JPS62221666A

JPS62221666A - 新規ピロリジン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS62221666A
Application number: JP6169386A
Authority: JP
Inventors: Katsumi Tamoto; 田本　克巳; Renzo Ouchi; 大内　廉三; Keiichi Ono; 圭一小野
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-03-18
Filing date: 1986-03-18
Publication date: 1987-09-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はピロリジン誘導体およびその製造法に関する。

更に詳しくは、優れたプロリン特異性エンドペプチダー
ゼ阻害活性を有し、抗健忘症薬として極めて有用な新規
ピロリジン誘導体およびその製造法に関する。

従来の技術最近になってペプチドホルモンであるバソプレッシンが
記憶に関与していることが示された。

例えばバソプレ・ソシンを健忘症モデルのラット等に投
与すると明らかな記憶の回復が見られること、さらに人
に対しての臨床試験においても同様の効果を有すること
がサイエンス（Ｓ　ｃ　１ｅｎｃｅ）＋２１１、Ｐ６０
１〜６０８（１９８１）、　　プレインリサーチ（Ｂｒ
ａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、　１５７　、　Ｒ４１４
〜４１７（１９７８）に報告されている。

また、脳内に存在するバソプレッシンはプロリンを含有
し、プロリン特異性エンドペプチダーゼによって代謝さ
れることが日本農芸化学会誌、ｄ、Ｆ”１１４７〜１１
５４（１９８４）に報告されている。

一方、プロリン特異性エンドペプチダーゼの阻害剤につ
いては、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシ子ルー
Ｌ−プロリルークロロメタンおよびＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−ｔ、　−（’プロリループロリナールが強
い阻害活性を有することがバイオケミストリー（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。

１６、Ｐ２９４２〜２９４８．（１９７７）、ジャーナ
ル　オブ　ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４１．Ｐ６９〜７
５（１９８Ｂ）に報告されている。さらＣζこのような
阻害剤の生理作用についても検討がなされており、日本
農芸化学会誌、胚、Ｐ１１４７〜１１５４（１９８４）
。

特開昭６０−１７２９２９号公報、特開昭６０−１８８
３１７号公報に上記酵素阻害剤が抗健忘症作用を示すこ
とが報告されている。

発明の開示本発明者等は有用な抗健忘症薬を目的とし種々のピロリ
ジン誘導体およびその製造法の研究を行い、優れたプロ
リン特異性エンドペプチダーゼ阻害活性を有し、抗健忘
症薬として極めて有用な本発明の化合物を見出すことに
成功した。

さて、特開昭６０−１８８８１７号公報に報告されてい
るアルデヒド化合物は非拮抗的阻害様式を示す。これに
対し本発明化合物は払拭的阻害様式を示し、さらに物理
化学的に特開昭６０−１８８８１７号公報に報告されて
いるアルデヒド化合物より安定である。

本発明内容を詳述すると一般式［’Ｉ〕低級アルキル基
、非置換もしくは置換フェニル基または−ＣＨ２−Ｒ２
”を表わす。

ただし、Ｒ８，Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基、−ＣＨ２Ｒ９、Ｘ　ＲｌＧ、−０−
Ｃ−Ｒ１２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４またはＮ−Ｒ１８
を表わす、（ただしＲ９は非置換もしくは置換フェニル
基を表わす。Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、
ＲＩＧは低級アルキル基、非置換もしくは置換フェニル
基または−ｃ）Ｉ２−Ｒ”　（ただしＲ１１は非置換も
しくは置換フェニル基を表わす。）を表わす。

Ｒ１２は低級アルキル基、非置換もしくは置換フェニル
基または−ＣＨ２Ｒ１”　（ただしＲｌＢは非置換もし
くは置換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ１４は低
級アルキル基、５員環もしくは６員環のシクロアルキル
基、非置換もしくは置換フェニル基、−ＣＨ２Ｒ１５（
ただしＲ１５は非置換もしくは置換フェニル基を表わす
。）、または−Ｃ−Ｒ１ｇ　（ただしＲｌＢは低級アル
キル基または非置換もしくは置換フェニル基を表わす。

）を表わす。Ｒ１７，Ｒ１８はそれぞれ独立に低級アル
キル基または−ＣＨ２Ｒ１９（ただしＲ１９は非置換も
しくは置換フェニル基を表わす。）を表わす。）Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を表わす。

Ｒ７ハ水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、　　　
ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”　　をＣＨａ−ＣＨ− 表わす。（ただしｎはθ〜４の整数を表わし、Ｒ２Ｏは
−ＯＨ，−５Ｈ，−ＮＯ３、−５ＣＨ３、−ＧＯ２Ｒ２
１（ただしＲ２１は水素原子、低級アルキル基またはベ
ンジル基を表わす。）または複素環基を表わす。）Ｒ８は水素原子を表わすか、またはＲ７と互いに結合し
て隣接する窒素原子、炭素原子とともに５員環の複素環
基を表わす。

Ｒ２２は非置換または置換フェニル基を表わす。〕で表わされるピロリジン誘導体およびそれらの製造法に
関する。

上記一般式において、置換フェニル基とはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換された
フェニル基を表わす。

ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、ヨウ素があ
げられる。

低級アルコキシ基としては、例えば炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝のアルコキシ基があげられ、さらに具体的
にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ等を例示するこ
とができる。

低級アルキル基としては例えば炭素数１〜４Φ直鎖もし
くは分校のアルキル基があげられ、さらに具体的にはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル等を例示することができる。

複素環基とは窒素原子を含む炭素数８〜８の単環もしく
は二環性基をあられし、例えば骨格としてはイミダゾー
ル、インドール等があげられる。

５員環の複素環基としては例えばピロリジンがあげられ
る。

プロリン特異性エンドペプチダーゼは記憶と関係がある
とされるバソプレッシンＣ’ＩＩ）に作用し ÷不活性化する。

Ｃｙ　５−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｈ　ｅ−Ｇ　１　ｎ−Ａｓ　
ｎ−Ｃｙ　ｓ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ａｒ　ｇ−Ｇ　１　ｙ−Ｎ
Ｈ２パソブレ・ソシン　（Ｉｎ一方、本発明化合物は侮いプロリン特異性エンドペプチ
ダーゼ阻害活性を有することより抗健忘症治療剤として
極めて有用なものである。

