアジア
ゾA/−2−イ/L’)−3−セフェム−4−カルボン
酸ナトリウム坦0,2!が得られる。 工Rv ”rci’ ;1763(β−1actam
)+1660ma工 (amle)、1610(earboxylate)。 NMR(D20.ppm) ;3.12 (s 、NM
e2) 、3.70 (s 。 −CH2−) −3−71−4−02(AEq 、CZ
−HJ===18Hz)、5.19(d 、C13−H
:f=5Hz)、5.70(d。 C7−Yl :f”5’flZ ) 、7−58(B
、CaH5)。 実施例48 7−アミノ−3−(5−ジメチルアミノ−1。 3.4−チアジアゾル−2−イ、v)−3−セフェム−
4−カルボン酸ペンブヒドリルエスfル(L25y 、
eyn−2−メトキンイミノフエニ/L/酢酸0.12
およびN−シクロヘキク〜−N’−〔2−(4−モル下
す二y)−二千ρ〕−カルボジイミド−メゾ−p−)ル
ニンスルホナート0.21のテトラヒドロフラン15g
’溶液を室温で3時間かきまぜる。減圧下溶媒を留去し
、残留物に酢酸エチルおよび水をmえ、よく振りまぜる
。酢酸エチル層をとり、水洗してからWaナトリウムで
乾燥する。 溶iを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す。ジクロルメタン−酢酸エチA/(2二1
)溶媒で溶出すると7−(2−メトキシイミノ−2−フ
ェニルアセトアミド)−1−(5−ジメチルアミノ−1
,3,4−チアジアゾル−2−イ/l/)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ペンツヒドリ〜エステ/L10.1
49が得られる。 工RAI KB” c!jT’ i 1790 (β−
1actam)、1725m已X (ester) 、1663 (amide)。 Nu(、R(CD(J3.ppm) ;2.96 (a
、NMe 、) 、3.74 。 4.26 (ABq 、C2−H、T=1811z )
−5−17(d −C6−HJ−=5Hz) 、6.
04 (q 、 C7−4,7=5.8Hz>。 7.00(a JH、T−J!IHz) 、7.02(
e 、 −0% !2 ) 。 7.2−7.7 (m 、 C6H6−)。 実施例49 実施例48で得られた’r−<2−メトキンイミノ−2
−フェニルアセトアミド)−8−(5−ジメチルアミノ
−1,3,4−チアジアゾA/−2−イ、A/)−3−
セフェム−4−カルボン酸ベンツとトリ〜エステ/L1
0.IN+、アニソ−/l/ 2 xiおよびトリプル
オロ酢酸4xtの混合物を室温で30分間かきまぜる6
減圧下溶媒を留去し、残留物にエータ〜を加え析出物を
戸数、エータρで洗い乾燥すると0.58Pの7−(2
−メトキシイミノ−2−フェニルアセトアミド)−3−
(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾル−2
−イ、+1/ ) −3−セフェム−4−カルボン酸が
得らし60I RJ/””01cm 1;1800(β
−1actam)。 ax NMR(DMSO−d、 、pprn) ;3 、11
(a 、NMe2) 。 3 、i34.4.08(ABq 、C2−H、T=1
8Hz)、 3.95(a = QC)’!3 ) 、
5−32 (d −Ce HJ==5 Hz ) 、5
−94(q −C7E J−5,9Hz ) 、7−3
〜7−7 (m、C(3]E5−)、9 .79(d
、NHJ−りTl−!:)。 実売例50 実施例26で得られた7−アミノ−3−(5−ジメチル
アミノ−1,3,4−チアジアゾfi7−2−イ、A/
)−3−セフェム−4−カルボン曇ベンツヒドリ!ニス
チル0.469のジクロルメタン40xl溶液を5″C
Vc保ち、かきまぜなからα−ス〜ホフェニル酢酸クロ
ライド0.197FとN、N−ジメチルアニリンQ、1
02Fとを加える。80分間さらにかきまぜた後、反応
混合物を1096塩酸、ついで飽和食塩水で洗い、有腹
扇を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。つぎ)
0残留物にアニソール3に!とトリフルオロ酢e 4
yslとを加え、この溶液を室温で20分間かきまぜる
。減圧下溶媒を留去し、残留物にエーテルを川え、析出
物をp取すSoこizを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
カシ、アンバーライトXAD−It型樹脂のカラムクロ
マトグツフィーに付す。水で展開し、目的とする生成物
の分画液を集め、凍結乾燥すると0、1339の7−D
(−)−α−λμホフコ二二μアセトアミド−3−(5
−ジメチルアミノ−1゜3.4−チアジアゾ/l2イル
)−3−セフェム−4−カルボン酸す)・リウム1が得
られる。 (am:us)、1608(ear’box7′1at
a)。 NMR(D20.ppm);8.10(e、NMe2L
3.63゜3.88(ABq、C,−T’l 、T=1
8Hz)、5.10(e。 ((1,0,、−HJ=5Hz) 、7.8−7.8(
m 、C6H6−)。 実施例51 7−アミノ−8−(5−ジメチルアミノ−YI3.4−
チアジアゾ/l/−2イル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステ/110.4931のジク
ロルメタン22xl溶液を水冷、かきまぜながらこれに
t−ブチルフェニルマロニルクロフィト0.52とジメ
チルアニリンQ、121yとを加える。さらに30分間
かきまぜた後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、
ついで水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグツフィーに
付し、n−ヘキサン−酢酸エチ/I/(1:3)溶媒で
溶離させると7−(2−t−プトキシ力ルポニルフェニ
ルアでドアミド)−3−(5−ジメチルアミノ−1,3
,4−チアジアゾ/l2イ/l/)−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンツヒドリyエステル(ジアステレオア
イソマーのl:1i合物)が0.5y得られる。 X RZ/ ”Brcyr 1i1790(β−1ac
tam) 、1730ma工 (ester ) 、1690(amide)。 D −(−) 二NMR(DMB O−a 6.p p
m ) i 1−38(a 、t−Bu) 、2.88
(s 、NMs、) 、3.80 。 4.05(人Bq 、C2−HJ==18Hz;)
、4.71(e。 −CHf ) −5,27(d 、 Ct3−H、T=
=5Hz ) −5−801〜 (q −C7Hy==5−8Hz ) 、6−83 (
s 、−(:!’Hd−) 。 7.0−7−4cm、c6a5−) 、9.37(d、
NHJS&)。 L (−) 二NMR(DMSO−d6 、pl)m
) ;i 、41(B、t−Bu) 、2.90(s
、NMs2) 、3.67.3.91(ABq 、C
2−HJ=18Hz) +4.69(a 、−CHφ)
。 5−14 (d 、C6−YI J==5Hz ) 、
5−72 (q −C7−!IJ=5.8Hz)、6.
83(+1.−CHf12)、9.26(d、。 NHJ=護辷0゜ 実売例52 Wa例51で得られた3−チアジアゾールベンツヒドリ
ルニスチルQ、4り、アーソーA/ 2 x!およびト
リフルオロ酢酸3xlの混合物を室温で1時間反応させ
る。減圧下溶媒を留去後、残留物1(工−デ〜を加え、
析出物を戸数、二一テ〜で洗う。これを炭酸水工ナトリ
ウム水溶液に溶かし、アンバーフィトエAD−11型樹
脂のカラムクロマトグツフィーに付す。水で展開すると
7−(α−カルボキンフェニルアセトアミド)−3−(
5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ/l/−
2イ/I/)−3−セフェム−4−カルボン酸すI・リ
ウム塩(ジアステレオアインマーの1:1混合物〕が得
られる。 (ami+ie) 、1603(carboxylat
e)。 D −(−) : NMR(D20.ppn) ;3−
11(s、NMs2)−3.71.4−03(ABq
、C2−HJ=18Hz) 、5−00(s 、−CH
f’) 、5−22(a 、Ce HJ=4Hz)
。 5−78 (a 、C7−HJ弓Hz ) 、7−42
(e 、e6a5)。 D −(+) : NMR(D20.ppm) ;3.
11(S 。 11%A82 ) 、3−66−3−95 (J=BQ
、C2−HJ−18Hz) 。 5−00 (s 、−CH−) 、5−18 (cl
、C6−Fi ff二ニz ) 。 1′″′+ 5.78(a、C,、−HJ’−4Hz) 、7.42
(s 、06抱−)。 実施例53 実施例26で得られた7−アミノ−3−チアジアゾ−〜
ペンツヒドリルエステ/L’LI 9 、 N −を−
ブトキシカルボニμmD C−)−p−ヒドロキシフェ
ニルグリノン0.68fおよびN−シクロヘキシル−N
’−(2−(4−モyホリニlv)エチル〕−カμポジ
イミドーメゾ−p−)A/エンスルホナート1.129
のテトラヒドロンL6ml溶液を室温で3時間かきまぜ
6゜実施例43に述べた方法に従い処理し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 ジクロルメタン−酢酸エチ1v(2:1)溶媒で溶離さ
せると7−N−℃−ブトキシカyボニA/−DC−)−
p−ヒドロキシフェニルグリノンアミド−3−(5−ジ
メチルアミノ−1,3゜4−チアジアゾル−2−イ/I
/)−3−セフェム−4−力yボン酸ベンツヒドリyニ
ス7−/V O−705ノが得られる。 工RシNu−1Q1c; 1逼1785(β−1aet
az) 。 ma工 1720 (estsr )。 NME(DM日0−C6、ppm)il 、40 (s
tt−Bu)。 2.90 (s 、NMe、 ) 、3.71.3.9
5(AB(L 。 02−Fs J=18 Hz ) 、5−16 (6、
Ca −H:J−4HZ) 。 C−HJ−4,9Hz) 、6.85(s 、−CHφ
2)97.1−7.4 (m 、NH,0,H5−)
、9.14 ((1,1JHJ=9Hz)。 実施例54 実施例58で得られた3−チアジアゾ−/l’ベンツヒ
ドリルエステル0.41’、アニソ−/1/ 3 wt
およびトリプルオロ酢酸5xlの混合物を室温で、15
分間かきまぜる。減圧下溶媒を留去後、残留物に二一テ
yを加え、析出物を戸数、エーテ、/1/で洗うと対応
するカルボン酸のトリフルオロ酢酸租が得られる。これ
を水に溶かし、アンバーライトIムD−u型樹脂のカフ
ムクロマトグヲフイーに付す。 水、ついで13%エタノ−yで展開すると7−D(−)
−p−ヒドロキシフェニルグリノンアミド−3−(5−
ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ)y −2−
イル)−3−セフェム−カルボン酸ン酸0.18Fが得
られる。 工Rp”j0’ c; 1i1770(β−1ac
ta!!l) *ax 1685(amide)、1610(carboxyl
ate)。 NMR(DMso−a、 、ppm ) ;3−02
(g、NMe、 ) 。 3−60−3−96 (A B q 、C2−FIJ=
18 Hz ) 、4−90(d、 Cs −HJ=:
5Hz ) 、5− Q 2 (d 、−0’A00J
=7Hz)、5.62(q、C7−FI J=5.8H
z)。 実施例55 実施例26で得られた7−アミノ−3−チアジアゾ−〜
ペンツヒドリルエステ/110.540り、1f−1−
プトキシカルボニ〜−D(−)−フ二二〜グリシン0.
4509およびN−7クロヘキS/ /l/ −N’−
(2−(4−モρホリニ/L/)エチル〕−カμポジイ
ミドーメゾ−p−)/レニンスルホナート0、556り
のテトラヒドロフラン10m1溶液を室温で40分間か
きまぜる。、実施例4Bで述べた方法に従い処理すると
7−N−t−ブトキシカ〜ボニ#−D(−)−フ二二μ
クリシンアミド−3−(5−ジメチルアミノ−1,3,
4−チアジアゾ/v−2−イ/L’)−8−セフェム−
4−カルボン酸ベンツとドリルエステ/vO,4959
が得られる。 融点;175〜178℃(aeeomp。)。 I RLIKBr cf 1 ;179(1(β−コ
。actam) 、1725ax (ester)、1695.1665(amide)。 NMR(CDCl3 、ppm) ;1.40 (s
、t−Bu) 、2.90(Il、NMe2) 、8.
57.4.06(ABq 、 C2−H、T=1811
1z) 、4.94 (d 、 C6−HJ=5Hz
) 、5.22J−4H2)、5.82(q、C7−R
J−5,9H2)、6.75((L 、NHJ−=9F
Iz ) −6−96(a 、−CHI z ) 、7
−0−7−5 < m 、C!、 H5−)。 実施例56 実施例55で得られた3−チアジアゾ−μペンツヒドリ
ルエステ/110.495y、アニソ−、a’5dおよ
びトリフルオロ酢e15露lの混合物を室温で30分間
かきまぜる。減圧上溶媒を留去後、残留物にエーテyを
加え、折品物を戸取、エーテルで洗う。これを少量の水
にばかし、炭酸水素ナトリウムで〒和ア、己と結晶が析
出する。結晶を戸数し、水、エタノールついでエーテル
の穎で洗ウド7 ++D(−)−ブニニルグリシンアミ
ド−3−(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジア
ゾ/I/−2−イ/L’)−3−セフェム−カルボン酸
ン酸が0.152得られbo Br 工Rν cfl;1760(β−1actam)
、1610m5L工 (carbcxy:Late )。 N’M′RCD20.1)pm ) i3− go (
s 、HMes ) 、3.70(broad s
、C,−Eり、5.16(d 、C6−HJ=5Hz)
、5.22(s、−’4− )、5.80(d C−F
il ’? J=5Ez)、T、5(B、C6■5−)。 実施例57 実施例32で得られた7−アミノ−8−チアジアゾ−ρ
ベンツヒドリルエステル体Q、202f。 s yn−2−メトキシイミノフエニ/L/酢ao、o
aノおよびN−シクロヘキ”’−N’−C2−(4−モ
ルホリニ、v)−二千ル〕−力ル悄ノジイミドーメゾー
p−トルエンス々ホナー)0.1goyのテトフヒドロ
フラン5gi’溶液を室温で3.5時間かきまぜる。実
施例48で述べた方法に従い処理し、得られる徂生成’
43にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ジ
クロルメタン−61酸エチ/I/(3:1)で溶離する
と7−(2−メトキンイミノ−2−フエ二〜アセトアミ
ド>−a−(5−メチ/’L’ −1,3,4−チアジ
アゾ/1/−2−イ、11/)−3−セフェム−4−力
yポン酸ベンッヒF9μエステル0.095’が得られ
る。 工RJ/ cm 11795(β−1acta
m)、1730ma工 (egter) 、 1667 (amide )。 NMR(CDC13、ppm) ;2.52 (1m
、 OH3) 、3.73 。 4.17 (ABq 、C2−Hff=19Hz) 、
4.C5(B 。 −QC!H8) 、5 、18(d、 、C6−a J
−=512) 、6.03(q 、C7−HJ−5,9
Hz) 、6.911 (g、−c4≠2)。 7.2〜7.7 (m = C! 6 Hs−)。 実施例58 実施例57で得られた3−チアジアゾールペンツヒドリ
μエステyv体0.07 f 、アニソ−/L/2冨l
およびトリフルオロrOfa4agJの混合物を室温で
30分間かきまぜる。減圧上溶媒を留去し、残留物に二
一テ〜を加え、析呂物を戸取する。二−テμで洗い、乾
燥すると7−(2−メトキシイミノ−2−)二二〜アセ
トアミド)−8−(5−メチ/L’ −1,3,4−チ
アジアゾ、A/−2−イP)−3−セフェム−4−カル
ボン酸0.0462が得られる。 IRν””1am−1i1780(79−1actam
)。−ma工 NMR(DM80−C6、ppm);2.73(s、0
H3)。 8.96(s、−0CH3)、3.98(broaaa
、C2−1゜5.36(d 、(、−H、T=5Hz
) 、5−98(q 、C7−FIJ=5.8Hz )
、7.3−7.7 (m 、c!6H,−) 、9.
82(d 、HE J=8Hz )。 実施例59 五塩化リン1.5yをジクロルメタン13xtlCJ4
濁し、−40°CTC冷却かきまぜながら、これに実施
例9で得られた3−チアジアゾールベンツとトリルエス
テル体1.61のジクロルメタン32ゴ溶液を徐々に加
える。O’Cで1時間かきまぜ、ついで−40″Cに冷
却下n−ブタノ−IV6−09を加える。反応混合物を
実施例26で述べた方法に従い処理し、得られ6粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。59
工? A/ −シ、7、〜メタン(1:1)溶媒で溶
票すSと7−7ミノー3−(5−アセチルアミノ−11
,4−チアジアゾA/−2−イ/L’) −4−セフェ
ム−4−’:#L’ボン酸ペンツヒドリルエステ/L1
0.522yが淡黄針状晶として得られる。融点;16
5〜170’C(aecomp、 )。 (est+sr)、1695(amie)。 NMR(CD(J8.pPl!l) il 、80(’
broad 、HE2)。 2.80 (s −CH5co ) 、3−72.3.
98 (ABq 。 c−HJ=18ゴz)、4.86(d、C6−I(J判
H2)。 5−04 (cl 、07−H、r==s Hz )
、6−94 (s −−C旦φ2)、7.0〜Y 、4
(!II 、C6H5−>。 実施例60 実施例59で得られた7−アミノ−3−ナアジアゾール
ベンツヒドリルエステル0.169ノ、N−・t−7’
)キシカルボ二μ−D(−)−プエニルグリシン0.1
25fおよ□x−7クロヘキシルーN’−[:2−(4
−モルホリニ/I/)エチルツー力μホシイミドーメゾ
−p−)A/ニンス〜ホナート0.12FMのテトラヒ
ドロフラン5ゴ溶液を室温で12時間かき1ぜs0実末
例43で述べた方法に従い処理し、得られる粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチ
ル−ベンゼン(1:1)溶媒で溶出すると7−1:D(
−)−α−(tart−プトキシカyポニ〜アミノ)−
フェニルアセトアミド〕−3−(5−アセチルアミノ−
1,3,4−チアジアゾ/L’−2−イ/I/) −3
−セフェム−4−力yボン酸ベンツヒドリルニス7−ル
0.209が無色針状晶として得られる。 融点;213〜215’C。 工RJ/ KBr ci’ ;1790Cβ−1ac
tam)+1720ma工 (θ5tar)、1700(amide)。 NMRCCDCl3−CCDCl5−D少thk) −
PI’m) il 、45(s 、 t Bu ) 、
2−23 (e 、cocu3) 、3.6B 、3.
95(ABq 、C2HJ−1+3Hz ) −5,0
5(a 、 06 EVN3E J=9Hz)、12−
2(broad R、NFi )。 実施例61 実施例60で得られた3−チアジアゾールペンツとドリ
ルエステル体0.201.アーソー/l/3 dおよび
トリフルオロ酢酸5Mtの混合物を室温で30分間かき
まぜる。波圧下溶媒を留去し、残留物に石油エーテルを
加え、析出物を戸数、石油エータμで洗うと対応する力
yボン酸のトリフルオロ酢酸塩o−1opが得られる。 これを水に溶かし、アンバーライトX請D−II型樹脂
のカフムクロマトグラフィーにはす。水、ついで】09
6エタノーμテfTh開fルト7−D C−>−α−ア
ミノフエニμアセトアミドー3−(5−アセチルアミノ
−1。 3.4−チアジアゾ/1/−2−イ/l’)−3−七フ
エムー4−カルボン酸0.071が得られる。 KBr −1 工Rνtxx ;1770(β−□lae tan
) 、 1680ax (amide)、1600(carboxylate>
。 NME(D20 、ppm) i 2.38 (S 、
COCH3) 、3.82 。 4.02 (ABq 、C2−HJ==18Hz ’)
、5.32 (d 。 CH− c6−”I J=5Hz)、5.35(1!、 +−
)、5−9O(a、=、T−HJ=5Ez)、7−60
(a、c、a、−)。 実施例62 実施例59で得られた7−アミノ−3−チアシアソーμ
ベンツヒドリルエステ*体0.163yのジクロルメタ
ン5コを溶液を一40’Cに冷却かきまぜながら、これ
yc w−ブロモアセトアセチ!ブロマイド0.109
1とピリジン080251とを徐々に加え己。さら1c
30分間かきまぜてから、反応溶液を冷水で洗い、′g
!酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を留去し、残留物をDMA211j’に溶かすつこ
の溶面にチオ尿ぶ0.02!Mを加え、40分間室温で
かきまぜS0反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、水加を酢
酸エチμで抽呂する。抽出液を水洗し、V!酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−六トフヒドロフ
ラン(2:1 ’)俗謀で溶出すると7−(2−(2−
アミノチアゾルー↓−イfi/)アセトアミド)−3−
(5−アセチルアミノ−!3.4−チアジアゾ/v−2
−イ、A/) −3−セフェム−4−カμポンセベンツ
とドリルエステlvO,LOfが得られる。 (set、er)、1680(amlde)。 NMR(DMS Oへe 、pPm) i 2.20
(s 、COCHa ) 。 3 、42 (s 、−CH2−) 、3−86.4−
10 (ABq 。 CQ−F1J=18FIz ) 、5.29 (d−、
C,−TI J判追z)。 (m 、C6H3−)。 実施例63 実施例62で得られた3−チアジアゾールペンツヒドリ
μニス7′μ体0.100y、アニソ−/l/2mlお
よびトリフルオロ酸e5 tlの混合物を室温で30分
間かきまぜる。減圧下浴媒を留去後、蛙留物にニー7−
ルを加え、析出物を炉取、エーテルで洗うとo、oso
fIの7−[:2−(2−アミノチアゾ/l/−4,−
イル)アセトアミド)−3−(5−アセチルアミノ−1
,3,4−チアジアゾyv−2−−(/1/)−3−セ
フェム−4−カルボン′酸カ得うれ工Rv ”rcyt
1;1770(β−1actam) 、1670ma
工 (amide ) 、1620(car’boxyla
ta)。 NMR(DMSO−66、ppm) ;2.22 (B
、COCH3) 。 3.56(s 、 −CH2−) 、3.86.4.1
7(ABq、 。 C−HJ=18Hz) 、5.29 (cl 、C6−
HJ=5JJz) 。 5.84(q、C7−HJ=5.9Hz)、6.56(
a。 ケ) 、9.14 (d 、NHJ=:9Hz )。 Antibacteriaコ 11pectram1c
roorganism this
krunnユOa aureue 209P
0−39 <0.2L
Co11 NIHJ 0−39
1.56ユ立立り辷 0−111
<0.2 0.78
F、 coli T −712,525L pne
umonias DT <0.2
1’、56に、pneumonias
GN3835 0.78 1.56
p、vulgaris IF○3988 40.2’
8−13】71m土rabi11
s GN4359 <0.2
L13P、ミ匹堡四↓L工FO3168
3,1,32SP・工惑ユシ二18(TN033G)≦
0.2<0.2F、 rettgeriσN4733
≦0.2 25C1t、freu
ndii GIN99 8.13
12.5C!it freundii
GN1706 3.13
>100実施例64 7−(5−力yポベンゾキシアミノー5−カ〜ボキシバ
Vルアミド)−3−ホルミル−3−セフェム−4−カル
ボン酸5.Ofと4.4−ジメチμチオセミカ、vハシ
)−1,3fとをDMSO28g+?IC溶かし、この
溶液を室温で3時間かきまぜる。度2溶液を冷水守にミ
ぎ入れ、水層を酢酸二チ〜で抽出す6゜抽呂液を食塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、濃縮液に二−
テ/L/をmえると対応す6チオセミ力ルバゾン体2−
69が得られる。 ITMR(DMBO−4,、ppm)i3.22(e
、NMe2)。 3.86.4.06 (ABq 、c2−Fl 、T=
18Hz) 、5.14(i 、CHJ==5H2)
、5−70 (CL 、Cq −HJ=5゜91!z)
、5.00(s 、−〇Hg+)、7.30(L3.c
6H5−)。 7−48 (d、 、−NHC02−y==9HZ )
、8−36 (e 。 f” > 、8.86 ca 、ym J−9H2)
。 ■ 実施例65 実施例64で得られたチオセミカルバゾン体2.5?
、DDqt、oyおよびジオキサン25薦tの混合物を
室温で1時間かきまぜる。ズ澱物を炉去し、炉液を減圧
上乾固する。残留物をtトフヒドロフランに溶かし、活
性炭末で処理後、戻末を炉去、炉液を減圧下濃縮すると
211の’1(5−力μボペンゾキクアミノー5−カル
ボキシバレpアミド)−3−(5−ジメチルアミノ−1
,3゜4−チアジアゾ声−2−イル)−3−セフェム−
カルボン酸ン酸が淡黄結晶として得られる。 工RνKBrcsr’ 11783(β−1a e
t ax )。 mIL工 NMR(DMSO→6 、ppm) i3.06(11
、NMθ2)。 3.80.4−02(ABq、C2−Tl J=18H
z)−5−00(s、−CH2φ) 、5 、17 (
d、 、C6−Hff=5Hz) 。 5.70q +07−Fl y=5.8Hz) 、7.
30 (s 。 C6H6−)。 実施例66 実施例65で得られた3−チアジアゾ−A/−4−カル
ボン酸2..θノをジクロルメタ260m1’fC1=
濁しかきまぜながら、これにトリエチルアミン0.7j
’、N、N−ジメチルアニリン3.Of、ジメ千〜ジク
ロルンラ″:J1.12yの頭に内温を20”C以下に
保ちつ\加える。室温で30分間かきまぜた後、内温を
一50′Cに保ちつ−さらに粉末化した五塩化リン1.
