JPS62215523A - 冠疾患および器質性脳症候群治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多数のアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＺ阻害剤
）が、以前から、血圧降下剤として知られている。その
作用は、レニンーアンギオテンシン系の遮断に基づくも
のである。とくに詳細に検討されている化合物にμ、一
般名カブトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ−）として知ら
れたＤ−２−メチル−６−メルカブトプロパノイルーＬ
−７’ロリン、ナらびに１−Ｎ−［（８）−１−カルボ
キシ−６−フェニルゾロぎル］−８−アラニル−８−７
’　ロＩＪンー１′−エテルエステル（エナラプリル、
コｎａ１．ａｐｒｉ１．　）がある。

数年来、とくにカプトプリルには、広範囲の作用が見出
されてきている。すなわち、慢性関節リウマチ（１）、
レイノー症候群（２）、うつ病（６）、心不全（４）お
よび疼痛たとえば偏頭痛（５，６）の治療における有効
性が証明されている。

本発明は、アンヤオテンシン変換酵索ン阻害し、強力か
つ長時間持続性の血圧降下作用有するが、ジペプチドに
由来し、構造は根本的にカプトプリルやエナラプリルと
は区別される、ヨーロッパ特許出願第８５　１１０　９
４１．３号および第８５　１１２　３５６．２号に記載
の化合物が、鴬くべぎごとに、強力な心保護作用および
脳保護作用Ｙ：有すること乞発見し、完成されたもので
ある。

しかも、これらの化合物は、アンギオテンシンＵ拮抗作
用を示す。

したがって、本発明の対象は、ヨーロッパ特許出願第８
５　１１０　９４１．！１号および第８５　１１２　３
５６．２号に記載の化合物、すなわち一般式Ｉ ＲニーＣＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＲ。

で示される化合物およびその塩１棟または２３以上を含
有し、心保護および脳保護作用する治療剤、すなわち医
薬組成物にある。

上記一般式Ｉにおいて、 Ｒ１１ｍ、Ｈ，フェニル、ベンジル、７エネテルであり
、 Ｒ２は、Ｈ１アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ピバ
ロイルオキシメチル、３−スルホンアミ）’−４−／ロ
ローベン１戸イル、６−スルホンアミド−Ａ−１０ロー
６−ヒトロキシーベンゾイル、３−スルホンアミド−４
−クロロ−５−Ｃ（フリル）−アミノ］ベンｆイル、２
．！Ｉ−シクロロー４−（β−フェニル−アクリロイル
）−フェノキシ−アセナル、（０１〜Ｃ２）アルキルア
ミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノチオカ
ルボニルまたに式 ％式％ で示される基であシ、 Ｒ３は、ＣＨ３または　−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ（式中
、ｐは１〜４の整数であＣ１ＲはＨ１アセチル、ベンゾ
イル、ぎバロイルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルざニル
乞意味し、 Ｒ４は、 工 〔式中、Ｒ５はＨ１直鎮状もしくは分岐状の（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし
フェニル環が縮合していてもよい）、フェニル、フェニ
ル−（０１〜Ｃａ　）アルキル、ヘテロ環−（Ｃｘ−Ｃ
４）アルキル（この場合へテロ環は１〜２個のへテロ原
子０１ＳおよびＮＹ有する５〜６員環である）であり、
Ｒ６はＨＳ直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ１−０４）アル
キル、フェニル、フェニル−（０１〜Ｃ４）アルキルモ
Ｉ、＜ｔｒｉヘテロ環−（０１〜Ｃ４）アルキル（この
場合へテロ環は１〜２個のへテロ原子０、日およびＮ′
ｆｔ有する５〜６１に環である）であるか、またにＲ５
とＲ６にそれらが結合するＮおよびＣ原子とともに、飽
和もしくは１個の二重結合ン有する５、６もしくに７員
環を形成するか、さらに１〜２個のへテロ原子０．８お
よびＮｔ有する４、５もしくは６員塊ン形成することン
意味し、Ｒ’ＦはＯａ、（Ｃ１〜０４　）−ω−ヒドロ
キシアルキル、（ＣＩＳＣ４）アルコキシ、フェニル−
（０１〜Ｃ４）アルコキシ、（０１〜Ｃ４）アルキルア
ミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、式 で示される基、ま７ｃは本分子の−ＣＯ基とペゾテド結
合したα−アミノ酸であり、ｍおよびｎはそれぞれ０．
１または２であるが、ｍとｎの和は１または２であり、
’ＲｓはＨ１直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、（Ｃ２〜Ｃａ　）アルケニルもしくぐ工（Ｃ２
〜Ｃ３）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、（
０１〜Ｃ４）アルコキシ、メルカプト、（ＣＩＳＣ４）
アルキルチオ、ヒドロキシ−（００〜Ｃ４）アルキル、
メルカプト−（Ｃ１〜Ｃ，）アルキル、ＩＰＳｅｔ、　
Ｂｒ、アミノ−（０１〜Ｃ４）アルキル、スルホンアミ
ド、メナレンジオキシ、フルオロ−（００〜Ｃ４）アル
キル、クロロ−（０１〜Ｃ４）アルキル、ブロモ−（Ｃ
ｘ−Ｃ４）アルキル、シアンまたはトリフルオロメチル
であり、Ｒ９はＨまたはＣＨ，であり、Ｒ１０は直鎖状
もしくは分岐状の（Ｏ工〜Ｃ４）アルキルであり、この
場合アルキル基は’％　０４％　”％　ＣＨ３、フェニ
ルもしくはピリジル基でに換されていてもよく、Ｋ、Ｙ
および２はたがいに独立に、ｗｅ、Ｑ、　１３゜ｓｍ　
ＮＲ１１、−ＣＲ１２、！　ＣＨＲ工２、であり、Ｒ１
１はＨまたは直餉状もしくは分岐状の（ＯｘへＣ４）ア
ルキルであり、Ｒ１２はＲであるかまたは隣接して存在
する基ｐ１ｇとともにフェニル環またはｍおよびｎが１
の場合には二重結合がＣ末端カルメキシ基と共役したそ
のジヒドロ型ン意味する〕で示されるα−アミノ酸の残
基である。