前記ピロリジン誘導体（１’ｌは例えば以下に記す合成
経路により合成することができる。

〔１１１）　　　　　　ＣＮ〕［−Ｖｒ］ｏ　Ｒ２８Ｒ
２７２ｇＣ式中、Ｒ２、Ｒ６は前記のとおりである。

す。

ただし、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２Ｂは水素原子、ハロゲン
原子、水酸基、低級アルキル基、非置換もしくは置換フ
ェニル基、−Ｃｈ、、Ｒ９、Ｘ−Ｒ１０，０−ＮＨ−Ｃ
−Ｒ１６、しＲ９は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。Ｘは
酸素原子またはイオウ原子を表わし、ＲＩＧは低級アル
キル基、非置換もしくは置換フェニル基または−ＣＨ２
Ｒ１１（ただしＲ１１は非置換もしくは置換フェニル基
を表わす。）を表わす。ＲＩ２は低級アルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基または一〇Ｈ２Ｒ１”　（た
だしＲｌＢは非置換もしくは置換フェニル基を表わす。

）を表わす。Ｒ２９はｔ−Ｂｕ−０−Ｃ−またはＣ６Ｈ
５ＣＨ２−０−Ｃ−を表わす。Ｒ１６は低級アルキル基
または非を換もしくは置換フェニル基を表わす。

Ｒ８０は低級アルキル基、５員環もしくは６員環のシク
ロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基または−
ＣＨ２Ｒ１”　（ただしＲ１５は非置換もしくは置換フ
ェニル基を表わす。）は−ＣＨ２Ｒ１９（ただしＲ１９
は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）を表わす
。）Ｒ２７は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、
　　　　　０　　　または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８２０−
Ｃ−Ｒ１ｌ１ＣＨａ　−ＣＨ− を表わす。（ただしＨａｌは低級アルキル基、だしＲ８
Ｂは低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基を表わし
、Ａは酸素原子およびイオつ原子を表わすっ　）、−Ｎ
Ｈ−Ｃ−０−ｔ−Ｂｕ、−５ＣＨ８、＋ｏｔｉ、　−Ｃ
ＯＮＨ２、ＮＨ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ２，Ｈ２（ただし２はＣＬ、　Ｂｒを
表わす）　、−ＣＯ２Ｒ”４　（ただしＲ８４は低級ア
ルキル基、ベンジル基を表わす。）、または複素環基を
表わす。）表わす。

アルデヒド化合物〔ＩＶＩの合成法については例えばＡ
ｋｉｒａ　Ｉｔｏ等によってケミカルアンド　ファーマ
ス−ティカル　ブレタン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ・Ｂｕ
ｌｌ、）、２８．８０８１〜８０８７（１９７５）　　
に報告されている。

化合物〔ＩＶＩから化合物〔ｖｒ］への変換は、ニーチ
ル系溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等）中、好ましくは室温から５０°Ｃまでの温度で化
合物（ｒＶ）とグリニヤール試薬〔ｖ〕とを反応させる
ことにより行うことができる。グリニヤール試薬（Ｖ）
は常法に従い対応するＲ”Ｙ（Ｘｎ］とマグネシウムと
触媒量のヨウ素存在下エーテル系溶媒（例えばジエチル
エーテル。

テトラヒドロフラン等）中反応させることにより得るこ
とができる。

ｐａ−ｃを用いて室温にて常圧接触遺児反応に付すこと
により行うことができる。

また、Ｙｏｓｈｉａｋｉ　ｋｉａｏ等の報告すなわちペ
プタイド　ケミストリー（Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）。

Ｐ１９Ｂ（１９７９）に従いトリフロロ酢酸中化合物〔
ｖＩ〕に対し大過剰のチオアニソールを用いても脱保護
を行うことができる。

化合物〔ｘＩ〕は化合物（ＶＩＩ　１と化合物〔■〕ま
たは〔ＴＸｌまたは〔ｘ〕とを縮合剤および反応促進剤
（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯ
Ｂ　ｔ　　と略）等）存在下反応させることにより得る
ことができる。反応溶媒としては例えばハロゲン系溶媒
（例えばクロロホルム、塩化メチレン等）、エーテル系
溶媒（例えばテトラヒドロフラン等）があげられるがこ
れらに限定されるものではない。縮合剤としては例えば
ジシクロカルボジイミド、１−エチル−８−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＷＳ
Ｃと略）等があげられる。反応温度は好ましくは一２０
℃から室温までの範囲で行う事ができる。ラセミ化しや
すい場合には前記の温度範囲で初期には低温、徐々に昇
温しでいくのが好ましい。

化合物〔ｘＩ〕を通常行われる脱保護、加水分解反応に
付すことにより化合物［１〕へ導くことができる。

本発明によって得られる新規ピロリジン誘導体〔■〕に
おいて次の４つの異性体が存在するが通常の分離手段例
えばカラムクロマトグラフ法により各々を分離し得る。

〔Ａ］　　　　　　　　　　　　　　　ｔＢ’＋前記一
般式〔■〕で表わされる本発明化合物およびその塩は、
経口的または非経口的に投与することができる。すなわ
ち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することがで
き、あるいはその溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にし
たものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤
の型で直腸投与することもできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。また注射剤型で用いる
場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日あたり５〜５００
岬を１回または数回に分けて投与することができる。

