CN107033056A - 一种2‑甲基‑4‑苯基‑1‑吡咯啉的制备方法 - Google Patents

一种2‑甲基‑4‑苯基‑1‑吡咯啉的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107033056A
CN107033056A CN201710303756.7A CN201710303756A CN107033056A CN 107033056 A CN107033056 A CN 107033056A CN 201710303756 A CN201710303756 A CN 201710303756A CN 107033056 A CN107033056 A CN 107033056A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
reaction
phenyl
organic solvent
catalysis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710303756.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107033056B (zh
Inventor
焦岩
张明道
陈敏东
马淑雯
秦芳莲
沈倩倩
朱斌杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing University of Information Science and Technology
Original Assignee
Nanjing University of Information Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing University of Information Science and Technology filed Critical Nanjing University of Information Science and Technology
Priority to CN201710303756.7A priority Critical patent/CN107033056B/zh
Publication of CN107033056A publication Critical patent/CN107033056A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107033056B publication Critical patent/CN107033056B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑甲基‑4‑苯基‑1‑吡咯啉的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，苯甲醛和硝基甲烷在碱金属氢氧化物催化下制备苯基硝基乙烯；步骤S2，苯基硝基乙烯和丙酮在L‑脯氨酸的催化下发生加成反应；步骤S3，加成产物经锌粉、铵盐还原关环得目标产物。本发明制备方法的合成原料易得，价格便宜，操作条件温和。路线合成简便易行，每一步反应结束后都不需要使用硅胶柱层析，既适合实验室小量制备做科研，又适合工业化生产放大。有望推动相关药物的工艺改进，为它们的合成提供多种丰富的路线。

