JPS62223184A - ジヒドロイソキノリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はジヒドロイソキノリン類の製造法に関し、さら
に詳しくは医薬中間原料として有用なコタルニンの原料
であるジヒドロイソキノリン類の製造法に関する。

〔従来の技術〕

ジヒドロイソキノリン骨格を有する合成法は種々知られ
ているがその中でもよＱ有効な方法としてフェネチルア
ミンのＮ−ホルミル体をリン化合物の存在下閉環して作
るビシュラー・ナビエルスキー法が知られている。

なお、本明細書中でジヒドロイソキノリン類とは！−メ
トキシー乙、７−メチレンジオキシ−３評−ジヒドロイ
ソキノリンおよび？−メトキシー４＋７−メチレンジオ
キシ−３，≠−ジヒドロー２−メチルインキノリニウム
塩を意味する。

３−メトキシ−≠、ｊ−メチレンジオキシフェニルエチ
ルアミンのＮ−ホルミル体をビシュラー・ナピエルスキ
ー反応で閉環してコタルニ／の前駆体であると−メトキ
シー乙、７−メチレンジオキシ−３，≠−ジヒドロイソ
キノリンを合成する反応は公知である。（Ａｎｎ、　３
りｓ　、Ｊ２／（／り／コ）） 又３−メトキシ−１ｔ、ｓ−メチレンジオキシフ二二ル
エチルーメチルアミンのＮ−ホルミル体を同様に閉環し
てコタルニンの前駆体である？−メトキシ−６，７−メ
チレンジオキシ−ｊ、＜４−ジヒドローコーメチルイン
キノリニウム塩を合成する方法も公知である。（Ｏｈｅ
ｍ、　Ｂｅｒ、、　／　０≠。

ｘｊｒｔ　（／９７／）） 上記公知文献はリン化合物としてオキシ塩化リン、溶媒
としてトルエンを用い加熱還流下ま口 たはクロ肩ベンゼン中、３０℃で反応させている。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら公知文献方法で閉環反応を行なうと収率が
低いという欠点もあるが、史に重大なことはメトキシ基
のオルト位に閉環する以外にメチレンジオキシ基のオル
ト位に閉環した異性体が生成する。コタルニンの合成に
とっては前者が有用であり、後者が不要なのは明らかで
ある。この異性体由来のコタルニン異性体は分離が厄介
でおるという問題がある。そこで閉環反応での異性体生
成率を減少させることが重要な問題となって来る。

〔問題点を解決する為の手段〕

本発明者らは収率が高く異性体生成率の低い閉環反応の
条件について鋏意検討しなＲ果、本発明に到達したもの
である。

すなわち、本発明の要旨は、下記式（１）で示されるフ
ェネチルホルムアミド誘導体をリン化合物の存在下２０
−５０℃で閉環することを特徴とする下記式（２） で示されるジヒドロイソキノリン類の製造法及び下言ピ
式（３） で示されるフェネチルホルムアミド誘導体をリン化合物
の存在下２０〜ｊθ℃で閉環することを特徴とする下記
式（す （式中Ｘ−はアニオンを示す） で示されるジヒドロイソキノリン類の製造法に存する。

原料である式（１）又は（３）で示されるフェネチルホ
ルムアミド誘導体は例えば３−メトキシ−Ｆ、ｊ−メチ
レンジオキシベンズアルデヒドよりフェネチルアミン誘
導体を経て合成する方法（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　、乙０
１Ａ　、　　２ｓ／７　　（／り７／）〕等公知の方法
で容易に合成できる。

リン化合物としてはオキシ塩化リン、五塩化リン、ポリ
リン酸等が使用される。リン化合物ノー１１１はフェネ
チルホルムアミドに対して０．７〜７００倍モル好まし
くけ０．Ｊ″〜２Ｑ倍モルである。

本反応には溶媒が必要であり、一般にはジクロロタン、
クロロホルム、／、２−ジクロロエタン、シフロモエタ
ン、クロロベンゼン等ノハロケン化炭化水素、トルエン
、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド等の非プロトン系極性溶媒等を用いる
ことができる。

溶媒の使用量はフェネチルホルムアミド／？に対し、／
　Ｈ７〜／　ｏ　ｏ　Ｏｎｌ　’ｌ’ｆ’！　Ｉ、　＜
は３ｒｒｔｌ〜１００ｍ１である。

反応終了袋、過剰の酸をアルカリで加水分解し、抽出、
溶媒留去によシ目的物を得る。

さらに必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフィーに
より精製する。

本発明は反応を２０〜ｊＯ°の低温で行なうことにより
、コタルニン前駆体である！−メトキシ−６，２−メチ
レン、ジオキシ−３評−ジヒドロイソキノリン（又は♂
−メトキシ−６，７−メチレンシオキシーコーメチルー
３．４４−　ジヒドロインキノリニウム塩）を選択的に
合成する方法を提供するものである。

尚本発明の化合物よ９次のルートによりコタルニンに導
くことができる。（参六列”　（’；　Ｉｆｆ　）（Ｃ
ｈｓｍ、Ｂｅｒ、、　１０１４　、２ｊ２６　（／９７
／）　）ＣＨ３０ （４Ｌ） （Ｘ−はアニオン） （モノメチルスルホネート以外のアニオンとしでは例え
ばＣ１−１Ｂｒ−、ニー、１（ＳＯ；、　Ｎ斡、ｃｐ３
ｃｏｏ−、ＣＨ３＜９刈ＳＯ１等が挙げられる。）〔実
施例〕 以下に実施例によυ本発明を更に詳細に説明するが、本
発明は、その要旨を超えない限υ以下の実施例によって
限定されるものではない。

実施例／〜＝、比較例／〜コ ＣＨ。

（７）　　　　　　　　　　（ｌ”） 上記式（７）で示される原料を溶媒に溶かし、オキシ塩
化リンを加えて反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物を石油エーテルで洗浄稜シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒ＯＨ（！ｔ３：　Ｍθ０
Ｈ＝ｊ：／）でｆｐｔｆｆｔ。

た。

反応の条件および結果を実施例／及びコとして下記表／
に示す。なお本発明の温度よりも高温で反応を行なった
結果を比較例／及びコとして下記表７に示す。

〈異性体の分析方法〉 サンプル約２ｍｑをメタノールコ肩ｌに溶解し、これに
水素化ホウ素ナトリウムを約ｊ■加え、時々ふりませて
７０分間反応させる。

この反応液を液体クロマトグラフに注入し、異性体育ｆ
ｅ求める。（カラム、Ｎｕｃｌθ０８１１ＯＤＳ　　７
ｔｔｍ　　Ｊｔｒｔｔｙ＋φ×−２ｊ　Ｃｍ　ｓ溶離液
、アセトニトリル２ｊ／水ｔｊ１０，７Ｍオクタンスル
ホン酸水溶液１０、流速、７１７分、検出、ＵＶ＋２５
弘ｎｍ　） この分析はサンプルｆ　／、、２．Ｊ、≠−テトラヒド
ロイソキノリンへ涛いて定量しているので標品のヒドロ
コタルニンと２−メチル−６−メドキシー７、？−メチ
レンジオキシー／、２．！、ＩＩ−テトラヒトロインキ
ノリンを用いて感度比を算出した。

（♂） 酸化白金ｏ、ｏ　ｌＡＰをエタノール６ｄに加え水素を
３θ分通じた後、弘−メトキシ−２，３−メチレンジオ
キシベンズアルデヒド（り）　／、Ｊ’　Ｏｒ（７０ミ
リモル）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール
（９り％）　／、Ｊ　ｓ　ｙ　（／　ｏミリモル）を加
え、５時間水素により還元する。

これに３５チホルマリン０．９弘ｆ（／／ミリモル）を
加えて、さらにｔ時間還元する。触媒を戸去１．た後、
賠媒を減圧留去すると３．０６ＶのＮ−（≠−メトキ’
／−、２．ｊ−メチレンジオキシ−ベンジル）−Ｎ−メ
チルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（／／
）’にオイルとして得る。収率９？チ ェＲ（ｎｅａｔ　、　ｙｍａｙ　　３−’　）／弘４ｔ
ｊ、　　／　０　？　ｊ、　／　０≦θ、／θ３Ｑ’Ｈ
−ＮＭＲ（４θＭＨｚ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　　δｐｐｍ
　）／、２０　４Ｈｔ　　　Ｊ＝７Ｈｚ　　　−０ＣＨ
２ＣＨ３ＸＪコ、３０　３Ｈａ　　　　　　　ＮＯ旦。

２、ｓｒ　　２１−１　　ａ　　　：ｆ＝ｓＦｉｚ　　
Ｎ０Ｈ１１（ＯＥｔ）２３．３−Ｊ、５’　ＩＡＨｍ　
　　　　　　ＱＣ！Ｈ２ＣＨ３ＸＪ３、！！　　２ＨＳ
　　　　　　　ＡｒＣＨＩＮＪ、Ｊ’Ｊ’　　３Ｔ１８
　　　　　　０ＣＨ３４＜、、＜ｊ　　／Ｈｔ　　　、
Ｔ＝ｊＨｚ　　　ＮＣＨ，（４（Ｉｔ）。

Ｎ−（ｅ−メトキシ−２，３−メチレンジオキシベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセ
タール（／／）２．り／　ｒ　（９，ｊ７ミリモル）を
６Ｎ硫酸／り、コｄに溶解し、７２〜７μ℃で７．５時
間加熱攪拌する。冷却後、＝ｊ％水酸化ナトＩＪウム水
溶液を加えて塩基性とし、塩化メチレン２０１１１１，
１０７で抽出する。

抽出液全台わせ１０ｒｔｄの水で洗った後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し残渣をエタノー
ルから再結晶すると／、Ｊ　ｊ　ｆの≠−ヒドロキシー
乙−メトキシーコーメチルー７、？−メチレンジオキシ
−７，２，３，μｍテトラヒドロイソキノ１１ン（／２
）を得る。収率ｊ、ｊ％ｍｐ、　／３０−／Ｊ２℃ 工ｎ（ｘＢｒ、νｍａＸ　ｃｒｎ−１）／ｊ１０、／≠
ｊ０、／／４Ｌ！、／／３ｊ、１０１０、／θ≠０ ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　　ｉｎ　Ｃ！ＤＣｔ、　　
δｐｐｍ　）２．４Ｌ／　　　ＪＨｓ　　　　　　　　
　　ＮＯ旦３Ｊ、ｅＴ７　　　ｊＨｓ　　　　　　　　
　　０ＣＨｓｐ Ｕ ≠−ヒドロキシ−６−メドキシーコーメチルー７、？−
メチレンジオキシー／、２．Ｊ、４Ｌ−テトラヒドロイ
ン岑ノリン（／２）　０．弘７ｊＰ（，２−ミリモル）
を酢酸／！ｄに加え、これに９７％硫酸θ、／Ｊｒｘｅ
（２，≠ミリモル）、Ｊ″チパラジウムー炭素０．２２
を加えて、７ｊ℃で水素により接触還元を行なう。反応
終了後、冷却し触媒を炉去し、２ｊ％水酸化ナトリウム
水溶液０．３？−と水ｊ　ｙｔｌを加え、減圧濃縮する
。残渣に塩化メチレンｊＯｒｒｊ、、水１０＊ｅを加え
た後、水酸化ナトリウム水＃液で水Ｍを塩基性とする。

分液し、塩化メチレンｆｆｉ’を水１０ｔｌで洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をｎ
−ヘキサンより再結晶すると０．３２７ｆの６−メドキ
シーｊ−メチル−７、！−メチレンジオキシー／、２，
３．’ｔ−テトラヒドロイソキノリン（／３）を得る。

収率７弘％　　ｍｐ、　　≠７−ｊθ℃工Ｒ（ＫＢｒ　
、νｍａｘ　Ｃｒｎ−’　）／！／Ｊ−１／弘弘！、／
／３θ、　／θｊ５’Ｈ−ＮＭＲ（１−ＯＭＨｚ　ｉｎ
　ＣＤＣｌ３　　ａｐｐｍ　）２、ｌａ２　　ｊ’Ｈｓ
　　　　　　　　ＮＣ旦３３、とＪ　　ｊＨｓ　　　　
　　　−ＯＣ！旦。

実施例３、比較例３ （１）　　　　　　　　Ｃ，２）　　　　　　　（，２
’）上記式（１）で示される原料を溶媒に溶かし、オキ
シ塩化リンを加えて反応させ穴。反応終了後、溶媒を減
圧留去しトルエンを加え、水酸化ナトリウム水溶液を加
えて加熱し、冷却後分液し、水層をトルエンで抽出する
、有機ｒｆｉＩを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して（咀（異性体（２つを含む）を得た。

反応の条件及び結果を実第例３として下記表２に示す。

尚本発明のｍ度よりも高温で行なった例を比較例３とし
て下記表コに示す。

〈異性体含量の分析法〉 参考例コ、３によって合成した純粋な、ざ−メトキシ−
乙、２−メチレンジオキシ−３，弘−ジヒドロイソキノ
リン（−２）とぶ−メトキシ−７、？−メチレンジオキ
シー３，４Ｌ−ジヒドロイソキノリン（，２’）　ｋ標
品とし、オクタデシル化したシリカゲルカラムを用いメ
タノール／アセトニトリル／／係酢酸アンモニウム水溶
液−ｙｏ／／／弘をだ館液としＵＶコｊ≠ｎｍで検出す
る高速液体クロマトグラフィーによシ分析した。

参考例コ ＯＣＨ３ＱＣ！Ｈ。

（／リ　　　　　　　　　　　（ｊｊ）酸化白金７．０
２をエタノール１００ｒｔｔ！に加え、攪拌しながら水
素を３０分間通す。これにコーメトキシー３．弘−メチ
レ／ジオキシベンズアルデヒド（／すｊ４Ｌ、Ｏｔ　ｆ
　（０，３モル）とアミノアセトアルデヒドジエチルア
セタール（Ｎ度？ｌ’％）弘０．７　＋５’　ｒ　（０
，３モル）のエタノール７００ｍ１の溶液を加え攪拌し
ながら室温下？、ｊ時間接触這元を行なう。紐１ｔＩを
沖去し、溶媒を減圧留去するとＮ−（，２−メトキシ−
３，弘−メチレンジオキシベンジル）アミノアセトアル
デヒドジエチルアセタール（ｊｊ）が？り４　ｊ　ｔ　
（収率／θθ％）、オイルとして得られる。

工Ｒ（ｎｅａｔ　、νｍａｗ　ｃｌｎ−”　）７ｇ３０
、／ｌＬＬ？！、／ｌＩＬ乙ｊ１／２！ｊ’Ｈ−ＮＭＲ
（４０ＭＨｚ　　ｉｎ　　ＣＤＣｌ３　　δｐｐｍ　）
／、／Ｊ’　　＆Ｈｔ　　　Ｊ＝７Ｈｚ　　−０ＣＨ２
０Ｆｊ３×２／、！？　／Ｈｓ　　　　　　　　−Ｎ旦
ｓ、ｔ、ｒ　　ｒＨａ　　　Ｊ＝ｄＨｚ　　ＮｃＨ，ｃ
ａ（ｏｚｔ）。

３．３−３．タ　≠Ｈｍ　　　　　　　　　　　　　　
　−００Ｈ２ＣＨ３Ｘ　２３．７θ　＋２Ｈｓ　　　　
　　　　ＡｒＣ：２Ｎ３．９９　　　ＪＨｓ　　　　　
　　　　　　０Ｃｌｉ３弘、ｊｒ　　／Ｈｔ　　　Ｊ＝
ｄ：Ｈｚ　　　ＮＣＨ２（ｊｊ（ＯＫｔ）２Ｎ−２−メ
トキシ−３，≠−メチレンジオキシベンジルアミノアセ
トアルデヒドジエチルアセタール（ｊｊ）　Ｊ−９４４
？　（０，２モル）、トリエチルアミン２７，４Ａ！ｍ
ｅ（θ、ノコ０≠チレン１０θ罰に溶解しこれに７５〜
３０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド３　ＦＪ　ｒ
　ｆ（　０．２　０　ＩＩＬモル）の塩化メチレンｒ　
Ｏ　ｙｎｌ’．の溶液を２５分間で滴下する。室温で３
０分間攪拌後水、７５０罰を加えて攪拌後分液し、さら
に７００ｄの水で洗う。塩化メチレン、層ヲ無水硫欣マ
グネシウムで乾燥し念後、溶媒を減圧留去すると、り０
．３？のＮ−コーメトキシー３，弘−メチレンジオキシ
ペンジルーＮ−ｐ−）ルエンスルホニルアミノアセトア
ルデヒドジエチルアセタール（＃）’ｉミオイルして得
る。収率／θ０チ ＩＲ　（　ｎｅａｔ　、νｍａＸ　（Ｍ　　）／≠７０
、７３弘θ、／２≦！、／／≦θ、１０７０’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４θＭＨｚ　　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　　δｐｐｍ　）
／．／３　乙Ｈ　　ｔ　　　Ｊ＝７Ｈｚ　　０ＣＨ２Ｃ
Ｈ３Ｘ．２ｘ．ｔｙ−ｏ　　３Ｈｓ　　　　　　Ｓｏ２
＋ＣＨ３！，７２　　ｊＨ　　Ｒｏａｋｓ 弘，！Ｊ　　＋２Ｈ　　ｓ　　　　　　　　ＡｒＣ！Ｈ
ＥＮｔｈ，ｊｒ　　／Ｈ　　ｔ　　　：ｒ＝ｓＨｚ　　
ＮｃＨ２ｇｐ（ｏ〕ｖｔ＞２（／乙）　　　　　　　　
　　（／７）１）ＯＨ３ （／♂） Ｎ−（２−メトキシ−３，弘−メチレンジオキシベンジ
ル）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノアセトア
ルデヒドジエチルアセタール（／≦）ｇ９．／りＰ　（
０，／　ｊ　Ｊ−モル）をジオキサン／９１Ａｄに溶解
し、これに濃塩酸／弘、７　（０，／　ロタモル）、水
層７．７献を加え、λ時間弘θ分間加熱還流する。これ
を約５℃まで冷却し、析出した結晶を戸取し、冷ジオキ
サン３０−で洗い乾燥すると、２２．９　！　ｒの？−
メトキシーＪ、７−メチレンジオキシイソキノリン塩酸
塩（／７）を黄色結晶として得る。収率６八ｔ％ 得られた（／７）、／　７．／　ｆ　（７４Ｌ、ｊミリ
モル）を水ｆ０罰に加え塩化メチレン１００ｔｔｔｌを
加え７・・ て、水冷下２ｆ％水酸化ナトリウム水溶液ｆ塩基性とす
る。分液し水層を塩化メチレン２０ｍ１で抽出し、塩化
メチレン層ヲ合わせ水３０ｙｎｅで洗う。これを無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると、／ｓ、ｏｔ
ｔの？−メトキシーｇ、７−メチレンシオキシインキノ
リｙ　（／Ｊｒ）が得られる。収率り２．７％　これを
酢酸エチル−ｎ−へキサンから再結晶するとｍｐ、　／
　ｕ≠−／≠！℃。

ＩＲ（ＫＢｒ、νｍａＸ　（ｌＹｆｆ　　）１５りｊ、
　　／弘乙θ、／θ弘θ ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　　ｉｎ　ＣＤ０４３　δｐ
ｐｍ　）弘、／７　　ｊＨｓ　　　　　　　ＱＣ旦３Ｃ
ａ３ 旦 ＯＣＲ。

ＣＨ３ ＣＨ３０旦 （／／）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（／り）酸化白金０．ｊ？を酢酸２０ゴに加え、攪
拌しながら３０分間水素を通す。これに？−メトキシー
≦、７−メチレンシオキシインキノリン（／？）≠、Ｏ
Ａ　ｆ　（Ｊ　Ｏミリモル）を加え７５℃、大気圧で７
７時間接触還元を行なう。冷却後、触媒を戸去し、ｐ液
を減圧濃縮する。残ったオイルに水２０罰、塩化メチレ
ン２０ｆｆｌを加え水冷下２ｊ％水酸化ナトリウム水溶
液を加え、塩基性とする。分液し、水層を塩化メチレン
ｊ　ｍ／で抽出し、塩化メチレン層を合わせ水１０１！
ｌｉ！で洗う。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶＃、を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精羨
する。（溶離液　メタノール／クロロホルム＝　／／２
０ついで／／３’）？−メトキシ−６，２−メチレンジ
オキシ−７，２，Ｊ、ＩＡ−テトラヒドロイソキノリン
（／り）Ｊ、２ＪＰが結晶として得られる。収率７／％ Ｈ−Ｎ　）イＲ（ｔ　ＯＭＨｚ　　ｉｎ　ＣＤＣ！ｔ３
　　δｐｐｍ　）２、弘弘　／Ｈｓ　　　　　　　　Ｎ
Ｈ旦旦 ３．９７　　ＪＨθ　　　　　　　ＱＣ！！。