たたし、ａ）ＸＳ　Ｙおよび２の１個のみが、０、Ｘ であり、基Ｘ、Ｙおよび２の１個もしくは２個がＮＲ１
１であることが可能であυ、ｂ）　Ｒ３が基−（Ｃ）１
２）ｐ−ＮＨＲである場合にはＲ１はベンジル、Ｒ２は
Ｈ１アセチル、ベンゾイル、ぎバロイルまたは式ｎの残
基ン意味する。

一般式Ｉの化合物は、すべて複数個の不斉中心ｙａ”Ｈ
し、したがってジアステレオ−マーとしてまたはそのう
、セミ型として、あるいはそのラセミ混合物として存在
する。本発明はラセミ混＠ｒ＠も個個のジアステレオ−
マーも包含する。不斉炭素原子がＳ−コンフィギュレー
ションであるエナンチオ−マーが好ましい。上述のラセ
ミ体は常法により、たとえば分別結晶まｆｃは化学的も
しくは生化学的分割によりその立体的に均一な型にｄｍ
または精製することができる。

本発明の酸は、無機または有機塩基との塩ン形成する。

無機塩基の例としては、アンモニア、水酸化ナトリウム
もしくはカリウムのような水酸化アルカリ金属、水酸化
カルシウムもしくはマグネシウムのような水酸化アルカ
リ土類全極、有機塩基の例としては、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ。

Ｎ’　−シベンジルエテレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス
−（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、Ｎ−メテ
ルーＤ−グリカミン、アルギニノま九はリジンン挙ける
ことができる。塩の形成に適当な酸としては、ハロゲン
化水素館、硫酸またはスルホン酸ン挙げることができる
。

一般式Ｉの化合物中、とくに興味がある化合物としては
以下の化合物を挙げることができる。すなわち、−服代
Ｉにおいて、 −１１１ｄ、Ｈ、フェニル、ベンジルま７’Ｃはフェネ
チルであり、 Ｒ２は、Ｈ１アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ピバ
ロイルオキシメチル、３−スルホンアミド−４−クロロ
ベンゾイル、（ＣｘＳＣｚ）アルキルアミノカルボニル
、（０１〜Ｃ２）アルキルアミノチオカルボニルまたは
式 ％式％ で示される基ン意味し、 Ｒ４は、式 ＨＮ−ＣＨ−ＣＯ’Ｒフ （式中、Ｐ５は（Ｃｓ−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ６はＨであるか、また゛はＲ５とＲ６はそれらが結合
しているＮおよびＣ原子とともに、飽和５．６もしくは
７員環ン形成するか、さらに１〜２個のへテロ原子０、
ＳおよびＮを有する４、５もしくは６員環を形成するこ
とン意味し、Ｒ？はＯＨ。