本発明法により例えば以下にあげる化合物を製造するこ
とができる。

■　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）−２（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン ■　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ■　Ｌ−１−（Ｌ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−２−（（Ｓ
）−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピロリジン ■　Ｌ−ｔ−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）
ピロリジン ■　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）　−２−［（Ｓ）　−１−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）ピロリジン ■　Ｌ−１−’−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
バリル）−２−（（Ｒ）　−１−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）ピロリジン ■　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）　−２−（（Ｒ、Ｓ）　−１−ヒドロキシ−〇−ブ
チル）ピロリジン ■　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）−２−（（Ｒ，５）−ｔ−ヒドロキシ−１−フェニ
ルメチル）ピロリジン■　Ｌ−１−ベンゾイル−２−（
（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピロリジ
ン＠）Ｌ−１−（８−ベンゾイルプロピオニル）−２−
（（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピロリ
ジン＠Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリ
ル−２−（（Ｒ、Ｓ）　−１−ヒドロキシ−〇−プロピ
ル）ピロリジン＠Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロ
イシル）−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピル）ピロリジン７ｚ二Ｉレニソ／ラニル）−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−
ｎ−プロピル１ピロリジン＠）Ｌ−１−（３−ベンゾイルカビオニル）−２−（（
Ｒ）　−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリ
ジン０Ｌ−１−（（−ベンゾイルプロピオニル）−２−（（
Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジ
ン＠Ｌ−１−（８−ベンゾイルプロピオニル）−２−（（
Ｒ，Ｓ）　−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）ピロリジンＣり　　Ｌ−１−（８−ベンゾイルプロピオニル）−２
−（（Ｒ）　−１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）
ピロリジン＠　　Ｌ−１−Ｃ８−ベンゾイルプロピオニル）−２−
（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロ
リジン次に参考例および実施例をあげて本発明の詳細な説明す
るが、これはその−例であって、本発明は何らこれらの
みに限定されるものではない。

参考例ＩＬ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（（
Ｒ，５）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成エーテル（ＬＯｌＲｌ）にマグネシウム（０，２（１，
８ｆｌ　、　１２．７　ｍｍｏｌ）のエーテル（８−）
溶液を約０．５−をいちどに加えエーテルが還流するま
で加熱４反応が開始したらエーテルがおだやかに還流す
るくらいの速さでヨウ化メチルのエーテル溶液を滴下、
２０分後にＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ホ
ルミルピロリジン（２ｆｉ　、　８．６　ｍｒｎｏｌ）
のエーテル（１０ｍ）溶液をエーテルがおだやかに還流
するくらいの速さで滴下、、２時間室温で攪拌後水冷下
冷飽和塩化アンモニア水を加えたつエーテルで抽出、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、エーテ
ルを留去して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
で溶出し油状の目的とするＴＬ＋−エ値の異なる二つの
成績体を得た。

ＴＬＣ上Ｒｆ値がより大きな成績体、Ｌ−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−【■又は（Ｓ）−１−ヒドロキ
シエチル）ピロリジンのＮＭＲスペクトルデータＮＭＲ（ＣＤＣｌａ）δ：１．１Ｂ（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、１．５０〜２．ａＯ（４Ｈ，ｍ）、８．２０〜
４．２０　（４Ｈ、ｍ　’）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、
７．８Ｂ（５Ｈ，Ｓ’）ＴＬＣ上Ｒｆ値がより小さな成
績体、Ｌ−１、−ベンジルオキシカルボニル−２−（（
Ｓｌ又は（２）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジンの
ＮＭＲスペクトルデータＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）δ：１．１７（８Ｈ、ｄ　、
　Ｊ　＝５Ｈｚ　）、１．５０〜２．２０（４Ｈ、ｍ）
、８．２　ｔ）〜４．２０　（４Ｈ、ｍ　）、５．１０
（２Ｈ，ｓ）、７．３２（５Ｈ，ｓ）参考例１と同様に
して下記の化合物を合成した。これらの化合物のＮＭＲ
スペクトルデータを示す。

（ａｌＬ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（（Ｒ
，Ｓ）　−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピロリジンＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ：０．９６　（ｆｌｌＨ、ｔ　
、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．２０〜２．２０　（６Ｈ、ｍ
　）、８．１０〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、４．６０（Ｉ
Ｈ，ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、７．８０（５Ｈ，５
）ｔｂ）Ｌ−１−ペンジルオキシカルボニＪレ−２−（
（Ｒ，Ｓ）　−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）ピロリジ
ンＮＭＲ（ＣＤＣｌａ）δ：０．８Ｎ、８０（ｔ　ＩＨ，
ｍ）、３．２ト４．１０（４Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ
，ｓ）、７．８０（５Ｈ，５）（ｃ）　−１Ｌ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（（Ｒ１又は
ｉｓ）　−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロ
リジン（二つの成績体でＴＬＣ上Ｒｆ値がより大きい成
績体）ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ：０．９０（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、１．００（８Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、１
．５０〜２．２０　（４Ｈ、ｍ）、３．２ト４ＪＯ（５
Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、７．８３（５Ｈ，５
）（ｃ）　−２Ｌ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（（Ｓ）又は
（８）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリ
ジン（二つの成績体でＴＬＣ上Ｒｆ値がより小さい成績
体）ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ：０．９０（８Ｂ、ｄ、Ｊ−Ｇ
Ｈｚ）　１．００（８Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５ト２．５０（４Ｈ，ｍ）、８
．２Ｎ、５０（（Ｒ，Ｓ）　−１−ヒドロキシ−１−フ
ェニルメチル１ピロリジンＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ：　ＩＪ（ｈ−２，２０（４Ｈ
，ｍ）、８．０Ｍ、８０（２Ｈ，ｍ）、４．０（ｈ−４
，５０（ＩＨ，ｍ）、４．５０−４．８０（ＩＨ。

