JPS62221694A

JPS62221694A - シアロ−ホスホリル−グルコサミン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS62221694A
Application number: JP6247786A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Achinami; 阿知波　一雄
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-03-20
Filing date: 1986-03-20
Publication date: 1987-09-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、シアローホスホリル−グルコサミン誘導体並
びにその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

ホスホリル−グルコサミン誘導体はリピッドＡ：Ｈ３に含まれる有効成分である。

リピッドΔはリポ多糖を酸分解して得られた時相ずる有
機溶媒可溶性の沈殿物に対して名づけられたものである
が、一般にはリポ多糖の脂質部分を指す。リピッドＡは
内毒素として示される種々の生物活性の発揮に重要で、
単独でもアルブミンに吸着させることなどによって、中
胚葉系の細胞に作用するが、発熱、致死活性、シュワル
ツマン反応、骨髄反応、ショック、血圧降下、補体活性
化、血小板凝集、プラスミノーゲン活性化因子の誘導、
アジュバント活性、マクロファージの活性化、トレラン
スの誘導、マイトジェン活性、ＰＣ誘導、インターフェ
ロン誘導などほぼすべてのリポ多糖内毒素としてみられ
る活性を再現できることが知られている。

最近、化学分析によりβ１→６結合の２つのグルコサミ
ンを共通構造とするリピッドへの６リン酸基、エステル
、脂肪酸のアミド結合で置き換わったものが確かめられ
た。（ｌｉｔ、００ＬＴｉｄｅｒｉｔｚ、　ｅｔａｌ　
Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈ’１ｆｔｅｎ　　６５＋
　５７８（１９７８）；に、Ｔａｋａｙａｍａ　ｅｔ　
ａｌ、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、　　Ｃｈｅｍ、、２５８．　１
２８０１（１９８３）　；　Ｍ、　Ｉｍｏｔｏ　ｅｔ　
ａｌ、　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

２４、　４１０７（１９８３））この結果を基礎として、グルコサミンジサッカライドか
ら誘導されるグリコリピッドを合成し、（ｌｉｔ、　Ｍ
、Ｉｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、　Ｐｒｏｃ、　Ｊｐｎ、　
Ａｃａｄ、、　　６０Ｂ。

２８５　（１９８４）　）その生理活性を研究した。（
ｌｉｔ。

Ｙ、Ｋｕｍａｚａｗａ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｆｕｒ、　Ｊ
、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　　１４１０９（１９８４）、　ｅ
ｔｃ、）ジアシルモノサッカライド（リピッド　Ｘ）はＢ、ｃｏ
ｌｉの７オスフアチジルグリセロ一ル欠損株に蓄積し、
Ｂ−リンホサイト　マクロファージの活性を誘導する。

（ｌｉｔ、　ＣＲＨ，Ｒａｅｔｚ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｎ
ａｔｌ八ｃａへ、　　Ｓｃｉ、　　［１，Ｓ、Ａ、、　
　　８０．　４６２４＜１９８３）　　ｅｔｃ、）また
リピッドＡの非還元糖の一部の種々の誘導体を合成した
。（ｌｉｔ８Ｍ、Ｋｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ、　Ａｇｖｉｃ
。

Ｒｉａｌ　Ｃｈｅｍ、、　４８．２５０１９８４）、Ｄ
、Ｃｈａｒｏｎ　ｅｔ　ａｌＣａｒｂｒｈｙｄｒ　Ｒｅ
ｓ、、旦１　、Ｃ１３（１９８３））松浦らは、これら
の誘導体がインターフェロンや腫瘍壊死因子の産生を促
すことを発見した（ｌｉｔｏＭ、Ｍａｔｓｕｕｒａ、　
　ＦＢＢＳ　Ｌｅｔｔ、、　　１６７、　２２６（１９
８４））ごく最近に、Ｃｈａｒｏｎ等は、Ｂ−リンホサ
イトのマイトジェン活性の誘導、インターロイキンＩの
分泌の誘導、補体の活性化などを含む様々な生物活性を
もつ２−デオキシ−２−Ｃ（３Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラデカナミド］由来の沢山のモノサッカライドを示し
た（口、Ｃｈａｒｏｎ、　ｅｔ　ａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２４．２７３６（１９８
５））。