または本分子の−ＣＯ基とベプテＦ結合したα−アミノ
酸であり　Ｒ９はＨまたはＣＨ３であり、ＲＩＯは直鎖
状もしくは分岐状の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであって、
この場合アルキル基はＦ、Ｃｔ）”％ＣＰ３、フェニル
またはピリジル基で置換されていてもよい）で示される
α−アミノ酸である化合物、−Ｒ１がベンジルである化
合物、 −Ｒ２が水素、アセチル、ベンゾイルまたはピバロイル
オキシメチル、とくに水素またはピバロイルオキシメチ
ルである化合物、 −Ｒ１が式 ％式％） （式中Ｒ５およびＲ６は七れらが結合しているＮおよび
Ｃ原子とともに、飽和５員環またはさらに第２のへゾロ
原子としてＳン百する５員塊を形成することケ意味する
）で示される基である化合物、−ＲフがＯＨまたはピバ
ロイルオキシメトキシである化合物、 −Ｒ３がＣＨ３である化合物、 −Ｒ３が−（ＣＨ，）４ＮＨＦＩであり、Ｒは特許請求
の範囲第１項において定義したとおりであるが、とくに
Ｈ１アセチルまたはｔｅｒｔ−プトキシヵルメニルン意
味する化合物、 である。

一般式Ｉの化合物の特殊例を示せは次のとおりである。

１、　　Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−ｖバロイ
ルオキシメテルメルカプトゾロパノイル）−Ｓ−アラニ
ル］−１３−フロリンピバロイルオキシメチルエステル ２、　Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−ベンゾイル
・メルカプトプロパノイル）−８−アラニル）−Ｓ−プ
ロリン ３、　　Ｎ−〔Ｎ−（！、−フェニルー２−ｓ−アセチ
ルメルカプトプロパノイル）−８−アラニルツー８−プ
ロリンピバロイルオキシメチルエステル ４、　　Ｎ−〔Ｎ−（！、−フェニルー２−８−メルヵ
フトフロパノイル）−日−アラニル〕−ｓ−プロリンピ
バロイルオキシメチルエステル５、　　Ｎ、Ｎ’−〔Ｎ
、Ｎ′−［２＊２’−８−ジテオビス−（６−フェニル
プロパノイル））　−ビス−８−リジル］−ビスー８−
プロリンピバロイルオキシメチルエステル ６、　Ｎ、Ｎ−〔Ｎ、Ｎ’−（２，２’−８−ジテオビ
ス−（６−フェニルプロパノイル〕）　−ビス−８−リ
ジルツービス−チアゾリジン−４−Ｓ−カルざン酸 ７、　　Ｎ、Ｎ−〔Ｎ、Ｎ’−（２，２’−８−ジチオ
ビス−（６−フェニルプロパノイル））　−ビス−８−
リジルツービス−チアゾリジン−４−８−力ルざン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル ８、　Ｎ−〔Ｎａ−＜５−フｘ、ニルー２−ｓ−−７セ
テルメルカブトプロパノイル）　＋　ｇ　＋　ＩＪジル
〕−日−ゾロリン ９　　Ｎ−〔Ｎａ−（５−ｙｘ＝ルー２−ａ−）ルカプ
トプロパノイル）−８−リジルツー８−プロリン １０、Ｎ−〔Ｎａ−（５−７！ニル−２−Ｒ−メルカプ
トプロパノイル）−Ｓ−リジルツー８−プロリン １１、Ｎ−〔Ｎａ−（３−〕〕ｚニルー２−ｓ−メルカ
プトプロパノイル−日−リジルコーチアゾリジン−４−
ｓ−カルボン酸 １２、　Ｎ−〔Ｎａ−（３−フェニに−２−８−７−１
ｒチルメルカプトプロパノイル）−８−リジルコーチア
ゾリジン−４−ｓ−カルボン、酸１３、Ｎ−〔Ｎ−（３
−フェニル−２−８−アセチルメルカプト）−８−リジ
ルツー８−プロリン−ピバロイルオキシメチルエステル
１４、　Ｎ−〔Ｎａ−Ｂ−）ｚ＝ニル−−ｓ−７セテル
メルカプ））−８−リジルコーチアゾリジン−４−ｓ−
カルボン叡ビバロイルオキシメナルエステル １５、　Ｎ　、’ｄ　−〔Ｎ　、　Ｎ’　−［２ｔ　２
’　−８−シｆ　オビスー（３−フェニルプロパノイル
））　−ビス−８−リジル］−ビスー８−プロリン １６、Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプトアセチル）−アラニ
ルコープロリン ＩＺ　Ｎ−（／Ｎ−（２−フェニル−２−メルカプトア
セチル）−アラニルコープロリン １８、Ｎ−［Ｎ−（５−フェニル−２−メルカプトプロ
パノイル）−アラニル］−フロリン１９、Ｎ−〔Ｎ−（
４−７エニルー２−メルカプトブチリル）−アラニルコ
ープロリン　　２０、Ｎ−１：Ｎ−（２−アセチルメル
カプトアセチル）−アラニルコープロリン ２１、Ｎ−〔Ｎ−（２−フェニル−２−アセナルメルカ
プトアセナル）−アラニルコープロリン２２、Ｎ−〔Ｎ
−（３−フェニル−２−アセチルメルカプトプロパノイ
ル）−アラニルコーグロリン ２６、　Ｎ、Ｎ’−〔Ｎ＃Ｎ’−ｔ２，２’−ジテオビ
ス−（３−フェニルプロパノイル））　−ビスーＳ−ア
ラニル〕−ビスー８−プロリン ２４、Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−８−ｔ４−クロ
ロ−３−スルホンアミドベンソイル）−メルカプトプロ
パノイル）−８−アシエルク−８−プロリン ２５、Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−メルカプト
プロパノイル）−８−アラニル〕−８−プロリルーＢ−
フェニルアラニン 心保護作用 一般式Ｉの化合物およびその塩は、強力かつ長時間持続
する面下降下作用のほかに、驚くべきことに、明らかな
心保護作用を有することが発見された。それは以下の実
験から明らかである。

