JPH0528720B2 - - Google Patents
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Description
産業上の利用分野
本発明はβ−ラクタマーゼ阻害剤に関する。
より詳細には本発明は６−αおよび６−β−
（ヒドロキシメチル）−ペニシラン酸または−ペニ
シラン酸ベンジル１，１−ジオキシドのアミノ酸
エステル類、それらの薬学的に受容される塩類に
関する。 これらの化合物のあるものはそれ自体で抗菌作
用を有するか、それらの真価はβ−ラクタマーゼ
阻害剤としての作用にある。かくしてそれらは慣
用β−ラクタム抗生物質（ペニシリンならびにセ
フアロスポリン）と組合めて、β−ラクタマーゼ
酵素を産生することによつてβ−ラクタム抗生物
質に対し耐性もしくは部分的に耐性を示す微生物
に対して使用される。 従来の技術 関連化合物すなわちペニシリン酸１，１−ジオ
キシドとインビボで加水分解されるそのエステル
類（詳細はバーチ、米国特許第4234579号明細書
参照）およびスルバクタムのビス−メタンジオー
ルエステル（詳細はビツクハン、米国特許第
4309347号明細書参照）、多様な６−αおよび６−
β−ヒドロキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドとそのエステル類（詳細はケロツグ、欧
州特許出願第84945号参照）は細菌感染の治療上
有用なβ−ラクタム抗生物質として既に記載され
ている。ペニシリンとペニシラン酸１，１−ジオ
キシドとの抗菌活性なメタンジオールのビス−エ
ステル類、（詳細はビツクハン、米国特許第
4342772号明細書参照）も又記載されている。タ
ランピシリン（USANによる一般名）、アンピシ
リンの1H−イソベンゾフラン−３−オン−１−
イルエステルおよびアンピシリンの（５−メチル
−１，３−ジオキソール−３−オン−４−イル）
メチルエステル（詳細は坂本ら、米国特許第
4342693号明細書参照）は本発明において特に重
要な２つのインビボで加水分解されるエステル基
を例示している。 英国特許出願第2076812号は次式 〔式中、RXはカルボキシ基および保護カルボ
キシ基からなる群から選ばれ、RYはヒドロキシ
基、エーテル化されたヒドロキシ基（RZＯ−で
表わされる）およびエステル化されたヒドロキシ
基（たとえば、RZCOO−で表わされる）よりな
る群から選ばれ、さらにRZは任意に置換した炭
化水素基、であつて、文言上無数の化合物を限定
する〕のβ−ラクタマーゼ阻害化合物を広範に公
開している。 RZが１−アミノアルキル基であるエステル類
は周知の方法では生成されず、生成されても安定
ではなく、RZの定義がアミノ、アルキルアミノ
もしくはジアルキルアミノ基を含むことは考えら
れない。 問題を解決するための手段 本発明は、次式 または ［式中、ｘは０または２であるが、R1がベン
ジル以外の場合はｘは２であり；R1は水素また
はベンジルであり；Ｒはグリシル、Ｎ−メチルグ
リシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニル、１−アミ
ノ−１−メチルプロピオニル、Ｌ−バリル、Ｌ−
スレオニル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−セリル、Ｌ−プ
ロリル、Ｌ−リシル、Ｌ−フエニルアラニル、Ｌ
−グルタミニル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリル、
あるいは、R1がベンジルの場合、それらのＮ−
ベンジルオキシカルボニル誘導体である］の化合
物およびそれらの薬学的に受容される酸付加塩、
もしくは R1が水素原子であるそれらの薬学的に受容し
うる陽イオン塩に関する。 基Ｒが不斉炭素原子を含む場合、式（）およ
び式（）の各々が二つの異なるジアステレオマ
ー（エピマー）を呈することを当業者は理解でき
るであろう。天然アミノ酸に関して立体配置の観
点によれば、これらのエピマーの対の側鎖をＤ−
立体配置もしくはＬ−立体配置にあると言う。置
換基Ｒはたとえば次式
（ヒドロキシメチル）−ペニシラン酸または−ペニ
シラン酸ベンジル１，１−ジオキシドのアミノ酸
エステル類、それらの薬学的に受容される塩類に
関する。 これらの化合物のあるものはそれ自体で抗菌作
用を有するか、それらの真価はβ−ラクタマーゼ
阻害剤としての作用にある。かくしてそれらは慣
用β−ラクタム抗生物質（ペニシリンならびにセ
フアロスポリン）と組合めて、β−ラクタマーゼ
酵素を産生することによつてβ−ラクタム抗生物
質に対し耐性もしくは部分的に耐性を示す微生物
に対して使用される。 従来の技術 関連化合物すなわちペニシリン酸１，１−ジオ
キシドとインビボで加水分解されるそのエステル
類（詳細はバーチ、米国特許第4234579号明細書
参照）およびスルバクタムのビス−メタンジオー
ルエステル（詳細はビツクハン、米国特許第
4309347号明細書参照）、多様な６−αおよび６−
β−ヒドロキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドとそのエステル類（詳細はケロツグ、欧
州特許出願第84945号参照）は細菌感染の治療上
有用なβ−ラクタム抗生物質として既に記載され
ている。ペニシリンとペニシラン酸１，１−ジオ
キシドとの抗菌活性なメタンジオールのビス−エ
ステル類、（詳細はビツクハン、米国特許第
4342772号明細書参照）も又記載されている。タ
ランピシリン（USANによる一般名）、アンピシ
リンの1H−イソベンゾフラン−３−オン−１−
イルエステルおよびアンピシリンの（５−メチル
−１，３−ジオキソール−３−オン−４−イル）
メチルエステル（詳細は坂本ら、米国特許第
4342693号明細書参照）は本発明において特に重
要な２つのインビボで加水分解されるエステル基
を例示している。 英国特許出願第2076812号は次式 〔式中、RXはカルボキシ基および保護カルボ
キシ基からなる群から選ばれ、RYはヒドロキシ
基、エーテル化されたヒドロキシ基（RZＯ−で
表わされる）およびエステル化されたヒドロキシ
基（たとえば、RZCOO−で表わされる）よりな
る群から選ばれ、さらにRZは任意に置換した炭
化水素基、であつて、文言上無数の化合物を限定
する〕のβ−ラクタマーゼ阻害化合物を広範に公
開している。 RZが１−アミノアルキル基であるエステル類
は周知の方法では生成されず、生成されても安定
ではなく、RZの定義がアミノ、アルキルアミノ
もしくはジアルキルアミノ基を含むことは考えら
れない。 問題を解決するための手段 本発明は、次式 または ［式中、ｘは０または２であるが、R1がベン
ジル以外の場合はｘは２であり；R1は水素また
はベンジルであり；Ｒはグリシル、Ｎ−メチルグ
リシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニル、１−アミ
ノ−１−メチルプロピオニル、Ｌ−バリル、Ｌ−
スレオニル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−セリル、Ｌ−プ
ロリル、Ｌ−リシル、Ｌ−フエニルアラニル、Ｌ
−グルタミニル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリル、
あるいは、R1がベンジルの場合、それらのＮ−
ベンジルオキシカルボニル誘導体である］の化合
物およびそれらの薬学的に受容される酸付加塩、
もしくは R1が水素原子であるそれらの薬学的に受容し
うる陽イオン塩に関する。 基Ｒが不斉炭素原子を含む場合、式（）およ
び式（）の各々が二つの異なるジアステレオマ
ー（エピマー）を呈することを当業者は理解でき
るであろう。天然アミノ酸に関して立体配置の観
点によれば、これらのエピマーの対の側鎖をＤ−
立体配置もしくはＬ−立体配置にあると言う。置
換基Ｒはたとえば次式
【式】もしくは
【式】
で表わされる。置換基Ｒがα−水素原子を持たな
い基を表わす場合、別法による立体化学的名称で
あるＲ−立体配置およびＳ−立体配置が便利であ
る。たとえば
い基を表わす場合、別法による立体化学的名称で
あるＲ−立体配置およびＳ−立体配置が便利であ
る。たとえば
【式】もしくは
【式】
である。
単独のジアステレオマーを最終生成物として望
む場合、出発物質として光学的に純粋なアミノ酸
を用いることが好都合であり、目的物質から分離
される物質の処理工程（たとえばカラムクロマト
グラフイ法による）をすべての工程の最後の段階
でさけることができる。 薬学的に受容しうる酸付加塩は、これだけに限
定されるのではないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン
ン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸およびメタンスルホン酸との
塩である。薬学的に受容しうる陽イオン塩はこれ
だけに限定されるのではないが、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、Ｎ，N′−ジベンジルエタ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミ
ン）およびジエタノールアミンである。生理的条
件下で加水分解するエステルに関しては度々“プ
ロードラツグ”として度々参照されるこれらのエ
ステルに帰する。それらのエステル類は薬学的に
受容しうる塩類と同様にペニシリン技術上では周
知であり一般的なものとなつている。これらのエ
ステル類は一般に経口吸収を高めるために用いる
が、ある場合には、β−ラクタマーゼ活性を有す
る本来の酸にインビボで加水分解される。 Ｒの好適な基は、グリシル、Ｄ−およびＬ−ア
ラニル、Ｌ−バリル、Ｌ−スレオニル、Ｌ−セリ
ル、Ｌ−プロリル、Ｌ−リジル、Ｌ−グルタミニ
ル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリル。 作 用 式（）および式（）の化合物はβ−ラクタ
マーゼ酵素の阻害剤として有用であり、これらの
化合物はβ−ラクタム抗生物質（ペニシリンとセ
フアロスポリン）の活性を高める。特にβ−ラク
タム抗生物質を破壊するか部分的に破壊する酵素
（β−ラクタマーゼ）を産生してβ−ラクタム抗
生物質に抵抗するか部分的に抵抗するそれらの微
生物に対する活性を高める。 このようにして、β−ラクタム抗生物質の活性
の抗菌スペクトルが拡大される。 β−ラクタム抗生物質は抗菌剤の分野で最も周
知で広く用いられている。これらの化合物は２−
アゼチノン（β−ラクタム）環を構成する骨核が
特徴的である。その骨核が接触したチアゾリジン
環を含む場合、その化合物は通常ペニシリンを指
しその骨核が接触したジヒドロチアジン環を含む
場合、その骨核はセフアロスポリンを指す。本発
明の化合物は一般にβ−ラクタム抗生物質の活性
を高るのに効果的である一方、臨床上、確立して
使用されている下記ペニシリンもしくはセフアロ
スポリンとそれらとの組合せが好ましい使用方法
であることが見出された： すなわちアモキシシリン、アンピシリン、アパ
ラシリン、アゾロシリン、アズスレオナム、バカ
ンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンイ
ンダニル、カルベニシリン、フエニル、セフアク
ロール、セフアドロキル、セフアロラム、セフア
マンドール、セフアマンドール、ナフエート、セ
フアパロール、セフアトリジン、セフアゾリン、
セホニシド、セクメノキシム、セホデシム、セホ
ペラゾン、セホラニド、セホタキム、セホチア
ム、セホテタム、セホキチン、セフスロジン、セ
クタジジン、セフテイゾキム、セフトリアコン、
セフロキム、セフアセトリル、セフアレキン、セ
フアログリシン、セフアロリジン、セフアロチ
ン、セフアピリン、セフアラジン、シクラシリ
ン、エピシリン、フラズルシリン、ヘタシリン、
レボプロピルシリン、メシルリナム、メズロシリ
ン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フエネチシリ
ン、ピペラシリン、ピルベニシリン、ピパムピシ
リン、サルモキシリン、サルピシリン、サンシリ
ン、タランピシリンおよびチカルシリンおよびそ
の薬学的に受容しうる塩類。 これらのβ−ラクタム剤に関し使用されている
名称は、一般にUSAN、すなわちアメリカ合衆
国採用名称である。アンピシリンもしくはアンピ
シリン誘導体との結合、アモキシシリンもしくは
アモキシシリン誘導体との結合もしくはセホペラ
ゾンとの組合せが最適である。 本発明における化合物をβ−ラクタム抗生物質
とは分離して投与しうるが、組合せた剤型が最適
である。その薬学的組成物は経口もしくは非経口
的用途のどちらにおいても、式（）もしくは式
（）のβ−ラクタマーゼ阻害剤とβ−ラクタム
抗生物質の重量比は１：３から３：１までの範囲
からなることができ全量で一度かまたはより一般
的には数回の用量でヒトの細菌感染を治療するの
に十分である。 本発明の式（）あるいは式（）のこれらの
化合物において、R1が水素原子である場合、６
−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ルとα−アミノ酸から連続した工程によつて通常
は製造される。出発物質であるα−アミノ酸が第
１あるいは第２級アミノ基を含まない場合、グア
ニジノ基を含まない場合および置換基のカルボニ
ル基を含まない場合（グルタミン酸の４−カルボ
キシ基のようなもの）、α−アミノ酸を直接に使
用できる。しかしながら、第１あるいは第２級ア
ミノ基やグアニジノ基のようなものは、もし存在
するなら保護型望ましくはベンジル−オキシカル
ボニル（カルボベンゾキシ）誘導体になすべきで
あり、ある置換基のカルボキシは望ましくはベン
ジルエステルとして保護すべきである。 下記記載の直接結合法(A)は、ベンジルオキシカ
ルボニルエステルとして保護しうる自由な水酸基
を有している場合に望ましいので、用いられる。
本発明において用いられている保護されたα−ア
ミノ酸は式R12−OHにおいてR12が上記で規定さ
れたような場合に包含される。 本発明で要求されるα−アミノ酸は広く一般的
に有用なものであるか、もしくはしばしば既に保
護型において文献に記載されている方法によるも
のである。第１級もしくは第２級アミノ基か、水
酸基かもしくはグアニジノ基をベンジルオキシカ
ルボキシ基で保護する必要がある場合、本保護は
技術的に周知の方法に従つて、例えば溶液中の反
応でα−アミノ酸のアミノ基もしくはグアニジノ
基に対して実質的に１モル等量のベンジルオキシ
カルボニルクロリド（もしくは別名カルボベンゾ
キシクロリドもしくはベンジルクロロホルメート
である）と未保護のアミノ酸を処理することによ
つて行なわれうる。水酸基を保護する場合は、更
にもう等モル量のベンジルクロロホルメートを等
モル量の第３級アミン（例えばトリエチルアミン
もしくはピリジン）と共に使用する。ベンジルエ
ステルとして保護された置換カルボキシ基を含む
α−アミノ酸は望ましくはα−アミノ酸部位の適
切な前駆物質から標準方法によつて製造される。
例えば４−ベンジルオキシ−カルボニル−２−ア
ミノ酪酸はHOOCCH2CH2CHOから最初にベン
ジルエステルを形成し、次いでステツカーの合成
法を応用してアルデヒド基を目的のアミノ酸に変
換する。 次の単位工程の多様な組合せが上記出発物質を
目的生成物（）および（）においてR1が水
素原子の場合への段階的な変換に対して応用され
る。 (A) α−アミノ酸もしくは保護アミノ酸（上記で
論述した）の６−ヒドロキシメチルペニシラン
酸ベンジル、その１−オキシドもしくはその
１，１−ジオキシドの水酸基との直接的結合、
もしくは (B) 前述の６−ヒドロキシメチルペニシラン酸ベ
ンジル、その１−オキシドもしくはその１，１
−ジオキシドのトリフルオロメタンスルホニル
エステルを経て遂行される前述の結合、もしく
は (C) β−ラクタムスルフアーのスルホキシド（１
−オキシド）もしくはスルホン（１，１−ジオ
キシド）への酸化；もしくは１−オキシドの
１，１−ジオキシドへの酸化； (D) 水素化分解によるベンジルエステルおよびア
ミノ基、水酸基もしくはアミジノ保護基の除去
および (E) ６−αの立体化学が所望される場合、６−β
置換体の６−α体への転位。 単位工程(E)は単位工程(C)の後の段階で遂行され
る。そして単位工程(D)は結合(A)もしくは(B)の後に
明らかに遂行される。そして望ましくは最後の段
階として行なわれる。生成物（）もしくは
（）の側鎖がチオエーテル硫黄を含む場合、酸
化(C)は結合(A)もしくは(B)に先行して遂行される。
側鎖がスルホン基を含む場合、側鎖の必要な酸化
は慣用的に結合の後に行なわれる。即ちβ−ラク
タムの硫黄の酸化と同時に行なわれる。６−β化
合物（）の場合の通常の好都合な順序は(B)(C)
(D)、(C)(B)(D)もしくは(C)(A)(D)である。６−α化合
物
（）の場合の通常の好都合な順序は(C)(E)(A)(D)で
ある。 種々のこれらの工程段階に於て、６−α−ブロ
モー６−β（ヒドロキシメチル−ペニシラネート
もしくは６−β−ブロモ−６−α−（ヒドロキシ
メチル）ペニシラネート誘導体は単位工程(A)もし
くは(B)に従つてアミノ酸誘導体と結合される。中
間生成物を水素化トリブチルスズで還元してその
後６−β−（アミノアシル−置換−ヒドロキシメ
チル）メニシラネート誘導体の各々の場合に於
て、その先必要な単位工程(C)、(D)もしくは(E)に備
える。単位工程(E)をその先応用すれば、６−α類
化合物の製造に関して本法は著しく有用となる。 単位工程(A)−直接結合 保護アミノ酸（もしくは保護を必要としないア
ミノ酸）と６−（ヒドロキシメチル）ペニシラネ
ート、その１−オキシドもしくはその１，１−ジ
オキシドとの直接結合はいわゆる脱水結合、それ
はペプチド合成において通常使用されうる広範囲
な種々の試薬の中の一種を用いてなし遂げられる
のであるが、によつて慣用的に行なわれる。代表
的な試薬はＮ，N′−カルボニル−ジイミダゾー
ル、Ｎ，N′−カルボニルジ−ｓ−トリアジン、
ならびにジイソプロピルカルボジイミド、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノメチル）カルボジイミド
ならびに１−エチル−３−（3′−ジメチル−アミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の如きカルボ
ジイミドを含む。本発明に於て好都合な試薬はジ
イソプロピルカルボジイミドであり、実質的に等
量の第３級アミン、好都合なのはピリジンの存在
下において用いられる。 本結合の温度は限界ではないが、通常満足され
るのは、０−50℃の範囲における温度である。例
えば０−30℃の範囲の低温は本β−ラクタムの感
受性が熱で破壊されるために一般的に望ましい。
加熱や冷却に要する費用をさける点から室温（例
えば20−30℃）が通常十分である。 結合は溶剤中の反応で行う。本文および下文で
の“反応溶剤”は、出発物質、試薬、中間体もし
くは生成物と、目的生成物の収量を減ずる程度ま
では反応しない溶剤に限定する。脱水結合を引き
起こすのに使用しうる種々の結合剤は広範囲な溶
剤の使用を認める。代表的な溶剤はＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジキサ
ン、塩化メチレン、ニトロメタンおよびアセトニ
トリルである。本発明で好ましいジイソプロピル
カルボジイミドの場合好ましい溶剤は塩化メチレ
ンであり、それは副産物の尿素を単に過するこ
とによつて容易に除去しうること、更に溶剤それ
自体を低温で容易に真空下除去しうるからであ
る。 本発明の好ましい結合様式において、酸：ヒド
ロキシメチルペニシラネート：三級アミンのモル
比は通常的１：１：１：１から1.1：１：1.1：1.1
までである。必要ならば、結合反応の生成物を通
常シリカゲルを用いたクロマトグラフイーで精製
し溶出溶剤としてクロロホルムもしくはクロロホ
ルム：酢酸エチルの混合溶剤を用いる。本例にお
ける好ましいアミノもしくは水酸保護基はベンジ
ルオキシカルボニル基（又はカルボベンゾキシ基
と称する）である。 同等の保護基は当業者には明らかであろう。こ
の場合における好ましいペニシラン酸エステルは
ベンジルエステルである。この場合も当業者には
同等の保護基は明らかであろう。かくして本発明
は前述のベンジルオキシカルボニルならびにベン
ジル基に限定されるよように狭義に解釈すべきで
はない。 単位工程(B)−活性エステルを経由する結合 保護アミノ酸（もしくは保護を必要としないア
ミノ酸）を本発明におけるヒドロキシメチルペニ
シラン酸ベンジルと結合するもう一つの方法は、
目的とするステル結合を形成するためにアミノ酸
誘導体と直接反応するアルキル化剤に後者を最初
に変換させることである。本発明における好まし
いアルキル化誘導体はトリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルであり１から1.1モル当量の無水ト
リフロロ酢酸とヒドロキシメチルペニシラネート
を１から２モル当量の三級アミン（慣用的にはピ
リジン）の存在下溶剤中の反応（慣用的には
CH2Cl2）で、−25゜から30℃まで（好ましくは約
０−５℃で）における反応によつて慣用的に形成
される。 トリフロロメタンスルホン酸エステルを更に１
から1.2モル当量の上記記載の保護アミノ酸と三
級アミン（好都合なのはトリエチルアミン）の存
在下０−50℃、好ましくは室温で（もし必要であ
れば急激な加熱の可能性を防止すべく、より低温
例えば０−５℃で試薬類を混合する）反応させ
る。 本経路による結合生成物は通常直接次の工程段
階に使用しうる程度に十分に純品である。しかし
ながらもし必要であるならば前項に記載したクロ
マトグラフイーによつてさらに精製することがで
きる。 単位工程(C)−酸化（Ｓ→SO2） ペニシラネート骨核のチオエーテル基を対応す
るスルホン（１，１−ジオキシド）に酸化する場
合KMnO4のような過マンガン酸塩を使用し、も
しくは少くとも２モル当量の過酸、慣用的にはｍ
−フロロ過安息香酸を使用し、酢酸エチルのよう
な溶剤中における反応で、０−50℃慣用的には室
温で即座に行なう。 アミノ酸側鎖を持つチオエーテルを加えた後に
酸化を行なう場合、側鎖硫黄も又これらの条件下
で酸化されうる。その場合４モル当量の過酸がジ
スルホン生成物を確実に得るために使用される。
単位工程ＣはＮ−ベンジルオキシカルボニル保護
基を除去する前に行なうのが好都合である。 もしそのスルホキシド（１−オキシド）がこの
工程で中間体として必要ならば、チオエーテル基
を同じ工程で単に酸化するが、その場合１モル等
量の酸化剤を用いる。中間体が１−オキシドとし
て既に手もとにある場合、少くとも１モル等量の
酸化剤を用いて、同じ工程により更にジオキシド
に酸化される。 単位工程(D)−水素添加分解 Ｎ−カルボベンゾキシ基ならびにベンジルエス
テル基の最終の水素添加分解はペニシリンの技術
上周知の方法で行なわれる。反応溶剤中の物質を
水素添加分解触媒の存在下で水素と接触する。そ
の触媒は通常はラネーニツケルもしくはパラジウ
ム、白金もしくはロジウムのような貴金属触媒で
あり、随意にその酸化物もしくは塩の型にありも
しくは炭素、アルカリ土類炭酸塩もしくはアルミ
ナのような不活性担体に担持される。本発明の好
都合な触媒は炭素で支持されるパラジウムであ
る。温度は限定されるものではない（例えば０−
50℃が適切である）。慣用的に室温を使用する。
熱分解が最小限であり、さらにその上加熱もしく
は冷却の費用を避けることができる。圧力は広範
囲（気圧以下から100気圧まで）にわたり変化し
うるが、慣用的な方法としては一般的に１〜７気
圧までの範囲である。反応溶剤は真空下濃縮して
容易に除去しうるような比較的低沸点のものが好
都合である。水性のテトラヒドロフランは本目的
に対し特に最適な溶媒である。なぜならテトラヒ
ドロフランは混合物から容易に除去され、水溶性
残渣を残す。それから精製生成物が不純物の適切
な抽出、両性イオン化合物の等電点PH結晶化もし
くは凍結乾燥によつて容易に分離されうる。 単位工程(E)−転位 ６−β−置換ペニシラン酸ベンジル１，１−ジ
オキシドの６−α−置換ペニシラン酸ベンジル
１，１−ジオキシドへの転位は前者を真に１モル
等量の1.5−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン
−５−エン（DBN）と０−50℃にて、慣用的に
は室温にて、塩化メチレンのような溶剤中の反応
で、容易に行なわれる。その反応温度で非常に短
時間（通常はたつた２〜３分間）で行なわれる。 ヒドロキシ基は慣用的に本発明においてトリメ
チルシリル基で保事されるのでアミノ基は慣用的
に本ベンジルオキシカルボニル基で保護されるの
が好都合である。ヒドロキシ基は真に当量の第三
級アミン、慣用的にはピリジンの存在下CH2Cl2
のような溶剤中の反応で０−50℃、慣用的には室
温にて真に当量のトリメチルシリルクロリドでト
リメチルシリル化される。トリメチルシリル基は
反応の鎮静、分離さらに精製に使用される極性溶
剤（酢酸、水）の作用によつて容易に取り除かれ
る。 単位工程(F)−インビボでの加水分解および共役エ
ステルの形成 インビボ加水分解されるエステル〔すなわち式
（）もしくは式（）の化合物ににおいて、ｎ
が１でありR1が生理的条件下加水分解するエス
テルを形成する遊離基の場合〕はｎが１であり
R1が水素原子で表わされる式（）もしくは式
（）のあらかじめ形成された化合物から製造さ
れるのが好都合である。 本発明における上記で定義した薬学的に受容し
うる酸化加塩は標準的方法により容易に製造され
る。たとえば等量の遊離アミン型化合物と有機溶
剤もしくは水性有機溶剤中で結合させる。その塩
は濃縮および、もしくは非溶剤の添加により分離
される。 遊離カルボン酸基を有する本発明におけるこれ
らの化合物の上記で定義された薬学的に受容しう
る陽イオン塩も又標準的方法によつて容易に製造
されうる。たとえば、等量の相当する陽イオンの
水酸基、炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくは等量