5gを加える。−5°Cで1.5時間かきまぜた後、内
温を−40’CK下げ、メタ5ノー/l/ 12 ml
を加える。、室温で30分間かきまぜ、度応混・合物を
冷水中に注ぎ入れる。水層を分選し、昶りはさらにジク
ロルメタンで洗った後、10%水酸化ナトリウム水溶液
でr五6KHHする。このtv’Z f N 、 N−
ジメチルアニリンを除くため、ジクロルメタンで洗い、
水層を1096リン酸で13.0に調整した後、減圧下
2のiK濃藏すると結晶が析出すboこれを炉底し、結
晶を水、アセトン、ニー7″′〜の順で洗うと7−アミ
ノ−3−(5−ジメチルアミノ−1,8,4−チアジア
ゾル−2−イA’)−3−セフェム−4−カルボン酸が
得られbo 実施例67 7−(D−5−tert−ブチルベンゾイルアミノ−5
−カルポキシバレ〜アミド)−3−ホルミ/l/−3−
セフェム−4−力〜ボンe9.5f/とチオアセトヒド
ラジド1.91とをDME040111に溶かし、この
溶液を室温で1時間かきまぜる。度広溶液を実施例64
で述べた方法に従い処理すると、対応するチオセミカル
バゾン体8.8yが得られる。 (−COOH)、1640(amid、θ)。 NMR(DMS○−C6、ppm) ;1.30 (s
+t−Bυ)。 2.54(F3.CH3) 、3.52.4.04(A
B(1、c、−HJ−18EZ) 、5.16(d、C
6−H、T=5と) 、5.75−NHC!O−、r≠
I化)。 実施例68 実施例67で得られたチオセミカルバゾン体8、Of
、 DDQl、14 !およびジオキサン50g/の混
合物を室温で1時間かきまぜる。反応混合物を実施例6
5で述べた方法に従い処理すると8−01の7−(D−
5−tert−ブチルベンシイ/L’7ミノー5−カル
ボキンバレルアミド)−3−(5−メチ/L’−1,3
,4−チアジアゾA/−2−イル)−8−セフェム−4
−カルボン酸が得られる。 工RA”Brcxx’ ;1795(β−1actam
) 、1720ax (COOH)、1650(amins)。 NMR(D14S□(、、ppm) ;1.30(s
、t−Bu) 。 2−78 (s 、CH3) 、5−20 (cl 、
C6−H−r=5Hz ) 。 NH、T=9H2)。 実施例69 実施例68で得られた3−チアジアゾ−1v−4−カル
ボン酸5.’15fをジクロルメタン75zlTi懸濁
し、かきまぜながらこれにトリエチルアミン乙5!、N
、N−ジメチyアニリン99.ジメチルジクロyシフン
44gの順に内温を20’C以下に保ちっ−加える。室
温で30分間かきまぜてから、内温を−50”CK下げ
、粉末化した五塩化リン4.61を加える。−5’Cで
1.5時間かきまぜた後、内温を−40’OK保ちッs
メ//−tv25tlを加え、さらに室温で30分間か
きまぜる。反応混合物を実施例66で述べた方法に従い
処理すると1.0ダの7−アミノ−3−(5−メチ)v
−1゜3.4−チアジアゾA/−2−イ/L’)−3−
セフェム−4−カルボン酸が得られる。 NMR(C!F3COOD 、−ppm)C3,18(
s 、cH3) 。 4.16(e 9%−E) 、5.08 (a 、C6
−ヨ C7−ミ)。 実施例70 実施例68で得られた3−チアジアゾ−A/−4−カル
ボン酸8゜01をテトフヒドロフラン30m1IC懸濁
し、かきまぜ、水冷下これにジフェニルジアゾメタン3
.5yを川える。室温で1時間かきまぜた後、減圧下溶
媒を留去し、残留物vcn−ヘキサンー酢酸エチ/′L
/(3:2)溶媒を加えると対応するベンツヒドリルニ
ス7一ル体が析出する。析呂物を炉底し、シリカゲルカ
ラムクロマトグツフィーに付ス。69エチy−ジクロル
メタン(1:3)溶媒で溶度すると7−(D−5−te
rt−グチ〜ペンシイyアミノー5−ベンツヒドリルオ
キシカyボニルパレyアミド)−3−(5−メチ)I/
−158,4−チアジアゾル−2−イ/L’)−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンツヒドリルエステ)1/8
.1ノが得られる。 KBr −1 工Rν cx ;1790(β−1actam)
、1780ma工 (ester)、1660.1650(all!1de
)。 k−”hiR(CDCl s 、p pm ) i 1
−213 (B 、t Bu ) 、2−D。 (11;、CH3) 、3.5613.96(ABq
、c2ミJ=−OOC−CE− 18Hz)、4.91(=、 −)、4.93
(a 、C6−= 、T=51!Z ) 、5.81
(q 、C7−n J=5゜9Hz) 、6.91.6
.97(各々s、−CHφ、、)。 J−=SHz )。 実施例71 7−(5−フタロイルアミノ−5−カルボキンバレルア
ミド)−3−ホルミル−3−セフェム−4−カルボン酸
5.oyと4.4−ジメチルチオセミ力)Vl<シト1
.39とをDMSO80mK溶かし、これを室温で3時
間かきまぜる。反応溶液を実施例64で述べた方法に従
い処理すると対応するチオセミカルバゾン体5.1yが
得られる。 にEr −1 工R”max c、1i 1780 (β−1act
am)。 NMR(DMS 0−1i6 、Ppm) : 3−2
3 (Il、N1.(e 2 ) −3−84−4−0
8(ABq 、C2−HJ−18Hz ) 、5−12
C6、C6−FI J=5Hz) 、5.73 (q
、C7−H、T=5 。 9Hz) 、8 、i33 (ii 、 優J) −
8−87(d 、NHJ司三2)。 実施例72 実施例71で得られたチオセミカルバゾン体3、Of
、 DDQl、15ノおよびジオキサン25yxlの混
合物を室温で1時間かきまぜる。この反応混合物を実施
例65で述べた方法に従い処理すると7−(5−フタロ
イルアミノ−5−力〜ボキシバレルアミド)−f3−(
5−ジメチルアミノ−1゜3.4−・チアジアゾル−2
−イ〜)−8−セフェム−4−カルボン酸2,1yが得
られる。 工Rp ”rt;1;17132(β−18、etam
)。 max NMR(DMSOツs +ppm) ;3−20 (e
+N’Me2) 。 B −88,4−05(ABq 、C2−HJ==18
Fiz ) 、5−12(d 、CHJ−、l+Hz
) 、5−69 (q、C71’l J−石。 9Hz) 、8.87 (cl 、NH:r−Hz )
。 実施例73 実施例72で得られた3−チアジアゾ−fi7−4−カ
ルボン酸=oyをジグロルメタン50m1K遜濁し、か
きまぜながらこれにトリエチμアミン0、Tf、IZ、
H−ジメチμアニリン3.Of、ジメチルジクロμシフ
ン1.12Fの順に、内温を20″C以下に保ちつ一鵠
える。室温で30分間かきまぜてから、内温を一50’
Cに下げ、粉末化した五塩化リン1.51を加える。−
5’Cで1,5時間かきまぜた後、内温を一40°Cに
保ちつ\メタノール10yilt−加え、さらに室温で
30分間かきまぜる。 反応混合物を実施例66で述べた方法に従い処理すると
、0.555’の7−アミノ−3−(5−ジメチルアミ
ノ−1,3,4−チアジアゾ、11/−2−イ、A/)
−3−セフェム−4−力〃ポン酸がW らh/E)。 実施例74 7−(D−5−tart−ブチルベンゾイルアミノ−5
−カルボキシパレρアミド)−3−ホyミ/I/−3−
セフェム−4−カルボン偕25yをテトラヒドロフラン
50t?Kaiし、これにジフェニルジアゾメタン20
9を川える。これ′fc室温で1時間かきまぜると均一
な溶液と72:6゜減圧下溶媒を留去し、残留物を石油
ニー7’/L/でくり返し先りてから、シリカゲルカヲ
ムクロマトグラプイーにB、6詮二チ/1/−11−ヘ
キサン(1:1)溶媒で溶出すると対応するジベンツヒ
ドリ〜ニステ〜体40Fが得られる− KBr −1 工P、u cit ;1800(β−1act
am)、L735ma工 (egter)、1670.1650(amide)。 実施例75 実施例74で得られたジベンツヒドリル体17.32と
チオアセトヒドラジン2.0りとをDMS030mlに
溶かし、この溶液を室温で2時間かきまぜる。反応溶液
を実施例64で述べた方法に従い処理すると対応するチ
オセミカルバゾン体19.61が得られる。 (ester)、1670(amide)。 実施例76 実施例67で得られたチオセミカルバゾン体1.5yを
テトラヒドロフラン20ゴに溶かし、これにジフェニル
ジアゾメタン0.61を加える。室温で20分間かきま
ぜてから、減圧下溶媒を留去し、残留物を石油エーテル
でくり返し洗った後、シリカゲルカラムクロマトグツフ
ィーに付す。酢酸ニチl’J −n−ヘキサン(1:1
)溶媒で溶出すSと対応スるチ万セミカルバゾンベンツ
ヒドリpエステル1.2ダが得られ6゜ 実施例77 実施例75および76で得られたチオセミカルバゾンペ
ンツヒドリ〜エステ7u体19.69 、DDQ4、O
j’およびジオキサン50xtの混合物を室温で30分
間かきまぜる。沈犯物を沖去し、炉液を減圧乾固する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグツフィーに付し、
酢酸エチル−ジクロルメタン(1:l)溶媒で溶出する
と7− (D −5−tert−プチ)Vベンゾイルア
ミノ−5−ベンツヒドリμオキンカルボニルバレA/ア
ミド)−3−(5−メチA/−1,3,4−チアジアゾ
/l/−2−イA/)−3−セフェム−4−カルホン酸
ペンツヒドリルエステ)L/12yが得られる。 実施例78 五塩化リン4゜3yをジクロルメタン35i/Vr″、
懸濁し、−40’CIC冷却かきまぜながら、こハにピ
リジン3゜25yをjxiえた後、同温度に保ちつ一実
施例77で得られたチオセミカAノバゾンジベンツヒド
リ〜体a、4ノのジクロρメタン70ゴ溶it加える。 0°CでL5時間かきまぜてから、内温を一40°CK
下げ、メタノ−1L/7−59を加えS。室温で30分
間かきまぜた後、反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、水層
を炭酸水累ナトリウムでpH5,5とし、有磯層を分離
する。有Jiffを水洗し、硫酸すトリウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ツフィーに付し、酢酸エチル−ジクロルメタン(1:1
)溶媒で溶出すると7−アミノ−3−(5−メチtv−
1,3,4−チアジアゾル−2−イfi/)−3−セフ
ェム−4−カルホン酸ベンツヒドリ〜ニス7−/X/2
.0yが得られる。 融点; 162〜164”C(d、ecomp、 )。 実施例79 実施例78で得られfc7−アミノ−3−チアジアゾー
ルペンツヒドリ!ニス7&/I10.44 B I 、
アニソ−A’ L Omlおよびトリプルオロ酢酸3g
?の混合物を室温で30分間かきまぜる。減圧下溶媒を
留去し、残留物を冷却下、10%塩駁に溶解する。 この溶液に炭酸水素ナトリウムを少量ずつmえ6と7−
アミノ−3−(5−メチ/%/−1,1,4−チアジア
ゾル−2−イ/L/)−3−セフェム−4−カルボン酸
が析出す6゜戸数し、水、アセトン。 エータμの順で洗い乾燥すると0.2LFが得られる。 実施例80 ジケテン0.168Fのジクロルメタン80xl溶葭を
一40’Cvc冷却かさま一12′ながら、これに具累
0J2iを加えS0別に7−アミノ−3−(5−メチ/
L/−1,3,4−チアジアゾfi/−2−イy)−3
−セフェム−4−カルボン酸Q、534Fとトリエチμ
アミンOJ6:lとのジクロルメタン6ril溶液を一
40’GK冷却かきまぜておき、これに上記の反g:溶
液を除々に加える。室温で15分間かきまぜてから、反
応溶液を減圧乾固し、残留物をア七トンー水(1:1)
溶媒20鰐lに溶かす。 これに千オ尿素0.152FのアセトンIQ*l溶液を
mえ、室温で2時間かきまぜる。析出物を戸数し、少量
のアセトンで洗い、ついでこれを炭や水;ナトリワム永
溶液に溶かす。この溶液をアンバーライトX A D−
II型樹脂のカヲムグロマトグラフイーに付し、水で展
開すると7−C(2−アミノチアゾ−yv−4−イ/L
/)−アセトアミド〕−3−(5−メチμm1.3.4
−チアジアゾール−2−イN>−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ナトリウム塩0.300yが得られる。 工RJ/ KBrext” ;1770(β−1act
am) 、 1620aX (carborylate)。 NMR(D20 、ppm) ;2.85(a 、CH
3−) 、8.73(s +−CH2−) + 3−9
4 + 4.18 (ABq 、Cz−Fl、T=18
Hz) 、5.38(d、c、 −HJ−5Hz)、5
.86(d 、 C7−HJ−5Hz ) + 6−6
2 (ci 、 5FH)。 実施例81 7−チェニルアセトアミド−3−ホ〜ミル−3−セグエ
ム=1−力Aノボン酸ベンツヒドリρエステ/I/3.
09とチオベンシイ/L/1ニドラジン0.88fとを
DMSO20g?に’溶かし、これを室温で4時間かき
まぜる。反応溶液を冷水中に注ぎ入れ、水、村を酢酸二
チルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶諜を留去すδと対応丁6チオベンゾイyヒドヲ
ゾン体3.82が得られる。 工Ru KT3r c;” ;1790 (β−1
actam) 、1720ax工 (ester)、1670(amle)。 NMR(CDC1,3,ppm) ;3.56.3−8
2 (ABq 、C2−TIJ=18Hz ) 、3.
81 (s 、−CH2−) 、4.92(a。 C6−HJ=5Hz) 、5.87 (q 、 C7−
H、T=5 。 9Hz)、6.6(s、イN) 、G −94(a 、
CHd2) s7.0−7.7(m、aromati
c H)。 実施例82 実施例81で得られたチオベンシイ!ヒドフジン体10
1 、nnQo、28jFおよびジオキサンlロゴの混
合物を室温で30分間かきまぜる。沈み物を胛去し、沈
澱物は少量のジオキサンで洗い、ろ液を合せて減圧乾固
する。残留物を酢酸エチルから再結晶すると7−チェニ
ルアセトアミド−3−(5−)二二/L’−1,3,4
−チアジアゾ−/1ノー2−イ/l/)−3−セフェム
−4−カルボン酸ベンツヒドリルエステルO,C9が淡
黄結晶として得られる。融点;226〜228’C0 (ester) 、1670 (amide)。 NMR(DMSO−4、ppm)i3.8Hs、−CH
2−)。 3.97,4.20(ABq、C2−HJ=18Hz)
、5.35(d 、C6−H、T4Hz ) 、5.9
2 ((1、C7−4,7=5゜9uz) 、6.98
(a 、 −CHl!2 ) 、6.98(m。 鳳 尖fi例83 実施例82で得られた3−チアジアゾールベンツヒドリ
ルエステ/110.30!、アニソ−/l/1.5謬l
およびトリフルオロ酢酸8dの混合物を室温で20分間
かきまぜる。反応溶液を減圧乾固し、残留物をエチルエ
ーテルから再結晶すると7−チェニルアセトアミド−3
−(5−〕二二、TI/−1,3,4−チアジアゾ−y
−2−イ/L’)−3−セフェム−4−カルボン酸0.
2135’が淡黄針状晶として得られる。融点;225
〜227’C。 工H、/ Dr dl; 1785 (β−1acta
m) 、1660ax工 (−COO三)。 NMR(DMSO−a6.ppm) ;3.95.4
、18 (ム”qpc、−EI J=18Hz) 、4
.75 (broad 、−COOH) 。 実施例84 粉末化した五塩化リン1.56yをジクロμメ5ン12
ゴtVc石渇し、−40’CK冷却かきまぜながら、こ
れにピリジン1.19りのジグロyメタン12El溶液
を加えた後、さら)て同昔劇で保ちっ!、実施例82で
得られた3−チアジアゾ−〜ペンツとドリルエステル体
L67Nのジクロルメタン501溶液を加える。O″C
で1.5時間かきまぜてから内温をふたたび一40’C
に下げ、n−ブタノール5g/l−mえる。内温を徐々
に:室温にもどしてから反gS混合物を冷水中に注ぎ入
れ、水石を戻酸水冨ナトリウムでpns、sとし、有モ
居を6匙する。 有差層を水洗L、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶諜を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ジクロルメタン(1:1)溶媒で溶
出すると7−アミノ−3−(5−フエニ)V−1、3,
4−チアシアソー1−2−イル)−3−セフェム−4−
力μボン酸ベンツヒドリμエステ/I10.751が得
られる。 IRJ/ ” ci 1i1780(β−1actam
) 、1730ax (ester)。 NMR(DMSO−d6 +Npm);3.27(br
oad、 13゜−NH2) 、3.8g 、4 、1
3(ABq 、(1!、、 −HJ−18Hz) 。 4−99(a、C6−HJ=5Hz) 、5−22(d
、C,−H:f=SHz ) 、6 、89 (s
、−(4≠2)、7−0〜77−9(。 aromatic H)。 実施例85 実施例84で得らh、た7−アミノ−3−チアジアゾー
Aノペンツヒドリμ体0.263FのジクロyメタンS
ml溶液’r−40’CK冷却、かきまぜながらの−ブ
ロムアセトアセチルブロマイド0.171ノ、ついでピ
リジン0.0396 ’iを」える。o’cで30分間
かきまぜてから、反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、ジク
ロルメタン層を分;する。ジクロルメタン層を水洗、硫
酸ナトリウムで乾燥後、俗謀を留去し、残留物をDMA
2z?lC溶かす。この溶液にチオ尿=o、oasダを
加え、室温で30分間かきまぜてから、反応混合物を冷
水中に注ぎ入れ、水MJを酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、硫酸ナトリウムで(燥後、溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。酢
酸エチル−ベンゼン(1:1 )溶媒で洛離すると7−
(2−(2−アミノチアゾール−4−イ/I/)アセト
アミド)−3−(5−フエニ/I/−1,3,4−チア
ジアゾ−1v−2−イ/L/)−3−セフェム−4−カ
ルボ4旨ベンツヒドリルエステル0.158fが淡黄針
状晶として得られる。 融点;160〜164’C。 工Rp ”ron 1; 1785(β−1actam
) 、1725ma工 (6ater)。 1JIOR(DME 0−ds lppm ) i 3
−44 (e 、 −CH2−) +3−98.4−2
1 (ABq 、02−HJ−18Hz ) 15−3
47.0−7.9(m、aromatic H)、9
.04(drNHJ=’JHz)。 実施例86 実施例85で得られた3−チアジアゾ−ρペンツヒドリ
!ニスr/I’(Li3N、アニソ−yldおよびトリ
フルオロ酢@21tの混合物を室温で30分間かきまぜ
る。減圧上溶媒を留去し、残留物にニー5′ルを加え、
析出物を戸数、エータμでくυ返し洗うと7−((2−
7ミノチアゾールー4−イA/)−アセトアミド:)−
3−(5−フエ二y−1,3,4−チアジアゾ−/I/
−2−イ/L’) −3−セフェム−4−カルボンno
、o9yが得らnる。 工Rp KBrcm′L;1785(β−1actam
) 、1620ma工 (earboxylate)。 NMR(DMSO−d、、ppm);3.45(s、−
CH2−)。 3.94.4.18(ABq 、C2−■、r=18H
z ) 、5.30(d 、C6−HJ=5Hz )
、 5−86 (q 、 C! 7−HJ−5゜9Hz
)、6.33(s、 ”fH)、7.4−8.1(m。 06も−)5 実施例87 ツーチェニルアセトアミド−8−ホμミ/9−3−セフ
ェム−4−力pボン酸ペンツヒドリyニステ5A/6.
5yと4−メチルチオセミカルバジドL4yとをDMS
O20M/に溶かし、これを室温テ30分間かきまぜる
。反応液を冷水中に注ぎ入れ、水F3を酢酸エチルで抽
出し、抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼン−酢酸エチ/L/(3:1)溶媒で
溶出すると対応する4−メチルチオセミ力〜バゾン体5
.59#得られるつ (ester)、1678(amide)。 「λ”0Hnm(ε);350(31100)。 ax N′MR(DMSO七6−1)pm ) i 2.98
(a * 0% −MJ==5Hz) 、a −75
(s 、 CH2) 、3−57.4.53(ABq、
C−HJ=18匙) 、5.21 (a 、 C,−P
HJ=4ELs) 、5.79(q 、C7−EI J
=4.8Hz> 。 8.45(cl、NHJ=5Hz)、9.17(d、、
N五J−8Hz)、7−1−7.7(m、aromat
Jc H)、11.7(a、NH)。 実施例88 7−チェニルアセトアミド−3−ホyミ/L/−3−セ
フェム−4−力μボン酸ベンツヒドリμニスflWLO
9と4−ベンジルチオセミカルバジドQ、362!とを
Dnso5mK溶かし、これを室温で15時間かきまぜ
る。反応液を冷水中r(注ぎ入れ、水石を酢酸エチノν
で抽出し、抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残留Theシリカゲρカラムクロマトグ
ラフィーに寸し、ベンゼン−酢酸エチ/l/(7:1)
溶媒で溶離すると対応する4−ベンジμチオセミカμバ
ソン体0.61が得られる。 工R1JK3” crr’ ;1792(β−1ac
tam)、1723ma工 (ester)、1680(amide)。 NMR(CDCl3 、ppm)i3 .83 .3
.84 (ABq 。 C!2−HJ==18Hz) 、3.79(s 、 −
CH2−) 、4.88(a 、c、−= J=5Hz
) 、 4.96 ([!、 、−cpJ J=4=
z)、5.86(q、C!7−E J=5,9gz>、
6.53(d 、NB 、T−イLEz)、6.95
(s 、−CE 42 )、7.3−7.5(m、
2Lro*atic H) 、7.89(s p”f’
−)+9.12(’broaa ajJH)。 実施例89 実施例87で得られた4−メチルチオセミカル/<ソン
体4.51+’!”:氷酢酸30 we>ヨび酢e30
dの混合物を80℃で3時間かきまぜる。過剰の無水酢
酸および酢酸を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。ベンゼン−酢酸エチ/I
/cl:1)溶媒で展開するとモノアてチル体(2異性
体の3:1混合物)’;LOfとシア七チル体1.62
とが得られる。 oモノアセチy体(尋: NMR(CDCl3.ppm
) ;2.20(8,CH3−)、2−84(a、IJ
−C馬J=5Hz)。 3.81 (s 、 −(IJ2−) 、4.139(
a、c、 −HJ者)。 5 、85 (q 、C7−FI J−、x 、8Hz
) 、6 、64 (cl 、 klTlOモノアセ
チρ体(1: lr匹(C! DC13,ppm )
;2.22(a 、 CIE3−) 、3.04 (d
、CE、N J=6Hz) 。 3−79(s* CH2−)、4.99(d5.c6
−q 、T二5Hz ) 、5−76 (q 、C7
Hy=s t 8 Hz )。 Oジアセチル体:工Rν cn H1780m
a工 (β−1,actam) 、1712(ef3ter)
。 NMR(CI)C13,ppm) ;2.25(a 、
ca、 −) 、3.33(C2−H,(H3N) J
、79(s 、−CH2−) 、4.91Cd、C,
−Fi J=5Hz) 、5.81(q 、C7−Fi
J=5 。 8Rz) 、6.73 (d 、N11 T<Hz)
、6.96(s 。 −C色≠2)。 実施例90 1)実施例89で得られた七ノアセチル体(2異性体の
3:1混合物)1.0ノ、DDqo、sayお二びジオ
キサンLQgtの混合物を45°Cで12時間かきまぜ
る。沈澱物を炉去し、沈繁物は少量のジオキサンで洗い
、炉液は合せて減圧乾固ずS0残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロルメ
タン(1:2)i謀で溶出すると7−チェニルアセトア
ミド−3−(5−N−アセチル−N−メチルアミノ−1
,3,4−チアジアゾ−〜−2−イル)−3−セブニム
ー4−カル゛ポン酸ベンツヒドリルエスデ/I/(化合
物A)0.45gと7−チェニルアセトアミド−3−(
5−メチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ−A/−2
−イy)−3−セプニムー4−力yポン酸ペンツヒドリ
)Vllステル 化合h B ) 0.151とが得ら
れる。 O化合物人(魚色砂状晶)。 融点;130〜133’C。 工Rνに’B″cf’;1733(β−1actam
) 、 1725ma工 (eater ) 、166a(amicLe)。 Nl/、R(DMSO−c指、ppm) ;2.79
(s 、C!E、−) 。 3.79 (q 、−CH2−) +3−83.4.0
3(ABq 。 c、−a J=18Hz) 、5.2sca、c、−H
:r=5ELz> 。 5.84 (q 、C7−H:r判、81(z ) 、
6.85 (s 。 −CH≠2L6.9−7.4(m、aron+atic
H)。 9.20 (d 、NU J=8EIz )。 0化合物B(無色板状晶) 白点;205〜208’C。 工Rν”rcss’ ;1782(β−,1,aeta
m ) 、1738m5L工 (6s tar )。 NMR(DMSO−cl6.ppm ) ;2.39(
e 、 CDfJ3 ) 。 3−04 (g、 CH3−) 、3−79 (a 、
−CH2−) + 386 p4 、08 (ABq
、 C2−HJ=18と)、5.28(d。 06−H、T=5Etz) 、5−88(q、C7−H
J==5゜8Hz) 、6−80 (8、−0足112
) 、5−9−’! 、4(m。 aromatic H)、9.23(cl、NII 、
T−=8Hz)。 2)実施例89で得られたジアセチル体0.1N’。 DDQQ、4fおよびジオキサン10ゴの混合物を80
’Cで1時間かきまぜる。沈鎧物を沖去し、沈殿物に少
量のジオキサンで洗い、炉液は合せて減圧乾固する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル(1:1)溶媒で展開す6と3−チ
アジアゾール体(化合物A)0.56yが得られる。 実施例91 実施例88で得られた4−ベンジルチオセミカルバゾン
体0.6y、無水酢酸6rxlおよび酢酸6dの混合物
を70″Cで8時間かきまぜS0過ポ1の黒水酢酸シニ
び酢酸を減圧下留去し、残青物をシリカゲ、−Jカラム
クロマトグワフイーに付す。ベンゼン−酢酸エチ/I/
(3:1 )心底で溶出するとモノアセチル体(2異性
体の混合物)0.52が得られる。 工Rt/KBrair’ ;L790(β−1aet1
m) 、1720ax工 (ester) 、1665(amj、de) 、16
10(acetyl)。 天施11J92 実施例91で得らIしたモノアセチル体(2異性体の混
合物) 0.11 、 DIJ Qo、05ダおよびジ
オキサン’ariio混合物t−70″Cで8時間かき
まぜる。 沈謔物を枦去し、沈澱物に少量のジオキサンで洗い、ろ
液は合せて賦圧乾固する。残伯物をンリカゲルカフムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸二チ/v(3
:l)溶媒で溶出すると7−チェニルアセトアミド−3
−(5−M−アセナル−N−ベンジルアミノ−1,3,
5−チアラフ12m2−イ/l’)−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンツヒドリμエステ#0−0359.!