０（ＪＴ３ （／り）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（２）？−メトキシー４．７−メチレンジオキシ−
／。

コ、３評−テトラヒドロイソキノリン（／り）ｘ、ｏ７
２（７０ミリモル）をメタノール２０．１．に溶解し、
水冷下７０％次亜塩化酸ナトリウム水溶液？、９弘？（
／コミリモル）を少しずつ加える。

室温で／時間ｔＡＯ分間撹拌後り！チ水酸化ナトリウム
／、ｊ？　（ｊ　ｓ、ｔミリモル）を加え７時間加熱還
流する。これに水／θゴを加え、減圧工大部分のメタノ
ールを留去した後、水層をトルエン／！罵ｉ、１０＠ｉ
で抽出する。抽出液を水、７０ｍ１で洗浄後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去するとｓ、ｏ　ｏ
　ｔの！−メトキシー乙、７−メチレンジオキシ−３評
−ジヒドロイソキノリン（７りが得られる。収率９ｚ％
　これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
輿（溶離液　酢酸エチル／クロロホルム＝／／３、つい
で５％メタノール／クロロホルム）Ｌ得られた結晶をト
ルエン−ヘキサンよシ再結晶し純粋な（２）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（１−ＯＭＨｚ　　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　δ
ｐｐｍ　）弘、００　　　ｊＨｓ　　　　　　　　　　
　ＱＣ旦。

ＣＨ３ （コ′） 酸化白金７ｊＯ■をエタノール／ｊ＠ｆに加え攪拌しな
がら水素を３θ分間通す。これに弘−メトキシーー、３
−メチレンジオキシベンズアルデヒド（？）　２．７　
Ｏｒ　（／　ｊミリモル）と、アミノアセトアルデヒド
ジエチルアセタールλ、θθｆ（／ｓミリモル）のエタ
ールｄＯｔｔｔｌの溶液を加え５時間接１！１７還元す
る。触媒を戸去し、Ｐ液を減圧濃縮すると糺３♂？のＮ
−（≠−メトキシーー、３−メチレンジオキシベンジル
）アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（／のが
オイルとして得られる。収率９／％ 工Ｒ（ｎｅａｔ　、　ｌ’ｍａＸ　ｃＩｒＬ−”　）／
ｌｌ−１７０，７２Ｆ０．　／／７０．　／１００．１
０６θＮ　Ｍ　Ｒ（４０ＭＢ２　、　ｉｎ　０ＤＯ２３
δ）／、／７　　、ｔＨｔ　　　Ｊ＝７Ｈｚ　　−００
Ｈ２ＣＨ３Ｘ、２７．７２　　　／Ｈｓ　　　　　　　
　　　−ＮＮ２，７０　　　ｊＨｄ　　　　Ｊ＝！Ｈｚ
　　　　Ｎｆ：！Ｈ２ＣＨ３，３Ｊ−３，７４’　Ｈｍ
　　　　　　　　　　　−ＯＣＨ２０Ｈ３Ｘ　−２３，
７２２Ｈｓ　　　　　　　　　ＡｒＣＨ２Ｎ３、グｊ　
　　ｊＨｓ　　　　　　　　　　−○Ｃ旦３ＩＡＪ　　
／　Ｈｔ　　　Ｊ　＝ｊ　Ｎ２　　　ＮＣＨ２０Ｈ（Ｏ
Ｅｔ）２Ｎ−（＋−メトキシ−２，３−メチレンジオキ
シベンジル）アミノアセトアルデヒドジエチル７セター
ｋ（１０）　ＩＡ、３　弘Ｐ　（／　４４ｊ　ミ１１−
Ｅ：ｋ　）　’ｉピリジン３０ｒｔｔｌに溶解し、これ
にｐ−トルエンスルホニルクロリド！、０４　Ｆ　（／
　４．／ミリモル）を加え２夜装置する。これを氷水／
−２０罰にあけエチルエーテル／Ｊ−０屑ｚ、１０ｏ７
で抽出し、抽出液に水６０！Ｉｔｌ’ｌｚ加え、水冷下
、濃塩酸を少しずつ加え酸性とする。分液し、エーテル
層を水（５θｒｔｔｌ　）、飽和炭酸水素ナトリウム水
（ｆＯｒｌ）、飽和食塩水（Ｊ−θＭ／、）で洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると！、Ｊ
”　／　ｒのＮ−（≠−メトキシー２．３−メチレンジ
オキシベンジル）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）ア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセタール＜Ｘ）が結晶
として得られる。収率／１％　ｎ−ヘキサン−エチルエ
ーテルより再結晶するとｍｐ、？ご一！７℃ 工Ｒ（ＫＢｒ、　νｍａｘ　　（ｚ−１）／弘弘！、／
３１７−！、／−タ０、／／６０．　／１０ｊＮＭＲ（
ｔ　ＯＭＨｚ　　ｉｎ　ＣＤＣｌ２８　ｐｐｍ　）／、
／ＩＩ　　、ｇＨｔ　　　Ｊ＝７ＦＩｚ　　０ＣＨＩＣ
！Ｈ３Ｘｊコ、ｊＪ’　　ＪＨｓ　　　　　　ｓｏ、＋
ｃＨ３！、２−Ｊ７　　ｄＨｍ　　　　　　　　　ＮＣ
Ｎ２ＣＨ（ＯＥｔ）＋ｏｃｐ２ａｎ３ｘλ ３、と３　　　ＪＨｓ　　　　　　　　　　　００旦３
弘、≠０　　２Ｈｓ　　　　　　　　　　　ＡｒＣＮ２
Ｎ弘、ｓｒ　　／Ｈｔ　　　Ｊ＝ｊＨｚ　　　ＮＣＮ２
ＣＨ（ＯＥｔ）（２の　　　　　　　　　　　　　　（
２／）Ｎ−（４Ｌ−メトキシ−コア３−メチレンジオキ
シベンジル）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ
アセトアルデヒドジエチルアセタール（＆）　ｊ、乙ｒ
？（／Ｊ≦ミリモル）、６Ｎ塩醗／θ、りｄｋジオキサ
ン／弘０−に加えｊ時間≠ｊ分間加熱還流する。これを
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１０θゴ、水３θ−を加
え濃アンモニア水で塩基性とする。分液し、水層を酢酸
エチル≠θｍｌで抽出し、酢酸エチル層を合わせ飽和食
塩水３０ばでコ回洗う。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによシ鞘製する（溶離液、酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝／／３〜／／／）と２．Ｏｔ　ｆのべ一メ
トキシ−７、！−メチレンジオキシイソキノリン（，２
／　）が結晶として得られる。収率！／％　ｍｐ、／　
４４９−１１０℃ 工Ｒ（ＫＢｒ、　νｍａＸ　ｃＩｎ−１）／弘０！、／
／ｌθ、／≠ｊ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ａ　ＯＭＨｚ　　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　　
δｐｐｍ　）μ、０３　　　ＪＨｓ　　　　　　　　　
　　ＱＣ旦３酸化白金１００〜を酢酸２０ｍ１に加え、
３０分間攪拌しながら水素を流す。これに６−メドキシ
ー２．♂−メチレンジオキシイソキノリン（コ／）　２
．０　／　ｒ　（り、９ミリモル）の酢酸３０ゴの溶液
を加えｊ時間接触還元を行なう。触媒を戸去し、減圧＃
縮した後、水Ｊ　Ｏｍｌｓクロロホルム７０θｍ／　ｆ
加え、濃アンモニア水で塩基性とする。分液し水層をク
ロロホルム４’０ｒｎ１１２０だｉで抽出し、クロロホ
ルム層を合わせ水、３０鮮でコ回洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると２．／　ＯＷ
の６−メドキシー７、／−メチレンジオキシ−／、２．
！、弘−テトラヒトロインキノリン（、？−２）がオイ
ルとして得られる。収率１００％、これは徐々に結晶化
する。