のアミンを有機もしくは水性溶剤中でカルボン酸
と結合させるが、低温（たとえば０−５℃）が望
ましく、激しく振とうし、ゆつくり塩基を添加す
る。その塩は濃縮ならびにもしくは非溶剤の添加
によつて分離される。所望に応じ、同じ技術を用
いて遊離酸型を分離せずに反応混合物から直接分
離する。 上記で明らかな如く、式（）ならびに（）
の化合物のあるものは、一般的にR1が水素原子
である場合にインビトロ抗菌活性を示す。活性度
は多種の微生物に対する最小阻止濃度（MIC）
をmcg／mlの単位で測定することによつて表わさ
れる。以下の操作法は抗生物質感受性試験に関す
る国際共同研究（Ericcson and Sherris，Acta.
Pathologicn et Microbiologia Scandinav，
Supp.217，Section Ｂ：64−68〔1971〕）、により
推奨された方法であり、脳心臓浸出液（BHI）
寒天および接種反復装置を用いる方法によつて測
定することができる。一夜発育させた試験管を標
準接種物として用いるため100倍に希釈する（約
0.002ml中20000〜10000個の細胞を寒天表面に置
く。BHI寒天20ml／培養皿）。被験薬剤の初期濃
度は200mcg／mlとする。37℃、18時間後に平坂
を読む。被験菌の感受性はその化合物が肉眼で判
定される発育を完全に阻止することができる最小
阻止濃度とする。 本発明の式（）および（）のインビトロ抗
菌活性を有する化合物は工業的抗菌剤としても有
用である。たとえば水処理、泥制御、塗料防腐
剤、木材防腐剤としてであり、消毒剤としての最
近の応用面についてと同様なものである。これら
の化合物の論題の応用面に使用する場合、活性成
分と各種無毒性担体、たとえば植物油あるいは鉱
物油あるいはクリーム状物のようなものと混合す
ると便利である。同様に液体希釈剤や溶剤剤、た
とえば水、アルコール、グリコールあるいはこれ
らの混合物に溶解するか分散することができる。
大抵の場合、活性成分の濃度は、全構成成分に基
づいた重量比で約0.1から約10％までを使用する
のが望ましい。 上記で明らかな如く、本発明の式（）および
（）は細菌のβ−ラクタマーゼの強力な阻害剤
としてより特別な価値を有している。この作用機
序により、本発明の式（）および（）の化合
物は、多くの微生物、特にβ−ラクタマーゼを産
出する微生物に対するβ−ラクタム抗生物質（ペ
ニシリンおよびセフアロスポリン）の抗菌作用を
増強させる。 式（）もしくは（）の化合物のβ−ラクタ
ム抗生物質の作用増強の可能性を抗生物質のみお
よび式（）あるいは（）（式中R1は水素原子
を表わす）の化合物のみのMIC値を決定する実
験を比較し評価することができる。このMIC値
をそれから、与えられた抗生物質と式（）もし
くは（）（式中R1は水素原子を表わす）の化合
物の組合せで得られるMIC値と比較する。組合
せの抗菌力が個々の化合物の抗菌内から予測した
値より十分に大である場合、活性が増大されてい
るものとみなす。組合せのMIC値を、次の方法
を使用して測定する。詳細は、Sabath in
“Manual of Clinical Microbiology”，edited
by Lenette，Spaulding and Truant，2nd
Edition，1974，American Society for
Microbiology.を参照。 式（）と式（）の化合物は、インビボでβ
−ラクタム抗生物質の抗菌効果を高める。すなわ
ち該化合物は、特定のβ−ラクタマーゼを産出す
る細菌の致死接種物に対してマウスを保護する必
要があるβ−ラクタム抗生物質の量を低下させ
る。それらの活性を決定する際、急性実験的感染
をマウスに生起させる。これは通常５％の豚胃ム
チンに懸濁した試験用微生物の標準化培養物をマ
ウスの腹腔内に接種することによつて行なう。感
染の重症度を標準化してマウスが致死量の微生物
（致死量は100％の感染の未処理制御マウスを完全
に死亡させるのに必要な微生物の最小接種量）を
接種されるようにする。試験化合物を抗生物質と
組合せて種々の投与レベルで感染マウスの各群に
経口もしくは腹腔内投与で投与する。試験終了時
に、混合物を投与された生存動物を数えることに
より化合物の活性を評価する。それは投与された
生存動物数の割合として表現するか、もしくは
PD50（50％動物を感染から防御する量）として計
算する。R1がベンジルである式（）と式（）
の化合物は同方法におけるインビボでの活性を試
験するが、通常それらのみを投与し、他のβ−ラ
クタム抗生物質との組合せを行なわない。 細菌の特殊な菌株がR1がベンジルである特殊
な化合物に対し感受性があるか否かを決定する
際、インビボでの試験を行なう必要はない。事
実、式（）もしくは式（）の化合物の場合、
R1が水素原子である化合物と、適切なものとし
ての構成成分のβ−ラクタム抗生物質の１：１モ
ルの混合物のMIC値を上記方法に従つて測定す
る。式（）ならびに式（）の化合物はβ−ラ
クタマーゼ産生菌に対するβ−ラクタム抗生物質
の効果を高めることができるので、哺乳動物、特
にヒトにおける細菌感染の治療上、β−ラクタム
抗生物質との同時投与を行うことは価値がある。 下表１に本発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻
害作用についての試験結果を示す。 試験方法 β−ラクタム抗生物質としてアンピシリンを使
用し、β−ラクタマーゼは大腸菌（E.coli）
51A129由来のものを使用した。β−ラクタマー
ゼによるアンピシリンの加水分解速度は、ツイン
マーマン（Zimmermann）およびロズレ
（Rosselet）のAntimicrob.Agents
Chemother.12：368，1977）に記載のマイクロー
ヨウ素還元滴定法によつて測定した。この方法の
概略は次のとおりである。 基質（アンピシリン）を水浴中で５分間37℃に
前以つてインキユベートしておき、酵素溶液（無
傷の細胞または高周波処理した細胞懸濁液）を加
えることによつて反応を開示する。でんぷん−ヨ
ウ素試薬１mlに１mlまでの反応混合物を加えるこ
とによつて加水分解を停止させ、全量を必要に応
じてリン酸塩緩衝液を加えて２mlとする。でんぷ
ん−ヨウ素試薬は100μの0.08Mヨウ素−3.2M
ヨウ化カリウム溶液を1N酢酸中0.25Mタングス
テン酸ナトリウム溶液と混合し、２〜３分おだや
かに沸とうさせることによつて1N酢酸に溶解さ
せておいた２重量／容量％可溶性でんぷん20mlを
加えることによつて調製した。すべての測定にお
いて、対照として、でんぷん−ヨウ素試薬との混
合後に酵素を基質に加えた以外は同一である組成
物を使用した。吸光度は反応停止後20分して
623nmにおいて測定した。青色のでんぷん−ヨウ
素複合体の脱色速度を酵素反応速度に変換するた
めに、アンピシリンのβ−ラクタマーゼによる完
全に加水分解後のヨウ素消費を実験的に測定し
た。 阻害％は32μMアンピシリンおよび1μM阻害化
合物の当初濃度において測定した。 表１ 大腸菌（E.coli）51A129 β−ラクタマーゼ
によるアンピシリン加水分解の阻害 （式中R1′＝R2′＝ROCH2−）
む場合、出発物質として光学的に純粋なアミノ酸
を用いることが好都合であり、目的物質から分離
される物質の処理工程（たとえばカラムクロマト
グラフイ法による）をすべての工程の最後の段階
でさけることができる。 薬学的に受容しうる酸付加塩は、これだけに限
定されるのではないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン
ン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸およびメタンスルホン酸との
塩である。薬学的に受容しうる陽イオン塩はこれ
だけに限定されるのではないが、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、Ｎ，N′−ジベンジルエタ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミ
ン）およびジエタノールアミンである。生理的条
件下で加水分解するエステルに関しては度々“プ
ロードラツグ”として度々参照されるこれらのエ
ステルに帰する。それらのエステル類は薬学的に
受容しうる塩類と同様にペニシリン技術上では周
知であり一般的なものとなつている。これらのエ
ステル類は一般に経口吸収を高めるために用いる
が、ある場合には、β−ラクタマーゼ活性を有す
る本来の酸にインビボで加水分解される。 Ｒの好適な基は、グリシル、Ｄ−およびＬ−ア
ラニル、Ｌ−バリル、Ｌ−スレオニル、Ｌ−セリ
ル、Ｌ−プロリル、Ｌ−リジル、Ｌ−グルタミニ
ル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリル。 作 用 式（）および式（）の化合物はβ−ラクタ
マーゼ酵素の阻害剤として有用であり、これらの
化合物はβ−ラクタム抗生物質（ペニシリンとセ
フアロスポリン）の活性を高める。特にβ−ラク
タム抗生物質を破壊するか部分的に破壊する酵素
（β−ラクタマーゼ）を産生してβ−ラクタム抗
生物質に抵抗するか部分的に抵抗するそれらの微
生物に対する活性を高める。 このようにして、β−ラクタム抗生物質の活性
の抗菌スペクトルが拡大される。 β−ラクタム抗生物質は抗菌剤の分野で最も周
知で広く用いられている。これらの化合物は２−
アゼチノン（β−ラクタム）環を構成する骨核が
特徴的である。その骨核が接触したチアゾリジン
環を含む場合、その化合物は通常ペニシリンを指
しその骨核が接触したジヒドロチアジン環を含む
場合、その骨核はセフアロスポリンを指す。本発
明の化合物は一般にβ−ラクタム抗生物質の活性
を高るのに効果的である一方、臨床上、確立して
使用されている下記ペニシリンもしくはセフアロ
スポリンとそれらとの組合せが好ましい使用方法
であることが見出された： すなわちアモキシシリン、アンピシリン、アパ
ラシリン、アゾロシリン、アズスレオナム、バカ
ンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンイ
ンダニル、カルベニシリン、フエニル、セフアク
ロール、セフアドロキル、セフアロラム、セフア
マンドール、セフアマンドール、ナフエート、セ
フアパロール、セフアトリジン、セフアゾリン、
セホニシド、セクメノキシム、セホデシム、セホ
ペラゾン、セホラニド、セホタキム、セホチア
ム、セホテタム、セホキチン、セフスロジン、セ
クタジジン、セフテイゾキム、セフトリアコン、
セフロキム、セフアセトリル、セフアレキン、セ
フアログリシン、セフアロリジン、セフアロチ
ン、セフアピリン、セフアラジン、シクラシリ
ン、エピシリン、フラズルシリン、ヘタシリン、
レボプロピルシリン、メシルリナム、メズロシリ
ン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フエネチシリ
ン、ピペラシリン、ピルベニシリン、ピパムピシ
リン、サルモキシリン、サルピシリン、サンシリ
ン、タランピシリンおよびチカルシリンおよびそ
の薬学的に受容しうる塩類。 これらのβ−ラクタム剤に関し使用されている
名称は、一般にUSAN、すなわちアメリカ合衆
国採用名称である。アンピシリンもしくはアンピ
シリン誘導体との結合、アモキシシリンもしくは
アモキシシリン誘導体との結合もしくはセホペラ
ゾンとの組合せが最適である。 本発明における化合物をβ−ラクタム抗生物質
とは分離して投与しうるが、組合せた剤型が最適
である。その薬学的組成物は経口もしくは非経口
的用途のどちらにおいても、式（）もしくは式
（）のβ−ラクタマーゼ阻害剤とβ−ラクタム
抗生物質の重量比は１：３から３：１までの範囲
からなることができ全量で一度かまたはより一般
的には数回の用量でヒトの細菌感染を治療するの
に十分である。 本発明の式（）あるいは式（）のこれらの
化合物において、R1が水素原子である場合、６
−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ルとα−アミノ酸から連続した工程によつて通常
は製造される。出発物質であるα−アミノ酸が第
１あるいは第２級アミノ基を含まない場合、グア
ニジノ基を含まない場合および置換基のカルボニ
ル基を含まない場合（グルタミン酸の４−カルボ
キシ基のようなもの）、α−アミノ酸を直接に使
用できる。しかしながら、第１あるいは第２級ア
ミノ基やグアニジノ基のようなものは、もし存在
するなら保護型望ましくはベンジル−オキシカル
ボニル（カルボベンゾキシ）誘導体になすべきで
あり、ある置換基のカルボキシは望ましくはベン
ジルエステルとして保護すべきである。 下記記載の直接結合法(A)は、ベンジルオキシカ
ルボニルエステルとして保護しうる自由な水酸基
を有している場合に望ましいので、用いられる。
本発明において用いられている保護されたα−ア
ミノ酸は式R12−OHにおいてR12が上記で規定さ
れたような場合に包含される。 本発明で要求されるα−アミノ酸は広く一般的
に有用なものであるか、もしくはしばしば既に保
護型において文献に記載されている方法によるも
のである。第１級もしくは第２級アミノ基か、水
酸基かもしくはグアニジノ基をベンジルオキシカ
ルボキシ基で保護する必要がある場合、本保護は
技術的に周知の方法に従つて、例えば溶液中の反
応でα−アミノ酸のアミノ基もしくはグアニジノ
基に対して実質的に１モル等量のベンジルオキシ
カルボニルクロリド（もしくは別名カルボベンゾ
キシクロリドもしくはベンジルクロロホルメート
である）と未保護のアミノ酸を処理することによ
つて行なわれうる。水酸基を保護する場合は、更
にもう等モル量のベンジルクロロホルメートを等
モル量の第３級アミン（例えばトリエチルアミン
もしくはピリジン）と共に使用する。ベンジルエ
ステルとして保護された置換カルボキシ基を含む
α−アミノ酸は望ましくはα−アミノ酸部位の適
切な前駆物質から標準方法によつて製造される。
例えば４−ベンジルオキシ−カルボニル−２−ア
ミノ酪酸はHOOCCH2CH2CHOから最初にベン
ジルエステルを形成し、次いでステツカーの合成
法を応用してアルデヒド基を目的のアミノ酸に変
換する。 次の単位工程の多様な組合せが上記出発物質を
目的生成物（）および（）においてR1が水
素原子の場合への段階的な変換に対して応用され
る。 (A) α−アミノ酸もしくは保護アミノ酸（上記で
論述した）の６−ヒドロキシメチルペニシラン
酸ベンジル、その１−オキシドもしくはその
１，１−ジオキシドの水酸基との直接的結合、
もしくは (B) 前述の６−ヒドロキシメチルペニシラン酸ベ
ンジル、その１−オキシドもしくはその１，１
−ジオキシドのトリフルオロメタンスルホニル
エステルを経て遂行される前述の結合、もしく
は (C) β−ラクタムスルフアーのスルホキシド（１
−オキシド）もしくはスルホン（１，１−ジオ
キシド）への酸化；もしくは１−オキシドの
１，１−ジオキシドへの酸化； (D) 水素化分解によるベンジルエステルおよびア
ミノ基、水酸基もしくはアミジノ保護基の除去
および (E) ６−αの立体化学が所望される場合、６−β
置換体の６−α体への転位。 単位工程(E)は単位工程(C)の後の段階で遂行され
る。そして単位工程(D)は結合(A)もしくは(B)の後に
明らかに遂行される。そして望ましくは最後の段
階として行なわれる。生成物（）もしくは
（）の側鎖がチオエーテル硫黄を含む場合、酸
化(C)は結合(A)もしくは(B)に先行して遂行される。
側鎖がスルホン基を含む場合、側鎖の必要な酸化
は慣用的に結合の後に行なわれる。即ちβ−ラク
タムの硫黄の酸化と同時に行なわれる。６−β化
合物（）の場合の通常の好都合な順序は(B)(C)
(D)、(C)(B)(D)もしくは(C)(A)(D)である。６−α化合
物
（）の場合の通常の好都合な順序は(C)(E)(A)(D)で
ある。 種々のこれらの工程段階に於て、６−α−ブロ
モー６−β（ヒドロキシメチル−ペニシラネート
もしくは６−β−ブロモ−６−α−（ヒドロキシ
メチル）ペニシラネート誘導体は単位工程(A)もし
くは(B)に従つてアミノ酸誘導体と結合される。中
間生成物を水素化トリブチルスズで還元してその
後６−β−（アミノアシル−置換−ヒドロキシメ
チル）メニシラネート誘導体の各々の場合に於
て、その先必要な単位工程(C)、(D)もしくは(E)に備
える。単位工程(E)をその先応用すれば、６−α類
化合物の製造に関して本法は著しく有用となる。 単位工程(A)−直接結合 保護アミノ酸（もしくは保護を必要としないア
ミノ酸）と６−（ヒドロキシメチル）ペニシラネ
ート、その１−オキシドもしくはその１，１−ジ
オキシドとの直接結合はいわゆる脱水結合、それ
はペプチド合成において通常使用されうる広範囲
な種々の試薬の中の一種を用いてなし遂げられる
のであるが、によつて慣用的に行なわれる。代表
的な試薬はＮ，N′−カルボニル−ジイミダゾー
ル、Ｎ，N′−カルボニルジ−ｓ−トリアジン、
ならびにジイソプロピルカルボジイミド、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノメチル）カルボジイミド
ならびに１−エチル−３−（3′−ジメチル−アミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の如きカルボ
ジイミドを含む。本発明に於て好都合な試薬はジ
イソプロピルカルボジイミドであり、実質的に等
量の第３級アミン、好都合なのはピリジンの存在
下において用いられる。 本結合の温度は限界ではないが、通常満足され
るのは、０−50℃の範囲における温度である。例
えば０−30℃の範囲の低温は本β−ラクタムの感
受性が熱で破壊されるために一般的に望ましい。
加熱や冷却に要する費用をさける点から室温（例
えば20−30℃）が通常十分である。 結合は溶剤中の反応で行う。本文および下文で
の“反応溶剤”は、出発物質、試薬、中間体もし
くは生成物と、目的生成物の収量を減ずる程度ま
では反応しない溶剤に限定する。脱水結合を引き
起こすのに使用しうる種々の結合剤は広範囲な溶
剤の使用を認める。代表的な溶剤はＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジキサ
ン、塩化メチレン、ニトロメタンおよびアセトニ
トリルである。本発明で好ましいジイソプロピル
カルボジイミドの場合好ましい溶剤は塩化メチレ
ンであり、それは副産物の尿素を単に過するこ
とによつて容易に除去しうること、更に溶剤それ
自体を低温で容易に真空下除去しうるからであ
る。 本発明の好ましい結合様式において、酸：ヒド
ロキシメチルペニシラネート：三級アミンのモル
比は通常的１：１：１：１から1.1：１：1.1：1.1
までである。必要ならば、結合反応の生成物を通
常シリカゲルを用いたクロマトグラフイーで精製
し溶出溶剤としてクロロホルムもしくはクロロホ
ルム：酢酸エチルの混合溶剤を用いる。本例にお
ける好ましいアミノもしくは水酸保護基はベンジ
ルオキシカルボニル基（又はカルボベンゾキシ基
と称する）である。 同等の保護基は当業者には明らかであろう。こ
の場合における好ましいペニシラン酸エステルは
ベンジルエステルである。この場合も当業者には
同等の保護基は明らかであろう。かくして本発明
は前述のベンジルオキシカルボニルならびにベン
ジル基に限定されるよように狭義に解釈すべきで
はない。 単位工程(B)−活性エステルを経由する結合 保護アミノ酸（もしくは保護を必要としないア
ミノ酸）を本発明におけるヒドロキシメチルペニ
シラン酸ベンジルと結合するもう一つの方法は、
目的とするステル結合を形成するためにアミノ酸
誘導体と直接反応するアルキル化剤に後者を最初
に変換させることである。本発明における好まし
いアルキル化誘導体はトリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルであり１から1.1モル当量の無水ト
リフロロ酢酸とヒドロキシメチルペニシラネート
を１から２モル当量の三級アミン（慣用的にはピ
リジン）の存在下溶剤中の反応（慣用的には
CH2Cl2）で、−25゜から30℃まで（好ましくは約
０−５℃で）における反応によつて慣用的に形成
される。 トリフロロメタンスルホン酸エステルを更に１
から1.2モル当量の上記記載の保護アミノ酸と三
級アミン（好都合なのはトリエチルアミン）の存
在下０−50℃、好ましくは室温で（もし必要であ
れば急激な加熱の可能性を防止すべく、より低温
例えば０−５℃で試薬類を混合する）反応させ
る。 本経路による結合生成物は通常直接次の工程段
階に使用しうる程度に十分に純品である。しかし
ながらもし必要であるならば前項に記載したクロ
マトグラフイーによつてさらに精製することがで
きる。 単位工程(C)−酸化（Ｓ→SO2） ペニシラネート骨核のチオエーテル基を対応す
るスルホン（１，１−ジオキシド）に酸化する場
合KMnO4のような過マンガン酸塩を使用し、も
しくは少くとも２モル当量の過酸、慣用的にはｍ
−フロロ過安息香酸を使用し、酢酸エチルのよう
な溶剤中における反応で、０−50℃慣用的には室
温で即座に行なう。 アミノ酸側鎖を持つチオエーテルを加えた後に
酸化を行なう場合、側鎖硫黄も又これらの条件下
で酸化されうる。その場合４モル当量の過酸がジ
スルホン生成物を確実に得るために使用される。
単位工程ＣはＮ−ベンジルオキシカルボニル保護
基を除去する前に行なうのが好都合である。 もしそのスルホキシド（１−オキシド）がこの
工程で中間体として必要ならば、チオエーテル基
を同じ工程で単に酸化するが、その場合１モル等
量の酸化剤を用いる。中間体が１−オキシドとし
て既に手もとにある場合、少くとも１モル等量の
酸化剤を用いて、同じ工程により更にジオキシド
に酸化される。 単位工程(D)−水素添加分解 Ｎ−カルボベンゾキシ基ならびにベンジルエス
テル基の最終の水素添加分解はペニシリンの技術
上周知の方法で行なわれる。反応溶剤中の物質を
水素添加分解触媒の存在下で水素と接触する。そ
の触媒は通常はラネーニツケルもしくはパラジウ
ム、白金もしくはロジウムのような貴金属触媒で
あり、随意にその酸化物もしくは塩の型にありも
しくは炭素、アルカリ土類炭酸塩もしくはアルミ
ナのような不活性担体に担持される。本発明の好
都合な触媒は炭素で支持されるパラジウムであ
る。温度は限定されるものではない（例えば０−
50℃が適切である）。慣用的に室温を使用する。
熱分解が最小限であり、さらにその上加熱もしく
は冷却の費用を避けることができる。圧力は広範
囲（気圧以下から100気圧まで）にわたり変化し
うるが、慣用的な方法としては一般的に１〜７気
圧までの範囲である。反応溶剤は真空下濃縮して
容易に除去しうるような比較的低沸点のものが好
都合である。水性のテトラヒドロフランは本目的
に対し特に最適な溶媒である。なぜならテトラヒ
ドロフランは混合物から容易に除去され、水溶性
残渣を残す。それから精製生成物が不純物の適切
な抽出、両性イオン化合物の等電点PH結晶化もし
くは凍結乾燥によつて容易に分離されうる。 単位工程(E)−転位 ６−β−置換ペニシラン酸ベンジル１，１−ジ
オキシドの６−α−置換ペニシラン酸ベンジル
１，１−ジオキシドへの転位は前者を真に１モル
等量の1.5−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン
−５−エン（DBN）と０−50℃にて、慣用的に
は室温にて、塩化メチレンのような溶剤中の反応
で、容易に行なわれる。その反応温度で非常に短
時間（通常はたつた２〜３分間）で行なわれる。 ヒドロキシ基は慣用的に本発明においてトリメ
チルシリル基で保事されるのでアミノ基は慣用的
に本ベンジルオキシカルボニル基で保護されるの
が好都合である。ヒドロキシ基は真に当量の第三
級アミン、慣用的にはピリジンの存在下CH2Cl2
のような溶剤中の反応で０−50℃、慣用的には室
温にて真に当量のトリメチルシリルクロリドでト
リメチルシリル化される。トリメチルシリル基は
反応の鎮静、分離さらに精製に使用される極性溶
剤（酢酸、水）の作用によつて容易に取り除かれ
る。 単位工程(F)−インビボでの加水分解および共役エ
ステルの形成 インビボ加水分解されるエステル〔すなわち式
（）もしくは式（）の化合物ににおいて、ｎ
が１でありR1が生理的条件下加水分解するエス
テルを形成する遊離基の場合〕はｎが１であり
R1が水素原子で表わされる式（）もしくは式
（）のあらかじめ形成された化合物から製造さ
れるのが好都合である。 本発明における上記で定義した薬学的に受容し
うる酸化加塩は標準的方法により容易に製造され
る。たとえば等量の遊離アミン型化合物と有機溶
剤もしくは水性有機溶剤中で結合させる。その塩
は濃縮および、もしくは非溶剤の添加により分離
される。 遊離カルボン酸基を有する本発明におけるこれ
らの化合物の上記で定義された薬学的に受容しう
る陽イオン塩も又標準的方法によつて容易に製造
されうる。たとえば、等量の相当する陽イオンの
水酸基、炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくは等量
のアミンを有機もしくは水性溶剤中でカルボン酸
と結合させるが、低温（たとえば０−５℃）が望
ましく、激しく振とうし、ゆつくり塩基を添加す
る。その塩は濃縮ならびにもしくは非溶剤の添加
によつて分離される。所望に応じ、同じ技術を用
いて遊離酸型を分離せずに反応混合物から直接分
離する。 上記で明らかな如く、式（）ならびに（）
の化合物のあるものは、一般的にR1が水素原子
である場合にインビトロ抗菌活性を示す。活性度
は多種の微生物に対する最小阻止濃度（MIC）
をmcg／mlの単位で測定することによつて表わさ
れる。以下の操作法は抗生物質感受性試験に関す
る国際共同研究（Ericcson and Sherris，Acta.
Pathologicn et Microbiologia Scandinav，
Supp.217，Section Ｂ：64−68〔1971〕）、により
推奨された方法であり、脳心臓浸出液（BHI）
寒天および接種反復装置を用いる方法によつて測
定することができる。一夜発育させた試験管を標
準接種物として用いるため100倍に希釈する（約
0.002ml中20000〜10000個の細胞を寒天表面に置