=7−ナエニルアセ)7ミドー3−(5−ベンジルアミ
ノ−113,4−チアジアゾtv−2−イAJ)−3−
七フエムー4−力yボン酸ベンツヒドリルエステ局、0
211とが得られる。 0N−7セflV−N−ベンジルアミノチアジアゾ−p
体(tTiT者)。 工RvKB” cz’ ;1793(β−1aeta、
m) 、17301LX (eEltar)、 1690(amiiθ)。 NMR(DMSO−6,、ppm) ;2.36 (C
I、C(X:H3) 。 :3.80 (a 、 −CH2−) 、3゜8g 、
4 、12(ABq 。 C2−H、T=113□) 、5.2sca、 Cl3
−Hこ6七)。 5.37Cs、−an2+)、5.89(q、c、−H
J=5゜8]’k)、6.83(s、−cud、)、6
.9〜7.5(瓜。 aromatic E)+9.24(a、ME J=4
Hz)。 Oペンチルレアミノチアゾ−μ体c 後者>工Rl’
” crr 1i 1783(β−1actam) 、
1725ax (eater)、1670(amide)。 NMR(DMSO−d6.ppm ) ;3.79 (
s 、 −C!H2−) 。 3−82.4−08 (ABq 、CB −HJ−=t
8Hz ) + 4−40(g、−CH2φ) 、5
.25(d 、C6−Tl J=5Hz) 。 5.83 (cl 、 C7−五J=5,9シ) 、6
.84f a 。 −CHi 2 ) 、6.9−7.5 (r:L、ar
omatic H) 。 9.22(d、NHJ=9Hz)。 実施例93 実施例90で得られたN−アセチル−N−メチルアミノ
チアジアゾ−y体(化合物ム)0.5ノ。 アニソール2ゴおよびトリフルオロ酢酸4zlの混合物
を、室温で20分間かきまぜる。減圧下溶媒を留去し、
残留物にニー7−/I/を加えると対応するカルボン酸
のトリフルオロ酢酸塩が析出する。これを炉底し、ニー
7−11Jで洗ってから、択餞水累ナトリウム水溶液に
洛かす。アンバーライトXAD−■型樹脂のカフムクロ
マトグフフイーに付し、水、ついで5%エタノ−yで溶
出すると7−チェニルアセトアミド−3−(5−N−ア
セチル−N−メチルアミノ−1,3,4−チアジアゾA
/−2−イ#) −3−セフェム−4−カルボン酸ナト
リウム塩0.07!Mが得られる。 工 RvKB” cx’ ;1778(β−コ
a、ctam) 、1663ax工 (amide ) 、 1615(carbory コ
、a ℃e)。 NMR(DMSO−C6、ppm) ;2.86 (s
、C0CH5) 。 3.66(s、CH3)、3−78C8,CH2−)、
4.1.4(ABq 、C2−FI J=18Hz)
、5−12(a、C6−IIJ=5Hss) 、5−5
8 (q 、C7−HJ:5.9Hz) 。 6−8−7.4(m、aromatic H)、9.t
O(a。 HE J=9旦2)。 実施例94 ’1例90で得られたメチルアミノチアジアゾ−ρ体(
化合物B)0.4[、アニソール2Mt2よびトリフル
オロ酢e A xiの混合物を・、実施例93で述べた
方法に従い処理すると、7−チェニルアセトアミド−3
−(5−メチルアミノ−1,3゜4−チアジアゾA/−
2−イ/L/)−4−セフェム−4−カルボン酸トリフ
ルオロ酢酸檀0,2ノが得られる。 工Rti”r cs’ ;1780(β−−1act
am。 ax 突雀例95 実施例92で得られ九N−アセチ〜−N−ベンジμアミ
ノチアジアゾール体0.5F、アニソ−μ2zlおよび
トリフμノオロ酢酸3m/の混合物を実施例93で述べ
た方法に従い処理すると0.22ノの7−チェニルアセ
トアミド−3−(5−N−7セチ〃−に−ベンジシアミ
ノ−1,3,4−チアジアゾA/−2−イ/I/)−3
−セフェム−4−カーノボン酸トリフルオロ酢酸梃が得
られる。 KBr −z 工R1i cwt ;1790(β−1,ac
tam)、1680ax (amlde)。 実施例96 夫m例92で得られたベンジμアミノチアジアゾーN体
o、asy、アニソ−〜L5mおよびトリフμオロ酢酸
2゜5露どの混合物を実施例93で述べた方法に従い処
理すると、0.15yの7−チェニルアセトアミド−3
−(5−ベンジルアミノ−1,3,4−チアジアゾ/v
−2−イ11/’)−3−−1=7二ムー4−カルボン
酸トリフμオロri′f−ejjl瓜が得られる。 工Rv””cm 1i 1782 (J3−1acta
n)J680(amicLa )。 ax 実施例97 五−化リン0.8242全ジクロルメタン6m1IC懸
濁し、−55’CK冷却かきまぜながら、これにピリジ
ンf)、625fのジクロルメタン611を溶液全県え
た後、さらに内温を一50’Cに保ちつ狐、実施例90
で得られたN−アセチル−N−メチルアミノチアジアゾ
−3体(化合物A)O1850f(Dジクロルメタ26
ml溶液全部える。0〜3°Cて1時間かきまぜてから
、内温をふたたび一50゛Cに下げ、n−ブタノ−IV
2 mlを加える。O’Cで30分間がきまぜてから
、反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、水層を戻酸水零ナト
リウムで中性とし、有磯届を分離する。水腹をさらに酢
酸エチルで抽出し、有機抽出液は合せて水洗、硫5tl
r)’Jウムで乾燥後、溶媒を留去する。べ留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ジクロルメタン(1:1)溶媒で溶離すると、7−アミ
ノ−8−(5−N−アセチル−N−メチルアミノ−1,
3,4−チアジアゾ)v −2−イ/l’)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンツヒドリ7izニス5″、’
L’0.298j’が得られる。 KBr −1 工RJ/ am ;1785(β−1ac
tam)、1732ax工 (ester)。 1FMR(CDCl2.ppm) ;1.8(broa
d、 NH3B ) 。 2.36(a 、C0CB3)、3.60(a、CH3
−) 。 3−70.4−05 (ABq 、 Cz−TI J=
=t 8Hz ) 14−85(a、C6−B J=5
Hz)、s、04(d、c 7−HI=5Hz)、7.
18(s、aromatic H)、7.92(θ、
−C旦φ2)。 実施例98 ジケテン62.’l’9のジク四〜メタン1.5m?溶
液を一50°Cに冷却かきまぜながら、これに臭素12
011gのヅクロ〜メタンLxl溶液を加え、同温度で
さらに15分間かきまぜる。別に実施例97で得られた
7−アミノ−3−チアジアゾールペンツヒドリル体0.
265’とピリジン0.Onとのジクロルメタン8xl
溶液を一30″Cに冷却かきまぜておき、これに上記の
反応溶液を徐々に加える。 30分後、反応溶液を水洗し、減圧上乾固する。 残留物をD M A 3 xiに溶かし、これに千オ尿
素o、o4yを加え、室温で1.5時間かきまぜる。反
応溶液を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽呂し
、抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチμで溶出すると7−C2−(2−アミノ
ヂアゾA/−4−イ/I/)アセタミド)−3−(5−
N−アセチル−N−メチルアミノ−1,3,4−チアジ
アゾ/L/−2−イ/I/)−8−セフェム−4−力μ
ボン霞ペンツヒドリ〜エステルが0゜1852得られる
。 KBr −1 工Rν cs ;1785(β−1actam)
、 1730ax工 (ester) 、 1675(amicls)。 NMR(DMSO−d6 、ppm) i2.39 (
a 、C0CH5) 。 3.42(a 、−cH2−) 、3.54.(a 、
CH3−) 、3.86゜4.08(ABq 、C2−
HJ−18Hz) 、5.29(d。 c、 −i J=5Hz)、5.84(ct、C7−B
J=5゜9Hz)、6.28(s、 ”Jf” )、
6.79(e。 −caG、)、7.29 (s 、aromatic
H)、9.00(d、NHJ同Hz)。 実施例99 実施例98で得られた3−チアジアゾ−μベンツヒドリ
ルエステy体0.0759 、アニソール1dおよびト
リフルオロ酢酸2xlの混合物を¥温で30分間かきま
ぜす。減圧下溶媒を留去し、残留物をエーテ〜で洗い併
収する。これを炭酸水累ナトリウム水溶液に溶かし、ア
ンバーフィトMAD−X型樹脂のカフふクロマトグツフ
ィーに付す。 水、ついで544エタノ−μで展開すると7−〔2−(
2−7ミノチアゾA/−4−イA/)アセトアミド)−
3−(5−h+−アセナル−N−メチルアミノ−1,8
,4−チアジアゾfi/−2−イ/L/)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウムqo、oasyが得られ
る。 工Rν”rcwt 1;1765(β−1actam)
、16851112L工 (amicLe)、1610(car′Doxylat
a)。 NMR(D20.ppm);2.55(s、COC!H
3)、3.69(s、−CH2−)、3.79(s、C
H3−)、:3.91,4.17(ABq 、 C2−
HJ=18 Hz ) 、5−38 (d r Ce
−Hff=5Hz) 、5.86 (d 、 C7−H
J=5Hz) 、6.62car S1r翳。 Antibacterial 5pectra。 (meg/lir、 agar4L1u、tion
method)F、coliN工EJ
O,B9 1.5ICo1
10−111 <0.2 0
.78Rcoli T−76,2525 に+Dneumoniae DT <0.
2 1.56に、pneumon
iae、GN88B5 0.7B
1.56ア、vulgarig 工Fo8988
0.28 3.13
F、n1rabil:Ls GIT4359
<0.2 3.13P、morga
nil エフ03168 1.56
25P、 rattgeri8(TNO7336
) <0.2 (0,2P、 rattg
eri GN4733 ≦0.2
25Knu cloacae 工FOL2937
1.56 >100C1t、fr
eundii CH991,5612,5C1t、f
reuncLii GN1706 1.56
>100夫施例100 実施例41で得られたチオセミカル81フ体2.4f、
クロラニーyv1.3?およびジオキサン21m1の混
合物を室温で13時間かきまぜる。反応混合物を実施例
42の方法に従い処理すSと対応するチアジアゾ−y体
1.6!が得られる。 融点7171.5−173’C(aecomp、 )。 寓施例101 実施例17で得られたチオ七ミカルバゾンジアセテート
体3−49.クロラニA/1.!lおよびジオキサン2
1dの混合物を42゛Cで18時間かきまぜる。反応混
合物を実施例18で述べた方法に従い処理すると対応す
るチアジアゾール体2−’751が得られる。 央ん例102 ’1MIa例71で得られたチオセミカル81フ体色1
り、クロラニル0,91およびジオキサン1511の混
合物を室温で12時間たきまぜる。反応混合物を実施例
72で述べた方法に従い処理すると対応するチアジアゾ
−ρ体1.4yが得られる。
ル、メメチチオメチル、トリチル、β、β、β−トリク
ロロエヂル、トリメチルシリル、ジメチルシリル等のシ
リル基などが用いられる。このようなアシル基は、たと
えば 11− C)(−CO− [式中、Rはアルキル、アラルキル、アリール、ハロゲ
ノアセデルまたはへテロ環、あるいはこれらが酸素また
は硫黄を介してβ位の炭素に置換した基を示し、これら
にはさらにハロゲン、ニトロ、アミノ、ハイドロキシ、
カルボキサミド、アルキル、アルコキシ、アルギルチオ
、グアニジノ、グアニジツメデル、カルボキシメチルな
どで置換されていてらよい。Yは水素、水酸基、アミノ
基、エステル化またはアミド化されていてもよいスルホ
またはカルボキシル基、などを示す]で表わすこともで
きる。 そのなかでも、式 %式% [式中、R”は2−チェニル、)J、ニル、p−ヒドロ
キシフェニルまたは2−イミノチアゾリン−4−イルJ
、%を、R7は水素、水酸基またはアミノ基を、It’
は水素をあるいはR7とR“が結合してメトキシイミノ
J、(を示ず]で表わされるアシル基が好ましい。 また、R1で表わされる低級アルコキシ基としてはメト
キシ、エトキシ等が用いられる。さらに、−COOR3
で表わされるエステル化されていてしよいカルボキシル
基とは、カルボキシル基またはそのナトリウム、カリウ
ス1.トリエチルアミン塩等のアルカリ、アルカリ土類
金属などの無機塩、有機塩、さらにはエステル化された
カルボキシル基を、f:!:味する。このようなエステ
ルとしては、たとえばベンジル、p−二トロベンジル、
アルカノイ口ギンメチル、ジまたはトリアルキルシリル
、アルコキシシリル、ベンズヒドリル、アルコキシアル
ギル。 アルケニル、トリクロ〔1エチル、メチルスルフォニル
エチル、ベンゾイルメチル、t−ブチル、メトギシベン
ジル、トリデル、メヂルチオメチル、ビバロイルオキシ
メチル、α−アセトキシブチル等のα−アシルオギシー
α−置置換メルルエステルなどが用いられる。これらの
エステルは、β−ラクタム環などを開裂しないような緩
和な条件で逆順型に導びくことかできるものが望ましく
、たとえばR1が緩和な酸性あるいはアルカリ性で水素
に転換しうる基、たとえばジフェニルメチル、置換フェ
ニル、低級アルキルスルホニルエチル、ビバロイルオギ
シメチルなどの基、あるいは酸化・還元反応により除去
しうる基たとえばトリクロロエヂル基。 ベンジル基などであるものが挙げられる。また、分解さ
れて一〇 〇 〇 14に変換しうる基も含まれる。 一方の原料化合物たるヒドラジン化合物[1]中、Xで
表わされる置換されていてらよいイミノ基の置換基とし
ては、たとえばメチル、エチル等の低級アルキル基、あ
るいは水酸基、メルカプト基、アミノ基1モルポリノ基
、カルボキシル基、スルホ基。 カルバモイル括、アルコキシカルボニル基、低級アルギ
ルカルバモイル括、アルコギシ1□(、アルキルチオJ
、l:、 、アルキルスルホニル基、アシ〔Iギシ基1
モルホリノカルボニル基で置換された低級アルキル基を
示す。また、1−(で示される水酸基、アミノ基、チオ
ールコ、(、カルバモイル基または炭化水素基(たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソブヂル、第三汲ヅヂ
ル等のアルキル基、ベンジル等のアラルギル基、フェニ
ル1ナフヂル等のアリール基等)の置換基とし、では、
」二連のごとき低級アルキル基、アセチル、プロピオニ
ル等のアシルJλ、ベンジル等のアラルキル基、フェニ
ル等のアリール基などが用いられろ。 本発明の反応においては、まずこのような3−ホルミル
化合物とヒドラジン化合物[1コとを反応さU゛る。反
応は等モル反応であるが、−・般にヒドラジン化合物[
+]をやや過剰に用いるのがよい。 反応は、通常溶媒中で行なうのが望ましく、溶媒として
は、ツメデルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、
ジオギザン、テトラヒドロフラン、ジューチルエーテル タノール、ブタノール、イソプロパツールなどのアルコ
ール類,酢酸エヂル.ギ酸エヂルなどのエステル類.ベ
ンゼン1トルエン、クロロホルムなど通常のa機溶媒が
単独または混合して用いられる。反応は80°C以下の
緩和な条件で行なわれるのが望ましく、通常5時間以内
に完結する。セフェム化合物[1111はしば1,ば良
い結晶性を示すが、イオン交換樹脂を用い、あるいはク
ロマトグラフィー技術等公知の方法によって精製するこ
ともできる。 また、セフェム化合物[■1を単離することなく、反応
混合物を次の反応に供することもできる。 このようにして得られるセフェム化合物CI]は、つい
で酸化的閉環反応に付される。この反応には、緩和な条
件で作用を発揮できる酸化剤、たとえばノクロロジノア
ノベンゾキノン,クロラニル、二酸化マンガン、塩化第
二鉄,N−クロロまたはプロモザクンイミド,Nークロ
ロまたはブロモスルホンアミド類,過酸化水素.過酢酸
.四酢酸鉛などが適宜用いられる。これらの酸化剤は、
中性ないし弱酸性で作用するものが望ましく、また主と
して脱水素的に作用ずろらのが望ましい。この反応ら一
般に溶媒中で円8′Fに進行し、溶媒としてはたとえば
ジオキサン。ジエチルエーテルなどのエーテル紅1.ジ
メチルスルホキザイド.ツメデルホルムアミド、アセト
ニトリル、ニトロメタンなどが適当である。反応は10
0℃以下で行うのが望ましく、通常5時間以内に完結す
る。酸化反応は、また電解酸化法によることもできる。 酸化剤によっては閉環反応とと乙にセフェム環の硫黄原
子がオギシド化されろことがあるが、この場合には三塩
化リン。 三臭化リンなど三価のリン化合物,三価のスズ、鉄化合
物を用いる既知手段でスルホキシドを還元することがで
きる。セフェム化合物[[II]の溶解度を高め、また
閉環反応を促進する[1的で、[1]1]をトリメチル
シリル、ジメチルイソブヂルシリル.ジメチルシレン.
ジメトキシノメチルンリル,ジブチルスズエステル化し
、あるいは[111]をアシル化しておく.にうな予備
手段を採り、ついで酸化剤を作用さUて閉環反応の好収
率を期待することらできろ。 たとえばセフェムチオセミカルバゾン([11!]:X
=S 、 B = N[L)のアセデル体[■′]を閉
環反応に付すと対応するセファロスポリン化合物([l
I]:X=S。 B = N tI COCH3)が定量的に得られる。 このように閉環反応工程に入る曲に予備手段を採る場合
は、式[n1]中の置換基(B、X、R’″″3などは
そのま(以下余白) ま七ブアロスボリン化n−物(1N、)の・そ−1−1
,と同一であるとは限らない。 このようにして得られるモツプgスポリン化合物〔■〕
は七〇ま−1ありいはアン/V基等における保護基、B
K>けるアシル基など5r除去1−1R3を水雷または
その有擾・無機塩に転換すると、強い抗菌性を水子ので
、結核を含む感染性疾患の治療剤として用いられる。ま
た、セファロスポリン化合物(II)は、たとえばナト
リウム、カリウム等の無毒性カチオン、アルギニン。オ
ルニチン。 リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、N−メチyグ
pカミン、ジェタノールアミン、トリエタノ−ρアミン
、トリスヒドロキンメチルアミノメタンなどのポリヒド
ロキンアルキルアミン等との塩を形成させて用いてもよ
い。またこれらの4位の力yポキン/L’基をエステル
化し、たとえば血中濃度を増加させ、有効時間を延長さ
せる効果のある、あるいは腸管からの吸収を増大でぜる
生物学的に活性なエステル誘導体Vこ変換して用いるこ
ともできる。その場合に有効なエステ/V基としては、
たとえばメトキシメチル、エトキンメチ〜、イソプロポ
キシメチy、α−メトキクエチル、α−エトキシエチル
等のアルコキシメチル、α−ア〜=キシエーチ/I/等
のα−ア〜コキシーα−置換メチル基、メチルチオメチ
ル、エチfi/f万メチ/v、イソプロピルチオメチy
等の1ルキルチオメチ1%/基、ま之ヒバロイ〜オキシ
メチρ、α−アセトキンブチy等のアシρオキンメチ/
L’基またはα−アシルオキ7−α−2換メチル基等が
用いられる。 このようなセファロスポリン化合物(1)は、グラム冷
性菌ンよびグフム陽性菌に対して広く強い抗菌スベクト
フムを有し、特にグフム陰性菌のエンエリヒア・コリー
(Kschsrichia cadi)。 タレブゾーラ・ニューモニアエ(Klebsiθlla
pneumonias ) 、プロプウス・ブルガリス
(Protsus vulgaris )およびプロ
プウス・モI%/ガニ−(PrOteus ユ圧X鼾
珪互)などの菌に対しては既知のセファロスポリンに優
る強い抗菌力を有するので、人および@物のこれら細菌
によると染面の治療に用いられ優れた治療効果を示す。 セファロスポリン化合物〔■〕は、公・類セファロスポ
リン剤と同様、単独または生理学的に使用可能な担体、
賦形剤と共に、@剤、固型剤、液剤、懸濁剤等として、
経ロアたけ非経口投与することができる。具体的には、
上述の細菌に尺因する疾患の治瞭に、本発明目的物中の
たとえば、3−(5−アミノ−13,4−チアジアゾー
ル−2−イ/L’ )−7−チェニルアセタミドー3−
→−フ二ムー4−カルボン酸ナトリウム塩’ 3− (
5−アセチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ−〜−2
−イ〜)−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセタミドツー3−セフェム−4−カルボン酸ナト
リウム塩、3−(5−アセトアミノ−1,3,4−チア
ジアゾ−、+1/−2−イ#>−7−(2−チェニルア
セトアミノ)−3−セフェム−4−力yボン酸 すI・
リウム温、3−(5−アセトアミノ−1,3,4−チア
ジアゾ−/L/−2−イIv)−7−(2−チアゾリル
アセトアミノ)−3−セフェム−4−力〜ボン酸 ナト
リウ五匁。 3−(5−アセトアミノ−11,3,4−チアジアシー
A/−2−イρ)−7−(4−ピリジルチオアセトアミ
ノ)−3−セフェム−4−カルボン酸。 3−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール
−2−イ/l/)−7−(2−イミノチアゾリン−4−
イルアセトアミノ)−3−セプニムー4−カ〜ボン酸
ナトリウム桓、a−c5−アセトアミノ−1,3,4−
チアジアゾ−/l/−2−イρ)−7−(フエ二yグリ
!//I/アミノ)−3−セフェム−4−力yポン酸、
3−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾ−/
%7−2−イP)−7−(4−ヒドロキクフェニルグリ
フ)vアミノ)−3−セフェム−4−力yボン酸、3−
(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾ−y−2
−イ/L/)−7−(Vクログロビルグリシ〃アミノ)
−3−セフェム−4−カルボン!、3−(5−アセ)ア
ミ/−1、!l 、4−チアジアゾ−/L’−2−イ/
@/)−7−(ンクロプチyグリ4μアミノ)−3−セ
フェム−4−力yボン!、3−(5−アセトアミノ−1
,3,4−チアジアゾ−fi/−2−イρ)−7−(フ
クロヘキセン−1−イyグリンyアミノ)−3−セフェ
ム−4−力yポン酸、3−(5−メチA/−4,3,4
−チアジアゾ−/L’−2−イ/I/)−7−(2−チ
ニニμアー1−アミノ)−3−セフェム−4−カルボン
酸 ナトリウム塩l 3− < 5−メチ/L’−1,
3,4−チアノアシー、I/−2−イ/I/)−7−(
2−イミノチアゾリン−4−イルアセトアミノ)−3−
セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩、3−(5−メ
チA/−1,3,4−チアシアグーA/−2−イル)−
7−(4−ヒドロキンフェニルグリン〜アミノ)−3−
セフェム−4−力μポン酸、3−(1,3,4−チアジ
アゾ−)v−2−イ〃) −7−(2−イミノチアゾリ
ン−4−イルアセトアミノ)−3−セフェム−4−カル
ボン酸 ナトリウム塩、3−(1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イ/l’)−7−(11−ピリジルチオアセ
トアミノ)−3−セフェム−4−力yボン酸、3−(1
,3,4−チアジアゾ−A/−2−イμ)−7−(フェ
ニルグリシルアミノ)−3−セフェム−4−力pボン酸
、3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イρ)−7
−(4−ヒドロキシフェニルグリンルアミノ)−3−セ
フェム−4−カルボン酸、3−(1,3,4−チアジア
ゾール−2−イ/v)−7−(テトフゾーfi/−i−
イルアセトアミノ)−3−セフェム−4−力/&yjf
ン酸、3−(5−アセトアミノ−1,3,4−)リアシ
ー)v −2−イ#)−7−(4−ヒドロキンフェニル
クリア1vアミノ)−3−セフェム−4−カルボン酸、
1−(5−アセトアミノ−1,3゜4−トリアシー!−
2−イル)−γ−(2−イミノチアゾリン−4−イルア
セトアミノ)−3−セフェム−4−力yポン酸 ナトリ
ウム!、3−(5−アセトアミノ−1,3,4−オキサ
ジアゾ−y−2−イ/L’)−7−(4−ヒドロキクフ
ェニルグリシルアミノ)−3−セフェム−4−力yボン
酸金成人1日kg当り約5〜2oダを1日3〜4回に分
割して箭肉注射によυ投与するのがよい。 尖施例1 3−ホ〜ミ、A/−7−チェニルアセトアミド−3−セ
フェム−4−力pポン酸メチルエステル0.9152を
ジメチyス〜ホキシト(=DM30)11x1?に溶解
し、これにチオセミカルバジド0.252を加える。こ
の溶液を3時間、室温でかきまぜてから冷水中に注ぎ入
れ、その水、1を酢酸メチμで抽出する。有機抽出液を
飽和福、化ナトリウム水溶液で洗い、は酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去すると対応するチオセミカルバゾン
0.979が無色針状晶として得られす、、@点;20
2〜204’C0 工R9Nuj01(:xrl; 1780(β−1ac
tam ) 、1720ax (eatar) 、L660(amide)。 (27500)。 N11R(DMSOd6 、ppm) ;a −76(
8、−CH2) 。 3.82(s、CH3)、5.19(a、c6−E()
、5.75H/♀−) 、9.17(a、 、NH)。 実施例2 実施例1で得られたチオセミカル3フン体0.52を、
10m1のジメチルアセトアミド(=DMA)に溶かし
、これに:無水酢e 10 xlを加える。この溶液を
55“Cで18時間かき1ぜてから、水をmえ、その水
、リセ酢酸二千〜で抽出する。有機抽出液を胞利食埋水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
留物をンリヵゲμカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ベンゼン(8:2)溶媒で溶出するとチオセ
ミカルバゾンのジアセテート体(148Fが淡黄色結晶
として得られる。 XRI”” c*1i1780(β−1actam)
。 ma工 1718(e8ter)、1660(amide)。 NMR(DIJJO−d、 、ppm) ;2.04(
s 、CH3) 、2.19(s 、CH3) 、3
:25.3.50(AEq 、C2−El、 J=18
Hz ) 、3−73 (s −CH2) 、3−78
(a 、C00CHa ) 。 5−12(d 、(!、−11[) 、5.58(q
、C7−Eり 、6.91(m、、”u−,7,20(
s 、 Y” ) 、7.22■ 0°=H,11′□)・ 実施例3 失lf、例1で得られたチオセミカル/<シン体0.3
!、無水酢酸8ilおよびピリジン3r?のρ合物?室
温で2時間かきまぜると透明な7’j液が得られBoこ
れを冷水中に注ぎ入れ、酸0ニチyで抽出すこ。 抽出液をン酸水雷ナトリウム水溶液71%塩酸ついで食
塩水の順で洗い、硫酸ナトリウムで乾保後、溶媒を留去
する。得られる残留物をシリカゲμカラムクロマトグラ
フィー(付し、酢酸エチルmベンゼン(1:1)溶媒で
溶出するとチオセミカルバゾンのトリアセテート体0.
