JPS62226951A - ３−ハロビニルグリシン抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌活性を示す新規の３−ハロビニルグリシン
及びそのアミノ酸ジペプチド及びオリゴペプチドに関す
る。

アラニンラセマーゼは細菌に独特に存在するピリドキサ
ールを要求する酵素であって細菌細胞壁のＤ−アラニン
成分の生合成に必須であり、これが新規で有効な抗菌剤
としての特異な阻害剤の計画の主要な標的である。一般
に、そのような阻害剤の効力は細菌細胞質への有効な輸
送に影響を及ぼし、抗菌活性と関連することができる。

公知のアラニンラセマーゼの阻害剤にはサイクロセリン
、１−アミノエチルホスホン酸、及び特に活性部位を指
向する（殺菌型）不可逆的阻害剤であるβ置換アラニン
が含まれる。最近の文献については、ニューハウス・エ
フ・シー（Ｎｅｕｈａｕｓ　、　Ｆ　。

Ｃ，）及びヘームス・ダブリュー・ビー（Ｈａｍｍｅｓ
、Ｗ。

Ｐ、）、ファーマコル・チル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、
Ｔｈｅｒ、）１９８１年、１４巻、２６５〜３１９ペー
ジ、ウオルシュ・シー・テＩ　−（Ｗａｌｓｈ、Ｃ，Ｔ
、）　、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　
　Ｌ　９８２年、３８巻、８７１〜９０９ページ、及び
ウオルシュ・シー・ティー・アニュアル・レビュー・オ
ブ・バイオケミストリ＝（Ａｎｎ、Ｒｅｖ、ｏｆ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　１９８４年、５３巻、４９３
〜５３５ページを参照。β置換アラニンによる阻害は高
い分配比（約８００）、すなわち不可逆的に不活性化さ
れた酵素に導かれる各致死反応毎に８００回の阻害剤か
らピルビン酸への変換と活性酵素の再構成によって特徴
付けられる。ワン・イー（Ｗａｎｇ　Ｅ、）及びウオル
シュ・１９７８年、１７巻、１３１３〜１３２１ページ
参照。

３−ハロビニルグリシンも、またアラニンラセマーゼの
不可逆的阻害剤であり、又そのように細菌細胞壁生合成
を阻害する。その上、それらは低い分配比（Ｄ−３−ク
ロロビニルグリジンの分配比は約１）を示し、β置換ア
ラニンに比較してより大きい致死効果を持つことを示し
ている。

文献では、新規化合物について不断に酵素阻害剤として
の可能性が精査されており、例えばラセミ性３−クロロ
ビニルグリジン又は２−アミノ−３−クロロ−３−ブテ
ン酸がセリンからシスクチオニンの合成におけるシスタ
チオニン合成酵素の（八ｒｃｈｉｖｅｓ　　ｏｆ　　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｐｈｙｓ
ｉｃｓ）　　、２１３巻、隘２．２月、６９５〜７０７
ページ、１９８２年に記述されている。しかしながら、
光学的活性異性体又はそれらのアラニンラセマーゼ阻害
剤としての活性については論じられていない。

抗菌剤の分野においては、新規化合物及び新しい種類の
化学薬剤についてより有効、より広範囲の抗菌スペクト
ルを持ち、且つより副作用の少い抗菌剤を得るための絶
えざる研究が成されている。

特に望まれ、又本発明の目的でもあるものは、感染性ダ
ラム陽性及び種々のダラム陰性菌に対して特に有効な新
しい種類の抗菌剤である。

３−ハロビニルグリシンはアラニンラセマーゼの有効な
阻害剤であり、又それら及び特にそれらのアミノ酸結合
体は特にダラム陽性菌及び種々のダラム陰性菌に対して
抗菌活性を示す。

本発明により、次の式 ％式％ （式中、Ｘはハロゲン（特にＦ、（１／又はＢｒ）　、
Ｒ’はＨであり、Ｒ２はＨ又はα−アミノ酸アシル基又
はジペプチドアシル基から選ばれる。）の抗菌活性を持
つ化合物が提供される。ここで使用するα−アミノ酸ア
シル基又はジペプチドアシル基なる用語は、細菌細胞壁
の中、又は細胞壁を通過する化合物の輸送を増強し、か
くして化合物の抗菌活性を増強するα−アミノ酸又は二
つのアミノ酸のジペプチドから誘導されるアシル基を意
味する。

好ましい基はノルバリル（２−アミノ−ｎ−ペンタノイ
ル）基、ノルロイシル（２−アミノ−ｎ−ヘキサノイル
）基、メチオニル基、バリル基、ロイシル基、２−アミ
ノ−ｎ−ブタノイル基、アルギニル基、リジル基、フェ
ニルアラニル基、セリル基、トリプトファニル基、３−
フルオロビニルグリシル基、３−クロロビニルグリシル
基、フルバＩＪ　ルーノルバリル基、メチオニル−ノル
バリル基、ノルロイシル−３−クロロビニルグリシル基
、並びにそれらのり、Ｌ立体異性体及びラセミ体を含み
、化合物がラセミ体の場合ＸはＣＩ（Ｘ−ＣＩ）、Ｒ１
，ＲＺは共にＨ（Ｒ’　＝Ｒ”　＝Ｈ）の場合は除かれ
る。Ｒ，−Ｈ及びＲ２＝Ｈの場合、双生イオン構造１ａ
が適用される。

Ｃ１（２χｃ　−Ｃ）ｌ−ＣＯＯ− Ｘ　　＋ＮＩ＋３ 更に次の弐 ＣＨ２＝ＣＣＯＣ０ＯＲ’ Ｘ　　ＮＨＲ２ （式中、Ｘはハロゲン（特にＦ、α又はＢｒ）、Ｒ１は
Ｉ（であり、Ｒ２はＨ又はα−アミノ酸アシル基又はジ
ペプチドアシル基から選ばれる。）の抗菌活性を持つ化
合物を含有する医薬組成物が提供される。好ましい基は
受容し得る医薬担体中のノルバリル基、ノルロイシル基
、メチオニル基、バリル基、ロイシル基、２−アミノ−
ｎ−ブタノイル基、アルギニル基、リジル基、フェニル
アラニル基、セリル基、トリプトファニル基、３−フル
オロビニルグリシル基、３−クロロビニルグリシル基、
ノルバリル−ノルバリル基、メチオニル−ノルバリル基
、ノルロイシル−３−クロロビニルグリシル基、並びに
それらのり、Ｌ立体異性体及びラセミ体である。