しかし、シアローホスホリル−グルコサミン誘導体につ
いては今までまったく報告されていなかった。

〔発明の目的〕

リピッドＡは１．生体にとって有用な免疫増強作用と致
命的な副作用との両極面を合わせもっており、医薬品と
しての用途については発明されていなかった。本発明は
、リピッドＡの有効成分であるシアローホスホリル−グ
ルコサミン誘導体にシアル酸を結合させることによりそ
の副作用を抑さえ、有用な免疫増強作用のみを発現する
ことを特徴とする免疫増強剤を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明は、以下の構成からなっている＝１）　式（１）
で示される化合物（２）　　Ｒ’＝ＣＨ２ＰｈＳＲ２＝ＨＳＲ’＝ＣＬＰ
ｈ（８）　　Ｒ’ＣＨ２Ｐｈ、　　Ｒ’＝Ｐ（ＯＰｈ）
２、Ｒ３＝ＣＨ２Ｐｈ（９）　　Ｒ’＝Ｈ，Ｒ２＝Ｐ（
ＯＰｈ）２、Ｒ３＝ＣＨ２Ｐｈ３）　化合物（３）（３）　　Ｒ’＝Ｒ’＝ＨＳＲ’＝ＯＨ（４）　　Ｒ’
＝ＣＨ２Ｐｈ、　　Ｒ’＝Ｈ，１１’＝Ｏｔｌ（５）　
Ｒ’＝ＣＨ２Ｐｈ、°　Ｒ’＝ＡｃＳＲ５＝ＯＡｃ（６
）　　Ｒ３＝ＣＨ２Ｐｈ、　　’Ｒ’＝Ａｃ　、　　　
Ｒ’＝αをベンジル化して化合物（４）を得、これをア
セチル化して化合物（５）を得、これをクロル化して化
合物（６）を得、この化合物（６）を以下の化合物（７
）：と反応させて化合物（１）と（２）を得、これらを
分離して化合物（２）に塩化ジフェニルリン酸を作用し
て化合物（８）を得、脱フェニル化、脱ベンジル化を行
うことを特徴とする式（９）で表わされるシアローホス
ホリル−グルコサミン誘導体の製造方法。

以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。

まず、本発明の出発物質であるＮ−アセチルノイラミン
酸（化合物（３））をメタノニルに溶解し、水冷下撹拌
しながらフェニルジアゾメタンを滴下する。室温で２〜
５時間攪拌したのち、酢酸で過剰のフェニルジアゾメタ
ンを分解し、溶媒を濃縮してシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝３　
：　１）で化合物（４）を分離精製する。つぎに、化合
物（４）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンをジ
クロロメタンに溶解し、水冷下で攪拌しながら無水酢酸
を滴下し、室温で１０〜２０時間攪拌する。反応液をＩ
Ｎ塩酸、精製水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒クロロホルム：エーテル：アセトン＝１２
：１）で化合物（５）を分離精製する。化合物（５）を
塩化アセチルに溶解し、−５〜−１０℃で攪拌しながら
、塩化水素ガスを飽和させ、室温で１８〜３６時間攪拌
する。溶媒濃縮後、残った酸をトルエンで３回、エーテ
ルで５回、減圧下で除去する。得られた化合物（６）は
直ちに次の反応に用いる。

化合物（７）、４へのモレキュラーシーブで、シアン化
第二水銀、臭化第二水銀を減圧下１〜５時間乾燥後、乾
燥ジクロロメタンに溶解し１〜２時間室温で攪拌する。

そこに上記方法で合成した化合物ω）を乾燥ジクロロメ
タンに溶かし、水冷下撹拌しながら滴下する。室温で２
〜６日間反応後、反応液を１０％ヨウ化カリウム水溶液
、精製水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する
。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：エーテル）で、化合物（１）（２）を分離精製し、
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ｔ、　Ｌ、　Ｃ（展開溶媒ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）で（１）と（２）
の分離を行う。

化合物（２）、４人のモレキュラーシーブ、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジンを乾燥ジクロロメタンに溶
解し、−１０〜−１５℃に冷却し、攪拌しながら塩化ジ
フェニルリン酸を滴下する。２〜５時間水冷下で攪拌後
室温で１・５時間攪拌する。

反応液をろ過したのち、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し硫酸マ
グネシウムで溶液を乾燥したのち濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：メタ
ノール＝２０　：　１）で化合物（８）を分離精製する
。

化合物（８）と１０％Ｐｄ−Ｃをメタノール溶液で水素
気流下２０〜３０℃で２〜５時間攪拌する。反芯液はろ
過し、ろ液を濃縮後残渣に二酸化白金メタノールを加え
、１５〜３０℃で水素気流下１４〜４０時間攪拌する。

反応液をろ過し、溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝
ＬＧ：Ｌ）で目的の化合物（９）を得る。

上記の工程を以下のスキームに示す。

スキームｐｈはフェニル基を表わすＡｃはアセチル基を表わす（つづき）Ｈ（９）　　　　　　　　　　　　　Ｃｌ４０ＣＩ４以下
、本発明について実施例により更に詳述する。

実施例１化合物（３）　９２８ｍｇ　（３，０ｍｍｏｆ）を５０
−のメタノールに溶解し、水冷下、攪拌しながらフェニ
ルジアゾメタンにトロソ体２Ｑｍｍｏ！より生成）を滴
下する。室温で３時間攪拌したのち、酢酸で過剰のフェ
ニルジアゾメタンを分解し、溶媒を濃縮してシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒　クロロホルム：
メタノール＝３　：　１）で分＃精製し、化合物（４）
０．７００　ｇ　（５８，４％）を得た。

〔化合物（４）の性質〕白色粉末　ｍ、ｐ、　　１６３−１６５℃〔α〕ｏ　　
−２１，９°　（Ｃ＝１．００、メタノール）元素分析
　計算値　Ｃ，５４，１３Ｈ，６，３１Ｎ、３．５１Ｃ
ＩＯＨ２ＳＮＯ９実測値　Ｃ，５４，２３１１，６，２３Ｎ、３．７３実
施例２化合物（４）１．６０　ｇ　（４，０１ｍｍｏｊｉ！　
）　、ピリジン３１６ｇ　（３９，９ｍｍｏｉ’）　４
−ジメチルアミノピリジン１．２２ｇ　（１０ｍｍｏｌ
をジクロロメタン２０−に溶解し、水冷下、攪拌しなが
ら無水酢酸４．０８ｇ　（４０ｍｍｏｆ）を滴下し室温
で１５時間攪拌した。反応液をＩＮ塩酸精製水、飽和炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホル
ム：エーテル：アセトン＝１２：１）で分離精製し、化
合物（５）１．８０ｇ　（７３，８％）を１等だ。

〔化合物（５）の性質〕白色粉末　ｍ、９．　１１３−１１５℃〔αＬ　　−２
９，１”　　（Ｃ＝１．００、クロロホルム）元素分析
　計算値　Ｃ，５５，１７１１，５，７９Ｎ、２．３０
Ｃ２，８，５Ｎｏ、。

実測値　Ｃ，５５，１３Ｈ，６，１６Ｎ、２．１８実施
例３化合物（５）２００ｍｇ　（３，２８Ｘ　１０−’ｍｏ
ｆ　）を、塩化アセチル７−に溶解し、−５℃〜−１０
℃で攪拌しながら塩化水素ガスを飽和させ、室温で２４
時間攪拌した。溶媒濃縮後、残っ°た酸をトルエンで３
回、エーテルで５回、減圧下で除去し、得られた化合物
（６）を直ちに次の反応に供した。

化合物（７）　３６６ｍｇ　（３，２８Ｘ　１０−’ｍ
ｏβ）、モレキュラーシーブ４八２３０ｍｇ、シアン化
第二水ｍ　５８ｍｇ　（２，３０Ｘ　１０−’ｍｏＡ　
）　、臭化第二水銀２８ｍｇ　（７，６５Ｘ　１０−５
ｍｏｆ　）を減圧下３時間攪拌後、５ｍｌ１の乾燥ジク
ロルメタンに溶解し、１゜時間室温で攪拌した。そこに
、上記方法で合成した化合物（６）を５１ｎｌ！の乾燥
ジクロロメタンに溶かし、水冷下攪拌しながら滴下した
。室温で４日間反応後、反応液を１０％ヨウ化カリウム
水溶液、精製水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮した。

残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；エーテル）で分離精製し、（１）、（２）の混合物１
８７ｍｇ　（３’３．７％）を得た。

（１）と（２）の分離はＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＴＬ
Ｃ（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝２０：１）で
行い、化合物（１）　５１ｍｇ　（９，０１％）及び化
合物（２）　１０８ｍｇ　（１９，５％）を得た。

〔化合物（１）の性質〕白色粉末　ｍ、ｐ、６４−６８℃ 〔α〕。　−１３，１’　　（Ｃ＝０．９４、クロロホ
ルム）元素分析　計算値　Ｃ，６７，４２１１，９，１
７Ｎ、１．６５Ｃ９５８，５４Ｎ２０□３実測値　Ｃ，６７，２０８，９，０４Ｎ、１．５２’Ｈ
−ＮＭＲ３ＨｅｄのＳｉｇｎａｌはδ２．５９より低磁
場に認められない。

〔化合物（２）の性質〕白色粉末　ｍ、ｐ、　　７３−７６℃ 〔α〕Ｄ　　−６，９°　（Ｃ＝０．９０、クロロホル
ム）元素分析　計算値　Ｃ，６７，４２８，９，１７Ｎ
、１．６５Ｃ９ＳＨＩＳ４Ｎ２０２３実測値　Ｃ，６７，７５）１，８．９３　　Ｎ、１．６
３’Ｈ−ＮＩＪＲ２，６９ｐｐｍ（１８，ｄｄ、　Ｊ＝
４．４１４２３−１ｅｄ）実施例４化合物（２）４５ｍｇ　（２，６６ｘ　１０−’ｍｏｊ
２　）　、モレキュラーシーブ４人５０ｍｇ、ピリジン
１１ｍｇ（１，３３Ｘ１０−’ｍｏｌ）、４−ジメチ／
Ｌ／７ミノピリジン１６ｍｇ　（１，３３ｘ　ｌ　Ｏ−
’ｍｏｎ　）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、−５〜−
１０℃に冷却し、攪拌しながら塩化ジフェニルリン酸３
６＋ｎｇ　（ＩＪ３Ｘ　１０−’ｍｏりを滴下した。

３時間水冷下で、攪拌後、室温で１５時間攪拌した。反
応液をろ過したのち、ろ液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウ
ム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸
マグネシウムで溶液を乾燥したのち、濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
：メタノール＝２０：１）で分離精製し、化合物（８）
２９ｍｇ　（５７％）を得た。

〔化合物（８）の性質〕白色粉末　ｍ、２．　４９−５２℃ ［：α］、　　−８，９°　（Ｃ＝０．３６、クロロホ
ルム）元素分析　計算値　Ｃ，６６，７８Ｈ，８，５４
Ｎ、１．４６Ｃ，、、Ｈ，６，Ｎ２０．、Ｐ実測値　Ｃ，６６，３９Ｈ，９，０１Ｎ、１．３３実施
例５化合物（８）　１６ｍｇ　（８，３１Ｘ　１０−’ｍａ
ｎ　）と１０％Ｐｄ−Ｃ３ｍｇをメタノール０．３ｒｒ
Ｉ！溶液で水素気流下２５℃で４時間攪拌した。反応液
はろ過し、ろ液を濃縮後、残渣に二酸化白金１６ｍｇ、
メタノール０．５ｍｌ！を加え２５℃で水素気流下、１
８時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホル
ム：メタノール＝ＩＯ：１）で分離精製し、化合物（９
）　３ｍｇ　（２３％）を得た。

〔化合物（９）の性質〕白色粉末　ｍ、ｐ、　　４１−４５℃ 〔α１０　−１２２°　（Ｃ＝０．０１８メタノール）
元素分析　計算値　Ｃ，６１，１１Ｈ，９，０５Ｎ、１
．７６Ｃ，、Ｈ，、、Ｎ２０□６Ｐ実測値　　６１．５９　　９．０５　　１．６６手続補
正書１．事件の表示　　　昭和６１年特許願第６２４７７号
３、補正をする者事件との関係　　出願人氏名　　阿知波　−雄４、代理人

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（１）で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）
（２）下式で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （２）Ｒ＾１＝ＣＨ＿２　Ｒ＾２＝Ｈ　Ｒ＾３＝ＣＨ＿
２Ｐｈ（８）Ｒ＾１＝ＣＨ＿２Ｐｈ　▲数式、化学式、
表等があります▼　Ｒ＾３＝ＣＨ＿２Ｐｈ（９）Ｒ＾１
＝Ｈ　▲数式、化学式、表等があります▼　Ｒ＾３＝Ｃ
Ｈ＿２Ｐｈ（３）化合物（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３）
（３）Ｒ＾１＝Ｒ＾４＝Ｈ　Ｒ＾５＝ＯＨ
（４）Ｒ＾１＝ＣＨ＿２Ｐｈ　Ｒ＾４＝Ｈ　Ｒ＾５＝Ｏ
Ｈ（５）Ｒ＾１＝ＣＨ＿２Ｐｈ　Ｒ＾４＝Ａｃ　Ｒ＾５
＝ＯＡｃ（６）Ｒ＾１＝ＣＨ＿２Ｐｈ　Ｒ＾４＝Ａｃ　
Ｒ＾５＝Ｃｌをベンジル化して化合物（４）を得、これ
をアセチル化して化合物（５）を得、これをクロル化し
て化合物（６）を得、この化合物（６）を化合物（７）
：▲数式、化学式、表等があります▼ と反応させて化合物（１）と（２）を得、これらを分離
し、化合物（２）に塩化ジフェニルリン酸を作用して化合物
（８）を得、脱フェニル化、脱ベンジル化を行うことを
特徴とする式（９）で表わされるシアロ−ホスホリル−
グルコサミン誘導体の製造方法。