281が得られる。 (e8ter)、1675(&m1de)。 NMR(DMSO−1116,ppm) i2.1訳e
−OH3) 、2−37(s 、CH3)、3.73
(a 、C00CH3) 、3.73(g 。 (6,−一)、7.28(m、−ン )。 ■ 実施例4 チオセミ力μがシンのトリアセ?−)体0.1yと無水
ジオキサン5dとの溶液に、2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアツペンゾキノン(=DDQ、)0、OTfを加
える。との混合物を100°Cで7時間かきまぜた後、
減圧下溶媒を留去する。残留物をクリカゲ〜カフムクp
マドグラフィー【付し、酢酸エチル−ベンゼンl:1)
溶媒で溶出すると3−(5−アセトアミド−1,3,4
−チアジアゾ−A/−2−イμ)−7−チニ二〜アセト
アミドー3−セフェム−4−力μボン酸メチμエスデt
vO,078fが無色針状晶として得られる。 融点;237〜240℃。 (eater)、169G(amide)。 NMR(DMSO−d6 、ppm) ;2.18(s
、CH3−) 。 3.66 (a 、COOCH3) 、3.74 (a
、−C1i念−)。 3.9Q 、4.18 (ムEq 、C2−馬、T=1
8Hz) 、5.24−NE[)。 lamental tsntxlyais : Ca1
crL forα8B17N505B3:C,45−0
8i H,3,57i N、14.60?8.20
.06 λ麗鼠: C,45,06; El、3.56.N
、14.469B、19.87 実施例5 実施例2で得られたチオセミカルバゾンのジアセテート
体0.IP 、DDQl)、07り〉よびジオキサン
5gtの混合物を45℃で15時間かきまぜる。 反応液を実施例4で述べた年頭に従い処理すると3−(
5−アセトアミド−1,3,4−チアジアゾ−tv−2
−イ/I/)−7−チェニルアセトアミド−3−セフェ
ム−4−カルボン酸メチμニスf)Vo、osyが得ら
れる。 実施例6 8−ホpミtv−7−チエニ〜アセトアミド−3−セフ
ェム−4−カルボン酸3−59f、テトフヒドロフフン
100g1に溶かし、これてジフェニルジアゾメタン2
.3yを加える。この溶液を30分間かきまぜた後、減
圧下溶媒を留去し、残留物を石油エーテμで洗うと対区
する3−ホpミIv−3−セフェム−4−カルボン酸の
ベンツヒドリルエステfvJ、、99が得られる。 工R7/KBrcw−1;1785(β−1actam
) 、17:33ma工 (ester)、1704(aldanyae)、16
50(amiae)。 mucnMso−Ij、 、ppm) ;3.41.3
.91(AEq 。 C2−■、 y==t 8 Fiz) 、3−74 (
B 、−CHo −) 、5.25(d 、06−H)
、5−90 (q −0711) 、7.03 (s
。 −CH)2 )、7.2−7.5 (m 、phen
yl)、9.22(d 、 Nu) 、9.44 (E
A、CHO)。 実施例7 実施例6で得られた3−ホルミル−3−セフェムベンブ
ヒドリ〜ニスtμ2..4gとチオセミ力μパジド0.
471とをDMSO6gliC溶かし、これを45゛C
で1時間かきまぜる。冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで
抽出後、抽出液は食塩水で洗い、硫酸す)リウムで乾燥
する。ついで減圧下溶媒を留去すると、対応ずbチオセ
ミカルがシン体が16F得られる。 工Rv”” cn 1;1780(β−1,acta
、m ) 、1720ax (ester)、1663(amlde)。 tOH U’7λ nm(e);350(27800)。 az NMR(DMSO−d、6 、ppm)i3.53.4
.52(ABq。 7.5<m、phsnyi) 、8.23(a、イ’−
)、9.17■ (d 、Mu)。 実施例8 実施例7で得られたチオセミカル3フン体1.5f、無
水酢酸30xlおよび酢酸15mの混合物音50゛Cで
20時間かきまぜた後、過剰の無水酢酸と酢酸とを減圧
下留夫すると、ジアセチル体い)と(11との1−1混
合物が得られる。これをシリカゲルカフムクロマトグラ
フイーに(寸し、ジクロルメタン−酢酸エチ、A/(2
:1)で溶出すると、最初のフフクションから化合物(
蜀が0.81.第2フフクシヨンから化合・物(日が0
.6fmられる。 ○化合物(菊: (CH3Co )、1705(ester) 、168
0(amlde)。 ぷtOH UV^、、aエ nm(c)i274(19700)。 NMR(DMSO−d6.ppm) i2.05([1
,CH3) 、2.15(s、CE!3) 、3.42
(a、CQ−H)−3,74(s。 −C町−) 、5.15(ti、c、−II、J−4シ
)、5.82(q 、C7−q、J−4,9Hz) 、
6−56(s 、 ?’−) 。 6.94(a 、−OH42) 、7.2−7.5(m
、C6H5−)。 9.23 (d 、ME J=9Fiz )。 0化合物(13) : UVλ FXtOH口m(ε);276 (15900
)。 mΔ工 NMR(DMSO−d、 、ppm) i2.02(s
、0H3−) 。 2 、18(s 、CH3) 、3.26.352(A
Eq 。 C2H、J==18Hz ) 、3−75 (s 、−
CE−−) 、5−16(d 、C6−H,、T=5H
z) 、L66(tq 、C7−H,J−5。 9Hz ) 、6.88(s 、 −C4f12) 、
7.2−7.6(m 。 C,H5−) 、9.16 (d 、NH1J9Hz)
、11.79(+3.NH)。 実施例9 実施例8で得られた3−ジアセチ〜チオセミヵμバゾン
体(化合物(Alおよび〈均の1:1混合物)乙ay
、nnQty>よびジオキサン30mの混合物足45゛
Cで18時間かきまぜた債、沈澱物を戸主する。沈澱物
全少量のジオキサンで洗い、p液は減圧下蒸発乾固させ
bつ残留物をシリカゲyカフムクロマトグフフイーに付
し、ジクロルメタン−酢酸工f−/′L/(3二1)溶
媒で溶鼠すると3−(5−アセチルアミノ−1,3,4
−チアヅアゾyv−2−イ/v)−7−チェニルアセト
アミド−3−セフェム−4−カルボン酸ペンブヒドリル
エステル1.0gが得られる。 (ester) 、1695(MHCO(NH3) 、
1650(CONH)。 tOH UVλ am(1;315(13200)、3ax NMR(DMf90−d、 、ppm) ;2−16(
s 、(J3−) 。 3.76(s 、−CH2−) 、3.82.4.06
(AJ3q 、C−2FK。 :r=L8 Hz ) 、5−25 (d 、Ce −
B、 J−4Hz ) 、5−71(cL、C7−FI
IJ月、8H2)、6,7G(L3.C見φ2)。 6−9 (m 、”□ ) 、7−2−7−5 (m
、C6IK5− 。 「’Q、 )、9.22(d、NH,J=8Hz)。 EICjnmtal anaコアG>13 〔)1
.1ccl −f(117C33H2sxN53305
ic、57.04; u、3.99; u、11.
09i″S 、15.23 Fam3.: c、56.80; H,3゜7Qi
N、10.83iS 、15−10 実施例10 実施例9で得られた3−チアジアゾ−〜−4−カルポン
酸べ〉′ツヒドリ〜エステ、uo、03yをアニソール
Ig?に:妊濁し、これ【トリフルオロ酢酸aKt金水
冷、撹拌下加える。得られる均一な溶液を室温で20分
開放id後、減圧下溶媒を留去し、残留物に詐酸エチ/
L/を7111えると3−(5−アセナルアミノ−1,
3,5−チアジアゾ−A/−2−イ〜)−γ−チェニル
アh)アミド−3−セフェム−4−カルボン酸が析出し
てくる。戸数してエーテルで洗うと、淡黄色結晶として
0.018Pが得らハる。 K3r −1 工Rp max cn 11783(β−1,ac
tam)+1700(COOEI)、1695(l[I
C0cH3)、1660(CONH)。 tOH ぴ■λ nm(ε);254(14100)、
317ar (13700)a NltR(DMS O−d、6−ppm ) i 1.
9 g (LC”il 3 ) 。 3.76(s 、−CH2−) 、3.82.4.12
(ARq。 c −H,J=1al)、5.22(cl−、C,3−
H,J=I↓1Ez)。 5.70q 、C7−II 、J−4,,8Hz) 、
6.9 (m。 ”Y7 H) 、7.3(m、H−’F’6− ) 、
9.2ca 、NH。 J−=8Hz)。 0ナトリウム塩: cconi 、1610(eocr)。 NMR(D、0.1)pm) ;2.47(s 、C4
)、3.96 。 4−20 (ABq = C2HIJ−18Hz )
、4−08 (+3゜−CH2−)、5.4Hd−、C
−II、J−5Hz) 、5J39(d 、C−H,J
=511z) 、7.21(m ”、 ”f”” )
。 7 3ノ〜 7.54 (m 、−リー )。 Organism Th1s pra
iuct Qiphalothina aureus
209P ≦0.2 0.
78E、 coli N工HJ 12.5
25P、 礼?ris IFO算8J3
Q 、”、 3 3 、13突施例11 3−ホルミ1v−7−フェニルアセトアミド−2−セフ
ェム−4−力シボン酸1.2y金DMS010yl”/
C溶かし、とf′Llcチオセミ力〜バジド0−4yを
加える。この溶液全室温で12時間かき1ぜてから、冷
水中に注ぎ入れ、その水、讐を酢酸エチルで抽呂する。 有感抽出液を飽利食1水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲμカラムクロマ
トグヲフイーに付しベンゼンーアセトン(3:1)MW
で溶出すると対応するチオセミカμパゾン体1.2yが
得られる、アμコーp−水で再結晶すSと無色針状晶と
なる。 融点;167〜171’C。 (COOEI)、1662,1655゜1(MR(DM
SO−d6 、ppm) i3.58(a 、−CH2
−) 。 5.21(a 、C,−H,J=4三z)、5.44
(a 、C4−=)。 5.50(q 、C7H’J−4,8Hり 、7.19
(G、C2−H) 、7.4〜8−2 (b r Oa
i 、NYI) 、9−13 (d−。 C0NH,J=8Hz’)。 実施例12 (1) 実施例11て得られたチオセミ力μバゾン体
1.01 ff )フヒドロフヲン15g1iC溶かし
、これにゾアゾメグンのエーテル溶液を加える。30分
後、溶[全留去し、残留物′!c7クリカゲA/カラム
グロマトグフフイーにOf、ベンゼン−アセ1−ン(3
:1)で溶出すると対応する4−力μボン酸メflvニ
スfNQ、81が無色柱状晶として得られる。融点;2
15〜216’C。 KBr −1 1R1Jcm ;1775(β−1actam)、1
740ax (ester)、1670(amide)。 tOH U■λ nm(ε)i323(42900)。 ma工 NMR(7)MSO−d、、ppm );3.50<B
、−CFI2−)。 3.61(s、CH3)、5.12(a、A6 H,、
T’−4Hz) 。 5.40 (q 、A7−Q 、J=4.3Hz )
、5.55(s 。 A4−H) 、7 A1(s 、イゞ−) 、7.2〜
7.3■ (br oaa、 、NH2) 、7.2a (C3,
C6[5−) +8.07(broad、NH)、9.
13(d 、COMH、T:8H2)。 Elementa、l analyθis:Caユ(’
A−fOr CBHAgN5E204C,49,+3
8i H,4,39; N、16.17Founa
: C,49,99i H,4,41; M、1
6−02(2)3−ホyミA/−7−フエ二〜アセトア
ミド−2−セフェム−4−カルボン酸メチμエステμ4
.045’、チオセミカルバジド1.011およびDM
F3020Mtの混合物f、ll−45″Cで反応させ
X、(Oで述べた方法に従い処理すると対応するチオセ
ミカルバゾン体4.44y(934)が得られる。 夫施い113 実施例12で得られた3−チオセミカルバゾン−2−セ
フェム−4−カルボン酸メチpニスf/v0.3y、無
水酢酸1111およびピリジン0.5g?の混合物を4
0’Cで1時間かきまぜる。溶媒を減圧下留去し、残済
金酢酸二チパノに溶かす。これを5%度酸水素ナトリウ
ム水溶液、ついで飽和食塩水で洗い、硫酸すI・リウム
で乾燥後層上を留去すると3−(、S 、1.3−)リ
アセチμセミカルバゾノメチ、A’)−7−フェニルア
セトアミドー2−セブエムー4−力〜ポン酸メf/!/
工、:2t〜ど3−(δ。 1−ジアセチμセミカルバゾノメチfi/”)−2−セ
フェム−4−力〜ボン酸メチルエステルとの混合物(L
:2)が得られる。ついでクリ力ゲ〜カラムクロマトグ
フフイーに付し、酢酸エチル−ベンゼン(3:1 )溶
媒で溶出すると前者(トリアセチル体) 0.129と
後者(ジアセチル体)O621fとが得られる。 0トリアセチル体:融点;118〜l、19゛C(de
camp、 )。 1740(ester)Q tOH 匠λ nm(g) ;260(14800)。 ax 鹿R(DMSO−A6 、pp−) ; 2−17 (
8−CB 3 ) 。 2.38(s 、CH3) 、3.50(s 、−Cm
2−) 、3.67(s 、COOCH3) 、5−2
1 (a ICa −H,J二り忙) 。 5.37(d、c、−H,J==2Hz)、6J3(s
、’i” )。 ■ 6.90(d 、C2−H,T=2Hz) 、7.24
(s、Cl5E!5−)+9.20 (i 、lJH、
、T=9ジ) 、5.41 (q 、C7−H、、T=
4.9Hz)a Oジアセチル体 (ester)。 avA”Hnm(ε);258(X7200)。 ma工 NMR(DMSO−A6 、ppm)i2.06(s
、CH3) 、2.14(θ、CH3) 、3.63
(5−CH2−) 、3−72 (a 。 C00CR3) 、5.12(d 、06−J、T=4
Hz) 、5.15(d 、C4−H、J−2Hz )
、5.50 (q 、07−H、:r=4 。 9Hz)、6.28(s、7N)、6.46(a、A2
−H7■ 、T==2Hz 1.7−24 (a 、C6II s
−) 、9−20 (d 、Na。 ト−Hz) 、10.44(broad 、 NH)。 実施例14 (1) ’J施何例13得られたトリアセチル体o、
ip。 ppqO,0’N’およびジオキサン5zlの混合物音
111)0″Cで51時間かきまぜ6゜減圧下溶媒を留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにけ
し、ベンゼン−酢酸エチ/L/(L:3)溶媒で溶出す
ると3−(5−アセチルアミノ−1。3゜4−チアジア
ゾ/V−2−イ/L’)−7−フェニルアセトアミド−
2−七フエムー4−力pボン酸メチ〜ニステμ0.07
4M(8796)が無色針状晶として得られる。融点;
226〜23 O”C(d−eecmyx )。 (2)実施例13で得られたジアセチル体0.2ノ。 DDQ、0.16y>よびジ:t Iサン10 ygl
ノ’l昆冶つを40℃で18時間かきまぜる。(1)で
述べた方法KJeい処理すると対応する3−チアジアゾ
ール体0.162189%)が得られB、融点;225
〜229℃(d ecomp・)。 (estsr) 、1692.1665(amins)
。 NMR(DMSO−’−c16.pI)m ) i2.
22 (C3、Cll3 ) 、3.60(a 、 −
〇L−) 、3.68 (s 、C00CH3) 、5
.23(i 、e、 H、、T=:4Hz) 、s 、
50 (q 、07−H、Jコロ9Hz) 、5.6
0 (d 、 C,−Fl、I=2Hz) 、7.28
(i 。 C6H3−)、7.63(6,C2−H,J=2Hz)
、9.22(d 、NH、J=9 Hz >。 実施例15 3−ホルミル−7−チニニルアセトアミ−セフニムー4
−カルボン酸0. 0 6 9をテトラヒFOフヲン0
. 5 zl K溶かし、これにジフニニルジアゾメタ
ンを加える。室温で30分放置後、溶媒を留去し、残留
物に石油エータyと酢酸エチpとを加えると3−ホμミ
/L/−7−チェニルアセトアミド−2−セフェム−4
−カルボン酸ペンツヒドリ〜エステ/L’0.081)
が無色針状晶として得られる。融点; 1 4 4 〜
1 4 5”C (daco+no. )。 実施例16 実施例15で得ら九た3−ホρミtvー2ーセフェムー
4ー力〜ポン酸ベンツヒドリyニスflV1、5!とチ
オセミカyバジドo.sayとをDMSO6glK溶か
し、これを45′Cで5時間かきまぜる。 反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチyで抽
出する。有云抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると3−チオセミカルバゾン
体L82yが得られる。 工Rν an ;1.775(β−lactam
) 、 1740mΔ二! (eater) 、1670(amide )、3Ei
;OH U’7λmaXnIIl(ε) 、323 (3970
0 )。 NMR ( DMSO 刊.、ppm ) i3 −
7 7 ( 8 − −CH2 − ) −5、10(
cL 、c6−4,、T−4Hz) 、5.42(q
、C7−Fi。 5判,9h) 、6 、11(s 、C4 −H) 、
6 、75(s、(m 、thienyl) 、7 、
2イ,4 (m 、C6Ha−) 。 γ.7Hs.c2ーH)、7−85.8.IHbr.s
。 NH2 ) 、9 −20 (a 、CONH :T=
9111z ) 、11 、33(broad.、NH
)。 実施例17 実施例1Gで得られた3−チオセミカ〜パゾン体LOF
,m水酢alOg!>よび酢酸3xl(D混合物を50
″Cで12時間かきまぜる。過朶1の無水酢酸および酢
酸を留去後、残留物をシリヵゲpカフムクロマトグフフ
イーに付し、ベンゼン−#酸エチ/I/(1:1)溶媒
で溶出するとジアセテート体1、12が得られる。 にBr −1 工Rν工,z on i1783(β−lactam
) +1740(e8tar)、1660(amids
)。 tOH UV)N nm(ε)i240(20900)。 ax )JMR(DMSO−46 、pp!+1);2 、0
1(日,cps)、3 、72(s,−C…2−)、4
.94(a,c6−q,J二1辷)。 5 、32 (a 、C4 −E 、、lT=2Hz)
、5 、43 (q 、C7−E。 J−4.9Hz)、6.33(s,”1” )、6.
7Ha。 C2 H,、T=2Hz ) 、6 、73(s 、
CH−φ2)、7.2−7 、5(m 、 C6H5
−) 、6 、9 −7 、4(m 、thie+yl
) 。 9、25(a.IJH J=9Hz)。 実施例18 実施例17で得られたジアセテート体1.Oj7。 DDqi.tyおよびジオキサン30厘lの混合物を4
5〜48”Cで10時間かきまぜる。沈象物kF+去し
、炉液を減圧下蒸発乾固する。残留物亡シリカゲル力う
ムクロマトグフフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチ/I
/(1 :1)溶媒で溶出す6と3−(5−アセチルア
ミノ−1 、3 、4−チアジアゾ、11/−2−イ)
v) −7−チェニルアセトアミド−2−セフェム−4
−カルホン酸ベンツヒドリpエスデtvo.ryが得ら
れる。 工RνKBram’ ;1780(β−lactam
) 、1740ax (ester) 、1690 、1670(amide
)。 tOH UVA nm(ε);315(17100)。 ELX NIJR(DMfEO dq 、’ppm) i2 −
19 CB 、CH3−) 。 3 、75(s 、 −CIE2 −) 、5.101
、06−三,J=4EEz ) 、5 − 48 (
q 、C7 −H, J4,8N!z ) 、5 −
78((L 、C4−H 、 J=2’Ez ) 、6
、74 ( e 、 CH 42 ) 。 6 、8 −7 、4 (m 、aromat ie
E[ ) 、7 、60(d. 。 02−H,J=2Hz)、9.23(d.NH,、T=
8Hz)。 実施例19 実施例18で得られた3−アセチルアミノチアジアゾ−
/L’ー4ーベンツヒドリルニス:y−/+10.12
itーアニソー/110.5厘i’に懸濁し、これにト
リフμオロ酢酸2tttlf氷冷、攪拌下に加える。反
応溶液全室温で20分間さらにすΩ拝復、減圧Tmにを
留去し、残留物に酢酸エチA/を加え乙。析出物を戸数
し、酢酸エチルで洗うと3−(5−アセチルアミ/−1
.3.4−チアジアゾl@/−2−イ)V)−7−チェ
ニルアセトアミド−2−セフェム−4−カルボン酸0.
089が得らh h tsKBr −1 工Rj’ > ;3000−2200(C
OOH)、1770ax (β−1actam)、1682.1645(aml、
de)。 NY、:R(DM S O−2,6,ppz)i2.1
8(s 、ca3)、3.77(日 、−CE、−)、
5.23 (a +C6−E 、J=tHz )+5.
51(a、c、−三J”2ヒ) 、5−50(q 、C
7−HlJ−4,8Hz ) 、6.9−7.3(+n
、thier、71 H) 。 7゜5o(a、C2−町J−!2詠)、9.21<d、
NもJ−=8Hz)、12.5(broadl、NE
I)。 0ナトリクム瓜二 工RνKE″7(2T’ ;1760(β−1ac t
an ) 、 1680 。 aX 1660(amiae)、1610(earboxyl
ate)。 H,、O UVλ −nu(C)i235(11500)、315
ma工 (16700)。 実施例20 天気例18で得られた3−アセチルアミノチアシアソー
ル−2−セフェム−4−ペンツヒドリμエステル0.0
635’全ジクロMメタン3zlK溶かし、これにm−
クロル過安、肛香酸Q、0215’を財え、乙。反応+
7;′液な室温で2時間かきまぜるとンリカゲル薄層り
ロマトグブフイー上原料の存在が全く認められなくなる
〔原料と生成物のI(f仰グー廿1ぞれ0.84と0,
23とである。酢酸エチA/−ジクロルメタン(5:1
))。テ応液全ツ縮し、てず−化亜忌とアセチルクロリ
ドとで処理し、ついで天気例19で述べた方法で処理す
ると、3−(5−アセチルアミノ−1,3,4−チアジ
アゾル−2−イrJ)−1−チェニルアセトアミド−3
−セフェム−4−カルボン酸0.033yが得られる。 本化合物は実施例10で得られたザンブ/l/と全く一
致する。 東宛例21 3−ホpミA/−7−チェニルアセトアミド−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンツヒドリルニス5′ル5yと
4.4−ジメチルチオセミカルバジド1.5yどiDM
SO10glK溶かし、+1m、 しf ’ff3温で
30分間かきまぜる。反応液を冷水中に注ぎ入れ、ボ届
を酢酸エチルで抽出後、有機抽出液を飽和食塩水で洗い
、@酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残留物を
シリカゲル力ラムゾロマトグヲフイーi(付し、ベンゼ
ン−酢酸エチ/L’(2:1)溶媒で溶出すると、対応
する4、4−ジメチルチオセミカルバゾン体4−IFM
が淡黄色針状晶として得られB、、融点:175〜17
6°C0[Br −1 1Eνcs ;1782(β−1actam) 、1
720ax、工 (ester)、1672(amiae)。 tOH UVλ nm(t ) ;343 (23700)
。 mlL工 knAR(DMSOヘa 、ppm ) i 341
(8、CH3) 。 3.65.4.17(人Bq 、C2−H,J=18H
z)、3.76(s 、−CI(2−) 、5.23(
d 、 C6−H,J=5Hz) 。 5.70 (q =C7F!、 J、−5,9Hz )
、6 、8−7.6 (m 。 arC=atic !lり、8.40(s、 f”
)、9.17■ ca、nu、 、T=9Hz) +11.22(bro
aa 、NH)。 天気例22 天気例21で得られた3−(4,4−ジメ千〜ナオセミ
カルバゾノメチル)−7−チェニルアセl−アミド−3
−セフェム−4−力yポン酸ベンツヒドリルエスデ/′
110.99.無水酢酸10舅lおよび酢はamlの混
合物を50’Cで10分間かきまぜる。 過槌jの無水酢酸と酢酸とを減圧下留去し、残留物に:
酢酸エチ)vf:加え溶解する。酢酸エチル層5割和食
塩水で洗い、デ酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
とモノアセチμチオセミ力〜バゾン体0.951が得ら
れる。 KBr −1 工:ミ ν rz ;17g2(β−
コ、ac tam ) + 17 ]、5=Iジ工 (e8ter) +1690.1650(amid−e
)。 tOH UVλ n−=x(g) 1265(17400)
。 ax NMR(DM 5O−da 、Pl’m ) ; 2−
06 (8、SCQCH3) 。 2.85(s 、CH3) 、3.44(e 、−(j
I2−) 、3.73(s、C2−1l() 、5.1
2(d、 、C6−H,J−4Hz) 、5.80(q
、C7−H,J=5.9Hz) 、6 Jl (s 、
−(J d2) 。 6.8Fr”r 、5(m 、aromatj、e H
) 、9.12(d、 。 NU 、T=9Hz)。 天気例23 実施例22で得られた七ノアセチルチオセミ力μバゾン
体4り、nDc41,56ダおよびジオキサン30薦t
の混合物を50’Cで3時間かきまぜる。 沈澱物金戸主し、沈厳物はさらに少是のジオキサンで洗
った後、炉液を合わせ、減圧不蒸発乾固する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグヲフィ−に付し、酢酸エチ
μ−n−ヘキザン(5:1)層課で溶出すると、3−(
5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾA/−2
−イA’)−7−千二二μアセトアミドー3−セフェム
−4−カルボン忙ベンツヒドリ〜ニステA12.89が
淡黄色板状晶とし7て得られる。84は;190〜19
1’c。 (ester)、1663(amid、e)。 JOB UVλ nm(g);343(13100)。 ma工 NM、R(DMSO−a6.ppm) ;2.89 (
8,0H3−) 。 3.78.4.05(ABq 、C,、−HJ=18H
z) 、3.75(s 、−CH2−) 、5.23(
d 、C6−I(J=5Hz) 。 5.81(q 、C7−”A J=5.9Hz) 、6
.92(s 。 −C…φ2) 、6.8−7.5(m、aromati
c H) 。 9.21 (d 、NH、T−9Hz)。 実施例24 (1〕実施例21で得られた4、4−ジメチ〜チオセミ
カルバゾン体6.82金ジオキサン30m1VC溶解し
、これにDD(175yを加える。室温で10分間かき
まぜてから沈失物亡戸去し、沈殿物は少量のジオキナン
で洗う。pF&を合わせ、劇三F蒸発乾固する。、残留
物をシリカゲルカラムクXゴマトゲラフイーに付し、ベ
ンゼン−hnエチ/l/(3:1)溶媒で溶出すると3
−(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾA/
−2−イN)−7−チニニp7℃ドアミドー3−セフニ
ムー・を−力μボン酸ベンツヒドリ〜エステル3.5ノ
が得ら九B。 (2)冥施例21で得られた4、4−ジメチルチオ七ミ
カμバゾン体1.([、クロッニルQ、7りおよびジオ
キサン5dの混合物を室温で1晩かきまぜb0反応混合
物を上記(1)の方法に従い処理すると3−(5−ジメ
千pアミノーi、3.4−チアジアゾ/I/−2−イA
/)−7−チエニハノアセ1ヘアミドー3−セフェム−
4−力〜ボン酸ペンツヒドリ!ニス7″1VO−Taf
がiられる。 実施例25 天施例23ま′fcは24で得られた3−チアシアソー
/L/−4−力pボン酸ベンツヒドリ〜ニスチル0、1
5 ?全アニンーρ2mlに)B=し、これにトリフル
オロ酢酸2slを水冷、攪拌下に加える。20分間室温
で攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残留物金炭酸水票ナト
リウム水溶液に溶解す6゜これをアンバーライトX A
D−II型樹脂のカラムクロマトグラフィー1こけし
、最初に水、ついで1096エタノールで溶比すると3
−(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾA/
−2−イA/)−7−チェニルアセトアミド−3−セフ
ェム−4−カμボン酸ナトリウム−〇、107f(91
%)が得られる。 KT3r −1 工RI)maw cm ;1.770(β−1ac
tam)+1660(aziae)、teoaccoc
r)。 NMR<DuSo−d6.ppm);3.17Cs、(
J3)。 3.75.4−05 (ABq 、C2−HJ=18H
z ) 、3.95(s 、−Cf12−) 、5.2
4(d 、C,−HJ=5Hz) 。 5.76(d、C7−HJ=5Hz)、7.05−7.
45(m。 thienyl H)。 夫施伊jQ5 五塩化リン4−169をジクロルメタン20mに征濁し
、−15′GK冷却、撹拌下これにピリジン3−16y
を加えた後、0〜5”Cで3−(5−ジメチルアミノ−
1,3,4−チアジアゾp−2−イ/l/)−7−チェ
ニルアセトアミド−3−セフェム−4−力pボン酸ペン
ツヒドリμニスf/I/3.049をジクロルメタン5
0si!に君′j)為した溶液’x7XIえる。10°
Cで1時間かきまぜ、ついで−20’CK冷却下、メタ
ノ−/’ 7−5 mlを加え、さらに2時間かきまぜ
る。反応混合物金冷水甲に注ぎ入れ、炭酸水雷ナトリウ
ムでpH7とし、ジクロルメタン店を分離する。水層は
さらに酢酸エチルで抽出し、有感抽出液を合せて飽和血
塩水で洗い、引眞ナトリウムで乾保後、溶媒全留去する
。残留物をシリカゲル力フムクロマトグフフイーに付し
、酢酸エチル−n−ヘキサン(5:1)で溶出すると3
−(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアソアゾ/I
/−2−イ/I/)−7−アミノ−3−セフェム−4−
カルボン酸ペンッヒドリルエスデ/l/916yが得ら
れる。 (β−1actam)、1720(e13ter)。 UVλE″0H!1m(ε);340(9900)。 ma工 NMR(CDCu3 、vvm ) ;2−23 (b
r、 s 、 NH2) 。 2.90(3,(jE3) 、3−67.4−15(A
Bq、ら−H3丁=18Hz ) 、4 .77 ぐ
a、C6−三i J=5h!Z) 、4 .97(
a、 、C7−二、T−=5B=)、6.95(s、−
C!E舶)。 7.1〜7.4(s、pho=71 E)a突遣例27 3−ホシミ/L/−7−チェニルアセトアミド−3−で
フエムー4−カルボン酸ベンツヒドリルエステ〜1.0
41 、モルホリノチオ力〜ボニμヒドフジド0.35
1’およびDMso4mの混合物を室温で2時間かきま
ぜる。反応液を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで
抽出する。有機抽出液を飽和食塩水で洗い、賀酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶llKを留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−
へキサン(5:3)溶媒で溶出すると3−モルホリノチ
オ力ルポニルヒドラゾノメチ)v−7−チニ二〜アセト
アミドー3−セフェム−4−カルボン酸ベンツヒドリル
エヌテwo、759が得られB0工RシKBr cx−
’ 11783(β−1actam)、1720ax (ester)、1680(amide)。 tOH 「λ nm(C);347(25200)、1m
a工 N 皿CDM 80 aa 、p pm ) i 3
−4〜4−0 (m 。 −C町−)、3.80(θ、−CE2−) 、5.20
(cl、 。 C6−TA J=:5Hz) 、5.78(q 、C7
−HJ−=5 。 8Hz) 、6.92(s 、 C旦φ2 ) 、6.
85〜7.6(z 。 aromaticH)、8.33(s、′f )、9
.19■ (d 、NII J=8Hz)、11.40<e 、
IJH)。 実施例28 実施例27で得られたチオセミカル612体0.430
f 、nDQo、162yおよびジオキサン5ztの混
合物を室温で10分間かきまぜる。沈澱物を戸主し、沈
澱物は少量のジオキサンで洗い、炉液は合せて、減圧下
蒸発乾固す6゜残留物をシリカゲル力うムクロマトグヲ
フイーに付し、酢酸エチfi/ −y−ヘキサン(5:
3)溶媒で溶出すると、3−(5−モルホリノ−L 、
8 .4−チアシアシリ!v−2−イ/L/)−7−チ
ェニルアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸ペ
ンツヒドリルニステ/L10.340yが無色針状晶と
して得られる。融点、209−211’C。 工RνKBr ti’ ; 1778(β−1acta
m) 、1720]n4工 (ester)、1641(amide)。 NMR(DWS O−a a 、pp= ) : 3−
2〜B 、9 (m 、−C’5−z−) 。 3.75 (a 、 −CH2−) 、3.79.4.
08 (ABq 。 C,−H、T=18Hz > 、5.23 (d 、C
6−Yi J=5HE) 。 5.83 (q 、C7−Hy=5.9Hz) 、6.
92(#3゜−CH112) +6.8−7.6 (m
、aromatic H) 。 9.23(a 、NEI J=9Hz)。 実施例29 3−ホMミ/L/−7−チエニ〜アセトアミド−8−セ
フェム−4−カルボン酸ベンツヒドリ/I/エステ*1
1.0y、千オアセトヒドツジド2.1gおよびDns
o30glの混合物を室温で8時間かきまぜてから、冷
水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチyで抽出す6.、有じ
抽出液は飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去すると、対応すSチオアセトヒドラ12体7
.72が淡黄色針状晶として得られる。融点:199〜
20 ]、 ”C(decamp )。 工Rν”r ci’ ; 1780(β−1act
am)、1718JLX (eater)、1655(a!rLide)。 07人”0!!np(C);363 (32800)。 mv+工 N旺(DM S C’−d6. p連);2.54(s
、CH8−)。 3.75(s 、−CH2−) 、3.60.4.15
(ABq 。 C!、、−HJ=18Hz) 、5.22 (d 、C
,−’FA 、r−6Hz>。 5.82(q 、C7−H、T−5,9Hz) 、6.
92 (e 。 −(4d2) 、6.9−7−6 (m 、aroma
tic H) *s 、40(B、 f”−) 、9.
zca 、ym :r、=−gaz)。 チオア七 トヒドフグドは次の様にして製造される。1
00%ヒドラジンヒドツート2.551”、11−99
%エタノ−μ45m?に溶かし、これに攪拌、−70’
Cvc冷却下、メチル ジチオアセテート (R。 Mayer 、 a 8cheithauer;Ber
、 +99 +1393(1966) の方法で製造
される:]5.35’を45分間で滴加する。さらに3
0分間かきまぜてから、−70’Cに冷却された無水エ
ーテ/I/200m?中に注ぎ入れる。生成丁B結晶を
戸数し、少量の無水エーテルで洗い、乾燥すSと2.1
5’のチオアセトヒドラジドが無色針状晶として得られ
る。 融点;73〜75 ’C(deeomp、 )。 1130.1000.800゜ 実施例30 実施例29で得られたチオアセトヒドラジド俸7−89
9 、DDQ、s、2yおよびジオキサン70U’の混
合物を、45°Cで5時間かきまぜる。沈漏物を沖失し
、沈澱物は少量のジオキサンで洗い、溶液を合せて減圧
下″A発乾固する。残留物音シリカゲル力うムクロマト
グフフイーに付し、酢酸エチル−ベンゼン(1:1)の
溶媒で溶出すbと、無色針状晶(Z:)3−(5−メチ
1v−1,3,4−チアジアゾール−2−イμ)−7−
チェニルアセトアミド−3−セフェム−4−力yポン酸
ベンツヒドリルエステル6.4ノが得られる。 融点; 192〜194’C(iecomp )。 (estsr)。 tOH GV^ nm(ε);307(11900)Qa
x NMR(DMSO−d6.ppm) ;2.5 (s
、 CH3) 、3.76(日、−cH2−) 、3.
80.4−04(ABI:L 、c2−PI J=18
!l!z) 、5.26(d 、C−E J−、)H
z) 、5.84(q *C7−”A ff==5.9
二z) 、6.91(s 、−Cpli2) 。 6.85〜7.4(m、aromatl: H)、9
.22(a。 NH:r−9Hz)。 Elaraat訂analysis;龜、1cd fo
rC29H24N404 S3 ; C,59,16i H,4,11; N、9.52
;E3.16.34 Fo−: C,5g −94; ” 、3−94
i N 、9−64 iS、16.34 実施例31 実施例30で得られた3−チアジアゾ−/L/−4−カ
ルボン酸ベンツヒドリ〜エステN0.2fkアニソール
8m1IC懸謁し、これに水冷攪拌下、トリフルオロ酢
酸2mlを加える。減圧下溶媒亡留去し、残留物に石油
エーテlvを加え、析出する結晶7i:戸数する。二一
テ〜で洗うと淡黄針状晶の3−(5−メチル−1,3,
4−チアジアゾA/−2−イ/I/)−7−チェニルア
セトアミド−a−セフェム−4−カルボン酸が0.14
9得られる。 融点; 194〜196 ’Q−(decamp、 )
。本結晶をS%炭酸水素ナトリウム水溶UK溶かし、そ
0浴液をアンバーフィトMAD−It型樹脂の責ラムク
ロマトグラフィーに付す。水で展開した後10g6ニタ
ノール水溶液で展開する。目的の生成物を含む分画液を
集め、減圧濃縮してエタノ−Ivを留去した後、濃a液
を凍結乾燥すると3−(5−メチ/L/−1,3,4−
チアジアゾyv−2−イ、4/)−7−千二二〜アセト
アミドー3−セフェム−4−力!ボン酸のナトリウム楓
が得られる。 工Rj/KBrcxr1 ;1770(β−1acta
m)、1660ax (ami、de)、1610.(carboxylat
e)。 NMR(D20.ppm)i2.75(s、CH3)、
8.78゜4.02(ABq、c2−HJ=18FLz
)、3.91(s。 −CH,、−) 、5.24. <a 、C6−HJ=
5Hz ) 、5.737.35(m、H,1r;)。 頁宛例32 五塩化リン3−759をジクロルメタン60mに懸濁し
、−15°Cに冷却かきまぜながら、これにヒ゛リジン
2.8449 ’C’j5え7’C%、−5°CK保ち
、実施例30で得られた3−チアジアゾ−/l/−4−
カルボン酸ペンツヒドリ!ニスrlvS−53ftジク
ロ〜メタン60gJK溶かした溶液を1える。σCで1
時間かきまぜ、ついで−30°Cに冷却下、メタノ−μ
6.61を加え6゜反応混合物を実施例26で述べた方
法に従い処理し、得られた粗生成物をシリカゲμカヲム
クロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−ベンゼン(1
:1)の溶媒で溶出すると淡黄針状晶の3−(5−メチ
フレ−1,8,4−チアジアゾ/L/−2−イノV)−
7−アミノ−3−セフェム−4−カルボン酸ペンツヒド
リμエステ/1/が乙32得られる。 融点; 162〜164”C(decamp。)。 1735(ester)。 ΣtOH IJVλ nm(ε)C307(10500)。 lna工 NMR(CDCl2.ppm)i2.3(broad、
NH2)。 2.46(s 、CIE3) 、3.68.4.06
(ABq +C2−HJ−181EZ) 、4.80(
a +06−五J=5Hz) 、4.97(a、e7E
に5三Z ) 、6.92 (s 、−C%φ2)。 7.0−7.5(m 、 06E5−)。 天晃例33 ジケテン0.1031 (13ミリ七μ)のジクロルメ
タン7d溶液を一40°Cに冷却、かきまぜながらこれ
に臭素0.224F(14ミリモ/I/)のジクロルメ
タン7−25 ml溶液を徐々に加え、さらに冷却、攪
拌を15分間説ける。別に、7−アミノ−3−(5−ジ
メチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ、A/−2−イ
/l/)−3−七フエムー4−カルボン酸ベンツヒドリ
ルエステ/110−439jF(1ミリモ/1/)とト
リエチμアミンQ、101f(1ミリモ/v)とのジク
ロルメタン7d溶液t−30’CIC冷却、かさまぜて
おき、これに上記の反応溶液を徐々に加える。反応溶液
を減圧乾固し、得ら九る黄色粉床0.540ノをア七ト
ン20譚lK溶かす。 この溶液にチオ尿素83−6Q’と次酸水=す1“リウ
ム92.4ツとを7Jえ、室温で15分間かき甘ぜる。 さらに水5dを加え反応溶液を1晩室温で放1庁ず6゜
減圧下アセトンを留去後、水層を#−酸ニナーノで抽呂
する。抽畠液を飽和食塩水で洗い、?乙ジナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去す8゜残留物をシリカゲyカクムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−アセトン(3:
1)溶媒で溶出すbと3−(5−ジメチルアミノ−1,
3,4−チアジアゾyv−2−イ/1/)−7−(2−
(2−7ミ#−7ゾA/−4−イ/1/)アセトアミド
シー3−セフェム−4−力yボン酸ペンツヒドリμエフ
、テ/110.2i;2fが無色針状晶として得られる
。 融点、 197〜198”C。 工Rp KBTam1i17?9(β−1actam)
、1721AI工 (estθr) 、1660 (amid、e )。 NMR(CDC13、ppm);a 、42(s、−
CIII2−) 。 3−92 (a 、ca3) 、3−69.4−10
(ΔBq、C2−47=18111z) 、5.10
(d 、e、 −HJ=5IIz) 、5.37(q
、C7−HJ=5.9Hz) 、6.18(s 、−叩
φ2)。 7.1−7.4(m、C,H5−) 、8.81(a、
NHL=9Ls)。 実施例34 実売例33で得られた7−アミツチアゾーμアセトアミ
ド−3−ジメチルチアゾ−/l/−4−力!ボン酸ベン
ツヒドリyニス=A10.29*アニソ−A/ a r
d >よびトリフルオロ酢酸2ゴの混合物を室温で20
分間かきまぜる。溶媒を減圧下留去後、残留物を水50
slKS濁し、アンバーフィ)IR−45型樹胆(pH
4の緩;を液で処理)を加える。 10分後面脂を戸主し、p液を?R4給乾燥すると、0
.04[Fの3−(5−ジメチルアミノ−1,3゜4−
チアジアゾル−2−イ/l−’)−7−(2−(2−ア
ミノチアゾA/−4−イ/L/)アセトアミドシー3−
セフェム−4−力〜ポン酸が得うれる。 工x νKBr 71門1760 (β−1acta
m)、1655AI (amide)、1605(carboxylato
)。 NMR(DM S Odo 、ppm ) i 3−0
7 (” 、CEL3− ) 。 3.40 (s 、=OL、 −) 、3.77.4.
05 (AEq 、C2−HJ=18Hz)、5.18
(a、06−HJ=5L)、5.74(q 、C7−H
J−=5.9Hz) 、6.23(s 、 [8jrr
l) 。 8.93(cl、NHJ−9Hz)。 An、tibaetarial epeetrami
croo享j、sm this axample
riaihsFE−apreus 209P
0−39 ’zO−2<0−28−aure
us 1840 1.56 0.39
0.78F−C1フl N工E、7 yc−
z 1.56 3 .13
1.56F、 coli 0−111 ≦
0.2 1,56 0.78Z coli
T−7C13>1.00 50実施例35 7−アミノ−3−(5−ジメチルアミノ−1,158,
4−チアジアゾ/v−2−イ、A/) −3−セ;yc
。 ニー4−力yボン酸ベンツヒドリルエスデμ0.439
y(1ミリモ/L/)と2.4−ジオギン−5−フエニ
A/−1,3−ジオキソフン−o、zooy(1,12
ミ!JモA’)とをジクayvメタ75 ml ’/C
IJ4 20かし、この溶液を室温で15時間放置す
る。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。酢酸エチル−ベンゼン(1:l)溶
媒で溶出すると0゜400yの7−D−(−)−α−ハ
イドロキンフニニμアセトアミド−3−(5−ジメチy
アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イA/)−3
−+!、ブニムー4−力μポン醗ベンツヒドリルエステ
ルが煕色砂状晶として得られる。 融点;189〜190’C。 1ictam ) 、1721 (eater) 、1
679 (amide >。 NMR(DMSO−d6.ppm) ;2.90(s
、C:H3−) 。 3.80(br、 s 、OH) 、3.75.4.0
1(ムBq。 CH− Cz−FI J==113Hz ) 、5−09 (s
−H〜) 、5−20H (d 、 C6−FK J==5Hz ) 、5−82
(CL 、C7−HJ==5 。 9Hz) 、6.84 (s 、−C1l≠2) 、7
−0−7.5 (m 。 C6H3−)、8.87(d、III J”9Hz)。 大原例36 実bt例35で得られたベンツヒドリルエステル体(1
1y、アニソ−N 2 mlおよびトリフルオロ酢酸1
.xl(7′)混合物をO゛Cで10分間ついで室温で
20分間かきまぜる。減圧下溶媒を留去L7、残留物7
Cニー′y−ルを加えると7−D(−)−σ−ハイドロ
キシフエ:/l/アセトアミド−3−(5−ツメチルア
ミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イμ)−3−セ
フェム−4−刀!ボン酸のトリフ、q/、、T口酢酸塩
0.06!Mが淡黄色結晶として得られる。 融点、152〜162°C(decomp、 )。 工RνK” c= 1;1773(β−1aeta、m
) 、1660ax (amide)、1620(carboxylat8)
。 NMR(DMSO−d6.pPm)、3.07(s 。 ca3−)。 3.77.4.01(ABq、(1!2−HJ=18H
z)、5.085.75(q 、C7−H、r=5.9
Hz) 、7.1〜7.5(m 。 C6H3−) 、8 .79(ti 、III J
−=9Hz)。 夫が5例37 実施例36で得られたトリフルオロ酢酸−〇、15gを
水3gtK溶かし、これをアンバーライl−X AD−
II型樹脂のカフムクロマトグフフィー・に付す。 水で矛開した麦、10%エタノ−y水溶液でfnn開開
60目的の生成物を含む分画液を集め、減圧濃1縮して
エタノールを留去した後、濃縮液を凍結乾燥スルドア
−D (−)−α−ハイドロキシフエニyアセトアミド
−3−(5−ツメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ
A/−2−イ〃)−3−セフェム−4−カルボン酸o、
t 2 yが得られる。 工P、 J/KB” cw’ ;1775(β−1a
ctam) +1670ma工 (amide)、1620(carbo工ylate)
。 NMR(DMFEO−d8,1)pm)i3.07(s
、CH3−)。 3 、77〜4.01 (ABq 、c2−a y=t
)3Hz ) −5,08CH− (8、(−) −5−18(d 、06−HJ==5H
z ) 。 0■ 5.75(q 、C7−H、T=5.9Hz)、6.8
(’br、s。 −0H) 、7.1−7.5(m 、C,H5−) 、
8.79 (a 。 NHff=9Hz)。 実施例38 7−アミノ−3−(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾ/I’ −2−イル)−3−セフェム−4−カルボン
QベンツヒドリμニスflV0.29と2゜4−ジオキ
ソ−5−フ二二、a/−1,8−ジオキソラン0.1F
とをジクロμメタン10ゴに溶かし、この溶液を室温で
・犠放訝する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチμmベンゼン(
1:1)溶媒で溶出するとo、2yの7−D(−)−α
−ハイドロキシフエニμアセトアミド−3−(5−メチ
A/ −1,3,4−チアジアゾル−2−イル)−3−
セフェム−4−力yボン酸ベンツヒドリpエスデμが無
色針状晶として得られる。 融点; 1 B 8〜190 ”C(aecomp、
)。 工RνKBr(:1!’ ;1770(β−1acta
m) 、1718ax工 (eater)、1670(amide)。 NMR(CDCl3 、ppm) ;2.48(s 、
CH3−) 、3.67 。 4 、10 (ABq 、C2−HJ=18Hz )
、5−05 (d 。 (q 、C7−III J=5.9七) 、6.92(
s 、−C旦d2> 。 7.0−7.6(m 、c、 馬−) 、8.06(a
、−yHJ=9Hz)。 実施例39 7−D(−)−α−ハイトロキシフエニμアセトアミド
−3−(5−メチ/L/−1,3,4−チアジアゾA/
−2−イ/I/)−3−セフェム−4−力μボン酸ベン
ツヒドリpエスデ1vO110y ・アニソールLK!
およびトリフル丁口酢酸3ゴの混合物を室温で200間
かきまぜる。減圧下溶媒を留去し、残留物に二−テyを
加えると7−D(−)−α−ハイドc1キンフエニμア
セトアミド−3−(5−メチtv−1,3,4−チアジ
アゾA/−2−イy)−3−セフェム−4−力yポン酸
0.06Fが無色針状晶として得られbo 融点; 14 G 〜152’C(aecomp、 )
。 IRu”” tz’ 1lT80(β−1actam
)。 aX Nl(R(DM8 o−a a 、p pm ) i
2−70 (s −013−) 。 5.78(q 、c7−FI J=5.9Ez) 、7
.1−7.5(m。 c6H5−) 、8.85 (4、NHJ=9Hz )
。 実施例40 英荒例28で得られた3−七〜ホリノチアジアゾー/L
/−4−力〜ボン酸ペンツヒドリ〜ニスf /l/ 。 アニン−tv 3 r:lおよびトリフルオロ6ド酸2
rslの混合物な室温で20分間かきまぜる。出謀を減
圧下留夫し、残留物にエータ〜を加え析出物を戸数する
。これを炭酸水氷ナトリクム水溶液に溶かし、アンバー
ライトX A D−11型樹藷のカフムクロマトグラブ
イー(付す。最初に水、ついで10%エタノ−y水溶液
で展開し、目的の生成物を含む分画液を臭め、減圧濃縮
してエタノ−μを留去した後、濃砧液を凍結乾燥すると
3−(5−モルホリノ−1,3,4−チアジアゾ/%/
−2−イ/’L’)−7−チエニ〃アセトアミドー3−
セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩0.066ノが
得られる。 工Rp””: ;” ;1770(β−1ac t
axi ) 、IG63ma^ (amiae)、1600(earboxylate)
。 NMR(D20 、ppr:、) ;3.5〜B 、9
(m 、morpholino H) 。 3−93 (a 、−CH2−) 、3−83.4−1
8 (ABq 。 0−HJ=L8Hz)、5.27(d、C−H、T=5
Hz)。 表施例41 3−ホ〜ミIV−7−チエ二pアセトアミド−3−セフ
ェム−4−力だボン11!0.7Of 、4.4−ジメ
チルチオセミカルバジド0,24FおよヒDMso4m
?の混合物を室温で3時間かきまぜてから冷水中Yc注
ぎ入れ、水、ワを酢酸エチyで抽出する。 抽呂液を食ζ水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を
留去すると、o、soyの対応するチオセミカルバゾン
体が淡黄板状晶として得られる。 融点; 165〜168’C(aecomp−)。 工Ru−jolt; 1i 1765(β−1acta
m) 、1650mI!+工 (amiae)。 11’MR(DM80−d6.ppm);3.22(a
、CH,)。 3.73(θ、−cH2−)、3゜55.4.06(A
B(1゜C2−Hff=”18Hz) 、5.14 (
d、 C,−El :J=5Hz)。 5.70(q 、C7−HI−4,9Hz) 、6 J
(m 。 FI?” ) 、7−3 (m−n9 ) 、8−35
(s 。 Y) 、9.14(a 、NEI J=9EZ)。 ■ 実施例42 実施例41で得られたチオセミカルバゾン体0.119
、 DnQo、059およびジオキサン6xlの混合
物を9湿でtff5inづ\A寸ぜスー析出物を加去し
、炉液を減圧下乾固する。残留物をテト′5と。 ドロフランに溶かし、活性炭末で処理後、炭末を戸去、
p液を濃3すると3−(5−ジメチルアミノ−1,3,
4−チアジアゾル−2−イ/l/) −7−チニ二μア
七ドアミドー3−セプニムー4−カルボン酸0.085
1が淡黄針状晶として得られる。 融点、172〜174℃(decomp、 )。 工Rj””01 cIr1i1775(β−1acta
m)*!Oa工 L650(amid−o)。 l賜(DM S 伊セa 、Ppm ); 3−08
(a 、OH3) 。 3.75(g 、−cHs−) 、3.78.4 、0
4 (ABq 。 Ct−Fi J=18T1z ) −5−19(cl
、Ca −E J=:5EUz ) 。 5−74 (q 、C7−Tl 5判、91Hz )
、6−9 (m 。 NH:r=タジ)。 実施例43 ′g!施例32で得られた7−アミノ−3−チアジアゾ
−y体0.4649 、N−t−ブトキシカyポニ/l
/−D(−)−フエニyグリシン0.378り。 N−シクロヘキシル−N’−(2−(4−モ、/l/由
りニ/V7)−二千ρ〕−カルボジイミド−メゾ−p−
トルエンスルホナートo、ea4yおよびテトラヒドロ
フラン10ゴの混合物を室温で2時間かきまぜる。溶媒
を減圧下留去後、残留物に詐醇エチyと水とを加え、F
J酸ニチμ層を分にす:o、酢酸エチル店は水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥す6゜減圧下溶媒を留去し、残留物
をシリカゲμカラムクロマトグヲフイ−に付す。ベンゼ
ン−酢酸メチμ(1:1)溶媒で溶離すると7−N−t
−プトキシカルボニμmD(−)−フェニルグリシンア
ミド−3−(5−メチ/l/−1,3,5−チアジアゾ
/I/−2−イ/L/)−3−セフェム−4−力pポン
酸ベンツヒドリpエステ1%10.5641が無色針状
晶として得られる。 融点; 207〜210”C(ci9comp、 )。 (θ5tar)、1665(amldo)。 NMR(CDcI3 、ppm )? 1.40(a、
−CMe3)。 2−48 (B−CH3−) 、3−5F3.4−01
(ABq 。 C2−HJ=18Hz)、4.98(d、C6−H、T
=5Hz)。 ff=7Hz) 、5.88 (q 、C7−HJ=5
.9Hz ) 。 6.92(s、−(4φ2) 、7.0−7.5 (m
、 C61[5−)。 灰施例44 実施例43で得られた7−N−t−ブト!ンヵルボニル
ーD(−)−フェニルグリクンアミド−3−(5−メチ
/l/−1,3,4−チアジアゾル−2−イ/l/)−
3−セフェム−4−カルボン酸べ。 ツヒドリルエステ/110.30y、アニソ−、A/l
、lおよびトリフ/I/万口酢酸9d(D混・き物を
室温で20分間かきまぜる。反応溶液を減圧下乾固し、
残留物にエーテルを加え6゜析出物を戸数し、ミー力μ
で洗うと対応するカルボン酸のトリフ〜オoil酸塩が
得られる。これを水VC,溶かし、アンバーフィトXA
D−Il型樹脂のカラムクロマトグツフィーに付す。水
、つりで10%エタノ−p水溶液テi1+スルドア −
D C−)−フェニルグリンンアミド−3−(5−メチ
/I/−1,3,4−チアジアゾIv−2−イ/L’)
−3−セフェム−4−力/L’+4!7(Jo、117
Fが得られる。 工RJ/ ”rc; 1;1770 (β−1acta
m ) 、 1690ax (amiae)、1600(carboxylate)
。 NMR(D、!O、ppm) ;2.72(s 、C4
H6−) 、3.68 。 (d 、C7−g J=5EEZ) 、7.54 CB
、C6H3−)。 天施例45 粉末化した五塩化リンQ、6255’をジクロルメタン
2CIglVcと濁し、−40’CIC冷却かきまぜな
がらこれにピリジン0.4741をゴえる。別に7−チ
ェニルアセトアミド−3−(5−ジメチルアミノ−I
、3 .4−チアジアゾ/L’−2−イ/l/)−3−
セフェム−4−カルボンu0.4221 、!: シメ
チfi/アニリン0.242Fとのジクロルメタン10
冨を溶液にジメチルジクロyVフン0.3g/’z20
’c以下で加えた溶液を調製する。この溶液を上記の反
応溶液にかきまぜ、−40°CK冷却下徐々に加える。 O’Cで30分間かきまぜた後、反応溶液の温度を一4
0’Cに保ちつ!メタノー、v5mを加える。反応混合
物を冷水中に注ぎ入れ、水層を戻酸水素ナトリウムでp
us−sとし、水層を分離する。 水層はさらにジクロルメタンで3回洗滌した後、アンバ
ーライトXAD−X型樹脂のカラムクロマトグラフィー
に付す。水で展開すSと7−アミノ−3−(5−ジメチ
ルアミノ−1,,3,4−チアジアゾ/′L/−2−イ
A’)−3−セフェム−4−カルボン酸0.140!が
得られる。 工 Rν K′Br c;’ ;1740(β−−1
actam 、 1630ax (carboxylats)。 NMR(DMSO−d、6.ppm);3.00(e、
CH3)、3.60゜4−02 (ABq lC2−H
、:r==18Hz ) 、4−58 (d 。 C6−FI J:5Hz)、4.95(a、c7−HJ
=5Hz)。 実施例46 実施例26で得られた7−アミノ−3−(5−ジメチル
アミノ−1,3,4−チアヅアゾ、A’−2−イ*)−
8−セフェム−4−カルボン酸ベンツヒドリルエステル
0.4915’のジクロルメタン16ttl溶液にかき
まぜ、水冷下、フェニル酢酸クロライド0.1601F
とトリエチルアミン0.10yとを加える。さらに同温
度で30分間かきまぜた後、反応溶液を冷水中に注ぎ入
れ、有扱店を分離し、有1sij:水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥する。 減圧下溶諜を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。ベンゼン−酢酸二千A7(1:3
)溶媒で溶出すると7−ブニニルアセチルアミドー3−
(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアノアゾ/l/
−2−イA’)−3−セフ二ム=4−力〜ボン酸ベンツ
とトリルエステA10.511が得られる。 (estar) 、’1665(amide)。 NMR(DMSO−d、 、ppm) ;2.88(s
、NMe2) 。 3.50(s 、 −CH2−) J 、76.4.0
2(ABq 。 C2−HJ=18Hz)、5.20(d 、C6−Fi
J=5k)。 5.78(q 、C7−HJ=5.8Hz) 、6.8
4(s 。 −c% 2 ) 、7−0〜7−4 (m 、C6Hs
−) 、9.18 (d 。 NHJ==:3 Hz )。 実施例47 1m例4Gで得られた7−フェニルアセトアミド−3−
(5−ツメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾル−2
−イy)−3−セフェム−4−力〃ボン酸ベンツヒドリ
!エステ、vO−39,アニソ−、A’ 275t>よ
びトリフAツメO酢酸3原lの混合物を室温で20分間
かきまぜる。減圧下溶媒を留去し、残留物に:−テμを
迦え、析出物を戸数する。これを伏酸水享ナトリウム水
溶液薩かし、アンバーライ)XAD−II型&1脂のカ
ラムクロマトグラフィーに付す。水、ついで10%エタ
ノ−A’で展% ず2>、!17−フェニルアセトアミ
ドー3−(5−ジメチルアミノ−4,3,4−チアジア
ゾA/−2−イ/L’)−3−セフェム−4−カルボン
酸ナトリウム坦0,2!が得られる。 工Rv ”rci’ ;1763(β−1actam
)+1660ma工 (amle)、1610(earboxylate)。 NMR(D20.ppm) ;3.12 (s 、NM
e2) 、3.70 (s 。 −CH2−) −3−71−4−02(AEq 、CZ
−HJ===18Hz)、5.19(d 、C13−H
:f=5Hz)、5.70(d。 C7−Yl :f”5’flZ ) 、7−58(B
、CaH5)。 実施例48 7−アミノ−3−(5−ジメチルアミノ−1。 3.4−チアジアゾル−2−イ、v)−3−セフェム−
4−カルボン酸ペンブヒドリルエスfル(L25y 、
eyn−2−メトキンイミノフエニ/L/酢酸0.12
およびN−シクロヘキク〜−N’−〔2−(4−モル下
す二y)−二千ρ〕−カルボジイミド−メゾ−p−)ル
ニンスルホナート0.21のテトラヒドロフラン15g
’溶液を室温で3時間かきまぜる。減圧下溶媒を留去し
、残留物に酢酸エチルおよび水をmえ、よく振りまぜる
。酢酸エチル層をとり、水洗してからWaナトリウムで
乾燥する。 溶iを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す。ジクロルメタン−酢酸エチA/(2二1
)溶媒で溶出すると7−(2−メトキシイミノ−2−フ
ェニルアセトアミド)−1−(5−ジメチルアミノ−1
,3,4−チアジアゾル−2−イ/l/)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ペンツヒドリ〜エステ/L10.1
49が得られる。 工RAI KB” c!jT’ i 1790 (β−
1actam)、1725m已X (ester) 、1663 (amide)。 Nu(、R(CD(J3.ppm) ;2.96 (a
、NMe 、) 、3.74 。 4.26 (ABq 、C2−H、T=1811z )
−5−17(d −C6−HJ−=5Hz) 、6.
04 (q 、 C7−4,7=5.8Hz>。 7.00(a JH、T−J!IHz) 、7.02(
e 、 −0% !2 ) 。 7.2−7.7 (m 、 C6H6−)。 実施例49 実施例48で得られた’r−<2−メトキンイミノ−2
−フェニルアセトアミド)−8−(5−ジメチルアミノ
−1,3,4−チアジアゾA/−2−イ、A/)−3−
セフェム−4−カルボン酸ベンツとトリ〜エステ/L1
0.IN+、アニソ−/l/ 2 xiおよびトリプル
オロ酢酸4xtの混合物を室温で30分間かきまぜる6
減圧下溶媒を留去し、残留物にエータ〜を加え析出物を
戸数、エータρで洗い乾燥すると0.58Pの7−(2
−メトキシイミノ−2−フェニルアセトアミド)−3−
(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾル−2
−イ、+1/ ) −3−セフェム−4−カルボン酸が
得らし60I RJ/””01cm 1;1800(β
−1actam)。 ax NMR(DMSO−d、 、pprn) ;3 、11
(a 、NMe2) 。 3 、i34.4.08(ABq 、C2−H、T=1
8Hz)、 3.95(a = QC)’!3 ) 、
5−32 (d −Ce HJ==5 Hz ) 、5
−94(q −C7E J−5,9Hz ) 、7−3
〜7−7 (m、C(3]E5−)、9 .79(d
、NHJ−りTl−!:)。 実売例50 実施例26で得られた7−アミノ−3−(5−ジメチル
アミノ−1,3,4−チアジアゾfi7−2−イ、A/
)−3−セフェム−4−カルボン曇ベンツヒドリ!ニス
チル0.469のジクロルメタン40xl溶液を5″C
Vc保ち、かきまぜなからα−ス〜ホフェニル酢酸クロ
ライド0.197FとN、N−ジメチルアニリンQ、1
02Fとを加える。80分間さらにかきまぜた後、反応
混合物を1096塩酸、ついで飽和食塩水で洗い、有腹
扇を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。つぎ)
0残留物にアニソール3に!とトリフルオロ酢e 4
yslとを加え、この溶液を室温で20分間かきまぜる
。減圧下溶媒を留去し、残留物にエーテルを川え、析出
物をp取すSoこizを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
カシ、アンバーライトXAD−It型樹脂のカラムクロ
マトグツフィーに付す。水で展開し、目的とする生成物
の分画液を集め、凍結乾燥すると0、1339の7−D
(−)−α−λμホフコ二二μアセトアミド−3−(5
−ジメチルアミノ−1゜3.4−チアジアゾ/l2イル
)−3−セフェム−4−カルボン酸す)・リウム1が得
られる。 (am:us)、1608(ear’box7′1at
a)。 NMR(D20.ppm);8.10(e、NMe2L
3.63゜3.88(ABq、C,−T’l 、T=1
8Hz)、5.10(e。 ((1,0,、−HJ=5Hz) 、7.8−7.8(
m 、C6H6−)。 実施例51 7−アミノ−8−(5−ジメチルアミノ−YI3.4−
チアジアゾ/l/−2イル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステ/110.4931のジク
ロルメタン22xl溶液を水冷、かきまぜながらこれに
t−ブチルフェニルマロニルクロフィト0.52とジメ
チルアニリンQ、121yとを加える。さらに30分間
かきまぜた後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、
ついで水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグツフィーに
付し、n−ヘキサン−酢酸エチ/I/(1:3)溶媒で
溶離させると7−(2−t−プトキシ力ルポニルフェニ
ルアでドアミド)−3−(5−ジメチルアミノ−1,3
,4−チアジアゾ/l2イ/l/)−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンツヒドリyエステル(ジアステレオア
イソマーのl:1i合物)が0.5y得られる。 X RZ/ ”Brcyr 1i1790(β−1ac
tam) 、1730ma工 (ester ) 、1690(amide)。 D −(−) 二NMR(DMB O−a 6.p p
m ) i 1−38(a 、t−Bu) 、2.88
(s 、NMs、) 、3.80 。 4.05(人Bq 、C2−HJ==18Hz;)
、4.71(e。 −CHf ) −5,27(d 、 Ct3−H、T=
=5Hz ) −5−801〜 (q −C7Hy==5−8Hz ) 、6−83 (
s 、−(:!’Hd−) 。 7.0−7−4cm、c6a5−) 、9.37(d、
NHJS&)。 L (−) 二NMR(DMSO−d6 、pl)m
) ;i 、41(B、t−Bu) 、2.90(s
、NMs2) 、3.67.3.91(ABq 、C
2−HJ=18Hz) +4.69(a 、−CHφ)
。 5−14 (d 、C6−YI J==5Hz ) 、
5−72 (q −C7−!IJ=5.8Hz)、6.
83(+1.−CHf12)、9.26(d、。 NHJ=護辷0゜ 実売例52 Wa例51で得られた3−チアジアゾールベンツヒドリ
ルニスチルQ、4り、アーソーA/ 2 x!およびト
リフルオロ酢酸3xlの混合物を室温で1時間反応させ
る。減圧下溶媒を留去後、残留物1(工−デ〜を加え、
析出物を戸数、二一テ〜で洗う。これを炭酸水工ナトリ
ウム水溶液に溶かし、アンバーフィトエAD−11型樹
脂のカラムクロマトグツフィーに付す。水で展開すると
7−(α−カルボキンフェニルアセトアミド)−3−(
5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ/l/−
2イ/I/)−3−セフェム−4−カルボン酸すI・リ
ウム塩(ジアステレオアインマーの1:1混合物〕が得
られる。 (ami+ie) 、1603(carboxylat
e)。 D −(−) : NMR(D20.ppn) ;3−
11(s、NMs2)−3.71.4−03(ABq
、C2−HJ=18Hz) 、5−00(s 、−CH
f’) 、5−22(a 、Ce HJ=4Hz)
。 5−78 (a 、C7−HJ弓Hz ) 、7−42
(e 、e6a5)。 D −(+) : NMR(D20.ppm) ;3.
11(S 。 11%A82 ) 、3−66−3−95 (J=BQ
、C2−HJ−18Hz) 。 5−00 (s 、−CH−) 、5−18 (cl
、C6−Fi ff二ニz ) 。 1′″′+ 5.78(a、C,、−HJ’−4Hz) 、7.42
(s 、06抱−)。 実施例53 実施例26で得られた7−アミノ−3−チアジアゾ−〜
ペンツヒドリルエステ/L’LI 9 、 N −を−
ブトキシカルボニμmD C−)−p−ヒドロキシフェ
ニルグリノン0.68fおよびN−シクロヘキシル−N
’−(2−(4−モyホリニlv)エチル〕−カμポジ
イミドーメゾ−p−)A/エンスルホナート1.129
のテトラヒドロンL6ml溶液を室温で3時間かきまぜ
6゜実施例43に述べた方法に従い処理し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 ジクロルメタン−酢酸エチ1v(2:1)溶媒で溶離さ
せると7−N−℃−ブトキシカyボニA/−DC−)−
p−ヒドロキシフェニルグリノンアミド−3−(5−ジ
メチルアミノ−1,3゜4−チアジアゾル−2−イ/I
/)−3−セフェム−4−力yボン酸ベンツヒドリyニ
ス7−/V O−705ノが得られる。 工RシNu−1Q1c; 1逼1785(β−1aet
az) 。 ma工 1720 (estsr )。 NME(DM日0−C6、ppm)il 、40 (s
tt−Bu)。 2.90 (s 、NMe、 ) 、3.71.3.9
5(AB(L 。 02−Fs J=18 Hz ) 、5−16 (6、
Ca −H:J−4HZ) 。 C−HJ−4,9Hz) 、6.85(s 、−CHφ
2)97.1−7.4 (m 、NH,0,H5−)
、9.14 ((1,1JHJ=9Hz)。 実施例54 実施例58で得られた3−チアジアゾ−/l’ベンツヒ
ドリルエステル0.41’、アニソ−/1/ 3 wt
およびトリプルオロ酢酸5xlの混合物を室温で、15
分間かきまぜる。減圧下溶媒を留去後、残留物に二一テ
yを加え、析出物を戸数、エーテ、/1/で洗うと対応
するカルボン酸のトリフルオロ酢酸租が得られる。これ
を水に溶かし、アンバーライトIムD−u型樹脂のカフ
ムクロマトグヲフイーに付す。 水、ついで13%エタノ−yで展開すると7−D(−)
−p−ヒドロキシフェニルグリノンアミド−3−(5−
ジメチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ)y −2−
イル)−3−セフェム−カルボン酸ン酸0.18Fが得
られる。 工Rp”j0’ c; 1i1770(β−1ac
ta!!l) *ax 1685(amide)、1610(carboxyl
ate)。 NMR(DMso−a、 、ppm ) ;3−02
(g、NMe、 ) 。 3−60−3−96 (A B q 、C2−FIJ=
18 Hz ) 、4−90(d、 Cs −HJ=:
5Hz ) 、5− Q 2 (d 、−0’A00J
=7Hz)、5.62(q、C7−FI J=5.8H
z)。 実施例55 実施例26で得られた7−アミノ−3−チアジアゾ−〜
ペンツヒドリルエステ/110.540り、1f−1−
プトキシカルボニ〜−D(−)−フ二二〜グリシン0.
4509およびN−7クロヘキS/ /l/ −N’−
(2−(4−モρホリニ/L/)エチル〕−カμポジイ
ミドーメゾ−p−)/レニンスルホナート0、556り
のテトラヒドロフラン10m1溶液を室温で40分間か
きまぜる。、実施例4Bで述べた方法に従い処理すると
7−N−t−ブトキシカ〜ボニ#−D(−)−フ二二μ
クリシンアミド−3−(5−ジメチルアミノ−1,3,
4−チアジアゾ/v−2−イ/L’)−8−セフェム−
4−カルボン酸ベンツとドリルエステ/vO,4959
が得られる。 融点;175〜178℃(aeeomp。)。 I RLIKBr cf 1 ;179(1(β−コ
。actam) 、1725ax (ester)、1695.1665(amide)。 NMR(CDCl3 、ppm) ;1.40 (s
、t−Bu) 、2.90(Il、NMe2) 、8.
57.4.06(ABq 、 C2−H、T=1811
1z) 、4.94 (d 、 C6−HJ=5Hz
) 、5.22J−4H2)、5.82(q、C7−R
J−5,9H2)、6.75((L 、NHJ−=9F
Iz ) −6−96(a 、−CHI z ) 、7
−0−7−5 < m 、C!、 H5−)。 実施例56 実施例55で得られた3−チアジアゾ−μペンツヒドリ
ルエステ/110.495y、アニソ−、a’5dおよ
びトリフルオロ酢e15露lの混合物を室温で30分間
かきまぜる。減圧上溶媒を留去後、残留物にエーテyを
加え、折品物を戸取、エーテルで洗う。これを少量の水
にばかし、炭酸水素ナトリウムで〒和ア、己と結晶が析
出する。結晶を戸数し、水、エタノールついでエーテル
の穎で洗ウド7 ++D(−)−ブニニルグリシンアミ
ド−3−(5−ジメチルアミノ−1,3,4−チアジア
ゾ/I/−2−イ/L’)−3−セフェム−カルボン酸
ン酸が0.152得られbo Br 工Rν cfl;1760(β−1actam)
、1610m5L工 (carbcxy:Late )。 N’M′RCD20.1)pm ) i3− go (
s 、HMes ) 、3.70(broad s
、C,−Eり、5.16(d 、C6−HJ=5Hz)
、5.22(s、−’4− )、5.80(d C−F
il ’? J=5Ez)、T、5(B、C6■5−)。 実施例57 実施例32で得られた7−アミノ−8−チアジアゾ−ρ
ベンツヒドリルエステル体Q、202f。 s yn−2−メトキシイミノフエニ/L/酢ao、o
aノおよびN−シクロヘキ”’−N’−C2−(4−モ
ルホリニ、v)−二千ル〕−力ル悄ノジイミドーメゾー
p−トルエンス々ホナー)0.1goyのテトフヒドロ
フラン5gi’溶液を室温で3.5時間かきまぜる。実
施例48で述べた方法に従い処理し、得られる徂生成’
43にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ジ
クロルメタン−61酸エチ/I/(3:1)で溶離する
と7−(2−メトキンイミノ−2−フエ二〜アセトアミ
ド>−a−(5−メチ/’L’ −1,3,4−チアジ
アゾ/1/−2−イ、11/)−3−セフェム−4−力
yポン酸ベンッヒF9μエステル0.095’が得られ
る。 工RJ/ cm 11795(β−1acta
m)、1730ma工 (egter) 、 1667 (amide )。 NMR(CDC13、ppm) ;2.52 (1m
、 OH3) 、3.73 。 4.17 (ABq 、C2−Hff=19Hz) 、
4.C5(B 。 −QC!H8) 、5 、18(d、 、C6−a J
−=512) 、6.03(q 、C7−HJ−5,9
Hz) 、6.911 (g、−c4≠2)。 7.2〜7.7 (m = C! 6 Hs−)。 実施例58 実施例57で得られた3−チアジアゾールペンツヒドリ
μエステyv体0.07 f 、アニソ−/L/2冨l
およびトリフルオロrOfa4agJの混合物を室温で
30分間かきまぜる。減圧上溶媒を留去し、残留物に二
一テ〜を加え、析呂物を戸取する。二−テμで洗い、乾
燥すると7−(2−メトキシイミノ−2−)二二〜アセ
トアミド)−8−(5−メチ/L’ −1,3,4−チ
アジアゾ、A/−2−イP)−3−セフェム−4−カル
ボン酸0.0462が得られる。 IRν””1am−1i1780(79−1actam
)。−ma工 NMR(DM80−C6、ppm);2.73(s、0
H3)。 8.96(s、−0CH3)、3.98(broaaa
、C2−1゜5.36(d 、(、−H、T=5Hz
) 、5−98(q 、C7−FIJ=5.8Hz )
、7.3−7.7 (m 、c!6H,−) 、9.
82(d 、HE J=8Hz )。 実施例59 五塩化リン1.5yをジクロルメタン13xtlCJ4
濁し、−40°CTC冷却かきまぜながら、これに実施
例9で得られた3−チアジアゾールベンツとトリルエス
テル体1.61のジクロルメタン32ゴ溶液を徐々に加
える。O’Cで1時間かきまぜ、ついで−40″Cに冷
却下n−ブタノ−IV6−09を加える。反応混合物を
実施例26で述べた方法に従い処理し、得られ6粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。59
工? A/ −シ、7、〜メタン(1:1)溶媒で溶
票すSと7−7ミノー3−(5−アセチルアミノ−11
,4−チアジアゾA/−2−イ/L’) −4−セフェ
ム−4−’:#L’ボン酸ペンツヒドリルエステ/L1
0.522yが淡黄針状晶として得られる。融点;16
5〜170’C(aecomp、 )。 (est+sr)、1695(amie)。 NMR(CD(J8.pPl!l) il 、80(’
broad 、HE2)。 2.80 (s −CH5co ) 、3−72.3.
98 (ABq 。 c−HJ=18ゴz)、4.86(d、C6−I(J判
H2)。 5−04 (cl 、07−H、r==s Hz )
、6−94 (s −−C旦φ2)、7.0〜Y 、4
(!II 、C6H5−>。 実施例60 実施例59で得られた7−アミノ−3−ナアジアゾール
ベンツヒドリルエステル0.169ノ、N−・t−7’
)キシカルボ二μ−D(−)−プエニルグリシン0.1
25fおよ□x−7クロヘキシルーN’−[:2−(4
−モルホリニ/I/)エチルツー力μホシイミドーメゾ
−p−)A/ニンス〜ホナート0.12FMのテトラヒ
ドロフラン5ゴ溶液を室温で12時間かき1ぜs0実末
例43で述べた方法に従い処理し、得られる粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチ
ル−ベンゼン(1:1)溶媒で溶出すると7−1:D(
−)−α−(tart−プトキシカyポニ〜アミノ)−
フェニルアセトアミド〕−3−(5−アセチルアミノ−
1,3,4−チアジアゾ/L’−2−イ/I/) −3
−セフェム−4−力yボン酸ベンツヒドリルニス7−ル
0.209が無色針状晶として得られる。 融点;213〜215’C。 工RJ/ KBr ci’ ;1790Cβ−1ac
tam)+1720ma工 (θ5tar)、1700(amide)。 NMRCCDCl3−CCDCl5−D少thk) −
PI’m) il 、45(s 、 t Bu ) 、
2−23 (e 、cocu3) 、3.6B 、3.
95(ABq 、C2HJ−1+3Hz ) −5,0
5(a 、 06 EVN3E J=9Hz)、12−
2(broad R、NFi )。 実施例61 実施例60で得られた3−チアジアゾールペンツとドリ
ルエステル体0.201.アーソー/l/3 dおよび
トリフルオロ酢酸5Mtの混合物を室温で30分間かき
まぜる。波圧下溶媒を留去し、残留物に石油エーテルを
加え、析出物を戸数、石油エータμで洗うと対応する力
yボン酸のトリフルオロ酢酸塩o−1opが得られる。 これを水に溶かし、アンバーライトX請D−II型樹脂
のカフムクロマトグラフィーにはす。水、ついで】09
6エタノーμテfTh開fルト7−D C−>−α−ア
ミノフエニμアセトアミドー3−(5−アセチルアミノ
−1。 3.4−チアジアゾ/1/−2−イ/l’)−3−七フ
エムー4−カルボン酸0.071が得られる。 KBr −1 工Rνtxx ;1770(β−□lae tan
) 、 1680ax (amide)、1600(carboxylate>
。 NME(D20 、ppm) i 2.38 (S 、
COCH3) 、3.82 。 4.02 (ABq 、C2−HJ==18Hz ’)
、5.32 (d 。 CH− c6−”I J=5Hz)、5.35(1!、 +−
)、5−9O(a、=、T−HJ=5Ez)、7−60
(a、c、a、−)。 実施例62 実施例59で得られた7−アミノ−3−チアシアソーμ
ベンツヒドリルエステ*体0.163yのジクロルメタ
ン5コを溶液を一40’Cに冷却かきまぜながら、これ
yc w−ブロモアセトアセチ!ブロマイド0.109
1とピリジン080251とを徐々に加え己。さら1c
30分間かきまぜてから、反応溶液を冷水で洗い、′g
!酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を留去し、残留物をDMA211j’に溶かすつこ
の溶面にチオ尿ぶ0.02!Mを加え、40分間室温で
かきまぜS0反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、水加を酢
酸エチμで抽呂する。抽出液を水洗し、V!酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−六トフヒドロフ
ラン(2:1 ’)俗謀で溶出すると7−(2−(2−
アミノチアゾルー↓−イfi/)アセトアミド)−3−
(5−アセチルアミノ−!3.4−チアジアゾ/v−2
−イ、A/) −3−セフェム−4−カμポンセベンツ
とドリルエステlvO,LOfが得られる。 (set、er)、1680(amlde)。 NMR(DMS Oへe 、pPm) i 2.20
(s 、COCHa ) 。 3 、42 (s 、−CH2−) 、3−86.4−
10 (ABq 。 CQ−F1J=18FIz ) 、5.29 (d−、
C,−TI J判追z)。 (m 、C6H3−)。 実施例63 実施例62で得られた3−チアジアゾールペンツヒドリ
μニス7′μ体0.100y、アニソ−/l/2mlお
よびトリフルオロ酸e5 tlの混合物を室温で30分
間かきまぜる。減圧下浴媒を留去後、蛙留物にニー7−
ルを加え、析出物を炉取、エーテルで洗うとo、oso
fIの7−[:2−(2−アミノチアゾ/l/−4,−
イル)アセトアミド)−3−(5−アセチルアミノ−1
,3,4−チアジアゾyv−2−−(/1/)−3−セ
フェム−4−カルボン′酸カ得うれ工Rv ”rcyt
1;1770(β−1actam) 、1670ma
工 (amide ) 、1620(car’boxyla
ta)。 NMR(DMSO−66、ppm) ;2.22 (B
、COCH3) 。 3.56(s 、 −CH2−) 、3.86.4.1
7(ABq、 。 C−HJ=18Hz) 、5.29 (cl 、C6−
HJ=5JJz) 。 5.84(q、C7−HJ=5.9Hz)、6.56(
a。 ケ) 、9.14 (d 、NHJ=:9Hz )。 Antibacteriaコ 11pectram1c
roorganism this
krunnユOa aureue 209P
0−39 <0.2L
Co11 NIHJ 0−39
1.56ユ立立り辷 0−111
<0.2 0.78
F、 coli T −712,525L pne
umonias DT <0.2
1’、56に、pneumonias
GN3835 0.78 1.56
p、vulgaris IF○3988 40.2’
8−13】71m土rabi11
s GN4359 <0.2
L13P、ミ匹堡四↓L工FO3168
3,1,32SP・工惑ユシ二18(TN033G)≦
0.2<0.2F、 rettgeriσN4733
≦0.2 25C1t、freu
ndii GIN99 8.13
12.5C!it freundii
GN1706 3.13
>100実施例64 7−(5−力yポベンゾキシアミノー5−カ〜ボキシバ
Vルアミド)−3−ホルミル−3−セフェム−4−カル
ボン酸5.Ofと4.4−ジメチμチオセミカ、vハシ
)−1,3fとをDMSO28g+?IC溶かし、この
溶液を室温で3時間かきまぜる。度2溶液を冷水守にミ
ぎ入れ、水層を酢酸二チ〜で抽出す6゜抽呂液を食塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、濃縮液に二−
テ/L/をmえると対応す6チオセミ力ルバゾン体2−
69が得られる。 ITMR(DMBO−4,、ppm)i3.22(e
、NMe2)。 3.86.4.06 (ABq 、c2−Fl 、T=
18Hz) 、5.14(i 、CHJ==5H2)
、5−70 (CL 、Cq −HJ=5゜91!z)
、5.00(s 、−〇Hg+)、7.30(L3.c
6H5−)。 7−48 (d、 、−NHC02−y==9HZ )
、8−36 (e 。 f” > 、8.86 ca 、ym J−9H2)
。 ■ 実施例65 実施例64で得られたチオセミカルバゾン体2.5?
、DDqt、oyおよびジオキサン25薦tの混合物を
室温で1時間かきまぜる。ズ澱物を炉去し、炉液を減圧
上乾固する。残留物をtトフヒドロフランに溶かし、活
性炭末で処理後、戻末を炉去、炉液を減圧下濃縮すると
211の’1(5−力μボペンゾキクアミノー5−カル
ボキシバレpアミド)−3−(5−ジメチルアミノ−1
,3゜4−チアジアゾ声−2−イル)−3−セフェム−
カルボン酸ン酸が淡黄結晶として得られる。 工RνKBrcsr’ 11783(β−1a e
t ax )。 mIL工 NMR(DMSO→6 、ppm) i3.06(11
、NMθ2)。 3.80.4−02(ABq、C2−Tl J=18H
z)−5−00(s、−CH2φ) 、5 、17 (
d、 、C6−Hff=5Hz) 。 5.70q +07−Fl y=5.8Hz) 、7.
30 (s 。 C6H6−)。 実施例66 実施例65で得られた3−チアジアゾ−A/−4−カル
ボン酸2..θノをジクロルメタ260m1’fC1=
濁しかきまぜながら、これにトリエチルアミン0.7j
’、N、N−ジメチルアニリン3.Of、ジメ千〜ジク
ロルンラ″:J1.12yの頭に内温を20”C以下に
保ちつ\加える。室温で30分間かきまぜた後、内温を
一50′Cに保ちつ−さらに粉末化した五塩化リン1.
5gを加える。−5°Cで1.5時間かきまぜた後、内
温を−40’CK下げ、メタ5ノー/l/ 12 ml
を加える。、室温で30分間かきまぜ、度応混・合物を
冷水中に注ぎ入れる。水層を分選し、昶りはさらにジク
ロルメタンで洗った後、10%水酸化ナトリウム水溶液
でr五6KHHする。このtv’Z f N 、 N−
ジメチルアニリンを除くため、ジクロルメタンで洗い、
水層を1096リン酸で13.0に調整した後、減圧下
2のiK濃藏すると結晶が析出すboこれを炉底し、結
晶を水、アセトン、ニー7″′〜の順で洗うと7−アミ
ノ−3−(5−ジメチルアミノ−1,8,4−チアジア
ゾル−2−イA’)−3−セフェム−4−カルボン酸が
得られbo 実施例67 7−(D−5−tert−ブチルベンゾイルアミノ−5
−カルポキシバレ〜アミド)−3−ホルミ/l/−3−
セフェム−4−力〜ボンe9.5f/とチオアセトヒド
ラジド1.91とをDME040111に溶かし、この
溶液を室温で1時間かきまぜる。度広溶液を実施例64
で述べた方法に従い処理すると、対応するチオセミカル
バゾン体8.8yが得られる。 (−COOH)、1640(amid、θ)。 NMR(DMS○−C6、ppm) ;1.30 (s
+t−Bυ)。 2.54(F3.CH3) 、3.52.4.04(A
B(1、c、−HJ−18EZ) 、5.16(d、C
6−H、T=5と) 、5.75−NHC!O−、r≠
I化)。 実施例68 実施例67で得られたチオセミカルバゾン体8、Of
、 DDQl、14 !およびジオキサン50g/の混
合物を室温で1時間かきまぜる。反応混合物を実施例6
5で述べた方法に従い処理すると8−01の7−(D−
5−tert−ブチルベンシイ/L’7ミノー5−カル
ボキンバレルアミド)−3−(5−メチ/L’−1,3
,4−チアジアゾA/−2−イル)−8−セフェム−4
−カルボン酸が得られる。 工RA”Brcxx’ ;1795(β−1actam
) 、1720ax (COOH)、1650(amins)。 NMR(D14S□(、、ppm) ;1.30(s
、t−Bu) 。 2−78 (s 、CH3) 、5−20 (cl 、
C6−H−r=5Hz ) 。 NH、T=9H2)。 実施例69 実施例68で得られた3−チアジアゾ−1v−4−カル
ボン酸5.’15fをジクロルメタン75zlTi懸濁
し、かきまぜながらこれにトリエチルアミン乙5!、N
、N−ジメチyアニリン99.ジメチルジクロyシフン
44gの順に内温を20’C以下に保ちっ−加える。室
温で30分間かきまぜてから、内温を−50”CK下げ
、粉末化した五塩化リン4.61を加える。−5’Cで
1.5時間かきまぜた後、内温を−40’OK保ちッs
メ//−tv25tlを加え、さらに室温で30分間か
きまぜる。反応混合物を実施例66で述べた方法に従い
処理すると1.0ダの7−アミノ−3−(5−メチ)v
−1゜3.4−チアジアゾA/−2−イ/L’)−3−
セフェム−4−カルボン酸が得られる。 NMR(C!F3COOD 、−ppm)C3,18(
s 、cH3) 。 4.16(e 9%−E) 、5.08 (a 、C6
−ヨ C7−ミ)。 実施例70 実施例68で得られた3−チアジアゾ−A/−4−カル
ボン酸8゜01をテトフヒドロフラン30m1IC懸濁
し、かきまぜ、水冷下これにジフェニルジアゾメタン3
.5yを川える。室温で1時間かきまぜた後、減圧下溶
媒を留去し、残留物vcn−ヘキサンー酢酸エチ/′L
/(3:2)溶媒を加えると対応するベンツヒドリルニ
ス7一ル体が析出する。析呂物を炉底し、シリカゲルカ
ラムクロマトグツフィーに付ス。69エチy−ジクロル
メタン(1:3)溶媒で溶度すると7−(D−5−te
rt−グチ〜ペンシイyアミノー5−ベンツヒドリルオ
キシカyボニルパレyアミド)−3−(5−メチ)I/
−158,4−チアジアゾル−2−イ/L’)−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンツヒドリルエステ)1/8
.1ノが得られる。 KBr −1 工Rν cx ;1790(β−1actam)
、1780ma工 (ester)、1660.1650(all!1de
)。 k−”hiR(CDCl s 、p pm ) i 1
−213 (B 、t Bu ) 、2−D。 (11;、CH3) 、3.5613.96(ABq
、c2ミJ=−OOC−CE− 18Hz)、4.91(=、 −)、4.93
(a 、C6−= 、T=51!Z ) 、5.81
(q 、C7−n J=5゜9Hz) 、6.91.6
.97(各々s、−CHφ、、)。 J−=SHz )。 実施例71 7−(5−フタロイルアミノ−5−カルボキンバレルア
ミド)−3−ホルミル−3−セフェム−4−カルボン酸
5.oyと4.4−ジメチルチオセミ力)Vl<シト1
.39とをDMSO80mK溶かし、これを室温で3時
間かきまぜる。反応溶液を実施例64で述べた方法に従
い処理すると対応するチオセミカルバゾン体5.1yが
得られる。 にEr −1 工R”max c、1i 1780 (β−1act
am)。 NMR(DMS 0−1i6 、Ppm) : 3−2
3 (Il、N1.(e 2 ) −3−84−4−0
8(ABq 、C2−HJ−18Hz ) 、5−12
C6、C6−FI J=5Hz) 、5.73 (q
、C7−H、T=5 。 9Hz) 、8 、i33 (ii 、 優J) −
8−87(d 、NHJ司三2)。 実施例72 実施例71で得られたチオセミカルバゾン体3、Of
、 DDQl、15ノおよびジオキサン25yxlの混
合物を室温で1時間かきまぜる。この反応混合物を実施
例65で述べた方法に従い処理すると7−(5−フタロ
イルアミノ−5−力〜ボキシバレルアミド)−f3−(
5−ジメチルアミノ−1゜3.4−・チアジアゾル−2
−イ〜)−8−セフェム−4−カルボン酸2,1yが得
られる。 工Rp ”rt;1;17132(β−18、etam
)。 max NMR(DMSOツs +ppm) ;3−20 (e
+N’Me2) 。 B −88,4−05(ABq 、C2−HJ==18
Fiz ) 、5−12(d 、CHJ−、l+Hz
) 、5−69 (q、C71’l J−石。 9Hz) 、8.87 (cl 、NH:r−Hz )
。 実施例73 実施例72で得られた3−チアジアゾ−fi7−4−カ
ルボン酸=oyをジグロルメタン50m1K遜濁し、か
きまぜながらこれにトリエチμアミン0、Tf、IZ、
H−ジメチμアニリン3.Of、ジメチルジクロμシフ
ン1.12Fの順に、内温を20″C以下に保ちつ一鵠
える。室温で30分間かきまぜてから、内温を一50’
Cに下げ、粉末化した五塩化リン1.51を加える。−
5’Cで1,5時間かきまぜた後、内温を一40°Cに
保ちつ\メタノール10yilt−加え、さらに室温で
30分間かきまぜる。 反応混合物を実施例66で述べた方法に従い処理すると
、0.555’の7−アミノ−3−(5−ジメチルアミ
ノ−1,3,4−チアジアゾ、11/−2−イ、A/)
−3−セフェム−4−力〃ポン酸がW らh/E)。 実施例74 7−(D−5−tart−ブチルベンゾイルアミノ−5
−カルボキシパレρアミド)−3−ホyミ/I/−3−
セフェム−4−カルボン偕25yをテトラヒドロフラン
50t?Kaiし、これにジフェニルジアゾメタン20
9を川える。これ′fc室温で1時間かきまぜると均一
な溶液と72:6゜減圧下溶媒を留去し、残留物を石油
ニー7’/L/でくり返し先りてから、シリカゲルカヲ
ムクロマトグラプイーにB、6詮二チ/1/−11−ヘ
キサン(1:1)溶媒で溶出すると対応するジベンツヒ
ドリ〜ニステ〜体40Fが得られる− KBr −1 工P、u cit ;1800(β−1act
am)、L735ma工 (egter)、1670.1650(amide)。 実施例75 実施例74で得られたジベンツヒドリル体17.32と
チオアセトヒドラジン2.0りとをDMS030mlに
溶かし、この溶液を室温で2時間かきまぜる。反応溶液
を実施例64で述べた方法に従い処理すると対応するチ
オセミカルバゾン体19.61が得られる。 (ester)、1670(amide)。 実施例76 実施例67で得られたチオセミカルバゾン体1.5yを
テトラヒドロフラン20ゴに溶かし、これにジフェニル
ジアゾメタン0.61を加える。室温で20分間かきま
ぜてから、減圧下溶媒を留去し、残留物を石油エーテル
でくり返し洗った後、シリカゲルカラムクロマトグツフ
ィーに付す。酢酸ニチl’J −n−ヘキサン(1:1
)溶媒で溶出すSと対応スるチ万セミカルバゾンベンツ
ヒドリpエステル1.2ダが得られ6゜ 実施例77 実施例75および76で得られたチオセミカルバゾンペ
ンツヒドリ〜エステ7u体19.69 、DDQ4、O
j’およびジオキサン50xtの混合物を室温で30分
間かきまぜる。沈犯物を沖去し、炉液を減圧乾固する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグツフィーに付し、
酢酸エチル−ジクロルメタン(1:l)溶媒で溶出する
と7− (D −5−tert−プチ)Vベンゾイルア
ミノ−5−ベンツヒドリμオキンカルボニルバレA/ア
ミド)−3−(5−メチA/−1,3,4−チアジアゾ
/l/−2−イA/)−3−セフェム−4−カルホン酸
ペンツヒドリルエステ)L/12yが得られる。 実施例78 五塩化リン4゜3yをジクロルメタン35i/Vr″、
懸濁し、−40’CIC冷却かきまぜながら、こハにピ
リジン3゜25yをjxiえた後、同温度に保ちつ一実
施例77で得られたチオセミカAノバゾンジベンツヒド
リ〜体a、4ノのジクロρメタン70ゴ溶it加える。 0°CでL5時間かきまぜてから、内温を一40°CK
下げ、メタノ−1L/7−59を加えS。室温で30分
間かきまぜた後、反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、水層
を炭酸水累ナトリウムでpH5,5とし、有磯層を分離
する。有Jiffを水洗し、硫酸すトリウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ツフィーに付し、酢酸エチル−ジクロルメタン(1:1
)溶媒で溶出すると7−アミノ−3−(5−メチtv−
1,3,4−チアジアゾル−2−イfi/)−3−セフ
ェム−4−カルホン酸ベンツヒドリ〜ニス7−/X/2
.0yが得られる。 融点; 162〜164”C(d、ecomp、 )。 実施例79 実施例78で得られfc7−アミノ−3−チアジアゾー
ルペンツヒドリ!ニス7&/I10.44 B I 、
アニソ−A’ L Omlおよびトリプルオロ酢酸3g
?の混合物を室温で30分間かきまぜる。減圧下溶媒を
留去し、残留物を冷却下、10%塩駁に溶解する。 この溶液に炭酸水素ナトリウムを少量ずつmえ6と7−
アミノ−3−(5−メチ/%/−1,1,4−チアジア
ゾル−2−イ/L/)−3−セフェム−4−カルボン酸
が析出す6゜戸数し、水、アセトン。 エータμの順で洗い乾燥すると0.2LFが得られる。 実施例80 ジケテン0.168Fのジクロルメタン80xl溶葭を
一40’Cvc冷却かさま一12′ながら、これに具累
0J2iを加えS0別に7−アミノ−3−(5−メチ/
L/−1,3,4−チアジアゾfi/−2−イy)−3
−セフェム−4−カルボン酸Q、534Fとトリエチμ
アミンOJ6:lとのジクロルメタン6ril溶液を一
40’GK冷却かきまぜておき、これに上記の反g:溶
液を除々に加える。室温で15分間かきまぜてから、反
応溶液を減圧乾固し、残留物をア七トンー水(1:1)
溶媒20鰐lに溶かす。 これに千オ尿素0.152FのアセトンIQ*l溶液を
mえ、室温で2時間かきまぜる。析出物を戸数し、少量
のアセトンで洗い、ついでこれを炭や水;ナトリワム永
溶液に溶かす。この溶液をアンバーライトX A D−
II型樹脂のカヲムグロマトグラフイーに付し、水で展
開すると7−C(2−アミノチアゾ−yv−4−イ/L
/)−アセトアミド〕−3−(5−メチμm1.3.4
−チアジアゾール−2−イN>−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ナトリウム塩0.300yが得られる。 工RJ/ KBrext” ;1770(β−1act
am) 、 1620aX (carborylate)。 NMR(D20 、ppm) ;2.85(a 、CH
3−) 、8.73(s +−CH2−) + 3−9
4 + 4.18 (ABq 、Cz−Fl、T=18
Hz) 、5.38(d、c、 −HJ−5Hz)、5
.86(d 、 C7−HJ−5Hz ) + 6−6
2 (ci 、 5FH)。 実施例81 7−チェニルアセトアミド−3−ホ〜ミル−3−セグエ
ム=1−力Aノボン酸ベンツヒドリρエステ/I/3.
09とチオベンシイ/L/1ニドラジン0.88fとを
DMSO20g?に’溶かし、これを室温で4時間かき
まぜる。反応溶液を冷水中に注ぎ入れ、水、村を酢酸二
チルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶諜を留去すδと対応丁6チオベンゾイyヒドヲ
ゾン体3.82が得られる。 工Ru KT3r c;” ;1790 (β−1
actam) 、1720ax工 (ester)、1670(amle)。 NMR(CDC1,3,ppm) ;3.56.3−8
2 (ABq 、C2−TIJ=18Hz ) 、3.
81 (s 、−CH2−) 、4.92(a。 C6−HJ=5Hz) 、5.87 (q 、 C7−
H、T=5 。 9Hz)、6.6(s、イN) 、G −94(a 、
CHd2) s7.0−7.7(m、aromati
c H)。 実施例82 実施例81で得られたチオベンシイ!ヒドフジン体10
1 、nnQo、28jFおよびジオキサンlロゴの混
合物を室温で30分間かきまぜる。沈み物を胛去し、沈
澱物は少量のジオキサンで洗い、ろ液を合せて減圧乾固
する。残留物を酢酸エチルから再結晶すると7−チェニ
ルアセトアミド−3−(5−)二二/L’−1,3,4
−チアジアゾ−/1ノー2−イ/l/)−3−セフェム
−4−カルボン酸ベンツヒドリルエステルO,C9が淡
黄結晶として得られる。融点;226〜228’C0 (ester) 、1670 (amide)。 NMR(DMSO−4、ppm)i3.8Hs、−CH
2−)。 3.97,4.20(ABq、C2−HJ=18Hz)
、5.35(d 、C6−H、T4Hz ) 、5.9
2 ((1、C7−4,7=5゜9uz) 、6.98
(a 、 −CHl!2 ) 、6.98(m。 鳳 尖fi例83 実施例82で得られた3−チアジアゾールベンツヒドリ
ルエステ/110.30!、アニソ−/l/1.5謬l
およびトリフルオロ酢酸8dの混合物を室温で20分間
かきまぜる。反応溶液を減圧乾固し、残留物をエチルエ
ーテルから再結晶すると7−チェニルアセトアミド−3
−(5−〕二二、TI/−1,3,4−チアジアゾ−y
−2−イ/L’)−3−セフェム−4−カルボン酸0.
2135’が淡黄針状晶として得られる。融点;225
〜227’C。 工H、/ Dr dl; 1785 (β−1acta
m) 、1660ax工 (−COO三)。 NMR(DMSO−a6.ppm) ;3.95.4
、18 (ム”qpc、−EI J=18Hz) 、4
.75 (broad 、−COOH) 。 実施例84 粉末化した五塩化リン1.56yをジクロμメ5ン12
ゴtVc石渇し、−40’CK冷却かきまぜながら、こ
れにピリジン1.19りのジグロyメタン12El溶液
を加えた後、さら)て同昔劇で保ちっ!、実施例82で
得られた3−チアジアゾ−〜ペンツとドリルエステル体
L67Nのジクロルメタン501溶液を加える。O″C
で1.5時間かきまぜてから内温をふたたび一40’C
に下げ、n−ブタノール5g/l−mえる。内温を徐々
に:室温にもどしてから反gS混合物を冷水中に注ぎ入
れ、水石を戻酸水冨ナトリウムでpns、sとし、有モ
居を6匙する。 有差層を水洗L、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶諜を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ジクロルメタン(1:1)溶媒で溶
出すると7−アミノ−3−(5−フエニ)V−1、3,
4−チアシアソー1−2−イル)−3−セフェム−4−
力μボン酸ベンツヒドリμエステ/I10.751が得
られる。 IRJ/ ” ci 1i1780(β−1actam
) 、1730ax (ester)。 NMR(DMSO−d6 +Npm);3.27(br
oad、 13゜−NH2) 、3.8g 、4 、1
3(ABq 、(1!、、 −HJ−18Hz) 。 4−99(a、C6−HJ=5Hz) 、5−22(d
、C,−H:f=SHz ) 、6 、89 (s
、−(4≠2)、7−0〜77−9(。 aromatic H)。 実施例85 実施例84で得らh、た7−アミノ−3−チアジアゾー
Aノペンツヒドリμ体0.263FのジクロyメタンS
ml溶液’r−40’CK冷却、かきまぜながらの−ブ
ロムアセトアセチルブロマイド0.171ノ、ついでピ
リジン0.0396 ’iを」える。o’cで30分間
かきまぜてから、反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、ジク
ロルメタン層を分;する。ジクロルメタン層を水洗、硫
酸ナトリウムで乾燥後、俗謀を留去し、残留物をDMA
2z?lC溶かす。この溶液にチオ尿=o、oasダを
加え、室温で30分間かきまぜてから、反応混合物を冷
水中に注ぎ入れ、水MJを酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、硫酸ナトリウムで(燥後、溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。酢
酸エチル−ベンゼン(1:1 )溶媒で洛離すると7−
(2−(2−アミノチアゾール−4−イ/I/)アセト
アミド)−3−(5−フエニ/I/−1,3,4−チア
ジアゾ−1v−2−イ/L/)−3−セフェム−4−カ
ルボ4旨ベンツヒドリルエステル0.158fが淡黄針
状晶として得られる。 融点;160〜164’C。 工Rp ”ron 1; 1785(β−1actam
) 、1725ma工 (6ater)。 1JIOR(DME 0−ds lppm ) i 3
−44 (e 、 −CH2−) +3−98.4−2
1 (ABq 、02−HJ−18Hz ) 15−3
47.0−7.9(m、aromatic H)、9
.04(drNHJ=’JHz)。 実施例86 実施例85で得られた3−チアジアゾ−ρペンツヒドリ
!ニスr/I’(Li3N、アニソ−yldおよびトリ
フルオロ酢@21tの混合物を室温で30分間かきまぜ
る。減圧上溶媒を留去し、残留物にニー5′ルを加え、
析出物を戸数、エータμでくυ返し洗うと7−((2−
7ミノチアゾールー4−イA/)−アセトアミド:)−
3−(5−フエ二y−1,3,4−チアジアゾ−/I/
−2−イ/L’) −3−セフェム−4−カルボンno
、o9yが得らnる。 工Rp KBrcm′L;1785(β−1actam
) 、1620ma工 (earboxylate)。 NMR(DMSO−d、、ppm);3.45(s、−
CH2−)。 3.94.4.18(ABq 、C2−■、r=18H
z ) 、5.30(d 、C6−HJ=5Hz )
、 5−86 (q 、 C! 7−HJ−5゜9Hz
)、6.33(s、 ”fH)、7.4−8.1(m。 06も−)5 実施例87 ツーチェニルアセトアミド−8−ホμミ/9−3−セフ
ェム−4−力pボン酸ペンツヒドリyニステ5A/6.
5yと4−メチルチオセミカルバジドL4yとをDMS
O20M/に溶かし、これを室温テ30分間かきまぜる
。反応液を冷水中に注ぎ入れ、水F3を酢酸エチルで抽
出し、抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼン−酢酸エチ/L/(3:1)溶媒で
溶出すると対応する4−メチルチオセミ力〜バゾン体5
.59#得られるつ (ester)、1678(amide)。 「λ”0Hnm(ε);350(31100)。 ax N′MR(DMSO七6−1)pm ) i 2.98
(a * 0% −MJ==5Hz) 、a −75
(s 、 CH2) 、3−57.4.53(ABq、
C−HJ=18匙) 、5.21 (a 、 C,−P
HJ=4ELs) 、5.79(q 、C7−EI J
=4.8Hz> 。 8.45(cl、NHJ=5Hz)、9.17(d、、
N五J−8Hz)、7−1−7.7(m、aromat
Jc H)、11.7(a、NH)。 実施例88 7−チェニルアセトアミド−3−ホyミ/L/−3−セ
フェム−4−力μボン酸ベンツヒドリμニスflWLO
9と4−ベンジルチオセミカルバジドQ、362!とを
Dnso5mK溶かし、これを室温で15時間かきまぜ
る。反応液を冷水中r(注ぎ入れ、水石を酢酸エチノν
で抽出し、抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残留Theシリカゲρカラムクロマトグ
ラフィーに寸し、ベンゼン−酢酸エチ/l/(7:1)
溶媒で溶離すると対応する4−ベンジμチオセミカμバ
ソン体0.61が得られる。 工R1JK3” crr’ ;1792(β−1ac
tam)、1723ma工 (ester)、1680(amide)。 NMR(CDCl3 、ppm)i3 .83 .3
.84 (ABq 。 C!2−HJ==18Hz) 、3.79(s 、 −
CH2−) 、4.88(a 、c、−= J=5Hz
) 、 4.96 ([!、 、−cpJ J=4=
z)、5.86(q、C!7−E J=5,9gz>、
6.53(d 、NB 、T−イLEz)、6.95
(s 、−CE 42 )、7.3−7.5(m、
2Lro*atic H) 、7.89(s p”f’
−)+9.12(’broaa ajJH)。 実施例89 実施例87で得られた4−メチルチオセミカル/<ソン
体4.51+’!”:氷酢酸30 we>ヨび酢e30
dの混合物を80℃で3時間かきまぜる。過剰の無水酢
酸および酢酸を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。ベンゼン−酢酸エチ/I
/cl:1)溶媒で展開するとモノアてチル体(2異性
体の3:1混合物)’;LOfとシア七チル体1.62
とが得られる。 oモノアセチy体(尋: NMR(CDCl3.ppm
) ;2.20(8,CH3−)、2−84(a、IJ
−C馬J=5Hz)。 3.81 (s 、 −(IJ2−) 、4.139(
a、c、 −HJ者)。 5 、85 (q 、C7−FI J−、x 、8Hz
) 、6 、64 (cl 、 klTlOモノアセ
チρ体(1: lr匹(C! DC13,ppm )
;2.22(a 、 CIE3−) 、3.04 (d
、CE、N J=6Hz) 。 3−79(s* CH2−)、4.99(d5.c6
−q 、T二5Hz ) 、5−76 (q 、C7
Hy=s t 8 Hz )。 Oジアセチル体:工Rν cn H1780m
a工 (β−1,actam) 、1712(ef3ter)
。 NMR(CI)C13,ppm) ;2.25(a 、
ca、 −) 、3.33(C2−H,(H3N) J
、79(s 、−CH2−) 、4.91Cd、C,
−Fi J=5Hz) 、5.81(q 、C7−Fi
J=5 。 8Rz) 、6.73 (d 、N11 T<Hz)
、6.96(s 。 −C色≠2)。 実施例90 1)実施例89で得られた七ノアセチル体(2異性体の
3:1混合物)1.0ノ、DDqo、sayお二びジオ
キサンLQgtの混合物を45°Cで12時間かきまぜ
る。沈澱物を炉去し、沈繁物は少量のジオキサンで洗い
、炉液は合せて減圧乾固ずS0残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロルメ
タン(1:2)i謀で溶出すると7−チェニルアセトア
ミド−3−(5−N−アセチル−N−メチルアミノ−1
,3,4−チアジアゾ−〜−2−イル)−3−セブニム
ー4−カル゛ポン酸ベンツヒドリルエスデ/I/(化合
物A)0.45gと7−チェニルアセトアミド−3−(
5−メチルアミノ−1,3,4−チアジアゾ−A/−2
−イy)−3−セプニムー4−力yポン酸ペンツヒドリ
)Vllステル 化合h B ) 0.151とが得ら
れる。 O化合物人(魚色砂状晶)。 融点;130〜133’C。 工Rνに’B″cf’;1733(β−1actam
) 、 1725ma工 (eater ) 、166a(amicLe)。 Nl/、R(DMSO−c指、ppm) ;2.79
(s 、C!E、−) 。 3.79 (q 、−CH2−) +3−83.4.0
3(ABq 。 c、−a J=18Hz) 、5.2sca、c、−H
:r=5ELz> 。 5.84 (q 、C7−H:r判、81(z ) 、
6.85 (s 。 −CH≠2L6.9−7.4(m、aron+atic
H)。 9.20 (d 、NU J=8EIz )。 0化合物B(無色板状晶) 白点;205〜208’C。 工Rν”rcss’ ;1782(β−,1,aeta
m ) 、1738m5L工 (6s tar )。 NMR(DMSO−cl6.ppm ) ;2.39(
e 、 CDfJ3 ) 。 3−04 (g、 CH3−) 、3−79 (a 、
−CH2−) + 386 p4 、08 (ABq
、 C2−HJ=18と)、5.28(d。 06−H、T=5Etz) 、5−88(q、C7−H
J==5゜8Hz) 、6−80 (8、−0足112
) 、5−9−’! 、4(m。 aromatic H)、9.23(cl、NII 、
T−=8Hz)。 2)実施例89で得られたジアセチル体0.1N’。 DDQQ、4fおよびジオキサン10ゴの混合物を80
’Cで1時間かきまぜる。沈鎧物を沖去し、沈殿物に少
量のジオキサンで洗い、炉液は合せて減圧乾固する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル(1:1)溶媒で展開す6と3−チ
アジアゾール体(化合物A)0.56yが得られる。 実施例91 実施例88で得られた4−ベンジルチオセミカルバゾン
体0.6y、無水酢酸6rxlおよび酢酸6dの混合物
を70″Cで8時間かきまぜS0過ポ1の黒水酢酸シニ
び酢酸を減圧下留去し、残青物をシリカゲ、−Jカラム
クロマトグワフイーに付す。ベンゼン−酢酸エチ/I/
(3:1 )心底で溶出するとモノアセチル体(2異性
体の混合物)0.52が得られる。 工Rt/KBrair’ ;L790(β−1aet1
m) 、1720ax工 (ester) 、1665(amj、de) 、16
10(acetyl)。 天施11J92 実施例91で得らIしたモノアセチル体(2異性体の混
合物) 0.11 、 DIJ Qo、05ダおよびジ
オキサン’ariio混合物t−70″Cで8時間かき
まぜる。 沈謔物を枦去し、沈澱物に少量のジオキサンで洗い、ろ
液は合せて賦圧乾固する。残伯物をンリカゲルカフムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸二チ/v(3
:l)溶媒で溶出すると7−チェニルアセトアミド−3
−(5−M−アセナル−N−ベンジルアミノ−1,3,
5−チアラフ12m2−イ/l’)−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンツヒドリμエステ#0−0359.!
=7−ナエニルアセ)7ミドー3−(5−ベンジルアミ
ノ−113,4−チアジアゾtv−2−イAJ)−3−
七フエムー4−力yボン酸ベンツヒドリルエステ局、0
211とが得られる。 0N−7セflV−N−ベンジルアミノチアジアゾ−p
体(tTiT者)。 工RvKB” cz’ ;1793(β−1aeta、
m) 、17301LX (eEltar)、 1690(amiiθ)。 NMR(DMSO−6,、ppm) ;2.36 (C
I、C(X:H3) 。 :3.80 (a 、 −CH2−) 、3゜8g 、
4 、12(ABq 。 C2−H、T=113□) 、5.2sca、 Cl3
−Hこ6七)。 5.37Cs、−an2+)、5.89(q、c、−H
J=5゜8]’k)、6.83(s、−cud、)、6
.9〜7.5(瓜。 aromatic E)+9.24(a、ME J=4
Hz)。 Oペンチルレアミノチアゾ−μ体c 後者>工Rl’
” crr 1i 1783(β−1actam) 、
1725ax (eater)、1670(amide)。 NMR(DMSO−d6.ppm ) ;3.79 (
s 、 −C!H2−) 。 3−82.4−08 (ABq 、CB −HJ−=t
8Hz ) + 4−40(g、−CH2φ) 、5
.25(d 、C6−Tl J=5Hz) 。 5.83 (cl 、 C7−五J=5,9シ) 、6
.84f a 。 −CHi 2 ) 、6.9−7.5 (r:L、ar
omatic H) 。 9.22(d、NHJ=9Hz)。 実施例93 実施例90で得られたN−アセチル−N−メチルアミノ
チアジアゾ−y体(化合物ム)0.5ノ。 アニソール2ゴおよびトリフルオロ酢酸4zlの混合物
を、室温で20分間かきまぜる。減圧下溶媒を留去し、
残留物にニー7−/I/を加えると対応するカルボン酸
のトリフルオロ酢酸塩が析出する。これを炉底し、ニー
7−11Jで洗ってから、択餞水累ナトリウム水溶液に
洛かす。アンバーライトXAD−■型樹脂のカフムクロ
マトグフフイーに付し、水、ついで5%エタノ−yで溶
出すると7−チェニルアセトアミド−3−(5−N−ア
セチル−N−メチルアミノ−1,3,4−チアジアゾA
/−2−イ#) −3−セフェム−4−カルボン酸ナト
リウム塩0.07!Mが得られる。 工 RvKB” cx’ ;1778(β−コ
a、ctam) 、1663ax工 (amide ) 、 1615(carbory コ
、a ℃e)。 NMR(DMSO−C6、ppm) ;2.86 (s
、C0CH5) 。 3.66(s、CH3)、3−78C8,CH2−)、
4.1.4(ABq 、C2−FI J=18Hz)
、5−12(a、C6−IIJ=5Hss) 、5−5
8 (q 、C7−HJ:5.9Hz) 。 6−8−7.4(m、aromatic H)、9.t
O(a。 HE J=9旦2)。 実施例94 ’1例90で得られたメチルアミノチアジアゾ−ρ体(
化合物B)0.4[、アニソール2Mt2よびトリフル
オロ酢e A xiの混合物を・、実施例93で述べた
方法に従い処理すると、7−チェニルアセトアミド−3
−(5−メチルアミノ−1,3゜4−チアジアゾA/−
2−イ/L/)−4−セフェム−4−カルボン酸トリフ
ルオロ酢酸檀0,2ノが得られる。 工Rti”r cs’ ;1780(β−−1act
am。 ax 突雀例95 実施例92で得られ九N−アセチ〜−N−ベンジμアミ
ノチアジアゾール体0.5F、アニソ−μ2zlおよび
トリフμノオロ酢酸3m/の混合物を実施例93で述べ
た方法に従い処理すると0.22ノの7−チェニルアセ
トアミド−3−(5−N−7セチ〃−に−ベンジシアミ
ノ−1,3,4−チアジアゾA/−2−イ/I/)−3
−セフェム−4−カーノボン酸トリフルオロ酢酸梃が得
られる。 KBr −z 工R1i cwt ;1790(β−1,ac
tam)、1680ax (amlde)。 実施例96 夫m例92で得られたベンジμアミノチアジアゾーN体
o、asy、アニソ−〜L5mおよびトリフμオロ酢酸
2゜5露どの混合物を実施例93で述べた方法に従い処
理すると、0.15yの7−チェニルアセトアミド−3
−(5−ベンジルアミノ−1,3,4−チアジアゾ/v
−2−イ11/’)−3−−1=7二ムー4−カルボン
酸トリフμオロri′f−ejjl瓜が得られる。 工Rv””cm 1i 1782 (J3−1acta
n)J680(amicLa )。 ax 実施例97 五−化リン0.8242全ジクロルメタン6m1IC懸
濁し、−55’CK冷却かきまぜながら、これにピリジ
ンf)、625fのジクロルメタン611を溶液全県え
た後、さらに内温を一50’Cに保ちつ狐、実施例90
で得られたN−アセチル−N−メチルアミノチアジアゾ
−3体(化合物A)O1850f(Dジクロルメタ26
ml溶液全部える。0〜3°Cて1時間かきまぜてから
、内温をふたたび一50゛Cに下げ、n−ブタノ−IV
2 mlを加える。O’Cで30分間がきまぜてから
、反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、水層を戻酸水零ナト
リウムで中性とし、有磯届を分離する。水腹をさらに酢
酸エチルで抽出し、有機抽出液は合せて水洗、硫5tl
r)’Jウムで乾燥後、溶媒を留去する。べ留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ジクロルメタン(1:1)溶媒で溶離すると、7−アミ
ノ−8−(5−N−アセチル−N−メチルアミノ−1,
3,4−チアジアゾ)v −2−イ/l’)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンツヒドリ7izニス5″、’
L’0.298j’が得られる。 KBr −1 工RJ/ am ;1785(β−1ac
tam)、1732ax工 (ester)。 1FMR(CDCl2.ppm) ;1.8(broa
d、 NH3B ) 。 2.36(a 、C0CB3)、3.60(a、CH3
−) 。 3−70.4−05 (ABq 、 Cz−TI J=
=t 8Hz ) 14−85(a、C6−B J=5
Hz)、s、04(d、c 7−HI=5Hz)、7.
18(s、aromatic H)、7.92(θ、
−C旦φ2)。 実施例98 ジケテン62.’l’9のジク四〜メタン1.5m?溶
液を一50°Cに冷却かきまぜながら、これに臭素12
011gのヅクロ〜メタンLxl溶液を加え、同温度で
さらに15分間かきまぜる。別に実施例97で得られた
7−アミノ−3−チアジアゾールペンツヒドリル体0.
265’とピリジン0.Onとのジクロルメタン8xl
溶液を一30″Cに冷却かきまぜておき、これに上記の
反応溶液を徐々に加える。 30分後、反応溶液を水洗し、減圧上乾固する。 残留物をD M A 3 xiに溶かし、これに千オ尿
素o、o4yを加え、室温で1.5時間かきまぜる。反
応溶液を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽呂し
、抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチμで溶出すると7−C2−(2−アミノ
ヂアゾA/−4−イ/I/)アセタミド)−3−(5−
N−アセチル−N−メチルアミノ−1,3,4−チアジ
アゾ/L/−2−イ/I/)−8−セフェム−4−力μ
ボン霞ペンツヒドリ〜エステルが0゜1852得られる
。 KBr −1 工Rν cs ;1785(β−1actam)
、 1730ax工 (ester) 、 1675(amicls)。 NMR(DMSO−d6 、ppm) i2.39 (
a 、C0CH5) 。 3.42(a 、−cH2−) 、3.54.(a 、
CH3−) 、3.86゜4.08(ABq 、C2−
HJ−18Hz) 、5.29(d。 c、 −i J=5Hz)、5.84(ct、C7−B
J=5゜9Hz)、6.28(s、 ”Jf” )、
6.79(e。 −caG、)、7.29 (s 、aromatic
H)、9.00(d、NHJ同Hz)。 実施例99 実施例98で得られた3−チアジアゾ−μベンツヒドリ
ルエステy体0.0759 、アニソール1dおよびト
リフルオロ酢酸2xlの混合物を¥温で30分間かきま
ぜす。減圧下溶媒を留去し、残留物をエーテ〜で洗い併
収する。これを炭酸水累ナトリウム水溶液に溶かし、ア
ンバーフィトMAD−X型樹脂のカフふクロマトグツフ
ィーに付す。 水、ついで544エタノ−μで展開すると7−〔2−(
2−7ミノチアゾA/−4−イA/)アセトアミド)−
3−(5−h+−アセナル−N−メチルアミノ−1,8
,4−チアジアゾfi/−2−イ/L/)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウムqo、oasyが得られ
る。 工Rν”rcwt 1;1765(β−1actam)
、16851112L工 (amicLe)、1610(car′Doxylat
a)。 NMR(D20.ppm);2.55(s、COC!H
3)、3.69(s、−CH2−)、3.79(s、C
H3−)、:3.91,4.17(ABq 、 C2−
HJ=18 Hz ) 、5−38 (d r Ce
−Hff=5Hz) 、5.86 (d 、 C7−H
J=5Hz) 、6.62car S1r翳。 Antibacterial 5pectra。 (meg/lir、 agar4L1u、tion
method)F、coliN工EJ
O,B9 1.5ICo1
10−111 <0.2 0
.78Rcoli T−76,2525 に+Dneumoniae DT <0.
2 1.56に、pneumon
iae、GN88B5 0.7B
1.56ア、vulgarig 工Fo8988
0.28 3.13
F、n1rabil:Ls GIT4359
<0.2 3.13P、morga
nil エフ03168 1.56
25P、 rattgeri8(TNO7336
) <0.2 (0,2P、 rattg
eri GN4733 ≦0.2
25Knu cloacae 工FOL2937
1.56 >100C1t、fr
eundii CH991,5612,5C1t、f
reuncLii GN1706 1.56
>100夫施例100 実施例41で得られたチオセミカル81フ体2.4f、
クロラニーyv1.3?およびジオキサン21m1の混
合物を室温で13時間かきまぜる。反応混合物を実施例
42の方法に従い処理すSと対応するチアジアゾ−y体
1.6!が得られる。 融点7171.5−173’C(aecomp、 )。 寓施例101 実施例17で得られたチオ七ミカルバゾンジアセテート
体3−49.クロラニA/1.!lおよびジオキサン2
1dの混合物を42゛Cで18時間かきまぜる。反応混
合物を実施例18で述べた方法に従い処理すると対応す
るチアジアゾール体2−’751が得られる。 央ん例102 ’1MIa例71で得られたチオセミカル81フ体色1
り、クロラニル0,91およびジオキサン1511の混
合物を室温で12時間たきまぜる。反応混合物を実施例
72で述べた方法に従い処理すると対応するチアジアゾ
−ρ体1.4yが得られる。
Claims (8)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは酸素、硫黄または置換されていてもよいイ
ミノ基を、Bは水素、水酸基、アミノ基、チオール基ま
たは炭化水素基を示し、これらの基は置換されていても
よい。ただし、Xが酸素のときはBのアミノ基は置換さ
れているものとする。]で表わされる基を3位に有する
セファロスポリン化合物。 - (2)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は保護されていてもよいアミノ基を、R
^2は水素または低級アルコキシ基を、−COOR^3
はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Xは
酸素、硫黄または置換されていてもよいイミノ基を、B
は水素、水酸基、アミノ基、チオール基または炭化水素
基を示し、これらの基は置換されていてもよい。ただし
、Xが酸素のときはBのアミノ基は置換されているもの
とする。]で表わされる化合物またはその塩である特許
請求の範囲第1項記載のセファロスポリン化合物。 - (3)R^2が水素である特許請求の範囲第2項記載の
セファロスポリン化合物。 - (4)R^1がアミノまたはアシルアミノ基である特許
請求の範囲第2項または第3項記載のセファロスポリン
化合物。 - (5)アシルアミノ基のアシルが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^6は2−チエニル、フェニル、p−ヒドロ
キシフェニルまたは2−イミノチアゾリン−4−イル基
を、R^7は水素、水酸基またはアミノ基を、R^8は
水素をあるいはR^7とR^8が結合してメトキシイミ
ノ基を示す。]で表わされる基である特許請求の範囲第
1項乃至第4項記載のセファロスポリン化合物。 - (6)Bがアセチルアミノ、ジメチルアミノまたはN−
アセチル−N−メチルアミノ基である特許請求の範囲第
1項乃至第5項記載のセファロスポリン化合物。 - (7)R^1がアミノ基である特許請求の範囲第2項乃
至第6項記載のセファロスポリン化合物。 - (8)3−(4,4−ジメチルチオセミカルバゾノメチ
ル)−7−アミノ−3−セフェム−4−カルボン酸であ
る特許請求の範囲第1項乃至第7項記載のセファロスポ
リン化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1991275A GB1525413A (en) | 1975-05-12 | 1975-05-12 | Cephalosporins |
GB19912/75 | 1975-05-12 | ||
GB45236/75 | 1975-10-31 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51054024A Division JPS51138696A (en) | 1975-05-12 | 1976-05-11 | Nove l antibiotics and process for preparing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62238289A true JPS62238289A (ja) | 1987-10-19 |
JPH0253436B2 JPH0253436B2 (ja) | 1990-11-16 |
Family
ID=10137220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7891386A Granted JPS62238289A (ja) | 1975-05-12 | 1986-04-04 | セフエムヒドラゾン化合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62238289A (ja) |
BE (1) | BE841703A (ja) |
GB (1) | GB1525413A (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50131982A (ja) * | 1974-04-05 | 1975-10-18 |
-
1975
- 1975-05-12 GB GB1991275A patent/GB1525413A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-11 BE BE166931A patent/BE841703A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-04 JP JP7891386A patent/JPS62238289A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50131982A (ja) * | 1974-04-05 | 1975-10-18 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0253436B2 (ja) | 1990-11-16 |
BE841703A (fr) | 1976-11-12 |
GB1525413A (en) | 1978-09-20 |
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