又、本発明の医薬組成物の治療的有効量を単独又はサイ
クロセリン（ベンチジトン）、ホスホマイシン、又はア
ンピンリン、セファレキシン、セフオキシチン、ノルロ
シル及びイミペネムのようなβ−ラクタム抗菌剤と組み
合わせて哺乳動物患者に投与する段階から成る細菌感染
（特にグラム陽性菌感染）を治療する方法が提供される
。

上記の構造式■は、ハロゲン置換基であるＸは、フルオ
ロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基から選ばれる３−
ハロ置換基を含む。好ましいハロゲン置換基はフル１８
口基又はクロロ基であり、より好ましくはクロロ基であ
る。

Ｒ’　は水素である。

Ｒ２は、構造式■のα−アミノ基上の置換基であり、水
素、α−アミノ酸アシル基又はジペプチドアシル基から
選ばれる。代表的な例はノルバリル基、ノルロイシル基
、メチオニル基、バリル基、ロイシル基、２−アミノ−
ｎ−ブタノイル基、アルギニル基、リジル基、フェニル
アラニル基、セシル基、３−クロロビニルグリシル基、
ノルバリル−ノルバリル基、メチオニル−ノルバリル基
、ノルロイシル−３−クロロビニルグリシル基など、並
びにそれらのり、Ｌ立体異性体及びラセミ体である。構
造式■の好ましいＲ２置換基はノルバリル基及び３−ク
ロロビニルグリシル基であり、特に好ましいのはＬ−ノ
ルバリル基である。

構造式Ｉの立体化学はα位の不斉炭素原子の存在により
生じ、不斉炭素原子は構造式中に＊印で表示している。

これにより、化合物はＤ又はＬ体若しくはラセミ体とし
て存在することができる。

構造式■の化合物の好ましい立体化学的配置は、Ｒ２が
Ｈでない場合り体である。Ｒ２が■］の場合、９体が好
ましい。

ラセミ体の場合、Ｘがクロロ基、Ｒ１，Ｒ２が共に水素
である（Ｒ’　＝Ｒ２−水素）構造は、特に構造式■で
表される化合物の範囲がらは除外される。

式Ｉの異なる種類の化合物、それらの立体異性体及びラ
セミ体の混合物は本発明の範囲に含まれる。

構造式Ｉの範囲に含まれる化合物の代表例はＤ−３−フ
ルオロビニルグリジン、Ｌ−３−クロロビニルグリシン
、Ｌ　−３−フルオロビニルグリシン、ＤＬ−３−フル
オロビニルグリジン、Ｄ−３−クロロビニルグリシン、
Ｄ−３，−ブロモビニルグリシン、Ｌ−ノルバリル−Ｄ
、Ｌ−３−フルオロビニルグリシン、Ｌ−ノルバリル−
Ｌ−３−フルオロビニルグリシン、Ｌ−ノルバリル−Ｄ
−３−フルオロビニルグリシン、Ｌ−ノルバリル−Ｄ。

Ｌ−３−クロロビニルグリシン、Ｌ−ノルバリル−Ｌ−
３−クロロビニルグリジン、Ｌ−ノルバリル−Ｄ−３−
クロロビニルグリシン、Ｌ−３−クロロビニルグリシル
−し−３−クロロビニルグリシン、Ｌ−メチオニル−Ｌ
−３−クロロビニルグリジンなどである。構造式■に含
まれる好ましい化合物はノルバリルクロロビニルグリシ
ン化合物であり、特に好ましいのはＬ−ノルバリル−Ｌ
−クロロビニルグリジンである。

Ｘは特にクロロ基であり、Ｚはベンジルオキシカルボニ
ル基である式■の範囲に含まれる化合物を作る方法を次
工程図■に示す。

工程図■ ３−クロロビニルグリシンの合成 ＣＨ２ＣＨｚＳｅφ ＣＨ，ＣＨ２ α−Ｃα−Ｃ Ｄ、　　Ｌ及びＤＬ−３−クロロビニルグリシルエ（工
程図Ｉ）は相当するＮ−ベンジルオキシカルボニルビニ
ルグリシンメチルエステル上から合成することができ、
前記エステルはアフザリーアルダカニ・ニー（へｆｚａ
ｌｉ−へｒｄａｋａｎｉ、へ）及びラボポルト・エッチ
（Ｒａｐｏｐｏｒｔ、　Ｈ）、ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ）　１
９８０年、４５巻、４８１７〜４８２０ページに記載の
公知の方法により、相当するり、Ｌ又はＤＬ−メチオニ
ンより得ることができる。ハロゲン化ビニル官能基を導
入する方法は、ニス・ローチャー（Ｓ、Ｒａｕｃｈｅｒ
）、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ、）　　１９７７年、３９０９〜３９１２
ページに記載の単純な１−アルケンを２−ブロモ又は２
−クロロ−１−アルケンに変換ずる方法に基づく。上記
の二つの方法はこの特別な目的のための参考に合体する
。

上の二重結合を横断するフェニルセレネニルクロリドの
部分特異的な付加反応（φＳｅ　Ｃ１／　ＣＨｚｃＮ　
。

０〜２５°、２時間）により付加物又を好収率で得るこ
とができる。数段階の酸化工程（ＮａｌＯｎ　。

Ｈ２Ｏ２，Ｏｆｆ　）オゾン化（Ｃ（ｊ４．、−２０　
”ｃ　）　ニより最も精製された結果が得られる。１当
量のピリジンを含む還流Ｃα４にオゾン化反応混合物（
ユを含む）を添加することにより、熱脱離が行われる。

熱分解生産物↓は脱保護してクロロビニルグリジンを塩
酸塩】として得ることができる。遊離のアミノ酸工はメ
タノール溶液をプロピレンオキシドで処理するか、又は
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　　５０　　（Ｈ“）によ
りイオン交換樹脂クロマトグラフを行い、３％ピリジン
水溶液で溶離することにより得ることができる。

１をＯ−二トロベンゼンセレネニルブロミドで同様に処
理し、ｌ−４１のように処理することによ”）Ｄ、Ｌ及
びＤＬ３−ブロモビニルグリシンが得られる。

Ｘがフルオロ基である構造式Ｉの化合物を製造する方法
は次の工程図■の通りである。

工程図■ ３−フルオロビニルグリジンの合成 Ｃ１，Ｃ１１２ Ｆ　−Ｃ−〉Ｆ　−Ｃ 斐 Ｃ１（２ よ りＲ３−フルオロビニルグリシ７！（工程図■）はα、
β−不飽和アルデヒドをβ、Ｔ−不飽和不飽和 アノ５に変換するグリツジ−（Ｇｒｅｅｎ　１ｅｅ）の
条件を利用するストレッカー（Ｓ　ｔｒｅｃｋｅｒ＞反
応により、２−フルオロアクロレイ４工から２５〜３０
％の収率で得ることができる。バドラス・ジエ−（Ｂｕ
ｄｄｒｕｓ＋Ｊ、）、ナーデル・エフ（Ｎｅｒｄｅｌ、
Ｆ、）、ヘンチェル・ピー（ｔ＋ｅｎｔｓｃｈｅｌ、Ｐ
、）、クレー’７フーデイー（Ｋｌａｍｍａｎ、　Ｄ、
）、テトラヘドロン・レタース、　１９６６年、５３７
９〜５３８３ページ、及びグリーンリー・ダブリュー・
ジェ−（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ、Ｗ、Ｊ、）　、’；　−ｗ
−アル・オブ・オルガニック・ケミストリー、１９８４
年、４９巻、２６３２〜２６３４ページを参照。

Ｌを４．４′−ジメトキシベンズヒドリルアミン（４−
Ａ分子ふるい／ＣＨ２α２）と反応し、次いでトリメチ
ルシリルシアニドの付加を主に、１゜２形式で生起させ
、アミノニトリル主に導かれる。

６規定塩酸で加水分解（１００°／２時間）するとアミ
ノ酸塩酸塩が得られ、これをダウエックス５０（Ｈ”）
クロマトグラフと３％水性ピリジンで溶離することによ
り精製し、ＤＬ−３−フル第０ビニルグリジンエを収得
することができる。

工程図■ 上皇 ）ＩＩＩ ＨＯｆ（ ａｉ 上上 工程図■はＲ２が水素以外（例えばＲ２がノルバリル基
）である構造式）の化合物の合成を示しており、これは
３−ハロビニルグリシン（塩酸塩又は遊離酸）をＮ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルノルバリン−Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド１度と反応させ、次いで脱保護して所望
のペプチド生産物上上を得ることにより達成される。立
体化学はＬ−又はＤ−３−ハロビニルグリシン及びＬ−
又はＤ−ノルバリル化合物を使用することにより管理す
ることができ、最終分子中に所望の立体化学を得ること
ができる。

工程図■をＤ　Ｌ−フルオロビニルグリシン（工程図Ｈ
の生産物）をそれぞれＤ−及びＬ−フルオロビニルグリ
シンへの変換を図示している。

工程図■ ＤＬ ；１ ＣＦ３ＣＯＯ−（Ｌ）　　　　（ＤＬ）一→　Ｌ、Ｌ−
ジペプチド＋Ｌ、Ｄ−ジペプチドυ′ １１３Ｎ　　“−Ｃ１ｌ−ＣＯＯ− Ｄ−及びＬ−フルオロビニルグリジン（工程図■）はＬ
−ノルバリル−ＤＬ−フルオロビニルグリシン（工程図
■、ＸはＦ）を個＃ｌ７）Ｌ、　Ｌ−及びり。

Ｄ−ジペプチドにＨＰ　Ｌ　Ｃ分離（プルパックス（Ｚ
ｏｒｂａｘ）　ＯＤ　Ｓ　、水溶離）により得ることが
できる。これらの各々を加水分解（６規定Ｈα、１００
°。

２４時間）し、相当するし−又はＤ−フルオロビニルグ
リジンをシリカゲル上の調製用薄層クロマトグラフによ
りＬ−ノルバリンから分離することができる。他の標準
のペプチド生成工程を工程図■の工程を実施するのに利
用することができる。

Ｒ２成分のカルボキシル基は、例えばアジド、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、エチルカルボネートとの混合無水
物などとして予め活性化されているのが好ましく、Ｒ２
のアミノ基の保護は、ｔｅｒｔ　−ブチルオキシカルボ
ニル基又はベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

本発明（１）の化合物はＲ２がＨの場合のアミノ官能基
及び官能基化されたＲ２を持つ■のある種の化合物のア
ミノ基について広範囲の医薬的に受容し得る塩を形成す
ることができる。そのような医薬的に受容し得る酸付加
塩はＨα、ＨＢｒ、クエン酸、酒石酸などのような有機
及び無機酸から得ることができる。

本発明の塩は適当な単位投与製剤形体中で活性成分とし
て使用することができる医薬的に受容し得る無毒の誘導
体である。又それらは他の薬剤と組み合わせて活性の広
範囲のスペクトルを持つ組成物を、作ることもできる。

本発明の新規化合物は種々のダラム陽性及びダラム陰性
病原菌に対して活性を有する有用な抗菌物質である。そ
れ故、遊離酸及び特にＨＣ／、ＨＢｒ、クエン酸、酒石
酸などのような有機及び無機酸から得られるその酸付加
塩は有用な殺菌剤であり、歯科及び医科設備から感受性
病原菌を除去するため、微生物を分離するため、及び人
間及び動物の治療用途のために使用することができる。

これらの塩は医薬的に受容し得る液体及び固体賦形剤と
組み合わせてピル、錠剤、カプセル、生薬、シロップ、
エリキシル等の単位投与形体とすることができ、それら
は、当該技術分野で公知の方法により製造することがで
きる。

新規化合物は種々のダラム陽性及びダラム陰性の細菌に
対して活性のある有用な抗生物質であり、従って人間及
び動物用医薬としての用途が見出される。それ故、本発
明の化合物はダラム陽性又はダラム陰性の細菌、例えば
、スタフィロコッカス９アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　、ストレプトコッカス
１フエカリス（Ｓ　ｔｒｅｐ　ｔｏｃｏｃｃｕｓムリウ
ム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）
及びプロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌ
ｇａｒｉｓ）によって引き起こされる感染を治療する抗
菌剤として使用することができる。更に本発明の抗菌剤
は動物飼料への添加剤として、食糧を保存する目的又殺
菌剤として利用することができる。例えば、それらは水
性組成物中で、溶液１００万部当り抗生物質０．１ない
し１００部の濃度で歯科又は医科設備上の有害細菌の増
殖を阻止するために、又工業的用途としての殺菌剤、例
えば水性塗料及び製紙工程の白水中で有害細菌の増殖を
阻止するために使用することができる。

本発明の生産物は単独で若しくはサイクロセリン（ベン
チジドン）、ホスホマイシン、又はアンピンリン、セフ
ァレキシン、セフオキシチン、ノカルジシン及びイミペ
ネムのようなβ−ラクタムとの組合せで文種々の医薬製
剤中の活性成分として使用することができる。これらの
抗生物質及びそれらの相当する塩はカプセル形体又は錠
剤として、粉末又は溶液若しくは懸濁液又はエリキシル
として使用することができる。それらは経口、静脈内又
は筋肉内に投与することができる。

経口投与のための錠剤及びカプセルは単位投与形体とす
ることができ、結合剤例えばシロップ、アカシアゴム、
ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリ
ビニルピロリドン、希釈剤、例えば乳糖、砂糖、コーン
スターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊剤、例えばポ
テトスターチ又はラウリル硫酸ソーダのような湿潤剤の
ような通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は当該技
術分野で公知の方法によりコーティングすることができ
る。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、エマ
ルジョン、シロップ、エリキシルなどとすることができ
、又は水は他の適当な賦形剤で再構成するために乾燥物
として提供することもできる。そのような液体製剤はソ
ルビトールシロップ、メチルセルロース、グリコース／
砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲルのような懸濁剤、アーモンド油、分画したココ
ナツツ油のような水素添加した食用油、油性エステル、
プロピレングリコール、又はエチルアルコール、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸の
ような通常の添加剤を含むことができる。生薬は通常の
生薬用基剤、例えばココアバター又は他のグリセリドを
含むことができる。

注射用組成物はアンプルに入れた単位投与形体又は、防
腐剤を添加した多投与容′器として提供することができ
る。組成物は懸濁液、溶液、又は油性、又は水性賦形剤
中でのエマルジョンの形とすることができ、又は懸濁剤
、安定化剤及び／又は分散剤のような処方化剤を含むこ
とができる。代りに、活性成分又はその混合物を適当な
賦形剤、例えば無菌無パイロジエン水で再構成するため
に粉末の形体とすることができる。

又、組成物は鼻及び咽喉の粘膜又は気管支組織を通して
の吸収に適当な形体で製造することができ、又好便に粉
末又は液体スプレー又は吸入剤、ロゼンジ、咽喉塗布剤
の形体を取ることができる。

目又は耳へ投与するために液体又は半固体形体で個々の
カプセルとして提供することができ、又は点滴剤などと
して使用することができる。局所適用は、軟膏、クリー
ム、ローション、塗布剤、粉末等として疎水性又は親水
性基剤中に処方することができる。

又、担体の外に本組成物は、安定化剤、結合剤、抗酸化
剤、防腐剤、１滑沢剤、懸濁剤、増粘剤又は香味剤など
のような他の成分を含むこともできる。

更に抗菌活性のより広範囲のスペクトルを付与する他の
活性成分を組成物中に含ませることもできる。

動物用製剤として、組成物は例えば、長期持続性又は迅
速排泄性基剤中での乳腺用製剤として処方することもで
きる。

投与すべき量は治療を受ける患者の状態、及び患者の体
重、投与経路及び頻度に大きく、依存するが、一般的感
染には非経口投与が、消化管感染は経口投与が好ましい
。一般に毎日の経口投与は患者の体重ｋｇ当り活性成分
の約５ないし約６００■を１日当り一回又はそれ以上投
与することから成る。成人の好ましい毎日の投与量は体
重ｋｇ当り活性成分約１０ないし１２０ｎｗの範囲にあ
る。

本発明の組成物は数種の単位投与形体、例えば、固体又
は液体の経口摂取可能な投与形体で投与することができ
る。単位投与当りの組成物は液体又は固体が０．５％な
いし９９％の活性物質を含み、好ましい範囲は約１０〜
６０％である。一般に組成物は１５■ないし約１５００
■の活性成分を含むことができるが、しかしながら一般
に、約２５０■ないし１０００ｎｖの範囲の投与量を使
用するのが好ましい。非経口的投与では単位投与は、わ
ずかに酸性にした無菌水溶液又は溶液として使用する可
溶性粉末形体にある純粋化合物である。

ＣＩ＋２ 上 Ｃｌ１ｚＳｅＰｈ ＣｌＣｌ＋ ｌ−１ ■ アセトニトリル（ＩＯＷ）中、ニー・アフザリーアルダ
カニ及びエッチ・ラボボルト、ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー　４５巻、４８１７ページ、１
９８０年に記載の方法により製造した（Ｄ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルビニルグリジンメチルエステル上
の２．５５　ｇ　（１０，２ミリモル）の溶液を、アセ
トニトリル（１５Ｔｈｅ）中、９８％純度のフェニルセ
レネニルクロリド（２，２３ｇ１．１１．４ミリモル）
の攪拌している溶液に０〜５℃で１５分間にわたって滴
下添加した。冷却浴を除き、混合物を１時間攪拌した。

次いで反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロロホ
ルムと水の間で分配した。クロロホルム層を希重炭酸カ
リウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ｔＲＫ４　乾燥して３
−クロロ−４−フェニルセレネニル付加物２　（４，５
）　ｇを得た。

ｔｇｃ−シリカゲル、ヘキサン；酢酸エチＪし４：１　
、Ｒｔ　Ｏ，４３；ｎｍｒ　　（ＣＤ１７．）６３．５
３（ｒ−ＣＩ（ｚ、β−ＣＩ（）、３．８０（Ｓ、　０
ＣＩ（：ｌ）　、５．１０（ｓ、　Ｐｈ−ＣＨｚ）　、
５．２（ｄ　、α−ＣＨ）、５．５（ｄ　、ＮＨ）、７
．３０（Ｓ、バーＣＨ２）　、７．５（ｍ　、　Ｐｈ５
ｅ）。

（Ｌ）形及び（Ｄ　Ｌ）形の対応する付加物↓は、（Ｌ
）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルビニルグリシンメチ
ルエステル及び（ＤＬ）−Ｎ−ヘンシルオキシカルボニ
ルビニルグリシンメチルエステルを出発物質とする以外
同一の方法、上記ニー・アフザリーアルダカニ及びエッ
チ・ラボボルトの方法により製造した。

保持時間（ｔ　Ｒｃ）及びｎｍｒスペクトル値は下記の
遺りである。

（Ｌ）　２．　ｔ１２ｃｍシリカゲル、ヘキサン：酢酸
エチル４　：　１、Ｒｒ　−０，４３；ｎｍｒ　（ＣＤ
（Ｊ、）δ３．５３（ｍ）　、３．８０（ｓ）　、５．
１０（ｓ）　、５．２（ｄ）、５．５（ｄ）、７．３（
ｓ）、７．５（ｍ）。

（Ｄ　Ｌ）叢、ｔｆｉｃ−シリカゲル、ヘキサン：酢酸
エチル４　：　１　、　Ｒｆ＝　０．４３　；　ｎｍｒ
　（ＣＤＣ１３）６３．５３（ｍ）　、３．１３０（ｓ
）　、５．１０（ｓ）　、５．２（ｄ）、５．５（ｄ）
　、７．３（ｓ）、７．５（ｍ）　。

又、実施例１の方法においてビニルグリシン出発物質は
ウレタン形〔４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
２−クロロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル〕、ホルミル基、トリフルオロアセチル基など
のようなアミノ酸化学で利用される他のアシル形保護基
によるＮ保護体とすることもできる。又、カルボキシル
基はアルキル（エチル、プロピル、Ｌ−ブチルなど）又
はアラルキル（ベンジル、４−メトキシベンジル、３．
４−ジメトキシヘンシル、ヘンズヒドリル）エステルと
して保護することもできる。

フェニルセレネニルクロリドの代りに２−１３−１又は
４−二トロフェニル又は、２−１３−３又は４−クロロ
フェニルセレ名ニルクロリドのような電子吸引性基を含
む他のアリールセレネニルクロリドを利用することもで
きる。

反応はクロロホルム、二塩化メチレン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン及びジエチルエーテルのような二つの
反応体が少なくとも部分的に溶解するような不活性溶媒
中、−７８°ないし４０℃で１０分ないし２０時間、行
うことができる。

ＣＨ２ＳｅＰｈ 蛮 ＣＨｚＳｅ−Ｐｈ 警 Ｉ 主 Ｈｚ Ｃ ■ ｒＩ＋ Ｉ ± 四塩化炭素（３５ＴＭ）中実施例１からの付加物２（４
，５ｇ）の攪拌している溶液を一２５℃に冷却した。ウ
ェルスバソハ（Ｗｅｌｓｂａｃｈ）オゾン発生器から発
生した酸素中オゾンを上記溶液中に一２０℃で５０分間
に亘って静かにバブリングし、次いでオゾンを窒素で置
き換えた。混合物を２０℃に加温し、滴下ロートに移し
、四塩化炭素（５０Ｍ）及びピリジン（０，９３だ）の
攪拌し静かに還流している溶液に３０分間に亘って滴下
添加した。更に１時間還流後混合物を冷却し、箱型炭酸
カリウム水溶液、希塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナト−リウム上で乾燥し、濃縮乾燥した。

残留物をシリカゲル（３００ｇ）上でクロマトグラフし
、ヘキサン：酢酸エチル４：１で溶離して７４３■の生
産物土に冨む分画を得た。再クロマトグラフして純粋な
↓（３２５ｎｇ）を得た。

ｔｇｃ−シリカゲル、ヘキサン：酢酸メチル４：１、Ｒ
，＝０．４７ｉαＤ　−３９，４°（Ｃ＝２．３３　、
ＣＨ２０Ｈ）；ｎｍｒ　　（ＣＤｆｌＪ：＋）　６３．
７７（ｓ、０ＣＨ３）　、５．０７（ｄ、　Ｃα−Ｈ）
　、５．１０（Ｓ、印ｚｐｈ）、５．４７（（］、　ｄ
　、　Ｊ＝２．８、ＣＨ２＝Ｃ）　、５．７３（ｍ、　
ＮＨ）　　、７．２７（ｓ、　ＰｈＣＨ２）；ｍｓ　、
Ｍ”　　２８３　．２８５゜ （Ｌ）形及び（Ｄ、Ｌ）形の対応する化合物↓は、（Ｌ
）形又は（ＤＬ）形の出発材料を用い、実質的に、同一
方法で作られた。

（Ｌ）↓、αＤ＋３９．３°　（Ｃ＝　３．６７　、Ｃ
Ｈ，０ｆ（）、ｔｉｃ　、ヘキサン：酢酸エチル４：１
．Ｒｆ−０、４７；　ｎ、ｍ、ｒ（ＣＤα３）６３．７
７（ｓ）　、５．０７（ｄ）、５．１０（ｓ）　、５．
４７（ｄ、　ｄ）、５．７３（ｍ）　、７．２７（ｓ）
；ｍｓ、Ｍ”　２８７．２８５゜ （ＤＬ）↓、ｔｌｃ１ヘキサン：酢酸エチル４：１、Ｒ
ｔ　−０，４７；　ｎｍｒ　（ＣＤ（Ｊ３）δ３．７７
（ｓ）、５．０７（ｄ）　、５．１０（ｓ）　、５．４
７（ｄ、、ｄ）、５．７３（ｍ）、７．２７（ｓ）；ｍ
ｓ、　Ｍ’　２８３．２８５゜オゾン化反応は二塩化メ
チレン、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン、酢酸
エチルのような他の相溶性溶媒中で、−７８℃〜０°の
温度範囲で実施した。

アリールセレノキシドを形成するために、オゾンの代り
に他の酸化剤を使用することができる。

これらには水性メタノール中退ヨーソ酸ナトリウム、水
性アセトン又は水性テトラヒドロフラン中過酸化水素、
二塩化メチレン、クロロホルム、又はテトラヒドロフラ
ン中ｍ−クロロ過安息香酸が含まれる。

酸化セレン（オレフィン形成）反応はｌ、２−ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルのような四塩
化炭素以外の不活性溶媒中、６０℃ないし、１００℃、
好ましくは８０°±１０゜の温度で実施することができ
る。

実施例３ −（Ｄ）−３−クロロビニルグリシン塩酸塩１； ↓ ＣＩ□ ＩＣ Ｈ 工 ６規定塩酸（１３ｆ１１）中化合物↓（３２０■）の攪
拌している溶液を１時間にわたって攪拌しながら静かに
還流した。混合物を冷却し、クロロホルムで抽出した。

水相を活性炭で処理し、無色の濾液を濃縮乾燥した。残
留物を水に溶解し、再濃縮乾燥し、アセトンですりつぶ
して）を無色の結晶性固体物（１５４■、７８％）とし
て得、ｍ、ｐ。

〉２５０°、αｏ　　１１４°　（Ｃ＝］、８０、Ｈ２
Ｏ）であった。

ｎｍｒ　（ＤｚＯ）　　δ４．８Ｂ（Ｓ、　Ｃα−１（
）　、５．７Ｈｄ、　ｄ　。

Ｊ＝３．６．　ＣＨｚ＝Ｃ）、ｍｓ（ＴＭＳ）、Ｍ”　
２７９．２８１；ｔｊ！ｃ、シリカゲル、酢酸エチル：
ｎ−プクノール：酢酸：水　１：１：１：１．Ｒｒ−０
，５２゜元素分析ＣｌＨ６ＮＯ２α、　ｌＩｃ１として
計算計算値：Ｃ：２７．９３；Ｈ，４，１０；Ｎ；８．
１４゜実測値：　Ｃ：　２８．０７　、　Ｈ１４，１２
；Ｎ；８．２９゜（Ｌ）形及び（Ｄ、Ｌ）形の対応する
化合物ｌは実質的に同一方法で作られた。

（Ｌ）　５、ｍ、ｐ、　＞　２５０°、αＤ＋１１０”
（Ｃ＝　１．８０　、Ｈ２Ｏ）　；ｎｍｒ　（０２０）
６４．８８（ｓ）　、５．１７（ｄ、　ｄ　、　Ｊ＝３
．６）、ｍｓ　（ＴＭＳ）　２７９．２８１゜ｔｉｃ−
シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ブタノール：酢酸：水　
１：１：１：１、Ｒｒ＝０．５２；′　元素分析Ｃ４Ｈ
６Ｎ０□ＨＣＩとして計算計算値：Ｃ１２７，９３；Ｈ
１４，１０；Ｎ、　８．１４実測値：　ｃ、　２８．４
７　；Ｈ，４，１０；Ｎ、　８．３１（ＤＬ）５、ｎｍ
ｒ（０２０）δ４．８８（ｓ）　、５．７Ｈｄ、　ｄ　
。

Ｊ＝３．６）ｍｓ（ＴＭＳ）Ｍ”　２７９．２８１；ｔ
ｉｃ−シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ブタノール：酢酸
：水　１：１：１：１、Ｒｒ−０，５２゜ 遊離アミノ酸（Ｄ、Ｌ及びＤＬ）６はメタノール（４諏
）中温酸塩５（１００■）の溶液にプロピレンオキシド
（１ｍ）を添加することにより得られ、２０〜２５℃に
１時間抜濃縮乾燥して白色固形残留物として工を得る。

又、保護基の除去は臭化水素を飽和した酢酸又はトリフ
ルオロ酢酸又は３〜６規定臭化水素水溶液に２０°〜５
０°で１〜２４時間保つことにより行われる。

Ｈ２ Ｃ 基 二塩化メチレン（１だ）中２−フルオロアク。

レインユ（ディー・ブトラス（Ｊ、Ｂｕｄｄｒｕｓ）、
エフ・ナーデル（Ｆ、Ｎｅｒｄｅｌ）、ビー・ヘンチェ
ル（Ｐ。

１１ｅｎｔｓｃｈｅｌ）、ディー・クラマン（Ｄ、ＫＩ
ａｍｍａｎ）　、５−トラヒドロン・レクース、５３７
９ページ、１９６６年に記載の方法で製造）の溶液を二
塩化メチレン（８Ｄｌ＞中４．４′−ジメトキシベンズ
ヒドリンアミン（２゜０２５ｇ、９．２５ミリモル）の
攪拌している溶液に添加した。新しく粉砕した４Ａ分子
ふるい（１，６ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間攪
拌した。トリメチルシリルシアニド（１，１５ｇ、１１
．６ミリモル）を添加し、混合物を２．５時間攪拌した
。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾燥して工を粘稠な黄色
油状物（３ｇ）として得た（ｔ　＃　Ｃ−シリカゲル、
二塩化メチ１７９１％アセトン、Ｒ，＝０．６６）。

二塩化メチレンの代りに、クロロホルム、１゜２−ジク
ロロエタン、テトラヒドロフランのような他の適当な溶
媒、４．４′−ジメトキシヘンズヒドリルアミンの代り
にベンズヒドリル−又は３゜４−ジメトキシベンジルア
ミンのような他の酸水解可能なアミンを利用することが
できる。反応温度は０ないし４０°、反応時間は１ない
し２４時間の範囲にある。

（ＤＬ）−３−フルオロビニルグリシンエ Ｃ ｌ ユ ６規定塩＃（３３だ）中化合物主（２，７ｇ）の溶液を
２．５時間にわたって攪拌し静かに還流した。

混合物を冷却し、水を添加し、得られる混合物を二塩化
メチレンで抽出した。水層を活性炭で処理し、無色の濾
液を濃縮乾燥した。アセトンで磨砕してクリーム色固形
物（７５０■）を得た。７鍼の水を添加した一部分５０
０■をダウエックス５０Ｗｘ４　（Ｈ”サイクル）イオ
ン交換樹脂のカラム（２×１２ｃＩＴｌ）にかけた。水
（５０（ｌｅ）次いで水中３％ピリジン（３７５７ｍ）
で溶離し、濃縮乾燥してフルオロビニルグリシン９（２
６５■）を白色固形物とし、て得、ｔβＣ１酢酸エチル
：ｎ−ブタノール：酢酸：水　１：１：０．５：０．５
、Ｒｔ　＝　ｏ、　３８（単一スポット）であった。ア
セトン：水から再結して１９０■の透明な長斜方形板状
昆を得、ｍ、ｐ、　２１０°　（分解）であった。

ｎｍｒ　（０２０）　　δ４．５０（ｄ、　ＪｌｌＦ＝
２６　、Ｃα−１１）　、４．７４（ｄ、　ｄ　、　Ｊ
ＩＩ、＝４、ＪＨＦ＝２５、トランスＣ）１．ＣＦ）、
５．２８（ｄ、　ｄ　、　ＪＨｏ−４、ＪＨＦ＝８、シ
スＣ）ｌ＝ｃＰ）、ｍｓ（ＴＭＳ）Ｍ”　＝　２６３゜ 元素分析、ＣａＨｂＮＯｔＦとして計算計算値：Ｃ，４
０，３４；Ｈ２Ｓ、０８゜Ｎ：１１．７６、Ｆ１５．９
５゜ 実測値：Ｃ１４０，３８；　Ｈ，５，０６；Ｎ：　１１
．７２　：Ｆ：　１６．０２゜他の脱保護の条件は酢酸
又はトリフルオロ酢酸中飽和臭化水素若しくは３〜６規
定臭化水素、２０〜５０℃陽１〜２４時間を含む。

実施例６ ントリフルオロアセテート ＣＩ２ Ｉ（ ＋１０ 圭 アセトニトリル（１，５ＴＭ）及び水（１，５篇）中（
１−）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルノルバリンＮ
−ヒドロキシスクシンイミドエステル上立（１００■）
（シー・ダブリュー・アンダージン（Ｃ９Ｗ、Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ）、リュー・イー・ジンマーマン（Ｊ、Ｅ、Ｚ
ｉｍｍｅｒｍａｎ）及びエフ・エム・カラハン（Ｆ、Ｍ
。

１８３９ページ、１９６４年に記載の方法により製造）
及び（Ｌ）３−クロロビニルグリジン塩酸１（５５■）
の２０〜２５℃で攪拌している溶液に８０■の粉末重炭
酸ナトリウムを添加した。混合物を２時間攪拌し、濃縮
してアセトニトリルを除去した。飽和リン酸二水素ナト
リウム水溶液（２０Ｖ）を添加し、混合物を酢酸エチル
で５回抽出した。酢酸エチル抽出液を水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮乾燥して、（Ｌ、Ｌ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルノルバリル３−クロロビニルグリシン（１１５■）を
得、ｔｌｃ−シリカゲル、クロロホルム：アセトン：酢
酸　８５：１５：５、Ｒｆ＝０．４３であった。後者に
４ＴＭのｌ：１トリフルオロ酢酸：二塩化メチレンを０
°で添加した。

５分後冷却浴を除き、４０分後、混合物を乾燥した。残
留物を水に溶解し、後者溶液を活性炭処理し、無色濾液
を凍結乾燥して（Ｌ、　　Ｌ）−ノルバリル３−クロロ
ビニルグリシントリフルオロアセテ−１−１±（８０■
）を白色粉末として得、ｔｌｃ一シリカゲル、ｎ−ブタ
ノール：酢酸エチル：酢酸：水　１：１：０．５：０．
５、Ｒ，＝０．５３であった。

ｎｍｒ　（ＪＯ）　　６０．９７（ｔ、　Ｊ＝６　、Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−）、１．４０（ｍ。

ｃＨａｃｕｚ−）、１．８２（ｍ、　ＣＨ３Ｃ■ｚ−Ｃ
Ｈｚ−）、４．００（ｔ、　Ｊ＝６、−ＣＨ２−ＣＩ−
）　、５．２２（ｓ、　−Ｃ−Ｊｌ−Ｃ−ｃｌ）　、５
．４５（ｄ、ＪＨＨ＝２、ト１ランスＣＨ＝ＣＩＪ）　
、５．５５（ｄ、　Ｊ、、−２シスＣＨ＝ＣＣ１）　、
’ｍｓ（ＦＡＢ）Ｍ”　＋Ｈ＝２３５．２３７゜実質的
に同一の方法を用いて（Ｄ）−３−クロロビニルグリシ
ン及び（ＤＬ）−３−クロロビニルグリシンの（Ｌ）ノ
ルバリルペプチドが製造され、これらは（Ｌ、Ｌ）ジペ
プチドと同じ質量フベクトルを持つ。それぞれのｎｍｒ
スペクトルは（Ｌ、Ｄ）ジペプチドではδ５．２７に単
一線５．２２の代りであり、（Ｌ、ＤＬ）ジペプチドで
は５．２２及び５．２７に単一線であるのを除いて同一
である。（Ｌ、　Ｄ）ジペプチドの上記溶媒系における
ｌ！ｃの保持時間は０．４７であり、（Ｌ。

ＤＬ）　ジペプチドは、Ｒｒ＝０．４７及び０．５３の
２成分を示した。

（Ｌ、Ｄ）土工（Ｘ＝α）　、ｔｊｌ！ｃ−シリカゲル
、ｎ−ブタノール：酢酸エチル：酢酸：水　１：ｔ：ｏ
、ｓ：ｏ、ｓ、Ｒｔ　＝　０．４７　、ｎｍｒ　（Ｄ２
０）　　δ０．９７（ｔ）　、１．４０（ｍ）　、１．
８２（ｍ）　、４．００（ｔ　）、５．２７（ｓ）　　
、　５．４５（ｄ）　　、　５．５５（ｄ）　　、　ｍ
ｓ（ＦＡＢ）Ｍ”　　ｊＨ＝２３５．２３７　。

（Ｌ、ＤＬ）土工（Ｘ＝ｃｌ）　、ｔｊ２ｃｍシリカゲ
ル、ｎ−ブタノール：酢酸エチル：酢酸：水　１：１　
：　０．５　：　０．５、Ｒｔ　＝０．４７．０．５３
゜ｎｍｒ（Ｄ２０）６０．９７（ｔ）　、１．４０（ｍ
）　、１．８２（ｍ）　、４．００（ｔ）　、５．２２
（ｓ）　、５．２７（ｓ）　、５．４５（ｄ）　、５．
５５（ｄ）、ｍｓ（ＦＡＢ）Ｍ”　＋Ｈ＝２３５．２３
７゜又上記方法により（Ｄ）、（Ｌ）及び（ＤＬ）３−
フルオロビニルグリシン及び（Ｄ）、（Ｌ）及び（ＤＬ
）３−ブロモビニルグリシンの（Ｌ）ノルバリルペプチ
ドが製造され、以下に記述する。

（Ｌ、Ｄ）土工（Ｘ＝Ｆ）　、ｔｊ！ｃ−シリカゲル、
ｎ−ブタノール：酢酸エチル：酢酸：水　１：１：０．
５：０．５、Ｒｒ＝０．４８、ｍ、ｓ　　（ＦＡＢ）Ｍ
’　＋Ｈ＝２１９゜ （１−、Ｔ）Ｉ−）土工（Ｘ＝Ｆ）　、ｔｉｃ−同一系
、Ｒｆ　＝０．４．８．０．５　１ｍｓ　　（ＦＡＢ）
ｍ”　　＋Ｈ＝０アセテート （Ｌ、ＤＬ）−ノルバリル−３−フルオロビニルグリシ
ントリフルオロアセテート（１０Ｅｚｗ）をゾルハソク
ス（Ｚｏｒｂａｘ）　ＯＤ　ＳカラムのＨＰ　Ｌ　Ｃと
水で溶離することにより、（Ｌ、　　Ｌ）及び（Ｌ。

Ｄ）ジアステレオマーに分離した。（Ｌ、　　Ｌ＞ジア
ステレオマーは３分の保持時間を持つ。（Ｌ　。

Ｄ）ジアステレオマーは４分の保持時間を持つ。

立体化学的検討課題は（Ｌ、Ｌ）及び（Ｌ、Ｄ）−ノル
バリル−３−クロロビニルグリシンの類似性に基づいて
いた。

（Ｌ、Ｌ）ジアステレオマーはｔｆｆｃ　　（シリカゲ
ル、酢酸エチル：ｎ−ブタノール：酢酸；水に１　：０
．５　：０．５）上でわずかにより移動し易く、寒天希
釈法での抗菌活性がより強い。（実施例１１参照） ニルグリシン （Ｌ、Ｌ）−ノルバリル−３−フルオロビニルグリシン
（５０■）を６規定塩酸（４Ｔｈｌ）中、１１０℃で２
４時間攪拌し、混合物を濃縮乾燥した。残留物、（Ｉ７
）−ノルバリン及び（Ｌ）−３−フルオロビニルグリシ
ン 用薄層クロマトグラフ（溶媒系、酢酸エチル：ｎ−ブタ
ノール：酢酸：水　１　：　１　：　１　：　１）によ
りその成分に分離した。より極性のハンド（ｔＪＶ可視
度）を掻き取り、８０％アセトニトリル：水で吸着剤か
ら溶離し、濾液を減圧下で濃縮乾燥した。残留物を水に
溶解した。溶液を活性炭で処理し、濾過し、濾液を凍結
乾燥して（１−）−３−７ルオロビニルグリジンを無色
固形物として得、ｔ７！ｃ　、酢酸エチル：ｎ−ブタノ
ール：酢酸：水１：１：１：１、Ｒ，−０．５２及びｍ
ｓ（ＴＭＳ）Ｍ″″−２６３であった。

（Ｌ．Ｄ）−ノルバリル−３−フルオロビニルグリシン
を同様に処理してＤ−３−フルオロビニルグリシルを得
、Ｒ，−０．５２（同一系）及びｍｓ（ＴＭＳ）Ｍ”　
＝２　６　３であった。

実施例９ （ＤＩ３−ブロモビニルグリシン 実施例１の方法により　（Ｄ）　−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルグリシンメチルエステルを〇ーニトロフェニ
ルセレネニルプロミドと反応させることにより、（ＤＩ
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−
４−〇ーニトロフェニルセレネニル酪酸メチルエステル
を得る。この中間体を実施例２及び３の方法により処理
してＤ−３ブロモビニルグリシン塩酸塩を得る。

（Ｌ）−及び（Ｄ，Ｌ）−３−プロモビニルグリシン塩
酸塩は同様に製造される。

災皇豊上立 エム・ポダンスキー（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ）　、ワイ
・ニス・タラウスナー（Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ）　
　及びエム・ニー・オンデティ（Ｍ．＾．Ｏｎｄｅｔｔ
ｉ）　、ヘブチド・シンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）　、ジェー・ウィリー・アンド・サン
ス（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ）（　二．：ｘ
．　−　・ヨーク（ＮｅｗＹＯＲＫ）　）　　１　９　
７　６年刊に記載の適当な標準のペプチド合成法を利用
し、次の代表的な（Ｌ）、（Ｄ）及び（ＤＬ）３ｒクロ
ロビニルグリシン、３−フルオロビニルグリジン及び３
−ブロモビニルグリシンのペプチドが製造される。

Ｌ−メチオニル−３−ハロビニルグリシンし一アラニル
ー３ーハロビニルグリシンＬ−ハリルー３−へロビニル
グリジン Ｌーロイシン−３−ハロビニルグリシンし一ノルロイシ
ルー３ーハロビニルグリシンＬ−２−アミノｎ−ブタノ
イル−３−ハロビニルグリシン Ｌ−アルギニル−３−ハロビニルグリシングリシルー３
−ハロビニルグリシン Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリル−３−ハロビニルグリ
シン Ｌ−アラニル−Ｌ−ノルバリル−３−ハロビニルグリシ
ン Ｌ−メチオニル−Ｌ−ノルバリル−３−ハロビニルグリ
シン 実１％＠ｌｚ 代表的な３−ハロビニルグリシン及びそのアミノ酸結合
体につき、寒天希釈法（アンチミクロビアル・エージェ
ンッ・アンド・ケモテラピー（八ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ　　八ｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ）　　１９７９年（５月）、６７７〜６８３ペ
ージ及び、６８４〜６９５ページに記載の拮抗物質無添
加培地測定法の変法により抗菌活性を試験した。測定し
た化合物には（Ｌ）及び（Ｄ）−３−クロロビニルグリ
ジン（ＨＣｌ塩）、（Ｌ）ノルバリル−（Ｌ）、（Ｄ）
　及び（ＤＬ）−３−クロロビニルグリシン（ＣＦ３Ｃ
ＯＯＨ塩）、及び（Ｌ）ノルバリル−（Ｌ）、（Ｄ）及
び（ＤＬ）−３−フルオロビニルグリジン（ＣＦ３ＣＯ
ＯＨ塩）が含まれる。

１１株の病原細菌の代表的中に対する代表的な構造式Ｉ
の化合物の抗菌活性を次の第１表に示す。

最も活性のある化合物はＬ−ノルバリル−Ｌ−３−クロ
ロビニルグリシン及びＬ−ノルバリル−３−フルオロビ
ニルグリジンであり、それぞれ試験菌１１株中日株及び
１１株中日株に対して活性を示した。

又Ｄ−３−クロロビニルグリシンはスタフィロ分配比が
１に近い強力な不可逆的阻害剤である。

又、Ｌ−３−クロロビニルグリシンはスタフィアラニン
ラセマーゼを阻害する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン、Ｒ＾１はＨであり、Ｒ＾２はＨ
   又はα−アミノ酸アシル基又はジペプチドアシル基、並
   びにそのＤ、Ｌ立体異性体及びラセミ体から選ばれ、化
   合物がラセミ体の場合Ｘがαであり、Ｒ＾１及びＲ＾２
   が共にＨの場合を除く。）の抗菌活性を持つ化合物。 ２、Ｒ＾２はＨ、ノルバリル基、ノルロイシル基、メチ
   オニル基、バリル基、ロイシル基、２−アミノ−ｎ−ブ
   タノイル基、アルギニル基、リジル基、フェニルアラニ
   ル基、セリル基、トリプトファニル基、３−フルオロビ
   ニルグリシル基、３−クロロビニルグリシル基、ノルバ
   リル−ノルバリル基、メチオニル−ノルバリル基、又は
   ノルロイシル−３−クロロビニルグリシル基より選ばれ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素であり、不斉炭素原子はＤ
   配置である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、ＸはＣｌである特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ５、Ｒ＾２はα−アミノ酸アシル基又はジペプチドアシ
   ル基であり、不斉炭素原子はＬ配置である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＾２はＬ−ノルバリル基である特許請求の範囲第
   ５項記載の化合物。 ７、ＸはＣｌ又はＦである特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 ８、Ｒ＾２はＬ−ノルバリル基、ＸはＣｌであり、又不
   斉炭素原子はＬ配置である特許請求の範囲第５項記載の
   化合物。 ９、受容し得る医薬的担体中に次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン、Ｒ＾１はＨであり、Ｒ＾２はノ
   ルバリル基、メチオニル基など、並びに、そのＤ、Ｌ立
   体異性体、及び、そのラセミ体から選ばれる。）の化合
   物を含む、医薬組成物。 １０、サイクロセリン、ベンチジトン、ホスホマイシン
   、アンピンリン、セファレキシン、セホキシチン、ノカ
   ルジシン、イミペネム、又はそれらの混合物から選ばれ
   る他の抗菌剤との組合せで特許請求の範囲第９項記載の
   組成物を含む医薬組成物。