工Ｒ（ＫＢｒ、　　νｍａｘ　ｃｒｒＬ−１）／Ｊ”１
０．　　／ｌｌ−３ｊ、　　／Ｊθ０．　　／／ｊθ’
Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　　ｉｎ　ＣＤＣ４δｐｐｍ　
）σ玉 ／＋９７　　／Ｈ８ 旦旦 （、−）　　　　　　　　　　　　　　　（−２’）６
−メドキシー７、？−メチレンジオキシー／、２，３．
弘−テトラヒドロイソキノリ７　（、！、２）コ、００
　？　（９，１４ミリモル）をメタノールｊθｍｅに溶
解しこれに水冷下、７０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液
７．２Ｆ　（り、６６ミリモル）ヲ滴下し、７時間２０
分間攪拌する。９！チ水酸化ナトリウムｆ、Ｏｆ　（／
　／　？ミリモル）を加え≠ｊ分間加熱還流後、水ｊ　
Ｏ扉１を加えて大部分のメタノールを減圧留去する。残
った液をクロロホルム７００ｍ１で３回抽出し、抽出液
を水ｊ　Ｏｙ（ｆ　ｒ：２回洗い無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液１．２％メタノール／ク
ロロホルム）により精製すると７．ｊ３２の乙−メトキ
ン−７，ｒ−メチレンジオキシ−３，４４−ジヒドロイ
ソキノリン（コりが固体として得られる。収率７７％ 工Ｒ（ＫＢｒ　、νｍａｉｎ） ／ｊ’ｉ４ｊ、／４θ０、／≠ｊ０、／弘弘θ、／３０
！、／　／弘θ ’Ｉ（−ＮＭＲ（１００ＭＨ２ｉｎ　ＣＤＣｌ３　　δ
ｐｐｍ　）３、り４ｔＪＨｓ　　　　　　　　　　　　
　　０Ｃ１ｊｊ３旦 参考側層　本発明化合物よりコタルニンの合成○Ｃ′Ｈ
３０ＣＨ３ （−２）　　　　　　　　　　　（Ｊ−）！−メトキシ
−６，７−メチレンジオキシ−３、弘−ジヒトロインキ
ノリン（，２）　／、りｇ？（９，ｓ　ｓミリモル）を
トルエン３０ｒｎｉに溶着し、これにジメチル硫酸／、
θｅ！”ｍｌ（／　／、ｘミ＋）モル）全滴加し、−夜
装置する。析出した結晶を戸去し、トルエンで洗い乾燥
すると３．０　ｊ　Ｓ’の？−メトキシーコーメチルー
乙、７−メチレンジオキシ−３，４Ｌ−ジヒドロインキ
ノリニウム、メチル敬酸塩（りを得る。収率９６チ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　ｒνｍａｘ　Ｌ：１ｎ）／乙−０、／
３弘ｓ、／２３ｓ、ｉ０／ｓ！−メトキシ−２−メチル
−６，７−メチレンジオキシ−３，４Ｌ−ジヒドロイン
キノリニウムメチル硫酸塩（Ｊ）　／ｊ　ｊ７　ｆ　（
ｊミリモル）を水２０　ｒｔｔｌに溶解し１．２０℃以
下で２１％水酸化ナトリウム水溶液３−を加える。室温
で３０分間攪拌し、析出した結晶を戸取し、水ｊ　ｍｌ
でλ回沈浄後減圧乾燥すると９６参■のコタルニン（６
）が得られる。収率♂／％　（′ 〔発明の効沫−〕 本カ５．明方法によればフェネチルホルムアミド誘導体
を原料にして、コタルニンの原料となるジヒドロイソキ
ノリン類を副生物たる異性体の生成’ｋ　？！少させて
高収率で得ることができる。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　　−ほか７名 （自発）手続補正書 昭和２／年ｊ月λフ日 １　事件の表示　昭和６／年　特許　願第６乙ｇよタ　
号２　発　明　の名称　　　ジヒドロイソキノリン類の
製造法３　補正をする者

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で示されるフェネチルホルムアミド誘導体をリン化合物
   の存在下２０〜５０℃で閉環することを特徴とする下記
   式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で示されるジヒドロイソキノリン類の製造法。
2. （２）下記式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で示されるフェネチルホルムアミド誘導体をリン化合物
   の存在下２０〜５０℃で閉環することを特徴とする下記
   式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中ｘ＾−はアニオンを示す） で示されるジヒドロイソキノリン類の製造法。