Description

一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及药物中间体合成工艺的的改进，具体涉及一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法。
背景技术
苯基吡咯类衍生物是一类结构独特应用广泛的有机物，苯环的亲脂性和吡咯的碱性中心的存在使它们具有特定的生物活性，此类结构存在于多种药物分子中，如抗真菌药硝吡咯菌素，降血脂药阿伐他丁(Atorvastatin)，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂咯利普兰(Rolipram)等，为人类抵抗疾病的侵袭提供帮助。芳环取代的吡咯杂环的结构成为有机合成的研究重点之一。
硝吡咯菌素、阿伐他丁和咯利普兰化学结构式如下，依次为标号A、B、C：
值得注意的是，在吡咯类衍生物中，1-吡咯啉也被发现具有某些特定的活性，比如2-乙酰基-1-吡咯啉(2-Acetyl-1-pyrroline)具有特殊的气味，在大米、面包，甚至猫科动物尿液中被发现。吡咯赖氨酸(Pyrrolysine)也是一种稀有氨基酸，也是生物体内的关键的信息分子。
2-乙酰基-1-吡咯啉和吡咯赖氨酸化学结构式如下，依次为标号D、E：
对苯基取代的1-吡咯啉的研究是发现药物的有益途径，但其合成方法较少，已经报道的方法第一种是通过对氨基的烯烃衍生物进行催化氧化，使得烯烃发生胺化反应(J.Am.Chem.Soc.2002，124,186-187，Organometallics 2016,35,3452-3460)，分子内关环得到苯基吡咯啉，此类反应往往需要贵重的金属配合物作为催化剂来完成，比如Ru和Ta；第二种方法是分子内羰基对席夫碱的氮原子的缩合反应(Bull.Chem.Soc.Jpn,1986,59,2537-2545)，但该反应原料不易得到，没有普遍性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法。
本发明的上述目的通过如下技术方案实现：
一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，苯甲醛和硝基甲烷在碱金属氢氧化物催化下制备苯基硝基乙烯；
步骤S2，苯基硝基乙烯和丙酮在L-脯氨酸的催化下发生加成反应；
步骤S3，加成产物经锌粉、铵盐还原关环得目标产物；
反应式如下，
优选地，步骤S1先使用有机溶剂将原料苯甲醛和硝基甲烷溶解并搅拌均匀，再加入碱金属氢氧化物的水溶液至反应体系进行催化反应。
优选地，所述有机溶剂为甲醇。
优选地，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
优选地，步骤S2使用有机溶剂将苯基硝基乙烯、丙酮和L-脯氨酸溶解并搅拌均匀使其充分反应。
优选地，所述有机溶剂为DMSO。
优选地，步骤S3以甲醇为反应溶剂，将步骤S2加成产物与锌粉、铵盐加入反应溶剂中反应。
优选地，所述铵盐为氯化铵或甲酸铵。
本发明的优点：
本发明公开了以苯甲醛为起始物制备2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的新方法，以苯甲醛为原料，和硝基甲烷反应制备苯基硝基乙烯，产物和丙酮反应得到硝基烷烃，然后还原硝基得到目标物。该类苯基吡咯杂环的合成原料易得，价格便宜，操作条件温和。路线合成简便易行，每一步反应结束后都不需要使用硅胶柱层析，既适合实验室小量制备做科研，又适合工业化生产放大。有望推动相关药物的工艺改进，为它们的合成提供多种丰富的路线。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。实验中未详述的试验操作均为本领域技术人员所熟知的常规试验操作。
反应实例1 1-苯基-2-硝基乙烯的制备
冰水浴中，向100ml的单口瓶中加入苯甲醛(5.3g，50mmol)，10ml甲醇和硝基甲烷(3.05g，50mmol)搅拌反应，然后将含2.17gNaOH的5ml水溶液缓慢加入到反应液中，并使温度保持在15℃以下。有白色沉淀产生，TLC跟踪(Rf＝0.75，展开剂：1：3＝乙酸乙酯：石油醚v/v)，反应完全后，加入50ml冰水到装有反应液的单口瓶中搅拌，之后将产物缓慢滴加到25ml的4M稀盐酸中，过程中会慢慢析出固体。加完之后继续搅拌15分钟，将固体抽滤，静置，风干得到淡黄色固体，5g，67％，熔点54-58℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(1H)，7.39–7.30(5H)，7.48(1H)。确定为1-苯基-2-硝基乙烯。
反应实例2 4-苯基-5-硝基-2-戊酮
向100ml单口瓶中加入15mLDMSO，苯基硝基乙烯(0.63g，4.2mmol)，丙酮(3.1ml，42mmol)，L-脯氨酸(0.19g，1.66mmol)，磁力搅拌，r，t.下反应24h，利用TLC跟踪(Rf＝0.68，展开剂：1：3＝乙酸乙酯：石油醚v/v)，直到其显示反应完全。将单口瓶中的反应液倒入分液漏斗，加入30ml水，搅拌分液。然后用乙酸乙酯(3*20ml)萃取，用30ml饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去MgSO4，旋蒸除去溶剂，得粗产物为油状物，室温放置固化，0.79g，产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.38(m,5H,H-Ar),4.72(dd,1H,J＝9Hz、4Hz，-CH2-NO2)，4.63(dd,1H,J＝9Hz、8Hz，-CH2-NO2)，4.03(m,1H,-CH-)，2.95(d,2H,J＝8Hz，H-3)，2.15(s,3H,H-1)。确定为4-苯基-5-硝基-2-戊酮。
反应实例3 2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备
取4-苯基-5-硝基-2-戊酮0.5g(2.43mmol)加入100ml单口瓶中，加入0.28g(36.4mmol)甲酸铵、2.37g(36.4mmol)锌粉，加入15ml甲醇搅拌，室温反应25min，TLC点板(Rf＝0.45，展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：3)发现反应完全。将反应液倒入15ml乙酸乙酯中，搅拌，抽滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤，滤液以30ml水和30ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸干得到油状物，0.29g，硅胶柱层析得到纯品0.213g，产率55％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.32(m,5H,H-Ar),4.25(m,1H,-CH2-N-)，3.85(m,1H,-CH2-N-)，3.53(m,1H,H-4)，3.00(dd,1H,J＝8Hz，16Hz，H-3b)，2.62(dd,1H,J＝12Hz，8Hz，H-3a)，2.10(s,3H,CH3-)。和文献(Bull.Chem.Soc.Jpn,1986,59,2537-2545)一致。LC-MS：calculated C11H13N1，159.10，found160.0(M+H+)。确定为2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉。
本发明公开了以苯甲醛为起始物制备2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的新方法，以苯甲醛为原料，和硝基甲烷反应制备苯基硝基乙烯，产物和丙酮反应得到硝基烷烃，然后还原硝基得到目标物。该类苯基吡咯杂环的合成原料易得，价格便宜，操作条件温和。路线合成简便易行，每一步反应结束后都不需要使用硅胶柱层析，既适合实验室小量制备做科研，又适合工业化生产放大。有望推动相关药物的工艺改进，为它们的合成提供多种丰富的路线。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (8)