ｍ）、　５．２０（２Ｈ，Ｓ）、７．１（ｈ−７，６０
（ＩＯＨ，ｍ）参考例２Ｌ−２−（（Ｒ１又は（Ｓ）−
１−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成二つの成績体でＴＬＣＪ：Ｒｆ値がより大きい方の参考
例１で得たＬ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（
（Ｒ）又は（Ｓｌ　−１−ヒドロキシ−エチル）ピロリ
ジン（１，２ｆ　、　４．９　ｍｍｏｌ）およびチオア
ニソール（２４，８Ｆ、１９６ｍｍｏ　１　）をトリフ
ロロ酢酸（γ０−）に加え２時間室温で攪拌した、トリ
フロロ酢酸を減圧上留去して得られる残渣にベンゼン（
１００−）を加えて留去したつ残渣にヘキサン（ｔｏｏ
−）を加えて振とうし、ヘキサン層ロリジンの合成参考例１で得た二つの成績体でＴＬＣ上Ｒｆ値がより小
さい方のｌ、−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（
（Ｓ）又は（ｍ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン（
１，２９、４，９ｍｍｏｌ）をチオアニソール（２４，
８１、１９６ｍｍｏｌ）−トリフロロ酢酸（７０，ｄ）
で処理し目的物を得た。

参考例４　　　　Ｌ　−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロ
キシ−ｎ−プロビル）ピロリジンの合成Ｌ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（（Ｒ，Ｓ）
　−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピロリジン（Ｌ、
　５　Ｑ　、　５．７　ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（８０
ｄ）に溶解し、次に含水５％−ｐｄ−Ｃ（１，５Ｆ）を
加え常圧接触還元反応に付した。

触媒を除去し、メタノールを留去し目的物をえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：０．８ト１．２０（ＩＨ，ｍ
）、１．２０〜２．２０（６Ｈ，ｍ）、　ｆｌｌ、ｏＮ
、１０（４ｔ（、ｍ）、他に６．００ｐｐｍに活性水素
に由来するピーク有参考例５Ｌ−２−（（団交　は（Ｓ）−１−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）ピロリジンの合成二つの成績体でＴＬＣ上Ｒｆ値がより大きいＬ−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（（Ｒ１又は（Ｓｌ　−
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン（１
，５Ｎ）をメタノール中含水５％１ｙｄ　−Ｃ（１，５
’Ｉ　）存在下参考例４と同様に接触還元反応に付し目
的物をえた。

参考例６Ｌ−２−（ｉｓ）又は（団−１−ヒドロキシ−
２−一メチルプロピル）ピロリジンの合成参考例５で用いたピロリジン誘導体のジアステレオマー
（１，ＦＭ）をメタノール中含水５％−ｐ−ｄ　−Ｃ（
１，５９）存在下参考例４と同様に接触還元反応に付し
目的物を得た。

参考例７　　　　Ｌ−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロキ
シ−ｎ−ブチル）ピロリジンの合成Ｌ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（（Ｒ，Ｓ）
　−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）ピロリジン（８１）
をメタノール中含水５％↑−ｄ−Ｃ（８Ｆ）存在下参考
例４と同様に接触還元反応に付し目的物を得た。

参考例８　　　　Ｌ−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロキ
シ−１−フェニルメチル）ピロリジンの合成Ｌ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（（Ｒ，Ｓ）
　−１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロリジン
（８，５ｇ）をメタノール中含水５％ｔ−ｄ−Ｃ（８，
５１１）存在下接触還元反応に付し目的物を得た。

実施例ＩＬ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
バリル）−２−（（勺又は（Ｓ）−１−ヒドロキシ−ｎ
−プロピル）ピロリジンの合成ＨＯＢｔ　（０，８１、５，９ｍｍｏｌ）およびＬ−Ｎ
−ベンジルオキシバリン（１，４５ｆ、５．９ｍｍｏ　
１　）をクロロホルム（５０ｍｊ）に加え一１０°Ｃ〜
−２０°Ｃに冷却した。次にＬ　−２−（（Ｒ。

Ｓ）　−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピロリジン（
０，８２Ｆ／　、　５．９　ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（１−）およびＷＳＣ（１，１ｆ、５．９ｍｍｏ　
ｌ　）を加え２時間攪拌した。徐々に室温にもどし一夜
室温で攪拌上反応させた後水を加えクロロホルムで抽出
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥。クロロホルムを留去
して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，１：１
でそれぞれ０．５Ｌ溶出した。続いて酢酸エチルで溶出
し目的とするＴＬＣ上Ｒｆ値の異なる二つの成績体をえ
た。

ＴＬＣ上Ｒｆ値がより大きい成績体Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）
−２−［（団又は（Ｓ）　−１−ヒドロキシ−ｎ−プロ
ピル）ピロリジンのＮＭＲスペクトルデータ、すｌ旧（ −Ｖ（ａＤｃｌａ）δ：０．８（ｈ−２，８０（１６Ｈ
，ｍ、ただし０．９３．１．００ｐｐｍにそれぞれダブ
レーＩトピーク有）、３．２０〜４．６０（６Ｈ，ｍ）
、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．６　訃（，００（Ｌ　Ｈ
。

ｂｒ）、７ＪＯ（５Ｈ，５）ＴＬＣ上Ｒｆ値がより小さい成績体Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）
　−２−（（Ｓｌ又は（団−１−ヒドロキシ−ｎ−プロ
ピル）ピロリジンのＮＭＲスペクトルデータＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ：０．８（ｈ−２ＪＯ（１６Ｈ
，ｍ、ただし０．９２．１．００ｐｐｍにそれぞれダブ
レットのピーク有）、８．２（ｈ４．５０　（６Ｂ　、
ｍ）、５．０８（２Ｈ，Ｓ）、５．５０−５．８０（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、７Ｊ８（５Ｈ，ｓ）実ｍ例２　　　　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルバリル）−２−（ｔカまたは（Ｓｌ−１−ヒド
ロキシエチル）ピロリジンの合成参考例２で得たＬ−２−（■又は（Ｓ）　−１−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン（０，６９，４，８ｍｍｏ　ｌ
　）とＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン（１，
２０ｔ　、　４．８　ｍｍｏｌ）とをＨＯＢ　ｔ（０，
６５ｆｌ　、　４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（
１−）およびＷ　Ｓ　Ｃ（０，９２ｆ／　、　４．８　
ｍｍｏｌ）存在下実施例１と同様に反応させ目的物をえ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）δ：０．８０〜ＩＪ５（９Ｈ
，ｍ）、１，８ト２．２０（５Ｈ、ｍ　）、８．１５飼
、６０（５Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．４０
−５．８０（２）Ｔ、　ｂｒ　、　２ツのブロードピー
クが重なっている）、７．８８（５Ｈ，ｓ）実施例８Ｌ−１（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバ
リル）−２−（ｆｓ）または（Ｒ−１−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジンの合成参考例３で得たＬ　−２−（（Ｓ）又は（に−１−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン（０，６０ｆ。

４、８　ｍｍｏｌ）とＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルバリン（１，２１、４，８ｍｍｏｌ）とをＨＯＢｔ（
０，６５９、４，８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１
−）およびＷＳ　Ｃ（０，９２ｆ　、　４．８ｍｍｏｌ
）存在下実施例１と同様に反応させ目的物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：０．８ト１．８５（９Ｈ，ｍ
）、１．４ト２．１０（５Ｈ。

ｍ）、８．２（ｈ４．９０（６Ｈ，ｍ）、５．０７（２
Ｈ，８）、６．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７Ｊ
２（５Ｈ，ｓ）実施例４　　　Ｌ−１−ベンゾイル−２
−（（Ｒ，５）−ｔ−ヒドロキシーｎ−プロピル）ピロ
リジンＤ合成Ｌ−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−
ｎ−ブロピル）ピロリジン（１，２５９、８，９ｍｍｏ
ｌ）と安息香酸（１，１０９、８，９ｍｍｏｌ）とをト
リーもエチルアミン（１−）、ＨＯＢｔ　（１，２０、８，９
ｍｍｏｌ）およびＷ　Ｓ　Ｃ（１，７０１、８，９ｍｍ
ｏｌ）存在下実施例１と同様に反応させ目的物を合成し
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：１．０５（（Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、１．２０〜２．２５（６Ｈ，ｍ　）、８．４　
（ｈ−８，７０（２Ｈ、ｍ）、４．ＯＮ、６０（２Ｈ。

ｍ）、７．４８（５Ｈ，Ｓ）実施例５Ｌ−１−（ａ−ベンゾイルプロピオニル）−２
−（（Ｒ，５）−４−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピロ
リジンの合成Ｌ　−２−［（Ｒ，Ｓ）　−１−ヒドロキシ−〇−プロ
ピル）ピロリジン（１，２５ｆ　、　８．９　ｍｍｏｌ
）と３−ベンゾイルプロビオラ酸（１，６９，８，９ｍ
ｍｏｌ）とをＥ（ＯＢｔ（１，２０ＩＩ　、　８．９ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１−）およびＷＳＣ（１
，７１゜８、９　ｍｍｏｌ）存在下実施例１と同様に反
応させ目的物を合成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　１，００（８Ｈ，ｔ　、　
Ｊ−６Ｈ２）、１．５０〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．
８０”２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．６ト２．９０（２Ｈ
。

ｍ）、８Ｊ（ｈ−８，８０（５Ｈ，ｍ）、４．０（ｈ４
．８０（ＩＨ，ｍ）、４７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
）、７．３０”７．７０（８Ｈ，ｍ）、７．９Ｆｒ−８
，１０（２Ｈ，ｍ）実施例６Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジンオキシカルボニル
バリル）−２−（（Ｒ）又は（ター１−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）ピロリジンの合成参考例５で得たＬ
−２−（ｆＲ）又は（ター１−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）ピ云リジン（１，００１、７，Ｏｍｍｏｌ）
とＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン（１，７４
ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とをＨＯＢｔ　（１，００１、７
，Ｏｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１−）およびＷ　
Ｓ　Ｃ（１，４Ｏｆ　、　７．０　ｍｍｏｌ）存在下実
施例１と同様に反応させ目的物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ二０．８７〜１．２０（９Ｈ，
ｍ）、　１．４０−２．２７（６Ｈ，ｍ）、８．２（？
”４．１８　（８Ｈ、ｍ）、４．１３祠、５７（３Ｅ（
。

ｍ）、５．１２（２Ｈ，Ｓ）、５．４ト５．６７（ＩＨ
，ｍ）、７．８７（５Ｈ，ｓ）実ｍ例７　　　　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルバリル）−２−（（Ｓ）又は［Ｒ）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジンの合成参考例
６で得たＬ　−２−（（Ｓ）又は（母−１−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）ピロリジン（０，５０ｔ　、　
８．５　ｍｍｏりとＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
バリン（０，８７ｇ、８．５ｍｍｏ　１　）とをＨＯＢ
ｔ　（０，５０９，８，５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（０，５ｄ）およびＷＳＣ（０，７０ｇ、　８．５ｍ
ｍｏｌ）存在下実施例１と同様に反応させ目的物を得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ運：　０．７７〜１．２０　（９Ｈ
、ｍ）、１．４０〜２．６０（６Ｈ，ｍ）、８．２８〜
４．００（８Ｈ，ｍ）、４．２　（）−４，６７（ａ）
Ｉ、ｍ）、５．１０（２’Ｈ，ｓ）、５．５０〜５．９
０（ｌＨ，ｍ）、７Ｊ３（５Ｈ，ｓ）実施例８Ｌ−１（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバ
リル）−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチ
ル）ピロリジンの合成Ｌ−２−（（Ｒ，Ｓ’）　−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチ
ル）ピロリジン（１，００ｆｌ　、　？、　Ｏｍｍｏｌ
）とＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン（１，７
５ｆ　、　７．０　ｍｍｏｌ）とをＨＯＢｔ（０，９４
ｇ。

７、０　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｌ　ｍ／　）
およびＷＳＣ（１，３４１、７，Ｏｍｍｏｌ）存在下実
施例１と同様に反応させ目的物をえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：０．８５〜１．１０（９Ｈ，
ｍ）、１．２０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．７０〜２
．１５　（５Ｈ、ｍ　）、８．８０４．００（４Ｈ，ｍ
）、４．００〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ
，ｓ）５．５７（ＩＨ，ｂｒ）、７．ｊ１５（５Ｈ，ｓ
）実施例９Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルバリル）−２−［（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−１−
フェニルメチル）ピロリジンの合成Ｌ　−２−（（Ｒ，
Ｓ）　−１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロリ
ジン（０，８５Ｆ、４．８ｒｎｍｏ　！　）とＬ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルバリン（１，２０ｇ、４．８
　ｍｍｏ　ｌ　）とをＴ（ＯＢｔ（０，６５９、４，８
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，７，ｄ）およびＷ
ＳＣ（０，９２１、４，８ｍｍｏｌ）存在下実施例１と
同様に反応させ目的物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：１．０４　（６Ｈ，ｔ　、　
Ｊ＝６Ｈｚ　）、１．４０〜２．２０（５Ｈ，ｍ）、８
．４　（１〜４．００　（２Ｈ、ｍ　）、４．５０（２
ｔ（、ｍ）、５．０８（２ｔ（、ｓ）、５．５７　（Ｉ
　Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、７．８３（１０Ｈ，ｓ）実ｍ
例１０　　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルプロリル）　−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−
ｎ−プロピル）ピロリジンの合成Ｌ　−２−（（Ｒ，Ｓ
）　−１−ヒドロキシ−ｎ−プロビル）ピロリジン（１
，００１、７，２ｍｍｏｌ）とＬ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルプロリン（１，８０１、７，２ｍｍｏｌ）と
をＨＯＢｔ（１，００ｇ。

７、２　ｍｍｏ　ｌ　）、トリエチルアミン（１−）お
よびＷＳＣ（１，４０１、７，２ｍｍｏｌ）存在下実施
例１と同様に反応させ目的物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：０．８０〜２．４１（１８Ｈ
，ｍ）、８．１７〜４．７７　（８Ｈ、ｍ　）、４．８
０〜５．２７　（２Ｈ、ｍ　）、７．８８（５Ｈ，ａ）実施例１　１　　Ｌ−１−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルイソロイシル）−２−（（Ｒ、５）−１−ヒド
ロキシ−ｎ−プロピル）ピロリジンの合成Ｌ　−２−（
（Ｒ，Ｓ）　−１−ヒドロキシ−ｎ−プロビル）ピロリ
ジン（１，００１、７，２ｍｍｏｌ）とＬ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルイソロイシル（１，９０１Ｆ　、　
７．２ｍｍｏｌ）とをＨＯＢ　ｔ（１，００ｇ、　７．
２　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１−）およびＷＳ
Ｃ（１，４０１、７，２ｍｍｏｌ）存在下実施例１と同
様に反応させ目的物をえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ：０．８０〜２．２０（１４Ｈ
，ｍ）、８．２７〜１６７（２Ｈ，ｍ）、８．６７〜４
．０７（ｌＨ，ｍ）、４．０７〜４．５７（２）Ｔ、ｍ
）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．６３（Ｌ）Ｉ。

ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ　）、７．８８（５Ｈ，ｓ）実施例
１２　　Ｌ−１−（Ｌ’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニル）−２−［（Ｒ，５）−１−ヒドロ
キシ−〇−プロピル）ピロリジンの合成Ｌ　−２−（（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−ｎ−プロビ
ル）ピロリジン（１，００１、７，２ｍｍｏｌ）トＬ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン（２，
２０１、７，２ｍｍｏｌ）とをＨＯＢｔ（１，００１、
７，２ｍｍｏｌ）、　トリエチルアミン（１−）および
ＷＳ　Ｃ（１，４０１、７，２ｍｍｏｌ）存在下実施例
１と同様に反応させ目的物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）Ｊ　：０．８０〜１．９０　（
９Ｈ、ｍ　）、２．５０〜８．９０（５Ｈ，ｍ、ただし
：（，０６ｐ　ｐｍにダブレットピーク有）、８．９　
ｊｌ〜４．５７　（Ｌ　Ｈ、ｍ　）、４．５７〜４．９
７（ＩＨ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．８０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８０（５Ｈ，ｓ）、７．ａ
５（ｓＨ，ｓ）実１１１例ｔ　８　　Ｌ−１−（８−ベ
ンゾイルプロピオニル）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジンの合
成参考例５で得たＬ−２−（（望又は（Ｓ）　−１−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン（１，００Ｉ
Ｉ　、　７．　Ｏｍｍｏｌ）と３−ベンゾイルプロピオ
ン酸（１，２４１、７，Ｏｍｍｏｌ）とをＨＯＢｔ　（
１，００１、７，０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｌ
−）およびＷＳＣ（１，４０ｆ。

７．０　ｍｍｏｌ）存在下実施例１と同様に反応させ目
的物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：０．６７〜１．３０（６Ｈ，
ｍ）、１．４０〜２．２８（５Ｈ，ｍ）、２．４０〜２
．９３　（２Ｈ、ｍ　）、２．９：１ｍ〜８．９０　（
４Ｈ、ｍ　）、４．１０〜４．４０（ＩＨ，ｍ）、４，
７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５［（Ｚ）、７．２０〜７．７７
（８Ｈ，ｍ）、７．９８〜８．２７　（２Ｈ、ｍ　）実施例１４Ｌ−１−（８−ベンゾイルプロピオニル）−
２−（（Ｓ）又は（Ｒ１−１−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）ピロリジンの合成参考例６で得たＬ−２−（（Ｓｌ又は（Ｒ）　−ｔ　−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン（１，０
０Ｑ　、　７　ｍｍｏｌ）と３−ベンゾイルプロピオン
酸（１，２４ｆｌ　、　７．０　ｍｍｏｌ）とをＨＯＢ
ｔ　（１，００’Ｉ　、　７．０　ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（１，ｄ）およびＷＳＣ（１，４０ｇ。

７、０　ｍｍｏｌ）存在下実施例１と同様に反応させ目
的物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）δ：　０．７８〜１．１５　（６
Ｈ、ｍ　）、１．４８〜２．４８（５Ｂ、ｍ）、２．４
８〜８．００（２Ｈ，ｍ）、８．２０〜４．００　（４
Ｈ、ｍ　）、４．００〜４．７０　（２Ｈ、ｍ　）、７
．２７〜７．６７（８Ｈ，ｍ）、７．９０〜８．１５　
（２Ｈ、ｍ　）実施例１５Ｌ−１−（８−ベンゾイルプ
ロピオニル）−２−（（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−ｎ
−ブチル）ピロリジンの合成Ｌ　−２−（（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ヒドロキシ−ｎ−ブチル
）ピロリジン（１，１５ｆｌ　、　８．０　ｍｍ０１）
と８−ベンゾイルプロピオン酸（１，４８ｇ。

８．０ｍｍｏｌ）とをＨＯＢｔ　（１，１Ｏｆ　、　８
．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１−）およびＷ　
Ｓ　Ｃ（１，５８ＩＩ　、　８．　Ｏｍｍｏｌ）存在下
実施例１と同様に反応させ目的物を得たうＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：０゜？Ｑ〜２Ｊ８（１１Ｈ，
ｍ）、２．５０〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、８．００〜４
．８８（７Ｈ，ｍ’）、７．（０〜７．７８（８Ｈ，ｍ
）、７．８０〜８．２０（２Ｈ，ｍ）実施例１６　　Ｌ
−１−（：ｌｌ−ベンゾイルプロピオニル）−２−（（
Ｒ１又は（ター１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルピ
ロリジンの合成Ｌ　−２−（ＣＲ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニ
ルメチル）ピロリジン（ｏ、ｓｓｙ。

４．８ｍｍｏｌ）と３−ベンゾイルプロピオン酸（０，
８５Ｑ　、　４．８ｍｍｏｌ）とをＨＯＢｔ　（０，６
５Ｎ　。

４．８　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１−）および
ＷＳ　Ｃ（０，９２１、４，８ｍｍｏｌ）存在下実施例
１と同様に反応させＴＬＣ上Ｒｆ　値が異なる二つの成
績体を得た。

ＴＬＣ上Ｒｆ値がより大きな成績体、Ｌ−１−（３−ベ
ンゾイルプロピオニル’）−２−（（望又は（ター１−
ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロリジンのＮＭＲ
スペクトルデータＮＭＲ（ＣＤＣ１８）δ：１．４０〜
２．２０　（４Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ
＝６Ｈｚ　）、８．００−８．７０　（４Ｈ、ｍ　）、
４．５２　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、５．００（ＩＨ，ｄ　、
　Ｊ＝８Ｈｚ　）、５．８７（ＬＨ，ｂｒ）、７−１５
〜７．６５（８Ｈ，ｍ）、７．８０〜８．２０　（２Ｈ
、ｍ　）ＴＬＣ上Ｒｆ値がより小さな成績体、Ｌ−１−（８−ベ
ンゾイルプロピオニル）−２−（（Ｓ）又は（望−１−
ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロリジンのＮＭＲ
スペクトルデーＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ運：１．５０〜２．
１０（４）（、ｍ）、２．７０〜２．９０（２）１．ｍ
）、８．８０〜８．８０　（４Ｈ、ｍ　）、４．６０〜
４．７０（２Ｈ０ｍ）、５．４５（ＬＨ，ｂｒ）、７．
２０〜７．６０（８）！、ｍ）、７．９０〜８．１０　
（２Ｈ、ｍ）′１テ許出願人　住友製薬株式会社手続補正書（自制昭和６２年　３月３０日特許庁長官殿　　　　　　　　　　　　　　　　　　。

１、事件の表示昭和６１年特許願第６１６９３号２、発明の名称新規ピロリジン誘導体およびその製造法３、補正をする
者事件との関係　　特許出願人大阪市東区道修町２丁目４０番地５、補正の内容（１）明細書第１６頁第１行の「ヨウ素」を「臭素、ヨ
ウ素」とする。

（２）同書第１７頁最下行の’　（Ｎ）Ｊを’　（ＩＶ
）Ｊとする。

（３）同書第１８頁を別紙のとおり補正する。

（４）同書第２２頁下より第８行のｒｋｉｓｏ」をｒＫ
ｉＳＯＪとする。

（５）同書第２３真下より第７行の「通常」の前に「必
要に応じて」を挿入する。

（６）同書第２８頁第３行の「プロリル」を「プロリル
）」とする。

（７）同書第４３頁第９行のｒ３．３０Ｊをｒ３．３０
〜」とする。

（８）同書第４４頁第５行のｒ４．５０Ｊをｒ４．２０
〜４．６０Ｊとする。

（９）同書第４８頁下より第２行の「メチル」を「メチ
ル）」とする。

以上ｏ　Ｒ２８Ｒ２７〔式中、Ｒ２、Ｈ６は前記のとおりである。

Ｙは塩素、臭素またはヨウ素を表わす。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔式中Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＾２は低級アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基または−ＣＨ＿２−Ｒ＾２＾２を表わす。ただし、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５はそれぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基、−ＣＨ＿２
Ｒ＾９、−Ｘ−Ｒ＾１＾０、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、−ＮＨ＿２、−ＮＨＲ＾１＾４または▲数式
、化学式、表等があります▼を表わす、（ただしＲ＾９
は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。Ｘは酸素原
子またはイオウ原子を表わし、Ｒ＾１＾０は低級アルキル基、非置換もしくは
置換フェニル基または−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾１（ただしＲ
＾１＾１は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）
を表わす。Ｒ＾１＾２は低級アルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基または−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾８（ただしＲ＾１＾８は非置換も
しくは置換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ＾１＾
４は低級アルキル基、５員環もしくは６員環のシクロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基、−（ＣＨ＿２Ｒ＾１＾５（ただしＲ＾１＾
５は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）、または▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ＾
１＾６は低級アルキル基または非置換もしくは置換フェ
ニル基を表わす。）を表わす。Ｒ＾１＾７、Ｒ＾１＾８はそれ
ぞれ独立に低級アルキル基または−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾９
（ただしＲ＾１＾９は非置換もしくは置換フェニル基を
表わす。）を表わす。｝Ｒ＾６は水素原子または低級ア
ルキル基を表わす。Ｒ＾７は水素原子、低級アルキル基
、ベンジル基、▲数式、化学式、表等があります▼また
は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾２＾０を表わす。｛ただしｎは０〜４の整数を表わし、Ｒ＾２＾０は−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ＿２、−ＳＣＨ＿３、▲数式、化学
式、表等があります▼、−ＣＯＮＨ＿２、▲数式、化学
式、表等があります▼、−ＣＯ＿２Ｒ＾２＾１（ただし
Ｒ＾２＾１は水素原子、低級アルキル基またはベンジル
基を表わす。）または複素環基を表わす。｝Ｒ＾８は水素原子を表わすか、またはＲ＾７と
互いに結合して隣接する窒素原子、炭素原子とともに５
員環の複素環基を表わす。Ｒ＾２＾２は非置換または置換フェニル基を表わす
。〕で表わされるピロリジン誘導体
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は低級アルキル基、非置換もしくは置換
フェニル基または−ＣＨ＿２−Ｒ＾２＾２を表わす。た
だしＲ＾２＾２は非置換または置換フェニル基を表わす
。〕で表わされるピロリジン誘導体と一般式〔式中、Ｒ＾２＾３は▲数式、化学式、表等があります
▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす。ただし、Ｒ＾２＾４、Ｒ＾２＾５、Ｒ＾２＾６はそれぞ
れ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
ル基、非置換もしくは置換フェニル基、 −ＣＨ＿２Ｒ＾９、−Ｘ−Ｒ＾１＾０、▲数式、化学式
、表等があります▼、−ＮＨＲ＾２＾９、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼または▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。｛ただしＲ＾９は非置換もしくは置換フェニ
ル基を表わす。Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし
、Ｒ＾１＾０は低級アルキル基、非置換もしくは置換フ
ェニル基または −ＣＨ＿２Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾１は非置換もし
くは置換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ＾１＾２
は低級アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基また
は−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾３（ただしＲ＾１＾３は非置換も
しくは置換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ＾２＾９は▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。Ｒ＾１＾６は低級アルキル基または非置換も
しくは置換フェニル基を表わす。Ｒ＾３＾０は低級アル
キル基、５員環もしくは６員環のシクロアルキル基、非
置換もしくは置換フェニル基または−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾５（ただしＲ＾１＾５
は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ＾１＾７、Ｒ＾１＾８はそれぞれ独立に低級
アルキル基または−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾９（ただしＲ＾１
＾９は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）を表
わす。｝Ｒ＾２＾７は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、
▲数式、化学式、表等があります▼または −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾３＾２を表わす。（ただしＲ
＾３＾１は低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基を表わす。ｎは０〜４の整数を表わし、Ｒ＾３＾２は−Ａ−Ｃ−Ｒ＾３＾３（ただしＲ＾３＾３
は低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基を表わしＡは酸素原子およびイオウ原子を表わす。）、▲数式、
化学式、表等があります▼、−ＳＣＨ＿３、▲数式、化
学式、表等があります▼、 −ＣＯＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼（
ただしｚはＣｌ、Ｂｒを表わす）、−ＣＯ＿２Ｒ＾３＾４（ただ
しＲ＾３＾４は低級アルキル基、ベンジル基を表わす。）または複素環基を表わす。｝Ｒ＾２＾８は水素原子を表わすかまたはＲ＾２＾７と互
いに結合して隣接する窒素原子、炭素原子とともに５員環の複素環基を表わす。Ｒ＾６は水素原子または低級アルキル基を表わす。〕で表わされるカルボン酸とを反応させ、さらに必要に応
じて脱保護、加水分解反応を行うことを特徴とする一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＾２は前記のとおりである。ただし、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５はそれぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基、−ＣＨ＿２
Ｒ＾９、−Ｘ−Ｒ＾１＾０、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、−ＮＨ＿２、−ＮＨＲ＾１＾４または▲数式
、化学式、表等があります▼を表わす。（ただしＲ＾９
は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒ＾１＾０は低級アルキル基、非置換もしくは置換フェ
ニル基または−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾１
は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ＾１＾２は低級アルキル基、非置換
もしくは置換フェニル基または −ＣＨ＿２Ｒ＾１＾３（ただしＲ＾１＾３は非置換もし
くは置換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ１＾４＾は低級アルキル基、５員環もしくは６員環の
シクロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基、−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾５（ただしＲ＾１
＾５は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）、ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ＾１
＾６は低級アルキル基または非置換もしくは置換フェニ
ル基を表わす。）を表わす。Ｒ＾１＾７、Ｒ＾１＾８はそれ
ぞれ独立に低級アルキル基または−ＣＨ＿２Ｒ＾１＾９
（ただしＲ＾１＾９は非置換もしくは置換フェニル基を
表わす。）を表わす。Ｒ＾６は前記のとおりである。Ｒ＾７は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、▲数
式、化学式、表等があります▼または−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−Ｒ＾２＾０を表わす。（ただしｎは０〜４の整数を
表わし、Ｒ＾２＾０は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ＿２、−ＳＣ
Ｈ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＯＮ
Ｈ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＯ＿２Ｒ＾２＾１（ただしＲ＾２＾１は水素原子、
低級アルキル基またはベンジル基を表わす。）または複素環基を表わす。）Ｒ＾８は水素原子を表わすか、またはＲ＾７と互いに結
合して隣接する窒素原子、炭素原子とともに５員環の複素環基を表わす、Ｒ＾２＾２は前記のとおりである。〕で表わされるピロリジン誘導体の製造法