く。BHI寒天20ml／培養皿）。被験薬剤の初期濃
度は200mcg／mlとする。37℃、18時間後に平坂
を読む。被験菌の感受性はその化合物が肉眼で判
定される発育を完全に阻止することができる最小
阻止濃度とする。 本発明の式（）および（）のインビトロ抗
菌活性を有する化合物は工業的抗菌剤としても有
用である。たとえば水処理、泥制御、塗料防腐
剤、木材防腐剤としてであり、消毒剤としての最
近の応用面についてと同様なものである。これら
の化合物の論題の応用面に使用する場合、活性成
分と各種無毒性担体、たとえば植物油あるいは鉱
物油あるいはクリーム状物のようなものと混合す
ると便利である。同様に液体希釈剤や溶剤剤、た
とえば水、アルコール、グリコールあるいはこれ
らの混合物に溶解するか分散することができる。
大抵の場合、活性成分の濃度は、全構成成分に基
づいた重量比で約0.1から約10％までを使用する
のが望ましい。 上記で明らかな如く、本発明の式（）および
（）は細菌のβ−ラクタマーゼの強力な阻害剤
としてより特別な価値を有している。この作用機
序により、本発明の式（）および（）の化合
物は、多くの微生物、特にβ−ラクタマーゼを産
出する微生物に対するβ−ラクタム抗生物質（ペ
ニシリンおよびセフアロスポリン）の抗菌作用を
増強させる。 式（）もしくは（）の化合物のβ−ラクタ
ム抗生物質の作用増強の可能性を抗生物質のみお
よび式（）あるいは（）（式中R1は水素原子
を表わす）の化合物のみのMIC値を決定する実
験を比較し評価することができる。このMIC値
をそれから、与えられた抗生物質と式（）もし
くは（）（式中R1は水素原子を表わす）の化合
物の組合せで得られるMIC値と比較する。組合
せの抗菌力が個々の化合物の抗菌内から予測した
値より十分に大である場合、活性が増大されてい
るものとみなす。組合せのMIC値を、次の方法
を使用して測定する。詳細は、Sabath in
“Manual of Clinical Microbiology”，edited
by Lenette，Spaulding and Truant，2nd
Edition，1974，American Society for
Microbiology.を参照。 式（）と式（）の化合物は、インビボでβ
−ラクタム抗生物質の抗菌効果を高める。すなわ
ち該化合物は、特定のβ−ラクタマーゼを産出す
る細菌の致死接種物に対してマウスを保護する必
要があるβ−ラクタム抗生物質の量を低下させ
る。それらの活性を決定する際、急性実験的感染
をマウスに生起させる。これは通常５％の豚胃ム
チンに懸濁した試験用微生物の標準化培養物をマ
ウスの腹腔内に接種することによつて行なう。感
染の重症度を標準化してマウスが致死量の微生物
（致死量は100％の感染の未処理制御マウスを完全
に死亡させるのに必要な微生物の最小接種量）を
接種されるようにする。試験化合物を抗生物質と
組合せて種々の投与レベルで感染マウスの各群に
経口もしくは腹腔内投与で投与する。試験終了時
に、混合物を投与された生存動物を数えることに
より化合物の活性を評価する。それは投与された
生存動物数の割合として表現するか、もしくは
PD50（50％動物を感染から防御する量）として計
算する。R1がベンジルである式（）と式（）
の化合物は同方法におけるインビボでの活性を試
験するが、通常それらのみを投与し、他のβ−ラ
クタム抗生物質との組合せを行なわない。 細菌の特殊な菌株がR1がベンジルである特殊
な化合物に対し感受性があるか否かを決定する
際、インビボでの試験を行なう必要はない。事
実、式（）もしくは式（）の化合物の場合、
R1が水素原子である化合物と、適切なものとし
ての構成成分のβ−ラクタム抗生物質の１：１モ
ルの混合物のMIC値を上記方法に従つて測定す
る。式（）ならびに式（）の化合物はβ−ラ
クタマーゼ産生菌に対するβ−ラクタム抗生物質
の効果を高めることができるので、哺乳動物、特
にヒトにおける細菌感染の治療上、β−ラクタム
抗生物質との同時投与を行うことは価値がある。 下表１に本発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻
害作用についての試験結果を示す。 試験方法 β−ラクタム抗生物質としてアンピシリンを使
用し、β−ラクタマーゼは大腸菌（E.coli）
51A129由来のものを使用した。β−ラクタマー
ゼによるアンピシリンの加水分解速度は、ツイン
マーマン（Zimmermann）およびロズレ
（Rosselet）のAntimicrob.Agents
Chemother.12：368，1977）に記載のマイクロー
ヨウ素還元滴定法によつて測定した。この方法の
概略は次のとおりである。 基質（アンピシリン）を水浴中で５分間37℃に
前以つてインキユベートしておき、酵素溶液（無
傷の細胞または高周波処理した細胞懸濁液）を加
えることによつて反応を開示する。でんぷん−ヨ
ウ素試薬１mlに１mlまでの反応混合物を加えるこ
とによつて加水分解を停止させ、全量を必要に応
じてリン酸塩緩衝液を加えて２mlとする。でんぷ
ん−ヨウ素試薬は100μの0.08Mヨウ素−3.2M
ヨウ化カリウム溶液を1N酢酸中0.25Mタングス
テン酸ナトリウム溶液と混合し、２〜３分おだや
かに沸とうさせることによつて1N酢酸に溶解さ
せておいた２重量／容量％可溶性でんぷん20mlを
加えることによつて調製した。すべての測定にお
いて、対照として、でんぷん−ヨウ素試薬との混
合後に酵素を基質に加えた以外は同一である組成
物を使用した。吸光度は反応停止後20分して
623nmにおいて測定した。青色のでんぷん−ヨウ
素複合体の脱色速度を酵素反応速度に変換するた
めに、アンピシリンのβ−ラクタマーゼによる完
全に加水分解後のヨウ素消費を実験的に測定し
た。 阻害％は32μMアンピシリンおよび1μM阻害化
合物の当初濃度において測定した。 表１ 大腸菌（E.coli）51A129 β−ラクタマーゼ
によるアンピシリン加水分解の阻害 （式中R1′＝R2′＝ROCH2−）
【表】
オキシメチル
【表】
細菌感染の治療に関し、式（）もしくは式
（）の化合物はβ−ラクタム抗生物質と共に接
種でき、そこで、それによつて二つの薬剤は同時
に投与できる。 一方法で式（）もしくは式（）の化合物は
β−ラクタム抗生物質で治療している間別の薬剤
として投与できる。ある場合には、β−ラクタム
抗生物質で治療を開始する前に式（）もしくは
式（）の化合物を患者に前投与することは有意
義となろう。 β−ラクタム抗生物質の効果を高めるために式
（）もしくは式（）の化合物を用いる場合、
単独で投与するのが好都合であり、標準的な薬剤
的担体もしくは希釈剤を使用する。薬学的に受容
しうる担体β−ラクタム抗生物質ならびに式
（）もしくは式（）の化合物から成る薬学的
処方は通常重量で約５から約80％の薬学的に受容
しうる担体を含有するであろう。式（）もしく
は式（）の化合物を他のβ−ラクタム抗生物質
との組合せで用いる場合、前述の化合物は経口も
しくは非経口的、たとえば筋注、皮下注もしくは
静注で投与される。処方医がヒト患者につき一日
の用量を究極的に決定するのであるが、式（）
もしくは式（）の化合物とβ−ラクタム抗生物
質の１日の用量の割合は通常重量比で１：３から
３：１の範囲であろう。更に他のβ−ラクタム抗
生物質との組合せで式（）もしくは式（）の
化合物を用いる場合各々の成分の経口用量は通常
約10mgから約200mg／体重Kg／日であり、各々成
分の非経口用量は通常約10から約40mg／体重Kg／
日であろう。これらの日用量は通常は限定される
であろう。ある場合にはこれらの範囲外の用量で
用いることが必要であるかも知れない。 当業者の判定によれば、あるβ−ラクタム系化
合物が経口もしくは非経口的に投与した場合効果
的であり、一方他のものは非経口路で投与した場
合にのみ効果がある。ただ非経口的投与でのみ効
果的なβ−ラクタム抗生物質と同時に（たとえば
接種物として）式（）もしくは式（）の化合
物を使用する場合、非経口的用途に適した組合せ
処方を必要とする。経口もしくは非経口投与で効
果的なβ−ラクタム抗生物質と式（）もしくは
式（）の化合物を同時使用（接種）する場合、
経口もしくは非経口投与いずれに対しても適した
組合せを調製できる。 更に式（）の化合物を経口的調製で投与し、
一方β−ラクタム抗生物質を非経口的に同時投与
することが可能である。さらに式（）を非経口
的調製で投与し、一方β−ラクタム抗生物質を非
経口的に同時投与することが可能である。 R1がベンジルである化合物がインビボ活性で
加水分解しβ−ラクタム抗生物質の成分と式
（）もしくは式（）の化合物の場合でR1が水
素原子である成分の二つに分配する可能性は、等
量のβ−ラクタム抗生物質のみを使用する場合と
比較し、R1がベンジルである活性を高め抗菌ス
ペクトルを拡大する。 R1がベンジルである本発明の抗菌性化合物を、
細菌感染を制御するものとして哺乳動物、特にヒ
トに用いる場合、化合物を単独で投与するか、あ
るいは薬学的に受容できる担体もしくは希釈剤と
混和することができる。これらの担体もしくは希
釈剤は意図する投与形式に基づいて選ばれる。た
とえば経口投与様式を考える場合、薬剤学的標準
法に従つて錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トロー
チ剤、散剤、シロツプ剤、エリキシリ剤、水剤お
よび懸濁剤などの形で用いることができる。担体
に対する活性成分の比率は当然活性成分の化学的
性質、溶解性および安定性、ならびに意図する用
量に依存するであろう。経口用錠剤の場合、一般
に用いられる担体は乳糖、クエン酸ナトリウムお
よびリン酸塩である。各種崩壊剤たとえばデンプ
ン、ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが
一般に錠剤に用いられる。カプセル状で経口投与
するために有用な希釈剤は乳糖および高分子量ポ
リエチレングリコール、たとえば2000〜4000の分
子量をもつポリエチレングリコールである。経口
用に水性懸濁剤を必要とする場合、活性成分を乳
化剤および懸濁化剤と組合わせる。所望により一
定の甘味剤および／または芳香剤を添加すること
もできる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内へ
の使用を含む非経口投与のためには、通常は活性
成分の滅菌溶液を調製し、溶液のPHを適切に調整
し、緩衝化する。静脈内に使用するためには、製
剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべき
である。 本発明のR1がベンジルである化合物を細菌感
染の制御に用いる場合、用いられる一日量は他の
臨床用のβ−ラクタム抗生物質の場合と同じであ
ろう。処方医は究極的には患者につき適量を決定
するのであるが、式（）もしくは（）の化合
物は普通は経口的には約10〜約200mg／体重Kg／
日の範囲の用量で用いられ、非経口的には約10〜
約100mg／体重Kg／日の用量で一般に分割して用
いられるであろう。ある場合には、処方医はこれ
らの範囲外の用量を決定するであろう。 本発明は次の例によつて説明される。しかしな
がら、下記の実施例はより具体的に説明するため
に提示されるにすぎない。他に特記されない限り
においては、すべての実験操作は外気温で遂行さ
れ、すべての特記温度は℃で記載し、溶媒除去操
作は、真空下で遂行した。溶媒乾燥はNa2SO4で
行われた。プロトン核磁気共鳴スペクトル
（pmmr）（実施例中NMRと記載）はδ値をppm
で記載する。実施例Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ方法の
NMRスペクトルは、ジユーテロクロロホルム
（CDCl3）中の溶液につき測定され、ピーク位置
はTMS′（テトラメチルシラン）との関係で記載
し、実施例Ｄ方法のNMRスペクトルは、酸化ジ
ユーテリウム（D2O）中の溶液につき測定しDSS
（２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−ス
ルホン酸ナトリウム）との関係で記載する。ピー
ク形状につき下記の略号を用いる： ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重
項；ｍ，多重項。 さらに以下の実施例および製造例において省略
記号TEAはトリエチルアミンを、THFはテトラ
ヒドロフランを表わす。 実施例 Ａ方法−６−（ヒドロキシメチル）−ペニシラン
酸ベンジルおよびその１，1.ジオキシドと保護
アミノ酸の直接結合 実施例 A1 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド ６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベ
ンジル１，１−ジオキシド（ケルロツグ、米国特
許第4287187号明細書参照；1136g，0.0032モル）
とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン
（0.881g，0.0035モル）を10mlの塩化メチレンに
溶解した。ジイソプロピル カルボジイミド
（0.551ml、0.0035モル）とピリジン（0.258ml，
0.0032モル）をその後添加し、次いで反応混合物
を4.5時間撹拌し、尿素を除去するために過し
た。塩化メチレンを除去し、次いで酢酸エチルで
置換し、その溶液を、水、希塩酸、５％炭酸水素
ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
後溶媒を除去し、淡黄色油状物2.252gを得た。そ
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、９：１のクロロホルム：酢酸エチルの混
合溶媒で溶出し、薄層クロマトグラフイーで監視
し、（同じ溶媒を展開溶媒に用い、Rf値は0.5）精
製された表題化合物を608mg得た。NMRスペク
トルは下記の位置に吸収を示した。1.23（3H，幅
広いｓ）、1.50（3H，ｓ），2.3−1.7（4H，多重
線），3.3−4.9（8H，複雑な重り合つた多重線），
4.9−5.4（4H，重なり合つた多重線），7.26（5H，
ｓ），7.31（5H，ｓ）。 実施例 A2 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル
１，１−ジオキシド 前の実施例の操作法に従つて、20分間反応時間
を要して、６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシ
ラン酸ベンジル１，１−ジオキシド（製造例
E2；0.656g，0.0018モル）とＮ−ベンジルオキシ
−カルボニルグリシン（0.388，0.0018モル）を
変換し、精製した表題化合物0.744gを得た。薄層
クロマトグラフイー（９：１のクロロホルム：酢
酸エチル）Rf値は0.4，（１：１のクロロホルム：
酢酸エチル）Rf値0.75；NMRスペクトルは下記
の位置に吸収を示した。1.22（3H，ｓ），1.48
（3H，ｓ），3.91（3H，ｍ），4.37（1H，ｓ），4.49
（3H，ｍ），5.09（2H，ｓ），5.13（2H，ABq），
5.44（1H，幅広いｔ），7.31（10H，ｓ）。 実施例 A3 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 実施例A1の操作法に従つて、30分間の反応時
間を要して、６−α−（ヒドロキシメチル）ペニ
シラン酸ベンジル１，１−ジオキシド（0.364g，
0.00103モル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニン（0.230g，0.00103モル）を変換
して、精製した表題化合物を概算して0.3〜0.35g
得た。本品は全部次の工程（実施例D12）に使用
した。薄層クロマトグラフイー（９：１のクロロ
ホルム：酢酸エチル）Rf値は0.4、NMRスペク
トルは下記の位置に吸収を示した。1.23（3H，
ｓ），1.38（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.95（1H，ｍ，
Ｊ＝2.5，10Hz），4.2−4.7（5H，重なり合つた多
重線），5.11（2H，ｓ），5.19（2H，AB，ｑ），
5.47（1H，幅広いｄ），7.34（10H，ｓ）。 実施例 A4 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ピロリルオキシメチル）−ペニシラン酸ベン
ジル１，１−ジオキシド 実施例A2の操作法に従つて、６−α−（ヒドロ
キシメチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオ
キシド（0.325g，0.92ミリモル）とＮ−ベンジル
オキシ−カルボニル−Ｌ−ピロリン（0.229g，
0.92ミリモル）を変換して精製した表題化合物、
0.122gを得た。 薄層クロマトグラフイー（９：１のクロロホル
ム：酢酸エチル）Rf値は0.4；NMRスペクトル
は下記の位置に吸収を示した。1.26（3H，幅広い
ｓ），1.52（3H，ｓ），1.7−2.3（4H，重なり合つ
た多重線），3.2−4.1（3H，重なり合つた多重線），
4.38（1H，ｓ），4.1−4.6（4H，重なり合つた多重
線），4.7−5.4（4H，重なり合つた多重線），7.35
（10H，ｓ）。 実施例 A5 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−アラニルオキシメチル）−ペニシラン酸ベン
ジル１，１−ジオキシド 実施例A1の方法に従つて、２時間の反応時間
を要して６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド（676mg，0.0019モル）
とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン
（0.427g，0.0019モル）を変換して精製した表題
化合物を0.888g得た。NMRスペクトルは下記の
位置に吸収を示した。1.30（3H，ｓ），1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），1.56（3H，ｓ），3.8−4.7（5H，
重なり合つた多重線），4.38（1H，ｓ），5.05（2H，
ｓ），5.14（2H，ABq），5.32（1H，幅広いｄ），
7.28（10H，ｓ）。 実施例 A6 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−グルタミニルオキシメチル）−ペニシラン酸
ベンジル１，１−ジオキシド 実施例A1の操作法に従つて、５時間の反応時
間を要して６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド（0.534g，0.0015モ
ル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
グルタミン（0.423g，0.0015モル）を変換して精
製した表題化合物を0.560g得た。NMRスペクト
ルは下記の位置に吸収を示した。1.24（3H，ｓ），
1.52（3H，ｓ），1.8−2.4（4H，ｍ），3.92（1H，
ｍ），4.1−4.55（2H，ｍ），4.38（1H，ｓ），4.64
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），5.08（2H，ｓ），5.17（2H，
ABq），5.5−6.0（3H，ｍ），7.3（10H，ｓ）。 実施例 A7 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルグリシルオキシメチル）−ペニシラン
酸ベンジル１，１−ジオキシド 実施例A1の操作法に従つて、６−β−（ヒドロ
キシメチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオ
キシド（2.15g，0.0064モル）とＮ−ベンジルオ
キシ−カルボニル−Ｎ−メチルグリシン（1.5g，
0.0067モル）を変換して、クロマトグラフイーで
精製した表題化合物、0.70gを得た。 薄層クロマトグラフイー（９：１のクロロホル
ム：酢酸エチルで展開）Rf値は00.5；NMRスペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。1.25（3H，
ｓ），1.52（3H，ｓ），2.99（3H，ｓ），4.44（1H，
ｓ），4.57（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），3.9−4.9（5H，
重なり合つた多重線），5.10（2H，ｓ），5.21（2H，
ABq），7.3−7.4（10H，芳香環）。 Ｂ方法−６−（トリフルオロスルホニルオキシ
メチル）ペニシラン酸を経由して、保護アミノ酸
を結合する方法 参考例 １ ６−β−（トリフルオロメチルフオニルオキシ
メチル）ペニシラン酸ベンジル ６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベ
ンジル（ケルロツグ、米国特許第4287181号明細
書参照：1.755g，0.0055モル）を25mlの塩化メチ
レンに溶解し、次いで０−5゜まで冷却した。ピリ
ジン（0.88ml、0.0108モル）を滴加し、次いで無
水トリフルオロ硫酸（1.02ml，0.0060モル）を添
加した。０−5゜で20分間撹拌した後、反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、希塩酸、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して
2.2gの黄色油状物として表題の生成物を得た。
NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示した。
1.44（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），4.10（1H，ｍ，Ｊ
＝４，５，９Hz），4.45（1H，ｓ），4.82（2H，ｍ，
Ｊ＝５，９，11Hz），5.19（2H，ｓ），5.51（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），7.37（5H，ｓ）。 実施例 B1 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル 前の参考例の表題化合物（2.91g，0.0064モル）
を10mlの塩化メチレンに溶解した。Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｄ−アラニン（1.72g，
0.0077モル）とTEA（0.979ml，0.0070モル）を添
加し、次いで反応混合物を18時間撹拌し、塩化メ
チレンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶
媒を除去し赤色油状物を得た。油状物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイーに付し、溶出溶媒
としてクロロホルムを使用した。精製された生成
物の溶出部を合わせて、溶媒を除去し、精製され
た表題化合物を0.930g得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.37（3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz），1.40（3H，ｓ），
1.59（3H，ｓ），3.84（1H，ｍ），4.43（1H，ｓ），
4.47（2H，ｍ），5.11（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），
5.39（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.17（1H，幅広いｄ），
7.31（5H，ｓ），7.36（5H，ｓ）。 実施例 B2 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル 参考例１の表題化合物（1.431g，0.315モル）
を80mlの塩化メチレンに溶解し、０−5゜で３分間
撹拌した。TKA（48.3ml，0.0347モル）を４分間
を要して滴下した。10分間０〜5゜で撹拌した後、
冷却浴を除去した。周囲の温度で３時間撹拌した
後、反応混合物は、前の実施例に従つて分離され
た。淡赤色油状物（18.63g）は、溶出溶媒として
酢酸エチル：クロロホルムの１：19の混合溶媒を
溶出溶媒とした。シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付され、薄層クロマトグラフイーで監視
して（同じ溶媒を展開溶媒に用いた場合Rf値は
0.5を示す）。精製された表題化合物3.0gを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.38（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.39（3H，ｓ），
1.59（3H，ｓ），3.6−4.6（3H，ｍ），4.40（1H，
ｓ），4.51（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.07（2H，ｓ），
5.16（2H，ｓ），5.38（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.29
（5H，ｓ），7.33（5H，ｓ）。 実施例 B3 ６−β−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチルプロピノニルオキシメチル）ペ
ニシラン酸ベンジル 実施例B1の方法によつて、参考例１の表題化
合物（1.588g，0.0035モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−メチルアラニン（1.08g，
0.0046モル）は、2.550gの赤色油状物として粗の
表題化合物に変換され、前の実施例に従つてクロ
マトグラフイーによつて精製されて22.4mgを得
た。薄層クロマトグラフイー（酢酸エチル：クロ
ロホルム１：９の混合溶媒）Rf値0.7；NM8スペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。1.39（3H，
ｓ），1.50（6H，ｓ），1.60（3H，ｓ），3.80（1H，
ｍ），4.38（1H，ｓ），4.40（2H，ｍ），5.04（2H，
ｓ），5.14（2H，ｓ），5.27（1H，幅広いｓ），5.33
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.28（5H，ｓ），7.32（5H，
ｓ）。 実施例 B4 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−セリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル 実施例B1の方法によつて、参考例１の表題生
成物（1.89g，0.00417モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−セリン（1.19g，0.00497モ
ル）は1.00gの淡黄色油状物質として粗の表題化
合物に変換され、１：１の酢酸エチルとクロロホ
ルムを溶出溶媒としたシリカゲルカラムのクロマ
トグラフイーに付され、薄層クロマトグラフイー
で監視され（同じ溶出溶媒を使つた場合のRf値
は0.55）、精製された表題生成物、455mgを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.38（3H，ｓ），1.59（3H，ｓ），3.05（1H，幅
広いｓ），3.6−4.1（3H，ｍ），4.3−4.6（4H，ｍ），
5.08（2H，ｓ），5.16（2H，ｓ），5.35（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），5.80（1H，幅広いｄ，Ｊ＝８Hz），7.28
（5H，ｓ），7.34（5H，ｓ）。 実施例 B5 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−グルタミニル−オキシメチル）−ペニシラン
酸ベンジル 実施例B1の方法によつて、参考例１の表題生
成物（2.80g，0.0061モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−グルタミン（2.07g，0.0074
モル）は、粗の表題生成物に変換され、前の実施
例に従つてクロマトグラフイーに付し、精製した
表題生成物、1.13gを得た。薄層クロマトグラフ
イー（酢酸エチル）、Rf値0.5；NMRスペクトル
は下記の位置に吸収を示した。1.37（3H，ｓ），
1.56（3H，ｓ），1.8−2.5（4H，複雑な多重線），
4.37（1H，ｓ），3.5−4.6（4H，複雑な多重線），
5.04（2H，ｓ），5.13（2H，ｓ），5.34（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），5.89（3H，幅広いｍ），7.27（5H，ｓ），
7.34（5H，ｓ）。 実施例 B6 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル 実施例B1の操作法によつて、参考例１の表題
生成物（2.85g，0.0062モル）とＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリン（1.87g，0.0075
モル）は、粗表題生成物に変換され、クロロホル
ムを溶出溶媒にしたシリカゲルのクロマトグラフ
イーで精製し、1.00gの表題生成物を得た。 薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル９：１を展開溶媒とした場合合のRf値は
0.7；NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。）1.37（3H，ｓ），1.65（3H，ｓ），1.8−2.3
（4H，ｍ），3.3−4.0（3H，ｍ），4.1−4.6（4H，
ｍ），5.0−5.15（4H，ｍ），〔5.22（0.33H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），5.36（0.67H，ｄ，Ｊ＝４Hz）；回転異性
体の２：１混合物であることが判明した。〕，7.22
−7.28（10H，芳香環） 実施例 B7 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ト
ランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリルオキシ
メチル）ペニシラン酸ベンジル 実施例B2の操作法を行うが、４時間の反応時
間を用い、クロマトグラフイーでは、クロロホル
ム：酢酸エチルを17：３，４：１次いで最終的に
７：３の割合で逐次溶出して、参考例１の表題生
成物（9.3g，0.021モル）とＮ−ベンジルカルボ
ニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.5g，0.025モル）は3.78gの白色泡状物として本
表題生成物に変換される。 薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル17：３を展開溶媒とした場合）Rf値0.3；
NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示した。
1.36（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），2.0−2.3（2H，
ｍ），2.5（1H，幅広いｓ），3.3−3.9（3H，ｍ），
4.1−4.7（5H，ｍ），5.10（2H，ｍ），5.15（2H，
ｓ），〔5.24（0.4H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.39（0.6H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），二つの回転異性体の混合物〕，
7.3−7.4（10H，芳香環）。 実施例 B8 ６−β−〔Ｎ，N′−ジベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−リジロキシメチル〕ペニシラン酸ベ
ンジル 実施例B2の操作法を行なうが、(1)室温まで昇
温させた後、18時間の反応問間を要すること、(2)
塩化メチレンを除去した後、水溶液抽出に先立つ
て酢酸エチルでそれを置換すること、(3)シリカゲ
ルのクロマトグラフイーでは、クロロホルム：酢
酸エチル９：１を展開溶媒として用いることによ
つて、参考例１の表題生成物（1.188g，0.00262
モル）とＮ，N′−ジ（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−リジン（1.30g，0.00314モル）は、淡
黄色油状物質として精製された表題生成物、
0.760gに変換された。薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：酢酸エチル９：１を展開溶媒と
して用いる）Rf値0.25；NMRスペクトルは下記
の位置に吸収を示した。1.40（3H，ｓ），1.58
（3H，ｓ），1.2−2.1（6H，ｍ），3.12（2H，ｍ），
4.41（1H，ｓ），3.6−4.6（4H，ｍ），5.07（4H，
ｓ），5.15（2H，ｓ），5.37（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.51（1H，幅広いｄ），7.2−7.4（15H，芳香環）。 実施例 B9 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−メチオニルオキシメチル）ペニシラン酸ベン
ジルおよび６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｄ−メチオニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸ベンジル 前の実施例の操作法によつて、参考例１の表題
生成物（1.332g，0.0029モル）とＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−dl−メチオニン（0.999g，
0.0035モル）は精製された表題生成物の混合物、
0.584gに変換された。薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：酢酸エチル９：１で展開する）
Rf値0.55；NMRスペクトルは下記の位置に吸収
を示した。1.40（3H，ｓ），1.59（3H，ｓ），2.08
（2H，ｍ），2.10（3H，ｓ），2.53（2H，ｍ），3.93
（1H，ｍ），4.1−4.7（4H，ｍ），5.10（2H，ｓ），
5.16（2H，ｓ），5.40（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.43
（1H，幅広いｓ），7.30（10H，ｓ）。 実施例 B10 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フエニルアラニルオキシメチル）ペニシラン
酸ベンジル 実施例B6に従つたクロマトグラフイーで精製
して、実施例B2の方法に従つて、参考例１の表
題生成物（1.18g，0.0026モル）とＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニン
（0.935g，0.0031モル）は精製された表題生成物、
0.784gに変換された。 薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル９：１で展開）Rf値0.7；NMRスペクト
ルの吸収は下記の位置に示した。1.41（3H，ｓ），
1.60（3H，ｓ），3.06（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.76
（1H，ｍ），4.41（1H，ｓ），4.3−4.8（3H，重なり
合つた多重線），5.08（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），
5.31（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）7.23（5H，ｓ），7.30
（5H，ｓ），7.35（5H，ｓ）。 実施例 B11 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル 前の実施例の方法によつて、参考例１の表題生
成物（1.10g，0.00242モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリン（0.732g，0.00288モ
ル）は、精製された表題生成物、0.876gに変換さ
れた。 薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル９：１を展開溶媒として）Rf値0.65；
NMRスペクトルの吸収は以下の位置に示した。
0.87（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），0.93（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），1.40（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），2.10（1H，
ｍ），3.87（1H，ｍ），4.40（1H，ｓ），4.1−4.6
（3H，重なり合つた多重線），5.09（2H，ｓ），
5.17（2H，ｓ），5.28（1H，幅広いｄ），5.39（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），7.3（10H，芳香環）。 実施例 B12 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−スレオニルオキシメチル）ペニシラン酸ベン
ジル 実施例B10の操作法によつて、参考例１の表題
生成物（1.78g，0.00393モル）とＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−スレオニン（1.95g，
0.0047モル）は、精製された表題生成物、0.100g
に変換された。 薄層クロマトグラフイー（酢酸エチルを展開溶
媒として）Rf値0.9；NMRスペクトルは下記の
位置に吸収を示した。1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
1.42（3H，ｓ），1.63（3H，ｓ），2.78（1H，幅広い
ｓ），3.7−4.6（5H，重なり合つた多重線），4.42
（1H，ｓ），5.12（2H，ｓ），5.18（2H，ｓ），5.40
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.58（1H，幅広いｄ），
7.30（5H，ｓ），7.33（5H，ｓ）。 実施例 B13 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１
−セリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル
および６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−セリルオキシメチル）ペニシラン酸ベ
ンジル 実施例B1の操作法に従つて、クロマトグラフ
イーで溶出溶媒としてクロロホルム：酢酸エチル
９：１を用いて、参考例１の表題生成物（1.0g，
0.0022モル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−
dl−セリン（0.633g，0.0026モル）は、偏左右異
性体の表題生成物、0.436gに変換された。 実施例 B14 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルクリ
シルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル 参考例１の表題生成物（3.5g，0.0077モル）を
10mlの塩化メチレンに溶解して、０−5゜まで冷却
した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
（1.93g，0.0092モル）と、、更にトリエチルアミ
ン（1.17ml、0.0085モル）を滴加した。冷却浴を
除去し、混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで置
換して塩化メチレンを除去した。その結果の溶液
を水洗し、その後飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒留去して黄色油状物を得た。本品を溶出溶媒
としてクロロホルム：酢酸エチル９：１を使用た
シリカゲルのクロマトグラフイーで精製し、薄層
クロマトグラフイーで監視して（同溶媒を展開溶
媒として用いた場合Rf値は0.6）精製された表題
生成物1.67gを得た。NMRスペクトルは下記の位
置に吸収を示した。1.39（3H，ｓ），1.60（3H，
ｓ），3.7−4.0（3H，重なり合つた多重線），4.42
（1H，ｓ），4.3−4.6（2H，ｍ），5.09（2H，ｓ），
5.16（2H，ｓ），5.39（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.32
（5H，ｓ），7.35（5H，ｓ）。 参考例 ２ ６−β−ブロモ−６−α−（トリフルオロスル
ホニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル ６−α−ブロモ−６−β−（ヒドロキシメチル）
ペニシラン酸（16.61g，41.5ミリモル）を100ml
の塩化メチレンに溶解しピリジン（6.72ml，
0.083モル）を添加した。その結果生成した溶液
を０−5゜にて撹拌下に、塩化メチレン100ml中の
無水トリフルオロスルホン酸（9.78ml，0.058モ
ル）溶液を0.5時間を要して滴下した。 更に0.5時間撹拌した後、反応混合物は濃縮さ
れ、残渣は水と酢酸エチルに分酸エチルに分配さ
れた。有機層を分離し、水で２回、飽和炭酸水素
ナトリウム次いで飽和食塩水で逐次洗浄し、乾燥
後溶媒留去し表題生成物19.92gを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.41（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），4.51（ｓ，
1H），4.87（ｓ，2H），5.14（ｓ，2H），5.44（ｓ，
1H），7.30（ｓ，5H）。 参考例 ３ ６−β−ブロモー６−α−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシルオキシメチル）ペニシラ
ン酸ベンジル Ｃ−６−エピマー体を含有する前の参考例の表
題生成物（1.56g，0.0029モル）とＮ−ベンジル
オキシカルボニルグリシン（0.736g，0.0035モ
ル）を実施例B1の操作法に従つて反応させた。 分離するために、反応混合物を濃縮して、残渣
を水と酢酸エチルに取つた。希塩酸でPHを６から
３まで調整し、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥、溶
媒を留去して油状物として表題生成物を1.57g得
た。IRスペクトル；1.776cm-1；NMRスペクトル
は5.60と5.39ppmにあるC5−水素原子ピークの割
合に基づいた６−α−ブロモと６−β−ブロモ異
性体の１：３の混合物であることを示した。 実施例 B15 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル 前の参考例の表題生成物（1.57g，0.0027モ
ル；混入したα−ブロモ異性体を含有する）は、
10mlずつのベンゼンで３回チエイシングして徹底
的に乾燥した。乾燥した残渣は25mlのベンゼンに
溶解し、水素化トリブチルすず（2.1ml，0.009モ
ル）を加え、次いで混合物を４時間窒素気流下に
還流し、その後溶媒を留去し残渣をヘキサンで３
回処理し、最終的には、溶出剤として塩化メチレ
ン：酢酸エチル19：１を用いた100gのシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付して、、薄層ク
ロマトグラフイーで監視して（同溶媒を用いた場
合のRf値は0.4）精製された表題生成物0.470gを
得た。NMRスペクトルは実施例B15の生成物に
同定した。 実施例 B16 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル 参考列例１の表題生成物（1.83g，0.0040モル）
およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シン（1.28g，0.0048モル）は、実施例B8の方法
に従つて本表題生成物に変換された。但し、クロ
マトグラフイーを行う際、溶出剤としてクロロホ
ルムを用いた。 精製された表題生成物は、淡黄色油状物として
0.94g得られた。薄層クロマトグラフイー（クロ
ロホルム：酢酸エチル９：１を展開溶媒とした場
合）Rf値0.9。 Ｃ方法−ペニシラネート類のペニシラネート１，
１−ジオキシド類への酸化反応 実施例 C1 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸１，１
−ジオキシド 実施例B1の表題生成物（0.93g，0.0017モル）
を５mlの酢酸エチルに溶解した。ｍ−クロロ過安
息香酸（0.915g，0.0053モル）を添加し、混合物
を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％チオ
硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄して、乾燥溶
媒留去し表題生成物0.858gを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.25（3H，ｓ），1.40（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.52（3H，ｓ），3.9−4.9（5H，ｍ），4.45（1H，
ｓ），5.08（2H，ｓ），518（2H，ABq），5.37（1H，
幅広いｄ）、7.29（5H，ｓ），7.32（5H，ｓ）。 実施例 C2 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 前の実施例の方法に従つて、実施例B2の表題
生成物（3.0g，0.0057モル）は、本表題生成物
に、2.95gの白色泡状物として変換された。NMR
スペクトルは下記の位置に吸収を示した。1.26
（3H，ｓ），1.41（3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz），1.52（3H，
ｓ），3.9−5.0（5H，ｍ），4.46（1H，ｓ），5.09
（2H，ｓ），5.21（2H，ABq），5.23（1H，幅広い
ｄ），7.33（5H，ｓ），7.39（5H，ｓ）。 実施例 C3 ６−β−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチルプロピオニルオキシメチル）−
ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B3の表題生
成物（0.224g，0.41ミリモル）は、0.250gの無色
油状物として本表題生成物に変換された。NMR
スペクトルは下記の位置に吸収を示した。1.24
（3H，ｓ），1.51（9H，ｓ），3.98（1H，ｍ），4.42
（1H，ｓ），4.2−5.0（3H，ｍ），5.04（2H，ｓ），
5.20（3H，ｍ），7.31（5H，ｓ），7.37（5H，ｓ）。 実施例 C4 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−セリルオキシメチル）ペニシラン酸ーベンジ
ル１，１−ジオキシド 実施例C1の操作法に従つて、実施例B4の表題
生成物（0.455g，0.83ミリモル）は、0.495gの本
表題生成物に変換された。NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。 1.25（3H，ｓ），1.52（3H，ｓ），3.47（1H，幅広
いｓ），4.47（1H，ｓ），3.6−5.0（7H，ｍ），5.13
（2H，ｓ），5.20（2H，ABq），5.94（1H，幅広い
ｄ，）Ｊ＝８Hz），7.34（5H，ｓ），7.39（5H，ｓ）。 実施例 C5 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−グルタミニルオキシメチル）−ペニシラン酸
ベンジル１，１−ジオキシド 実施例C1の操作法に従がうが、３時間の反応
時間を要して、実施例B5の表題生成物（1.13g，
0.0019モル）は、本表題生成物0.864gに変換され
た。NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.24（3H，ｓ），1.50（3H，ｓ），1.8−2.4
（4H，複雑），4.44（1H，ｓ），3.8−5.0（5H，複雑
な多重線），5.08（2H，ｓ），5.20（2H，ABq），
5.4−6.0（3H，幅広いｍ），7.29（5H，ｓ），7.36
（5H，ｓ）。 実施例 C6 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法によつて、実施例B6の表題生
成物（1.0g，0.0018モル）は本表題生成物1.0gに
変換された。NMRスペクトルは実施例A1に従つ
て製造されたものと一致した。 実施例 C7 ６−β−〔Ｎ，N′−ジ（ベンジルオキシカルボ
ニル）リジロキシメチル〕ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B8の表題生
成物（0.76g，0.0010モル）は、765mgの白色泡状
物として本表題生成物に変換された。NMRスペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。1.22（3H，
ｓ），1.47（3H，ｓ），1.1−2.0（6H，ｍ），3.10
（2H，ｍ），4.44（1H，ｓ），3.7−4.9（5H，重なり
合つた多重線），5.07（4H，ｓ），5.17（2H，
ABq），5.58（1H，幅広いｄ），7.2−7.4（15H，芳
香環）。 実施例 C8 ６−β−〔Ｌ−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−メタンスルホニルブチリル）−オ
キシメチル〕ペニシラン酸ベンジル１，１−ジ
オキシドおよび ６−β−〔Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−メタンスルホニルブチリル）−オ
キシメチル〕ペニシラン酸ベンジル１，１−ジ
オキシド［ここでブチリルとはブタノイル
（CH3CH2CH2CO−）のことである（共立出版
化学大辞典第７巻837頁参照）］ 実施例C1の方法に従うが、３等量よりむしろ
６等量のｍ−クロロ過安息香酸を使用し、４時間
の反応時間を要して、実施例B9の表題生成物混
合体（0.584g、0.001モル）は、0.556gの淡黄色油
状物として本偏左右異性体の表題生成物の混合物
に変換された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.23（3H，ｓ），1.50（3H，ｓ），2.30（2H，
ｍ），2.85（3H，ｓ），3.06（2H，ｍ），3.8−4.9
（6H，重なり合つた多重線），5.04（2H，ｓ），
5.16（2H，ABq），5.71（1H，幅広いｄ），7.24
（5H，ｓ），7.28（5H，ｓ）。 実施例 C9 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フエニルアラニルオキシメチル）ペニシラン
酸ベンジル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて実施例B10の表題生成
物（0.784g，0.0013モル）は0.755gの淡黄色油状
物として本表題生成物に変換された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.20（3H，ｓ），1.51（3H，ｓ），3.08（2H，
ｄ），4.01（1H，ｍ），4.44（1H，ｓ），4.3−4.8
（4H，重なり合つた多重線），5.07（2H，ｓ），
5.22（2H，ABq），5.34（1H，幅広いｄ），7.1−7.4
（15H，芳香環）。 実施例 C10 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ワリロキシメチル）ペニシラン酸ベンジル
１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B11の表題生
成物（0.876g，0.0015モル）は0.808gの無色油状
物として本表題生成物に変換された。NMRスペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。0.87（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），0.98（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.24
（3H，ｓ），1.51（3H，ｓ），2.16（1H，ｍ），4.44
（1H，ｓ），3.7−4.9（5H，重なり合つた多重線），
5.08（2H，ｓ），5.18（2H，ABq），7.30（5H，
ｓ），7.34（5H，ｓ）。 実施例 C11 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−スレオニルオキシメチル）ペニシラン酸ベン
ジル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B12の表題生
成物（100mg、0.17ミリモル）は109mgの油状物質
として本表題生成物に変換された。NMRスペク
トルは下記の位置に吸収を示した。1.21（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），1.26（3H，ｓ），1.50（3H，ｓ），
2.87（2H，幅広いｓ），4.43（1H，ｓ），4.0−4.9
（6H，重なり合つた多重線），5.07（2H，ｓ），
5.17（2H，ABq），5.65（1H，幅広いｄ），7.3
（10H，芳香環）。 実施例 C12 ６−β−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
セリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル
１，１−ジオキシド及び６−β−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｄ−セリルオキシメチ
ル）−ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシ
ド 実施例C1の操作法に従つて、実施例B13の表題
生成物（0.436g，0.80ミリモル）は0.400gの無色
油状物としての本実施例の混合ジアステレオマー
生成物に変換された。 実施例 C13 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル１，
１−ジオキシド 実施例C1の方法法に従つて、実施例B14と実施
例B18の表題生成物（1.67g，0.0032モル）は、ク
ロロホルム：酢酸エチル９：１を溶出剤として用
いたシリカゲルのカラムクロマトグラフイーによ
つて精製され、薄層クロマトグラフイー（同溶媒
を展開溶媒として用いた場合のRf値は0.4）で監
視され、本表題生成物1.42gに変換された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.28（3H，ｓ），1.53（3H，ｓ），3.85−4.20
（3H，重なり合つた多重線），4.46（1H，ｓ），4.3
−4.7（3H，重なり合つた多重線），5.12（2H，
ｓ），5.22（2H，ABq），5.42（1H，幅広いｔ），
7.31（5H，ｓ），7.38（5H，ｓ）。 実施例 C14 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシルオキシメチル）ペニシラン酸−ベン
ジル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B16の表題生
成物（0.940g，0.0016モル）は0.20gの本表題生成
物に変換された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。0.92（6H，ｄ），1.23（3H，ｓ），1.52（3H，
ｓ），1.1−1.7（3H，重なり合つた多重線），4.47
（1H，ｓ），3.9−5.0（5H，重なり合つた多重線），
5.09（2H，ｓ），5.20（2H，ABq），5.44（1H，
ｄ），7.31（5H，ｓ），7.35（5H，ｓ）。 実施例 C15 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ト
ランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリルオキシ
メチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキ
シド 実施例C1の操作法に従つて、実施例B7の表題
生成物（3.5g，0.0062モル）は主に白色泡状物と
して分離された表題生成物3.79gに変換された。
本品はさらに溶剤としてクロロホルム：酢酸エチ
ル（１：１）を用いた160gのシリカゲルカラム
クロマトグラフイーによつて精製され、薄層クロ
マトグラフイー（同溶媒を展開溶媒に使用した場
合Rf値は0.5）によつて監視され、第２の白状泡
状物2.3gとして分離された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.24（3H，幅広いｓ），1.49（3H，ｓ），2.0−
2.4（2H，ｍ），3.5−3.7（2H，ｍ），4.0−4.8（7H，
重なり合つた多重線），4.8−5.3（4H，重なり合つ
た多重線），7.31（5H，ｓ），7.36（5H，ｓ）。 方法Ｄ−ベンジル及びベンジルオキシカルボニル
基類の水素添加分解 実施例 D1 ６−β−（Ｄ−アラニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 10％Pd／Ｃ（0.5g）を５mlの水中で撹拌し、４
気圧の水素の下で20分間水素化した。実施例C1
の表題生成物（0.858g）のTHF5ml溶液を添加
し、４気圧で30分間水素化を継続した。触媒を
別し、水をTHFで洗浄した。液と洗浄液を合
せたものからTHFを除去し、水溶性の残渣を希
水酸化ナトリウム水溶液でPH3.0から5.0へ調整
し、部分的に除去し、最終的に凍結乾燥して表題
生成物0.448gを得た。 IRスペクトル1789cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.46（3H，ｓ），1.59
（3H，ｓ），1.62（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.33（1H，
ｓ），4.0−4.9（4H，ｍ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）。 実施例 D2 ６−β−（Ｌ−アラニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 15mlの水中の10％Pd／Ｃ（2g）を４気圧の水素
の下で20分間あらかじめ水素化した。実施例C2
の表題生成物（2.95g）の10mlTHF溶液を添加
し、４気圧で更に20分間水素化を継続した。触媒
を別し、水／THFで洗浄した。液と洗液を
合せて、THFを除去した。（PH2.3）。 表題生成物は、水溶性の残渣の濃縮物で、（両
性イオンとして）結晶化した。0.860g；融点205
−207；IRスペクトル1808cm-1；NMRスペクト
ルは下記の位置に吸収を示した。（DClを加えた）
1.51（3H，ｓ），1.61（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.63
（3H，ｓ），4.1−4.9（4H，ｍ），4.71（1H，ｓ），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D3 ６−β−（２−アミノ−２−メチルプロピオニ
ルオキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキ
シド 実施例D1の操作法に従つて、実施例C3の表題
生成物（0.250g）は本表題生成物、100mgに変換
された； IRスペクトル1785cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.46（3H，ｓ），1.58
（3H，ｓ），1.66（6H，ｓ），4.29（1H，ｓ），4.2−
5.0（3H，ｍ），5.06（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D4 ６−β−（Ｌ−セリルオキシメチル）ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド 実施例D1の操作法に従つて、実施例C4の表題
生成物（0.495g）は本表題生成物230mgに変換さ
れた； IRスペクトル1785cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.47（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），3.9−5.0（7H，複合した多重線），
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D5 ６−β−（Ｌ−グルタミニルオキシメチル）ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D1の操作法に従つて、実施例C5の表題
生成物（0.864g）を本表題生成物0.595gに変換し
た。IRスペクトル1785cm-1；NMRスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。1.50（3H，ｓ），1.61
（3H，ｓ），2.0−2.7（4H，複合した多重線），4.1
−5.3（5H，複合した多重線），4.68（1H，ｓ）。 実施例 D6 ６−β−（Ｌ−プロリルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例D1の操作法に従うが、水溶液のPHを調
製しないで、凍結乾燥する前に、、酢酸エチルで
洗浄し、実施例A1とC6の表題生成物（0.608g）
を本表題生成物、0.287gに変換した。 IRスペクトル1793cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.48（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），2.17（4H，ｍ），3.43（2H，ｍ），4.54
（1H，ｓ），4.1−5.0（4H，ｍ），5.12（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz）。 実施例 D7 ６−β−（Ｌ−リジロキシメチル）ペニシラン
酸１，１−ジオキシド 前の実施例に従つて、30分間の水素化の時間を
要して、実施例C7の表題生成物（0.765g）を表題
生成物0.291gに変換した。 IRスペクトル1790cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.47（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），1.5−2.3（6H.m），3.02（2H，ｍ），
4.30（1H，ｓ），4.1−5.0（4H，複合した多重線），
5.08（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D8 ６−β−〔Ｌ−（２−アミノ−４−メタンスルホ
ニルブチリル）オキシメチル〕ペニシラン酸
１，１−ジオキシド及び６−β−〔Ｄ−（２−ア
ミノ−４−メタンスルホニルブチリル）オキシ
メチル〕ペニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の方法に従つて、実施例C8の混合表
題生成物（0.556g）を、本実施例表題のジアステ
レオマー混合生成物、190mgに変換した。IRスペ
クトル1796cm-1；NMRスペクトルは下記の位置
に吸収を示した。 1.50（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），2.54（2H，ｍ），
3.17（3H，ｓ），3.52（2H，ｍ），4.0−5.0（5H，重
なり合つた多重線），5.14（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D9 ６−β−（Ｌ−フエニルアラニルオキシメチル）
ペニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例C10の表題
生成物（0.808g）を本表題生成物0.295に変換し
た。IRスペクトル1792cm-1；NMRスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。1.48（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），3.33（2H，ｍ），4.4−4.9（5H，複合），
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.40（5H，芳香環）。 実施例 D10 ６−β−（Ｌ−ワリルオキシメチル）ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例C10の表題
生成物（0.808g）を本表題生成物、0.370gに変換
した。IRスペクトル1799cm-1，NMRスペクトル
は下記の位置に吸収を示した。1.08（3H，ｄ，Ｊ
＝７Hz），1.10（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.53（3H，
ｓ），1.64（3H，ｓ），2.37（1H，ｍ），4.12（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），4.72（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D11 ６−β−（Ｌ−スレオニルオキシメチル）ペニ
シラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例C11の表題
生成物（109mg）を本表題生成物、50mgに変換し
た。IRスペクトル1808cm-1；NMRスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。1.36（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），1.49（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），4.13（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），4.45（1H，ｓ），4.2−5.0（4H，
重なり合つた多重線）5.12（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D12 ６−α−（Ｌ−アラニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A3の表題
生成物の全量を直ちに、表題生成物、300mgに変
換した。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.49（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），1.64（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），4.0−4.8（4H，重なり合つた多重
線），4.47（1H，ｓ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。 実施例 D13 ６−α−（Ｌ−プロリルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A4の表題
生成物（122mg）を直ちに表題生成物、55mgに変
換した。 IRスペクトル1787cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.47（3H，ｓ），1.61
（3H，ｓ），1.9−2.5（4H，重なり合つた多重線），
3.47（2H，ｍ）4.18（1H，ｍ），4.33（1H，ｓ），
4.1−4.9（3H，重なり合つた多重線），5.05（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz）。 実施例 D14 ６−α−（Ｄ−アラニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A5の表題
生成物（0.888g）を直ちに表題生成物0.433gに変
換した。IRスペクトル1786cm-1；NMRスペクト
ルは下記の位置に吸収を示した。 1.49（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），1.64（3H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），4.0−4.3（2H，重なり合つた多重線），
4.38（1H，ｓ），4.3−4.8（2H，複合した多重線），
5.08（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。 実施例 D15 ６−α−（Ｌ−グルタミニルオキシメチル）ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A6の表題
生成物（0.560g）を直に表題生成物0.255gに変換
した。 IRスペクトル1794cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。11.50（3H，ｓ），1.64
（3H，ｓ），2.0−2.8（4H，複合した多重線），4.1
−4.4（2H，ｍ），4.55（1H，ｓ），4.5−4.9（2H，
ｍ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。 実施例 D16 ６−α−（グリシロキシメチル）ペニシラン酸
１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A2の表題
生成物（0.744g）は表題生成物0.325gに変換され
た。IRスペクトル1790cm-1；NMRスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。1.48（3H，ｓ），1.61
（3H，ｓ），4.04（2H，ｓ），4.19（1H，ｍ），4.42
（1H，ｓ），4.75（2H，ｍ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz）。 実施例 D17 ６−α−（Ｌ−セリルオキシメチル）ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド及び６−α−（Ｄ−セ
リルオキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジオ
キシド 実施例D1の操作法に従つて、水素化に30分間
を要して、実施例C12の表題混合生成物（0.400g）
を本表題生成物のジアステレオマー混合物0.200g
に変換した。 IRスペクトル1783cm-1。 実施例 D18 ６−β−（グリシロキシメチル）ペニシラン酸
１，１−ジオキシド 実施例A7とC13の表題生成物（0.143g）を６ml
の酢酸エチル：メタノール：水の混合溶媒（１：
４：１）に溶解させ、同溶媒６mlに懸濁させた10
％Pd／C143mgを添加した。混合物を４気圧下0.5
時間を要して水素化し、触媒を別し、有機層を
除去し、水溶性残渣に酢酸エチルを添加し、その
後希水酸化ナトリウム水溶液でPHを2.5から4.6に
調整した。水層を分離し、凍結乾燥し、泡状物と
して81mgの表題生成物を得た。IRスペクトル
1773cm-1；NMRスペクトルは下記の位置に吸収
を示した。1.46（3H，ｓ），1.59（3H，ｓ），4.02
（2H，ｓ），4.33（1H，ｓ），4.3−5.0（3H，重なり
合つた多重線）5.10（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D19 ６−β−（Ｌ−ロイシルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例C14の表題生成物（0.70g）を10mlの
THFに溶解し、10mlのH2Oに懸濁した10％Pd／
C0.50gに添加した。混合物を４気圧下20分間を要
して水素化し、触媒を別し、THFは除去し、
PHは、希水酸化ナトリウム水溶液で5.5に調整し
た。水を凍結乾燥し、直ちに表題生成物0.20gが
得られた。IRスペクトル1785cm-1；NMRスペク
トルは下記の位置に吸収を示した。0.93（6H，
ｍ），1.42（3H，ｓ），1.53（3H，ｓ），1.3−1.9
（3H，重なり合つた多重線），3.9−5.1（6H，重な
り合つた多重線）。 実施例 D20 ６−β−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリルオキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジ
オキシド 実施例D1の操作法に従つて、実施例C15の表題
生成物（2.34g）は水素化され、分離する間にPH
を調整しないで、白色結晶状粉末として直ちに表
題生成物1.1ｇを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.48（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），2.2−2.6
（2H，ｍ），3.2−3.7（2H，ｍ），4.43（1H，ｓ），
4.4−5.0（5H，重なり合つた多重線），5.12（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D21 ６−β−（Ｎ−メチルグリシルオキシメチル）
ペニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D1の操作法に従つて、実施例A7の表題
生成物（0.70g）は水素化され、分離する間PHを
調整しないで、水溶性残渣を酢酸エチルで抽出
し、凍結乾燥して、白色結晶性固化物として直ち
に表題生成物、0.45gを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.50（3H，ｓ），1.61（3H，ｓ），2.84（3H，
ｓ），4.08（2H，ｓ），4.48（1H，ｓ），4.3−5.0
（3H，重なり合つた多重線）、5.13（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz）。 Ｅ方法−６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラ
ネート誘導体の７−α−（ヒドロキシメチル）ペ
ニシラネート誘導体類への転位 製造例 E1 ６−β−（トリメチルシリルオキシメチル）ペ
ニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシド６−β−
（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベンジル１，
１−ジオキシド（ケルロツグ、米国特許第
4287181号；0.509g，0.00140モル）を５mlの塩化
メチレンに溶解した。ピリジン（0.226ml，
0.0028モル）と更に塩化トリメチルシリル
（0.201ml，0.00154モル）を各々滴下し、その後
反応混合物を18時間撹拌した。同量のピリジンと
塩化トリメチル−シランをその後添加し、更に５
時間撹拌を継続した。その後反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、、水次いで飽和食塩水で洗浄し、
乾燥、除去し残渣をヘキサン：エーテル（１：
１）で分配したところ、白色固体として表題生成
物が0.472g得られた。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。0.15（9H，ｓ），1.26（3H，ｓ），1.53（3H，
ｓ），3.78−4.38（3H，ｍ），4.46（1H，ｓ），4.62
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.22（2H，ABq），7.36
（5H，ｓ）。 製造例 E2 ６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベ
ンジル１，１−ジオキシド 前の製造例の表題生成物（0.472g，0.0011モ
ル）を５mlの塩化メチレンに溶解し、DBN（1.5
−ジアザビシクロ〔４，30，〕ノン−５−エン
（0.125ml，0.0011モル）を滴下し、次に混合物を
３分間撹拌し、更に酢酸（0.10ml，0.0022モル）
で反応を停止させ、、塩化メチレンで希釈し、水
洗し、除去して粗生成物348mgを得た。 後者を溶出剤としてクロロホルム：酢酸エチル
（９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、薄層クロマトグラフイーで監視
し（同じ溶媒を展開溶媒として用いた場合のRf
値は0.2）、精製された表題生成物0.178gを得た。
NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示した。
1.28（3H，ｓ），1.54（3H，ｓ），3.05（1H，幅広
い），3.7−4.2（3H，ｍ），4.41（1H，ｓ），4.68
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），5.19（2H，ABq），7.33
（5H，ｓ）。
（）の化合物はβ−ラクタム抗生物質と共に接
種でき、そこで、それによつて二つの薬剤は同時
に投与できる。 一方法で式（）もしくは式（）の化合物は
β−ラクタム抗生物質で治療している間別の薬剤
として投与できる。ある場合には、β−ラクタム
抗生物質で治療を開始する前に式（）もしくは
式（）の化合物を患者に前投与することは有意
義となろう。 β−ラクタム抗生物質の効果を高めるために式
（）もしくは式（）の化合物を用いる場合、
単独で投与するのが好都合であり、標準的な薬剤
的担体もしくは希釈剤を使用する。薬学的に受容
しうる担体β−ラクタム抗生物質ならびに式
（）もしくは式（）の化合物から成る薬学的
処方は通常重量で約５から約80％の薬学的に受容
しうる担体を含有するであろう。式（）もしく
は式（）の化合物を他のβ−ラクタム抗生物質
との組合せで用いる場合、前述の化合物は経口も
しくは非経口的、たとえば筋注、皮下注もしくは
静注で投与される。処方医がヒト患者につき一日
の用量を究極的に決定するのであるが、式（）
もしくは式（）の化合物とβ−ラクタム抗生物
質の１日の用量の割合は通常重量比で１：３から
３：１の範囲であろう。更に他のβ−ラクタム抗
生物質との組合せで式（）もしくは式（）の
化合物を用いる場合各々の成分の経口用量は通常
約10mgから約200mg／体重Kg／日であり、各々成
分の非経口用量は通常約10から約40mg／体重Kg／
日であろう。これらの日用量は通常は限定される
であろう。ある場合にはこれらの範囲外の用量で
用いることが必要であるかも知れない。 当業者の判定によれば、あるβ−ラクタム系化
合物が経口もしくは非経口的に投与した場合効果
的であり、一方他のものは非経口路で投与した場
合にのみ効果がある。ただ非経口的投与でのみ効
果的なβ−ラクタム抗生物質と同時に（たとえば
接種物として）式（）もしくは式（）の化合
物を使用する場合、非経口的用途に適した組合せ
処方を必要とする。経口もしくは非経口投与で効
果的なβ−ラクタム抗生物質と式（）もしくは
式（）の化合物を同時使用（接種）する場合、
経口もしくは非経口投与いずれに対しても適した
組合せを調製できる。 更に式（）の化合物を経口的調製で投与し、
一方β−ラクタム抗生物質を非経口的に同時投与
することが可能である。さらに式（）を非経口
的調製で投与し、一方β−ラクタム抗生物質を非
経口的に同時投与することが可能である。 R1がベンジルである化合物がインビボ活性で
加水分解しβ−ラクタム抗生物質の成分と式
（）もしくは式（）の化合物の場合でR1が水
素原子である成分の二つに分配する可能性は、等
量のβ−ラクタム抗生物質のみを使用する場合と
比較し、R1がベンジルである活性を高め抗菌ス
ペクトルを拡大する。 R1がベンジルである本発明の抗菌性化合物を、
細菌感染を制御するものとして哺乳動物、特にヒ
トに用いる場合、化合物を単独で投与するか、あ
るいは薬学的に受容できる担体もしくは希釈剤と
混和することができる。これらの担体もしくは希
釈剤は意図する投与形式に基づいて選ばれる。た
とえば経口投与様式を考える場合、薬剤学的標準
法に従つて錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トロー
チ剤、散剤、シロツプ剤、エリキシリ剤、水剤お
よび懸濁剤などの形で用いることができる。担体
に対する活性成分の比率は当然活性成分の化学的
性質、溶解性および安定性、ならびに意図する用
量に依存するであろう。経口用錠剤の場合、一般
に用いられる担体は乳糖、クエン酸ナトリウムお
よびリン酸塩である。各種崩壊剤たとえばデンプ
ン、ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが
一般に錠剤に用いられる。カプセル状で経口投与
するために有用な希釈剤は乳糖および高分子量ポ
リエチレングリコール、たとえば2000〜4000の分
子量をもつポリエチレングリコールである。経口
用に水性懸濁剤を必要とする場合、活性成分を乳
化剤および懸濁化剤と組合わせる。所望により一
定の甘味剤および／または芳香剤を添加すること
もできる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内へ
の使用を含む非経口投与のためには、通常は活性
成分の滅菌溶液を調製し、溶液のPHを適切に調整
し、緩衝化する。静脈内に使用するためには、製
剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべき
である。 本発明のR1がベンジルである化合物を細菌感
染の制御に用いる場合、用いられる一日量は他の
臨床用のβ−ラクタム抗生物質の場合と同じであ
ろう。処方医は究極的には患者につき適量を決定
するのであるが、式（）もしくは（）の化合
物は普通は経口的には約10〜約200mg／体重Kg／
日の範囲の用量で用いられ、非経口的には約10〜
約100mg／体重Kg／日の用量で一般に分割して用
いられるであろう。ある場合には、処方医はこれ
らの範囲外の用量を決定するであろう。 本発明は次の例によつて説明される。しかしな
がら、下記の実施例はより具体的に説明するため
に提示されるにすぎない。他に特記されない限り
においては、すべての実験操作は外気温で遂行さ
れ、すべての特記温度は℃で記載し、溶媒除去操
作は、真空下で遂行した。溶媒乾燥はNa2SO4で
行われた。プロトン核磁気共鳴スペクトル
（pmmr）（実施例中NMRと記載）はδ値をppm
で記載する。実施例Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ方法の
NMRスペクトルは、ジユーテロクロロホルム
（CDCl3）中の溶液につき測定され、ピーク位置
はTMS′（テトラメチルシラン）との関係で記載
し、実施例Ｄ方法のNMRスペクトルは、酸化ジ
ユーテリウム（D2O）中の溶液につき測定しDSS
（２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−ス
ルホン酸ナトリウム）との関係で記載する。ピー
ク形状につき下記の略号を用いる： ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重
項；ｍ，多重項。 さらに以下の実施例および製造例において省略
記号TEAはトリエチルアミンを、THFはテトラ
ヒドロフランを表わす。 実施例 Ａ方法−６−（ヒドロキシメチル）−ペニシラン
酸ベンジルおよびその１，1.ジオキシドと保護
アミノ酸の直接結合 実施例 A1 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド ６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベ
ンジル１，１−ジオキシド（ケルロツグ、米国特
許第4287187号明細書参照；1136g，0.0032モル）
とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン
（0.881g，0.0035モル）を10mlの塩化メチレンに
溶解した。ジイソプロピル カルボジイミド
（0.551ml、0.0035モル）とピリジン（0.258ml，
0.0032モル）をその後添加し、次いで反応混合物
を4.5時間撹拌し、尿素を除去するために過し
た。塩化メチレンを除去し、次いで酢酸エチルで
置換し、その溶液を、水、希塩酸、５％炭酸水素
ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
後溶媒を除去し、淡黄色油状物2.252gを得た。そ
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、９：１のクロロホルム：酢酸エチルの混
合溶媒で溶出し、薄層クロマトグラフイーで監視
し、（同じ溶媒を展開溶媒に用い、Rf値は0.5）精
製された表題化合物を608mg得た。NMRスペク
トルは下記の位置に吸収を示した。1.23（3H，幅
広いｓ）、1.50（3H，ｓ），2.3−1.7（4H，多重
線），3.3−4.9（8H，複雑な重り合つた多重線），
4.9−5.4（4H，重なり合つた多重線），7.26（5H，
ｓ），7.31（5H，ｓ）。 実施例 A2 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル
１，１−ジオキシド 前の実施例の操作法に従つて、20分間反応時間
を要して、６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシ
ラン酸ベンジル１，１−ジオキシド（製造例
E2；0.656g，0.0018モル）とＮ−ベンジルオキシ
−カルボニルグリシン（0.388，0.0018モル）を
変換し、精製した表題化合物0.744gを得た。薄層
クロマトグラフイー（９：１のクロロホルム：酢
酸エチル）Rf値は0.4，（１：１のクロロホルム：
酢酸エチル）Rf値0.75；NMRスペクトルは下記
の位置に吸収を示した。1.22（3H，ｓ），1.48
（3H，ｓ），3.91（3H，ｍ），4.37（1H，ｓ），4.49
（3H，ｍ），5.09（2H，ｓ），5.13（2H，ABq），
5.44（1H，幅広いｔ），7.31（10H，ｓ）。 実施例 A3 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 実施例A1の操作法に従つて、30分間の反応時
間を要して、６−α−（ヒドロキシメチル）ペニ
シラン酸ベンジル１，１−ジオキシド（0.364g，
0.00103モル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニン（0.230g，0.00103モル）を変換
して、精製した表題化合物を概算して0.3〜0.35g
得た。本品は全部次の工程（実施例D12）に使用
した。薄層クロマトグラフイー（９：１のクロロ
ホルム：酢酸エチル）Rf値は0.4、NMRスペク
トルは下記の位置に吸収を示した。1.23（3H，
ｓ），1.38（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.95（1H，ｍ，
Ｊ＝2.5，10Hz），4.2−4.7（5H，重なり合つた多
重線），5.11（2H，ｓ），5.19（2H，AB，ｑ），
5.47（1H，幅広いｄ），7.34（10H，ｓ）。 実施例 A4 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ピロリルオキシメチル）−ペニシラン酸ベン
ジル１，１−ジオキシド 実施例A2の操作法に従つて、６−α−（ヒドロ
キシメチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオ
キシド（0.325g，0.92ミリモル）とＮ−ベンジル
オキシ−カルボニル−Ｌ−ピロリン（0.229g，
0.92ミリモル）を変換して精製した表題化合物、
0.122gを得た。 薄層クロマトグラフイー（９：１のクロロホル
ム：酢酸エチル）Rf値は0.4；NMRスペクトル
は下記の位置に吸収を示した。1.26（3H，幅広い
ｓ），1.52（3H，ｓ），1.7−2.3（4H，重なり合つ
た多重線），3.2−4.1（3H，重なり合つた多重線），
4.38（1H，ｓ），4.1−4.6（4H，重なり合つた多重
線），4.7−5.4（4H，重なり合つた多重線），7.35
（10H，ｓ）。 実施例 A5 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−アラニルオキシメチル）−ペニシラン酸ベン
ジル１，１−ジオキシド 実施例A1の方法に従つて、２時間の反応時間
を要して６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド（676mg，0.0019モル）
とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン
（0.427g，0.0019モル）を変換して精製した表題
化合物を0.888g得た。NMRスペクトルは下記の
位置に吸収を示した。1.30（3H，ｓ），1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），1.56（3H，ｓ），3.8−4.7（5H，
重なり合つた多重線），4.38（1H，ｓ），5.05（2H，
ｓ），5.14（2H，ABq），5.32（1H，幅広いｄ），
7.28（10H，ｓ）。 実施例 A6 ６−α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−グルタミニルオキシメチル）−ペニシラン酸
ベンジル１，１−ジオキシド 実施例A1の操作法に従つて、５時間の反応時
間を要して６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド（0.534g，0.0015モ
ル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
グルタミン（0.423g，0.0015モル）を変換して精
製した表題化合物を0.560g得た。NMRスペクト
ルは下記の位置に吸収を示した。1.24（3H，ｓ），
1.52（3H，ｓ），1.8−2.4（4H，ｍ），3.92（1H，
ｍ），4.1−4.55（2H，ｍ），4.38（1H，ｓ），4.64
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），5.08（2H，ｓ），5.17（2H，
ABq），5.5−6.0（3H，ｍ），7.3（10H，ｓ）。 実施例 A7 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルグリシルオキシメチル）−ペニシラン
酸ベンジル１，１−ジオキシド 実施例A1の操作法に従つて、６−β−（ヒドロ
キシメチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオ
キシド（2.15g，0.0064モル）とＮ−ベンジルオ
キシ−カルボニル−Ｎ−メチルグリシン（1.5g，
0.0067モル）を変換して、クロマトグラフイーで
精製した表題化合物、0.70gを得た。 薄層クロマトグラフイー（９：１のクロロホル
ム：酢酸エチルで展開）Rf値は00.5；NMRスペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。1.25（3H，
ｓ），1.52（3H，ｓ），2.99（3H，ｓ），4.44（1H，
ｓ），4.57（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），3.9−4.9（5H，
重なり合つた多重線），5.10（2H，ｓ），5.21（2H，
ABq），7.3−7.4（10H，芳香環）。 Ｂ方法−６−（トリフルオロスルホニルオキシ
メチル）ペニシラン酸を経由して、保護アミノ酸
を結合する方法 参考例 １ ６−β−（トリフルオロメチルフオニルオキシ
メチル）ペニシラン酸ベンジル ６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベ
ンジル（ケルロツグ、米国特許第4287181号明細
書参照：1.755g，0.0055モル）を25mlの塩化メチ
レンに溶解し、次いで０−5゜まで冷却した。ピリ
ジン（0.88ml、0.0108モル）を滴加し、次いで無
水トリフルオロ硫酸（1.02ml，0.0060モル）を添
加した。０−5゜で20分間撹拌した後、反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、希塩酸、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して
2.2gの黄色油状物として表題の生成物を得た。
NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示した。
1.44（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），4.10（1H，ｍ，Ｊ
＝４，５，９Hz），4.45（1H，ｓ），4.82（2H，ｍ，
Ｊ＝５，９，11Hz），5.19（2H，ｓ），5.51（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），7.37（5H，ｓ）。 実施例 B1 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル 前の参考例の表題化合物（2.91g，0.0064モル）
を10mlの塩化メチレンに溶解した。Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｄ−アラニン（1.72g，
0.0077モル）とTEA（0.979ml，0.0070モル）を添
加し、次いで反応混合物を18時間撹拌し、塩化メ
チレンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶
媒を除去し赤色油状物を得た。油状物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイーに付し、溶出溶媒
としてクロロホルムを使用した。精製された生成
物の溶出部を合わせて、溶媒を除去し、精製され
た表題化合物を0.930g得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.37（3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz），1.40（3H，ｓ），
1.59（3H，ｓ），3.84（1H，ｍ），4.43（1H，ｓ），
4.47（2H，ｍ），5.11（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），
5.39（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.17（1H，幅広いｄ），
7.31（5H，ｓ），7.36（5H，ｓ）。 実施例 B2 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル 参考例１の表題化合物（1.431g，0.315モル）
を80mlの塩化メチレンに溶解し、０−5゜で３分間
撹拌した。TKA（48.3ml，0.0347モル）を４分間
を要して滴下した。10分間０〜5゜で撹拌した後、
冷却浴を除去した。周囲の温度で３時間撹拌した
後、反応混合物は、前の実施例に従つて分離され
た。淡赤色油状物（18.63g）は、溶出溶媒として
酢酸エチル：クロロホルムの１：19の混合溶媒を
溶出溶媒とした。シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付され、薄層クロマトグラフイーで監視
して（同じ溶媒を展開溶媒に用いた場合Rf値は
0.5を示す）。精製された表題化合物3.0gを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.38（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.39（3H，ｓ），
1.59（3H，ｓ），3.6−4.6（3H，ｍ），4.40（1H，
ｓ），4.51（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.07（2H，ｓ），
5.16（2H，ｓ），5.38（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.29
（5H，ｓ），7.33（5H，ｓ）。 実施例 B3 ６−β−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチルプロピノニルオキシメチル）ペ
ニシラン酸ベンジル 実施例B1の方法によつて、参考例１の表題化
合物（1.588g，0.0035モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−メチルアラニン（1.08g，
0.0046モル）は、2.550gの赤色油状物として粗の
表題化合物に変換され、前の実施例に従つてクロ
マトグラフイーによつて精製されて22.4mgを得
た。薄層クロマトグラフイー（酢酸エチル：クロ
ロホルム１：９の混合溶媒）Rf値0.7；NM8スペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。1.39（3H，
ｓ），1.50（6H，ｓ），1.60（3H，ｓ），3.80（1H，
ｍ），4.38（1H，ｓ），4.40（2H，ｍ），5.04（2H，
ｓ），5.14（2H，ｓ），5.27（1H，幅広いｓ），5.33
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.28（5H，ｓ），7.32（5H，
ｓ）。 実施例 B4 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−セリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル 実施例B1の方法によつて、参考例１の表題生
成物（1.89g，0.00417モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−セリン（1.19g，0.00497モ
ル）は1.00gの淡黄色油状物質として粗の表題化
合物に変換され、１：１の酢酸エチルとクロロホ
ルムを溶出溶媒としたシリカゲルカラムのクロマ
トグラフイーに付され、薄層クロマトグラフイー
で監視され（同じ溶出溶媒を使つた場合のRf値
は0.55）、精製された表題生成物、455mgを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.38（3H，ｓ），1.59（3H，ｓ），3.05（1H，幅
広いｓ），3.6−4.1（3H，ｍ），4.3−4.6（4H，ｍ），
5.08（2H，ｓ），5.16（2H，ｓ），5.35（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），5.80（1H，幅広いｄ，Ｊ＝８Hz），7.28
（5H，ｓ），7.34（5H，ｓ）。 実施例 B5 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−グルタミニル−オキシメチル）−ペニシラン
酸ベンジル 実施例B1の方法によつて、参考例１の表題生
成物（2.80g，0.0061モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−グルタミン（2.07g，0.0074
モル）は、粗の表題生成物に変換され、前の実施
例に従つてクロマトグラフイーに付し、精製した
表題生成物、1.13gを得た。薄層クロマトグラフ
イー（酢酸エチル）、Rf値0.5；NMRスペクトル
は下記の位置に吸収を示した。1.37（3H，ｓ），
1.56（3H，ｓ），1.8−2.5（4H，複雑な多重線），
4.37（1H，ｓ），3.5−4.6（4H，複雑な多重線），
5.04（2H，ｓ），5.13（2H，ｓ），5.34（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），5.89（3H，幅広いｍ），7.27（5H，ｓ），
7.34（5H，ｓ）。 実施例 B6 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル 実施例B1の操作法によつて、参考例１の表題
生成物（2.85g，0.0062モル）とＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリン（1.87g，0.0075
モル）は、粗表題生成物に変換され、クロロホル
ムを溶出溶媒にしたシリカゲルのクロマトグラフ
イーで精製し、1.00gの表題生成物を得た。 薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル９：１を展開溶媒とした場合合のRf値は
0.7；NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。）1.37（3H，ｓ），1.65（3H，ｓ），1.8−2.3
（4H，ｍ），3.3−4.0（3H，ｍ），4.1−4.6（4H，
ｍ），5.0−5.15（4H，ｍ），〔5.22（0.33H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），5.36（0.67H，ｄ，Ｊ＝４Hz）；回転異性
体の２：１混合物であることが判明した。〕，7.22
−7.28（10H，芳香環） 実施例 B7 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ト
ランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリルオキシ
メチル）ペニシラン酸ベンジル 実施例B2の操作法を行うが、４時間の反応時
間を用い、クロマトグラフイーでは、クロロホル
ム：酢酸エチルを17：３，４：１次いで最終的に
７：３の割合で逐次溶出して、参考例１の表題生
成物（9.3g，0.021モル）とＮ−ベンジルカルボ
ニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.5g，0.025モル）は3.78gの白色泡状物として本
表題生成物に変換される。 薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル17：３を展開溶媒とした場合）Rf値0.3；
NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示した。
1.36（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），2.0−2.3（2H，
ｍ），2.5（1H，幅広いｓ），3.3−3.9（3H，ｍ），
4.1−4.7（5H，ｍ），5.10（2H，ｍ），5.15（2H，
ｓ），〔5.24（0.4H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.39（0.6H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），二つの回転異性体の混合物〕，
7.3−7.4（10H，芳香環）。 実施例 B8 ６−β−〔Ｎ，N′−ジベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−リジロキシメチル〕ペニシラン酸ベ
ンジル 実施例B2の操作法を行なうが、(1)室温まで昇
温させた後、18時間の反応問間を要すること、(2)
塩化メチレンを除去した後、水溶液抽出に先立つ
て酢酸エチルでそれを置換すること、(3)シリカゲ
ルのクロマトグラフイーでは、クロロホルム：酢
酸エチル９：１を展開溶媒として用いることによ
つて、参考例１の表題生成物（1.188g，0.00262
モル）とＮ，N′−ジ（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−リジン（1.30g，0.00314モル）は、淡
黄色油状物質として精製された表題生成物、
0.760gに変換された。薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：酢酸エチル９：１を展開溶媒と
して用いる）Rf値0.25；NMRスペクトルは下記
の位置に吸収を示した。1.40（3H，ｓ），1.58
（3H，ｓ），1.2−2.1（6H，ｍ），3.12（2H，ｍ），
4.41（1H，ｓ），3.6−4.6（4H，ｍ），5.07（4H，
ｓ），5.15（2H，ｓ），5.37（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.51（1H，幅広いｄ），7.2−7.4（15H，芳香環）。 実施例 B9 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−メチオニルオキシメチル）ペニシラン酸ベン
ジルおよび６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｄ−メチオニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸ベンジル 前の実施例の操作法によつて、参考例１の表題
生成物（1.332g，0.0029モル）とＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−dl−メチオニン（0.999g，
0.0035モル）は精製された表題生成物の混合物、
0.584gに変換された。薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：酢酸エチル９：１で展開する）
Rf値0.55；NMRスペクトルは下記の位置に吸収
を示した。1.40（3H，ｓ），1.59（3H，ｓ），2.08
（2H，ｍ），2.10（3H，ｓ），2.53（2H，ｍ），3.93
（1H，ｍ），4.1−4.7（4H，ｍ），5.10（2H，ｓ），
5.16（2H，ｓ），5.40（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.43
（1H，幅広いｓ），7.30（10H，ｓ）。 実施例 B10 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フエニルアラニルオキシメチル）ペニシラン
酸ベンジル 実施例B6に従つたクロマトグラフイーで精製
して、実施例B2の方法に従つて、参考例１の表
題生成物（1.18g，0.0026モル）とＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニン
（0.935g，0.0031モル）は精製された表題生成物、
0.784gに変換された。 薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル９：１で展開）Rf値0.7；NMRスペクト
ルの吸収は下記の位置に示した。1.41（3H，ｓ），
1.60（3H，ｓ），3.06（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.76
（1H，ｍ），4.41（1H，ｓ），4.3−4.8（3H，重なり
合つた多重線），5.08（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），
5.31（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）7.23（5H，ｓ），7.30
（5H，ｓ），7.35（5H，ｓ）。 実施例 B11 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル 前の実施例の方法によつて、参考例１の表題生
成物（1.10g，0.00242モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリン（0.732g，0.00288モ
ル）は、精製された表題生成物、0.876gに変換さ
れた。 薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸
エチル９：１を展開溶媒として）Rf値0.65；
NMRスペクトルの吸収は以下の位置に示した。
0.87（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），0.93（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），1.40（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），2.10（1H，
ｍ），3.87（1H，ｍ），4.40（1H，ｓ），4.1−4.6
（3H，重なり合つた多重線），5.09（2H，ｓ），
5.17（2H，ｓ），5.28（1H，幅広いｄ），5.39（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），7.3（10H，芳香環）。 実施例 B12 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−スレオニルオキシメチル）ペニシラン酸ベン
ジル 実施例B10の操作法によつて、参考例１の表題
生成物（1.78g，0.00393モル）とＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−スレオニン（1.95g，
0.0047モル）は、精製された表題生成物、0.100g
に変換された。 薄層クロマトグラフイー（酢酸エチルを展開溶
媒として）Rf値0.9；NMRスペクトルは下記の
位置に吸収を示した。1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
1.42（3H，ｓ），1.63（3H，ｓ），2.78（1H，幅広い
ｓ），3.7−4.6（5H，重なり合つた多重線），4.42
（1H，ｓ），5.12（2H，ｓ），5.18（2H，ｓ），5.40
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.58（1H，幅広いｄ），
7.30（5H，ｓ），7.33（5H，ｓ）。 実施例 B13 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１
−セリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル
および６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−セリルオキシメチル）ペニシラン酸ベ
ンジル 実施例B1の操作法に従つて、クロマトグラフ
イーで溶出溶媒としてクロロホルム：酢酸エチル
９：１を用いて、参考例１の表題生成物（1.0g，
0.0022モル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−
dl−セリン（0.633g，0.0026モル）は、偏左右異
性体の表題生成物、0.436gに変換された。 実施例 B14 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルクリ
シルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル 参考例１の表題生成物（3.5g，0.0077モル）を
10mlの塩化メチレンに溶解して、０−5゜まで冷却
した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
（1.93g，0.0092モル）と、、更にトリエチルアミ
ン（1.17ml、0.0085モル）を滴加した。冷却浴を
除去し、混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで置
換して塩化メチレンを除去した。その結果の溶液
を水洗し、その後飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒留去して黄色油状物を得た。本品を溶出溶媒
としてクロロホルム：酢酸エチル９：１を使用た
シリカゲルのクロマトグラフイーで精製し、薄層
クロマトグラフイーで監視して（同溶媒を展開溶
媒として用いた場合Rf値は0.6）精製された表題
生成物1.67gを得た。NMRスペクトルは下記の位
置に吸収を示した。1.39（3H，ｓ），1.60（3H，
ｓ），3.7−4.0（3H，重なり合つた多重線），4.42
（1H，ｓ），4.3−4.6（2H，ｍ），5.09（2H，ｓ），
5.16（2H，ｓ），5.39（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.32
（5H，ｓ），7.35（5H，ｓ）。 参考例 ２ ６−β−ブロモ−６−α−（トリフルオロスル
ホニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル ６−α−ブロモ−６−β−（ヒドロキシメチル）
ペニシラン酸（16.61g，41.5ミリモル）を100ml
の塩化メチレンに溶解しピリジン（6.72ml，
0.083モル）を添加した。その結果生成した溶液
を０−5゜にて撹拌下に、塩化メチレン100ml中の
無水トリフルオロスルホン酸（9.78ml，0.058モ
ル）溶液を0.5時間を要して滴下した。 更に0.5時間撹拌した後、反応混合物は濃縮さ
れ、残渣は水と酢酸エチルに分酸エチルに分配さ
れた。有機層を分離し、水で２回、飽和炭酸水素
ナトリウム次いで飽和食塩水で逐次洗浄し、乾燥
後溶媒留去し表題生成物19.92gを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.41（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），4.51（ｓ，
1H），4.87（ｓ，2H），5.14（ｓ，2H），5.44（ｓ，
1H），7.30（ｓ，5H）。 参考例 ３ ６−β−ブロモー６−α−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシルオキシメチル）ペニシラ
ン酸ベンジル Ｃ−６−エピマー体を含有する前の参考例の表
題生成物（1.56g，0.0029モル）とＮ−ベンジル
オキシカルボニルグリシン（0.736g，0.0035モ
ル）を実施例B1の操作法に従つて反応させた。 分離するために、反応混合物を濃縮して、残渣
を水と酢酸エチルに取つた。希塩酸でPHを６から
３まで調整し、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥、溶
媒を留去して油状物として表題生成物を1.57g得
た。IRスペクトル；1.776cm-1；NMRスペクトル
は5.60と5.39ppmにあるC5−水素原子ピークの割
合に基づいた６−α−ブロモと６−β−ブロモ異
性体の１：３の混合物であることを示した。 実施例 B15 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル 前の参考例の表題生成物（1.57g，0.0027モ
ル；混入したα−ブロモ異性体を含有する）は、
10mlずつのベンゼンで３回チエイシングして徹底
的に乾燥した。乾燥した残渣は25mlのベンゼンに
溶解し、水素化トリブチルすず（2.1ml，0.009モ
ル）を加え、次いで混合物を４時間窒素気流下に
還流し、その後溶媒を留去し残渣をヘキサンで３
回処理し、最終的には、溶出剤として塩化メチレ
ン：酢酸エチル19：１を用いた100gのシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付して、、薄層ク
ロマトグラフイーで監視して（同溶媒を用いた場
合のRf値は0.4）精製された表題生成物0.470gを
得た。NMRスペクトルは実施例B15の生成物に
同定した。 実施例 B16 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル 参考列例１の表題生成物（1.83g，0.0040モル）
およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シン（1.28g，0.0048モル）は、実施例B8の方法
に従つて本表題生成物に変換された。但し、クロ
マトグラフイーを行う際、溶出剤としてクロロホ
ルムを用いた。 精製された表題生成物は、淡黄色油状物として
0.94g得られた。薄層クロマトグラフイー（クロ
ロホルム：酢酸エチル９：１を展開溶媒とした場
合）Rf値0.9。 Ｃ方法−ペニシラネート類のペニシラネート１，
１−ジオキシド類への酸化反応 実施例 C1 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸１，１
−ジオキシド 実施例B1の表題生成物（0.93g，0.0017モル）
を５mlの酢酸エチルに溶解した。ｍ−クロロ過安
息香酸（0.915g，0.0053モル）を添加し、混合物
を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％チオ
硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄して、乾燥溶
媒留去し表題生成物0.858gを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.25（3H，ｓ），1.40（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.52（3H，ｓ），3.9−4.9（5H，ｍ），4.45（1H，
ｓ），5.08（2H，ｓ），518（2H，ABq），5.37（1H，
幅広いｄ）、7.29（5H，ｓ），7.32（5H，ｓ）。 実施例 C2 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 前の実施例の方法に従つて、実施例B2の表題
生成物（3.0g，0.0057モル）は、本表題生成物
に、2.95gの白色泡状物として変換された。NMR
スペクトルは下記の位置に吸収を示した。1.26
（3H，ｓ），1.41（3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz），1.52（3H，
ｓ），3.9−5.0（5H，ｍ），4.46（1H，ｓ），5.09
（2H，ｓ），5.21（2H，ABq），5.23（1H，幅広い
ｄ），7.33（5H，ｓ），7.39（5H，ｓ）。 実施例 C3 ６−β−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチルプロピオニルオキシメチル）−
ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B3の表題生
成物（0.224g，0.41ミリモル）は、0.250gの無色
油状物として本表題生成物に変換された。NMR
スペクトルは下記の位置に吸収を示した。1.24
（3H，ｓ），1.51（9H，ｓ），3.98（1H，ｍ），4.42
（1H，ｓ），4.2−5.0（3H，ｍ），5.04（2H，ｓ），
5.20（3H，ｍ），7.31（5H，ｓ），7.37（5H，ｓ）。 実施例 C4 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−セリルオキシメチル）ペニシラン酸ーベンジ
ル１，１−ジオキシド 実施例C1の操作法に従つて、実施例B4の表題
生成物（0.455g，0.83ミリモル）は、0.495gの本
表題生成物に変換された。NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。 1.25（3H，ｓ），1.52（3H，ｓ），3.47（1H，幅広
いｓ），4.47（1H，ｓ），3.6−5.0（7H，ｍ），5.13
（2H，ｓ），5.20（2H，ABq），5.94（1H，幅広い
ｄ，）Ｊ＝８Hz），7.34（5H，ｓ），7.39（5H，ｓ）。 実施例 C5 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−グルタミニルオキシメチル）−ペニシラン酸
ベンジル１，１−ジオキシド 実施例C1の操作法に従がうが、３時間の反応
時間を要して、実施例B5の表題生成物（1.13g，
0.0019モル）は、本表題生成物0.864gに変換され
た。NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.24（3H，ｓ），1.50（3H，ｓ），1.8−2.4
（4H，複雑），4.44（1H，ｓ），3.8−5.0（5H，複雑
な多重線），5.08（2H，ｓ），5.20（2H，ABq），
5.4−6.0（3H，幅広いｍ），7.29（5H，ｓ），7.36
（5H，ｓ）。 実施例 C6 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法によつて、実施例B6の表題生
成物（1.0g，0.0018モル）は本表題生成物1.0gに
変換された。NMRスペクトルは実施例A1に従つ
て製造されたものと一致した。 実施例 C7 ６−β−〔Ｎ，N′−ジ（ベンジルオキシカルボ
ニル）リジロキシメチル〕ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B8の表題生
成物（0.76g，0.0010モル）は、765mgの白色泡状
物として本表題生成物に変換された。NMRスペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。1.22（3H，
ｓ），1.47（3H，ｓ），1.1−2.0（6H，ｍ），3.10
（2H，ｍ），4.44（1H，ｓ），3.7−4.9（5H，重なり
合つた多重線），5.07（4H，ｓ），5.17（2H，
ABq），5.58（1H，幅広いｄ），7.2−7.4（15H，芳
香環）。 実施例 C8 ６−β−〔Ｌ−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−メタンスルホニルブチリル）−オ
キシメチル〕ペニシラン酸ベンジル１，１−ジ
オキシドおよび ６−β−〔Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−メタンスルホニルブチリル）−オ
キシメチル〕ペニシラン酸ベンジル１，１−ジ
オキシド［ここでブチリルとはブタノイル
（CH3CH2CH2CO−）のことである（共立出版
化学大辞典第７巻837頁参照）］ 実施例C1の方法に従うが、３等量よりむしろ
６等量のｍ−クロロ過安息香酸を使用し、４時間
の反応時間を要して、実施例B9の表題生成物混
合体（0.584g、0.001モル）は、0.556gの淡黄色油
状物として本偏左右異性体の表題生成物の混合物
に変換された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.23（3H，ｓ），1.50（3H，ｓ），2.30（2H，
ｍ），2.85（3H，ｓ），3.06（2H，ｍ），3.8−4.9
（6H，重なり合つた多重線），5.04（2H，ｓ），
5.16（2H，ABq），5.71（1H，幅広いｄ），7.24
（5H，ｓ），7.28（5H，ｓ）。 実施例 C9 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フエニルアラニルオキシメチル）ペニシラン
酸ベンジル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて実施例B10の表題生成
物（0.784g，0.0013モル）は0.755gの淡黄色油状
物として本表題生成物に変換された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.20（3H，ｓ），1.51（3H，ｓ），3.08（2H，
ｄ），4.01（1H，ｍ），4.44（1H，ｓ），4.3−4.8
（4H，重なり合つた多重線），5.07（2H，ｓ），
5.22（2H，ABq），5.34（1H，幅広いｄ），7.1−7.4
（15H，芳香環）。 実施例 C10 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ワリロキシメチル）ペニシラン酸ベンジル
１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B11の表題生
成物（0.876g，0.0015モル）は0.808gの無色油状
物として本表題生成物に変換された。NMRスペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。0.87（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），0.98（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.24
（3H，ｓ），1.51（3H，ｓ），2.16（1H，ｍ），4.44
（1H，ｓ），3.7−4.9（5H，重なり合つた多重線），
5.08（2H，ｓ），5.18（2H，ABq），7.30（5H，
ｓ），7.34（5H，ｓ）。 実施例 C11 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−スレオニルオキシメチル）ペニシラン酸ベン
ジル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B12の表題生
成物（100mg、0.17ミリモル）は109mgの油状物質
として本表題生成物に変換された。NMRスペク
トルは下記の位置に吸収を示した。1.21（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），1.26（3H，ｓ），1.50（3H，ｓ），
2.87（2H，幅広いｓ），4.43（1H，ｓ），4.0−4.9
（6H，重なり合つた多重線），5.07（2H，ｓ），
5.17（2H，ABq），5.65（1H，幅広いｄ），7.3
（10H，芳香環）。 実施例 C12 ６−β−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
セリルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル
１，１−ジオキシド及び６−β−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｄ−セリルオキシメチ
ル）−ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシ
ド 実施例C1の操作法に従つて、実施例B13の表題
生成物（0.436g，0.80ミリモル）は0.400gの無色
油状物としての本実施例の混合ジアステレオマー
生成物に変換された。 実施例 C13 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シルオキシメチル）ペニシラン酸ベンジル１，
１−ジオキシド 実施例C1の方法法に従つて、実施例B14と実施
例B18の表題生成物（1.67g，0.0032モル）は、ク
ロロホルム：酢酸エチル９：１を溶出剤として用
いたシリカゲルのカラムクロマトグラフイーによ
つて精製され、薄層クロマトグラフイー（同溶媒
を展開溶媒として用いた場合のRf値は0.4）で監
視され、本表題生成物1.42gに変換された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.28（3H，ｓ），1.53（3H，ｓ），3.85−4.20
（3H，重なり合つた多重線），4.46（1H，ｓ），4.3
−4.7（3H，重なり合つた多重線），5.12（2H，
ｓ），5.22（2H，ABq），5.42（1H，幅広いｔ），
7.31（5H，ｓ），7.38（5H，ｓ）。 実施例 C14 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシルオキシメチル）ペニシラン酸−ベン
ジル１，１−ジオキシド 実施例C1の方法に従つて、実施例B16の表題生
成物（0.940g，0.0016モル）は0.20gの本表題生成
物に変換された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。0.92（6H，ｄ），1.23（3H，ｓ），1.52（3H，
ｓ），1.1−1.7（3H，重なり合つた多重線），4.47
（1H，ｓ），3.9−5.0（5H，重なり合つた多重線），
5.09（2H，ｓ），5.20（2H，ABq），5.44（1H，
ｄ），7.31（5H，ｓ），7.35（5H，ｓ）。 実施例 C15 ６−β−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ト
ランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリルオキシ
メチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキ
シド 実施例C1の操作法に従つて、実施例B7の表題
生成物（3.5g，0.0062モル）は主に白色泡状物と
して分離された表題生成物3.79gに変換された。
本品はさらに溶剤としてクロロホルム：酢酸エチ
ル（１：１）を用いた160gのシリカゲルカラム
クロマトグラフイーによつて精製され、薄層クロ
マトグラフイー（同溶媒を展開溶媒に使用した場
合Rf値は0.5）によつて監視され、第２の白状泡
状物2.3gとして分離された。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.24（3H，幅広いｓ），1.49（3H，ｓ），2.0−
2.4（2H，ｍ），3.5−3.7（2H，ｍ），4.0−4.8（7H，
重なり合つた多重線），4.8−5.3（4H，重なり合つ
た多重線），7.31（5H，ｓ），7.36（5H，ｓ）。 方法Ｄ−ベンジル及びベンジルオキシカルボニル
基類の水素添加分解 実施例 D1 ６−β−（Ｄ−アラニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 10％Pd／Ｃ（0.5g）を５mlの水中で撹拌し、４
気圧の水素の下で20分間水素化した。実施例C1
の表題生成物（0.858g）のTHF5ml溶液を添加
し、４気圧で30分間水素化を継続した。触媒を
別し、水をTHFで洗浄した。液と洗浄液を合
せたものからTHFを除去し、水溶性の残渣を希
水酸化ナトリウム水溶液でPH3.0から5.0へ調整
し、部分的に除去し、最終的に凍結乾燥して表題
生成物0.448gを得た。 IRスペクトル1789cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.46（3H，ｓ），1.59
（3H，ｓ），1.62（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.33（1H，
ｓ），4.0−4.9（4H，ｍ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）。 実施例 D2 ６−β−（Ｌ−アラニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 15mlの水中の10％Pd／Ｃ（2g）を４気圧の水素
の下で20分間あらかじめ水素化した。実施例C2
の表題生成物（2.95g）の10mlTHF溶液を添加
し、４気圧で更に20分間水素化を継続した。触媒
を別し、水／THFで洗浄した。液と洗液を
合せて、THFを除去した。（PH2.3）。 表題生成物は、水溶性の残渣の濃縮物で、（両
性イオンとして）結晶化した。0.860g；融点205
−207；IRスペクトル1808cm-1；NMRスペクト
ルは下記の位置に吸収を示した。（DClを加えた）
1.51（3H，ｓ），1.61（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.63
（3H，ｓ），4.1−4.9（4H，ｍ），4.71（1H，ｓ），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D3 ６−β−（２−アミノ−２−メチルプロピオニ
ルオキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキ
シド 実施例D1の操作法に従つて、実施例C3の表題
生成物（0.250g）は本表題生成物、100mgに変換
された； IRスペクトル1785cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.46（3H，ｓ），1.58
（3H，ｓ），1.66（6H，ｓ），4.29（1H，ｓ），4.2−
5.0（3H，ｍ），5.06（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D4 ６−β−（Ｌ−セリルオキシメチル）ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド 実施例D1の操作法に従つて、実施例C4の表題
生成物（0.495g）は本表題生成物230mgに変換さ
れた； IRスペクトル1785cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.47（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），3.9−5.0（7H，複合した多重線），
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D5 ６−β−（Ｌ−グルタミニルオキシメチル）ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D1の操作法に従つて、実施例C5の表題
生成物（0.864g）を本表題生成物0.595gに変換し
た。IRスペクトル1785cm-1；NMRスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。1.50（3H，ｓ），1.61
（3H，ｓ），2.0−2.7（4H，複合した多重線），4.1
−5.3（5H，複合した多重線），4.68（1H，ｓ）。 実施例 D6 ６−β−（Ｌ−プロリルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例D1の操作法に従うが、水溶液のPHを調
製しないで、凍結乾燥する前に、、酢酸エチルで
洗浄し、実施例A1とC6の表題生成物（0.608g）
を本表題生成物、0.287gに変換した。 IRスペクトル1793cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.48（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），2.17（4H，ｍ），3.43（2H，ｍ），4.54
（1H，ｓ），4.1−5.0（4H，ｍ），5.12（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz）。 実施例 D7 ６−β−（Ｌ−リジロキシメチル）ペニシラン
酸１，１−ジオキシド 前の実施例に従つて、30分間の水素化の時間を
要して、実施例C7の表題生成物（0.765g）を表題
生成物0.291gに変換した。 IRスペクトル1790cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.47（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），1.5−2.3（6H.m），3.02（2H，ｍ），
4.30（1H，ｓ），4.1−5.0（4H，複合した多重線），
5.08（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D8 ６−β−〔Ｌ−（２−アミノ−４−メタンスルホ
ニルブチリル）オキシメチル〕ペニシラン酸
１，１−ジオキシド及び６−β−〔Ｄ−（２−ア
ミノ−４−メタンスルホニルブチリル）オキシ
メチル〕ペニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の方法に従つて、実施例C8の混合表
題生成物（0.556g）を、本実施例表題のジアステ
レオマー混合生成物、190mgに変換した。IRスペ
クトル1796cm-1；NMRスペクトルは下記の位置
に吸収を示した。 1.50（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），2.54（2H，ｍ），
3.17（3H，ｓ），3.52（2H，ｍ），4.0−5.0（5H，重
なり合つた多重線），5.14（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D9 ６−β−（Ｌ−フエニルアラニルオキシメチル）
ペニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例C10の表題
生成物（0.808g）を本表題生成物0.295に変換し
た。IRスペクトル1792cm-1；NMRスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。1.48（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），3.33（2H，ｍ），4.4−4.9（5H，複合），
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.40（5H，芳香環）。 実施例 D10 ６−β−（Ｌ−ワリルオキシメチル）ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例C10の表題
生成物（0.808g）を本表題生成物、0.370gに変換
した。IRスペクトル1799cm-1，NMRスペクトル
は下記の位置に吸収を示した。1.08（3H，ｄ，Ｊ
＝７Hz），1.10（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.53（3H，
ｓ），1.64（3H，ｓ），2.37（1H，ｍ），4.12（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），4.72（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D11 ６−β−（Ｌ−スレオニルオキシメチル）ペニ
シラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例C11の表題
生成物（109mg）を本表題生成物、50mgに変換し
た。IRスペクトル1808cm-1；NMRスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。1.36（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），1.49（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），4.13（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），4.45（1H，ｓ），4.2−5.0（4H，
重なり合つた多重線）5.12（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D12 ６−α−（Ｌ−アラニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A3の表題
生成物の全量を直ちに、表題生成物、300mgに変
換した。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.49（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），1.64（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），4.0−4.8（4H，重なり合つた多重
線），4.47（1H，ｓ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。 実施例 D13 ６−α−（Ｌ−プロリルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A4の表題
生成物（122mg）を直ちに表題生成物、55mgに変
換した。 IRスペクトル1787cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。1.47（3H，ｓ），1.61
（3H，ｓ），1.9−2.5（4H，重なり合つた多重線），
3.47（2H，ｍ）4.18（1H，ｍ），4.33（1H，ｓ），
4.1−4.9（3H，重なり合つた多重線），5.05（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz）。 実施例 D14 ６−α−（Ｄ−アラニルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A5の表題
生成物（0.888g）を直ちに表題生成物0.433gに変
換した。IRスペクトル1786cm-1；NMRスペクト
ルは下記の位置に吸収を示した。 1.49（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），1.64（3H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），4.0−4.3（2H，重なり合つた多重線），
4.38（1H，ｓ），4.3−4.8（2H，複合した多重線），
5.08（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。 実施例 D15 ６−α−（Ｌ−グルタミニルオキシメチル）ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A6の表題
生成物（0.560g）を直に表題生成物0.255gに変換
した。 IRスペクトル1794cm-1；NMRスペクトルは下
記の位置に吸収を示した。11.50（3H，ｓ），1.64
（3H，ｓ），2.0−2.8（4H，複合した多重線），4.1
−4.4（2H，ｍ），4.55（1H，ｓ），4.5−4.9（2H，
ｍ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。 実施例 D16 ６−α−（グリシロキシメチル）ペニシラン酸
１，１−ジオキシド 実施例D6の操作法に従つて、実施例A2の表題
生成物（0.744g）は表題生成物0.325gに変換され
た。IRスペクトル1790cm-1；NMRスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。1.48（3H，ｓ），1.61
（3H，ｓ），4.04（2H，ｓ），4.19（1H，ｍ），4.42
（1H，ｓ），4.75（2H，ｍ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz）。 実施例 D17 ６−α−（Ｌ−セリルオキシメチル）ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド及び６−α−（Ｄ−セ
リルオキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジオ
キシド 実施例D1の操作法に従つて、水素化に30分間
を要して、実施例C12の表題混合生成物（0.400g）
を本表題生成物のジアステレオマー混合物0.200g
に変換した。 IRスペクトル1783cm-1。 実施例 D18 ６−β−（グリシロキシメチル）ペニシラン酸
１，１−ジオキシド 実施例A7とC13の表題生成物（0.143g）を６ml
の酢酸エチル：メタノール：水の混合溶媒（１：
４：１）に溶解させ、同溶媒６mlに懸濁させた10
％Pd／C143mgを添加した。混合物を４気圧下0.5
時間を要して水素化し、触媒を別し、有機層を
除去し、水溶性残渣に酢酸エチルを添加し、その
後希水酸化ナトリウム水溶液でPHを2.5から4.6に
調整した。水層を分離し、凍結乾燥し、泡状物と
して81mgの表題生成物を得た。IRスペクトル
1773cm-1；NMRスペクトルは下記の位置に吸収
を示した。1.46（3H，ｓ），1.59（3H，ｓ），4.02
（2H，ｓ），4.33（1H，ｓ），4.3−5.0（3H，重なり
合つた多重線）5.10（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D19 ６−β−（Ｌ−ロイシルオキシメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド 実施例C14の表題生成物（0.70g）を10mlの
THFに溶解し、10mlのH2Oに懸濁した10％Pd／
C0.50gに添加した。混合物を４気圧下20分間を要
して水素化し、触媒を別し、THFは除去し、
PHは、希水酸化ナトリウム水溶液で5.5に調整し
た。水を凍結乾燥し、直ちに表題生成物0.20gが
得られた。IRスペクトル1785cm-1；NMRスペク
トルは下記の位置に吸収を示した。0.93（6H，
ｍ），1.42（3H，ｓ），1.53（3H，ｓ），1.3−1.9
（3H，重なり合つた多重線），3.9−5.1（6H，重な
り合つた多重線）。 実施例 D20 ６−β−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリルオキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジ
オキシド 実施例D1の操作法に従つて、実施例C15の表題
生成物（2.34g）は水素化され、分離する間にPH
を調整しないで、白色結晶状粉末として直ちに表
題生成物1.1ｇを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.48（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），2.2−2.6
（2H，ｍ），3.2−3.7（2H，ｍ），4.43（1H，ｓ），
4.4−5.0（5H，重なり合つた多重線），5.12（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz）。 実施例 D21 ６−β−（Ｎ−メチルグリシルオキシメチル）
ペニシラン酸１，１−ジオキシド 実施例D1の操作法に従つて、実施例A7の表題
生成物（0.70g）は水素化され、分離する間PHを
調整しないで、水溶性残渣を酢酸エチルで抽出
し、凍結乾燥して、白色結晶性固化物として直ち
に表題生成物、0.45gを得た。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。1.50（3H，ｓ），1.61（3H，ｓ），2.84（3H，
ｓ），4.08（2H，ｓ），4.48（1H，ｓ），4.3−5.0
（3H，重なり合つた多重線）、5.13（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz）。 Ｅ方法−６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラ
ネート誘導体の７−α−（ヒドロキシメチル）ペ
ニシラネート誘導体類への転位 製造例 E1 ６−β−（トリメチルシリルオキシメチル）ペ
ニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシド６−β−
（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベンジル１，
１−ジオキシド（ケルロツグ、米国特許第
4287181号；0.509g，0.00140モル）を５mlの塩化
メチレンに溶解した。ピリジン（0.226ml，
0.0028モル）と更に塩化トリメチルシリル
（0.201ml，0.00154モル）を各々滴下し、その後
反応混合物を18時間撹拌した。同量のピリジンと
塩化トリメチル−シランをその後添加し、更に５
時間撹拌を継続した。その後反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、、水次いで飽和食塩水で洗浄し、
乾燥、除去し残渣をヘキサン：エーテル（１：
１）で分配したところ、白色固体として表題生成
物が0.472g得られた。 NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。0.15（9H，ｓ），1.26（3H，ｓ），1.53（3H，
ｓ），3.78−4.38（3H，ｍ），4.46（1H，ｓ），4.62
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.22（2H，ABq），7.36
（5H，ｓ）。 製造例 E2 ６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベ
ンジル１，１−ジオキシド 前の製造例の表題生成物（0.472g，0.0011モ
ル）を５mlの塩化メチレンに溶解し、DBN（1.5
−ジアザビシクロ〔４，30，〕ノン−５−エン
（0.125ml，0.0011モル）を滴下し、次に混合物を
３分間撹拌し、更に酢酸（0.10ml，0.0022モル）
で反応を停止させ、、塩化メチレンで希釈し、水
洗し、除去して粗生成物348mgを得た。 後者を溶出剤としてクロロホルム：酢酸エチル
（９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、薄層クロマトグラフイーで監視
し（同じ溶媒を展開溶媒として用いた場合のRf
値は0.2）、精製された表題生成物0.178gを得た。
NMRスペクトルは下記の位置に吸収を示した。
1.28（3H，ｓ），1.54（3H，ｓ），3.05（1H，幅広
い），3.7−4.2（3H，ｍ），4.41（1H，ｓ），4.68
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），5.19（2H，ABq），7.33
（5H，ｓ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 または ［式中、ｘは０または２であるが、R1がベン
ジル以外の場合はｘは２であり；R1は水素また
はベンジルであり；Ｒはグリシル、Ｎ−メチルグ
リシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニル、１−アミ
ノ−１−メチルプロピオニル、Ｌ−バリル、Ｌ−
スレオニル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−セリル、Ｌ−プ
ロリル、Ｌ−リシル、Ｌ−フエニルアラニル、Ｌ
−グルタミニル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリル、
あるいは、R1がベンジルの場合、それらのＮ−
ベンジルオキシカルボニル誘導体である］の化合
物およびそれらの薬学的に受容できる酸化加塩、
またはR1が水素原子である化合物の薬学的に受
容できる陽イオン塩。 ２ R1が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ R1がベンジルである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US06/584,044 US4503040A (en) | 1984-02-27 | 1984-02-27 | 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US584044 | 1984-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60202889A JPS60202889A (ja) | 1985-10-14 |
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Country Status (6)
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| JP (1) | JPS60202889A (ja) |
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