1.一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，苯甲醛和硝基甲烷在碱金属氢氧化物催化下制备苯基硝基乙烯；
步骤S2，苯基硝基乙烯和丙酮在L-脯氨酸的催化下发生加成反应；
步骤S3，加成产物经锌粉、铵盐还原关环得目标产物；
反应式如下，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1先使用有机溶剂将原料苯甲醛和硝基甲烷溶解并搅拌均匀，再加入碱金属氢氧化物的水溶液至反应体系进行催化反应。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2使用有机溶剂将苯基硝基乙烯、丙酮和L-脯氨酸溶解并搅拌均匀使其充分反应。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMSO。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3以甲醇为反应溶剂，将步骤S2加成产物与锌粉、铵盐加入反应溶剂中反应。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于：所述铵盐为氯化铵或甲酸铵。
CN201710303756.7A 2017-05-03 2017-05-03 一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法 Active CN107033056B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710303756.7A CN107033056B (zh) 2017-05-03 2017-05-03 一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710303756.7A CN107033056B (zh) 2017-05-03 2017-05-03 一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107033056A true CN107033056A (zh) 2017-08-11
CN107033056B CN107033056B (zh) 2019-08-27

Family

ID=59537285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710303756.7A Active CN107033056B (zh) 2017-05-03 2017-05-03 一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107033056B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113336687A (zh) * 2021-05-20 2021-09-03 东南大学 一种基于改进活化锌粉制备3-吡咯啉的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113336687A (zh) * 2021-05-20 2021-09-03 东南大学 一种基于改进活化锌粉制备3-吡咯啉的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107033056B (zh) 2019-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Song et al. A convenient synthesis of coumarin-3-carboxylic acids via Knoevenagel condensation of Meldrum's acid with ortho-hydroxyaryl aldehydes or ketones
Kundu et al. Zwitterionic-type molten salt: An efficient mild organocatalyst for synthesis of 2-amidoalkyl and 2-carbamatoalkyl naphthols
Das et al. A rapid and high-yielding synthesis of thiazoles and aminothiazoles using ammonium-12-molybdophosphate
Guo et al. One-pot three-component synthesis of functionalized spirooxindoles in gluconic acid aqueous solution
Dindulkar et al. Supported copper triflate as an efficient catalytic system for the synthesis of highly functionalized 2-naphthol Mannich bases under solvent free condition
Rai et al. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water
CN115490697B (zh) 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法
CN101792438B (zh) 一种1-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法
Jarrahpour et al. DMF-dimethyl sulfate as a new reagent for the synthesis of β-lactams
Chawla et al. Highly regioselective ring-opening of aziridines with arenesulfinates on water: a facile access to β-amino/vinyl sulfones
CN112010817A (zh) 一种制备四嗪类化合物的方法及其应用
Saha et al. 2-Iodo benzoic acid: an unconventional precursor for the one pot multi-component synthesis of Quinoxaline using organo Cu (II) catalyst
CN107033056B (zh) 一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法
CN105949118A (zh) 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法
Kadam et al. One-pot three-component synthesis of thioether linked 4-hydroxycoumarin-benzothiazole derivatives under ambient condition and evaluation of their biological activity
CN110330450B (zh) 一种不对称硫脲类化合物的制备方法
CN106146334A (zh) 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用
Leśniak et al. Synthesis and evaluation of the catalytic properties of semicarbazides derived from N-triphenylmethyl-aziridine-2-carbohydrazides
CN111116493B (zh) 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
Banik et al. Stereospecific novel glycosylation of hydroxy β-lactams via iodine-catalyzed reaction: a new method for optical resolution
CN103420901B (zh) 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法
CN113121460A (zh) 一种多环稠合的1,5-苯并二氮杂卓化合物及其制备方法
CN106928040A (zh) Sglt2抑制剂中间体的制备方法
Bosica et al. DABCO-Amberlyst® 15: A versatile heterogeneous catalyst in the multicomponent synthesis of tetrahydronaphthalenes and tetrahydroquinolines
Nagaraju et al. Transition-metal-free PhI (OAc) 2-mediated oxidative SS and CN bond formation: Regioselective synthesis of 3H-1, 2, 4-dithiazol-3-imines

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant