JPS6222750A - α−アミノアルキル−α−アルキルフエニルアセトニトリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光用！口旧び 本発明は心臓曲管疾患、末梢血管障害及び脳循環障害の
治療剤として有用な新規なα−アミノアルキル−α−ア
ルキルフェニルアセトニトリル誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩に関するものである。

光−明！身ｌ成− 即ち、本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ３はニ
トロ、ヒドロキ７アルキル、ベンジルオキシ、シアン、
ピペリジノメチル又はアミン基を表わす。） で示すれる新規なα−アミノアルキル−α−アルキルフ
ェニルアセトニトリル誘導体、及びその薬理学的に許容
しうる酸付加塩に関するものである本発明の前記一般式
（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で示される低級アルキル基とし
ては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、　５ｅｅ−ブチル、　ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等が、又、Ｒ３で示されるヒドロキシア
ルキル上（とじては、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸等の有機酸塩が挙げられる
。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なα−アミノ
アルキルーα−アルキルフェニルアセトニ）　ＩＪル誘
導体は、種々の方法により製造することができる。

本発明に係わる化合物の製造方法の第一の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（
ＩＩ） （式中、Ｒ工は前述と同意義を表わす。）で示されるア
ルデヒド誘導体と、次の一般式（■で示されるアミン誘
導体とを、溶媒下で反応させ、次いで還元剤と処理する
ことにより製造することができる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、メタ
ノール、エタノール、ブタノール、エーテル、テトラヒ
ドロフラン等が挙げられる本反応において使用される還
元剤としては、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。

又、反応は室温から使用される溶媒の還流温度の範囲で
行われる。

本発明に係わる化合物の製造方法の第二の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、前記一般式（
Ｉ）中、Ｒ２が水素原子である次の一般式（ｒＶ） で示されるフェニルアセトニトリル誘導体の、窒素原子
をアルキル化することにより製造することができる。

本発明の方法において使用されるアルキル化剤としては
、次の一般式（Ｖ） Ｒ２−Ｘ　　　　　　　　（Ｖ） （式中、Ｒ２は前述と同意義を、Ｘはハロゲン原子を表
わす。） で示されるハロゲン化アルキル、又は、次の一般式（Ｖ
ｌ） Ｒ４−Ｃ−Ｈ（Ｖｌ） （式中、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表わす。

） で示されるカルボニル化合物が挙げられる。

本発明の方法において使用される前記一般式（■）で示
されるカルボニル化合物としては、ホルムアルデヒド、
アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等が挙げられ
、ホルムアルデヒドはホルムアルデヒド水溶液（ホルマ
リン）として使用することが好ましく、又、アセトアル
デヒド及びプロピオンアルデヒドを使用する時は、ニト
ロベンゼンを溶媒として用いることが好ましい。

本発明の方法において使用されるカルボニル化合物は、
ギ酸あるいは水素化ホウ素ナトリウムの存在下において
用いられることが好ましく、又、反応は０−１５０°の
範囲において行われる。

本発明に係わる化合物の製造方法の第三の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３がアミ７基である次の一般
式（■） て示される化合物は、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３がニト
ロ基である次の一般式（■） で示される化合物を還元剤と処理するか、又は金属触媒
下、水素添加することにより製造することかできる。

本反応において使用される還元剤としては、たとえば、
鉄、スズ等の金属又は金属塩が、金属触媒としては、た
とえば、ラネーニッケル、白金。

パラジウム、銅等が挙げられ、又、使用される溶媒とし
ては、水、塩酸、酢酸又はメタノール、エタノール等の
アルコール類等が挙げられる。

又、反応は室温から使用される溶媒の還流温度の範囲で
行われる。

光１■と炊呈− この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なα−アミノアルキル−α−アルキルフェニルアセト
ニトリル誘導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加
塩は、優れたＣａ２＋イオンの拮抗作用、α−ブロック
作用及び抗不整脈作用を有し、心臓血管疾患、末梢血管
障害及び脳循環以下、本発明を実施例によって説明する
。

実施例１ α−インプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（２−ニト
ロフェノキン）プロピルコアミノ］プロピル］−３，４
，５−）リメトキシフェニルアセトニトリル・シュウ酸
塩 ４−シアノ−４−イソプロピル−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）ブチロアルデヒド８．０９ｇ、３
−　（２−ニトロフェノキン）プロピルアミン４．９８
ｇのメタノール１００ｍ１溶液を、３時間加熱還流する
。冷却後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム０．５
０ｇを加え、室温下、１晩撹拌する。反応後、溶媒を留
去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出
する。クロロホルム層は、水洗後脱水する。溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ク
ロロホルム及び１０％メタノール−クロロホルムにて溶
出）にて処理し、淡黄色液体６゜４８ｇを得る。

常法により、シュウ酸塩となす。

９一 実施例２ α−イソプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（２−アミ
ノフェノキシ）プロピル］アミノ］プロピル］　−３，
４，５７トリメトキシフエニルアセトニトリル・シュウ
酸塩 α−イソプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（２−ニト
ロフェノキシ）プロビルコアミノコプロピルコー３．４
．５−トリメトキシフェニルアセトニトリル４．７８ｇ
をメタノール１００１に溶解し、酸化白金５０ｆｉ１ｇ
触媒下、常温常圧にて接触水素添加を行なう。反応後、
触媒をろ去し、ろ液の溶媒を留去し淡黄色液体４．３６
ｇを得る。

常法により、シュウ酸塩となす。

実施例３ α−イソプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（２−ニト
ロフェノキシ）プロピル］−Ｎ−メチルアミノコプロピ
ルコー３．４．５−）リメトキシフェニルアセトニトリ
ル α−イソプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（−１〇− ２−ニトロフェノキシ）プロビルコアミノコプロピル］
　−３，４，５−）リメトキシフェニルアセトニトリル
２．５８ｇ、３７％ホルマリン４．３５１及び９０％ギ
酸４．３５ｍ１の混合物を、９０°にて１時間加熱撹拌
する。反応混合物に炭酸カリウムを加えアルカリ性とな
し、クロロホルムにて抽出する。クロロホルム層は水洗
後説水する。

溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、１％メタノール−クロロホルム）にて処理し、
黄色液体１．４３ｇを得る。

実施例４ α−イソプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（３−ヒド
ロキシメチルフェノキシ）プロピル］−Ｎ−メチルアミ
ノコプロピルコー３．４．５−トリメトキシフェニルア
セトニトリル α−イソプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（３−ヒド
ロキシフェノキン）プロピルコアミノ］プロピル］−３
，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル２．８
０ｇ、３７％ホルマリン４８８４ｇのメタノール７０１
溶液を、１時間加熱還流する。冷却後、反応混合物に水
素化ホウ素ナトリウム２．２５ｇを加え、室温下１晩撹
拌する。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加
え、クロホルムにて抽出する。クロロホルム層は水洗後
説水する。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１０％メタノール−クロロホルムに
て溶出）にて処理し、黄色液体０．７４ｇを得る。

実施例５ α−イソプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（２−アミ
ノフェノキシ）プロピルコーＮ−メチルアミノ］プロピ
ル］−３，４，５−）リメトキシフェニルアセトニトリ
ル・シュウ酸塩 α−インプロピル−α−［３−［Ｎ−［３−（２−ニト
ロフェノキシ）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピ
ルコー３．４．５−）リメトキシフェニルアセトニトリ
ル０．９２ｇをメタノール２０１に溶解し、酸化白金１
０＋ｇ触媒下、常温常圧にて接触水素添加を行なう。反
応後、触媒をろ去し、ろ液の溶媒を留去し黄色液体０．
９１ｇを得る。

常法により、シュウ酸塩となす。

実施例１の方法により実施例６〜１５の化合物を、実施
例２の方法により実施例１６〜１７の化合物を、実施例
３あるいは４の方法により実施例１８〜２５の化合物を
、実施例５の方法により実施例２６〜２７の化合物を得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基を
   、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
   ３はニトロ、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、シ
   アノ、ピペリジノメチル又はアミノ基を表わす。） で示されるα−アミノアルキル−α−アルキルフェニル
   アセトニトリル誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
   酸付加塩。