１、　心筋の０６ｇ＋會量が、虚血ないしは毒性童のカ
テコールアミンによって惹起した心臓障害の尺度になる
ことはよく知られている（　Ｈｌｇｇｉｎｓはか：　Ｍ
ｏ１．　Ｃｅ１ｌ、　ＣａｒＬｉＯｌ、　１０　：　４
２７〜４　！１８．１９８４　：　Ｎａｋａｎｉｓｈｉ
ほか：　ｔｕｎ、　：ｒ、ＰｈｙｓｉＯｌ。

２４２：４３７〜４４９．１９８２： Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ、　　Ａ、　：　　ｖｏｒｔ
、ｒａｇｅ　　ｄｅｒ　］！：ｒｌａｎｇｅｒＰｈｙｓ
ｉＯ１，Ｔａｇｕｎｇ　　ｉ　９７　Ｑ、Ｋｓｉｄｅｌ
　ｌｉ　。

Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌ、Ｂｅｒｌｉｎ、　　ｌ（
ｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、　Ｎｅｗｙｏｒｋ、１９７１）。

逆に、虚血やインゾロナリン銹発心筋カルシウムの取り
込みに対する阻害が、力／ｌ／−／ウム拮抗剤（Ｆｌｅ
ｃｋｅｎｅｔｅｉｎ　：前出）、カル七シュリン阻害剤
（Ｈｌｇｇｉｎａ　：前出）および他の薬剤たとえばβ
−アドレナリン性受容体遮断剤（ＡｒｎｃＬｔｓ　：　
Ａｒｚｎｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｇｃｈｕｎｇ、　２５：
１２７９−１２８４．１９７５）の評価尺度になってい
る。

Ｊし保護作用は、Ａｒｎｄｔｓ　（前出）の報告した方
法により無麻酔ラットに活性物質を皮下または経口投与
して確認し、試験物質の作用の強さはＨ２Ｏ値で示した
。この値ｕ、３０　ｎｖ／ｋｙ　ｓ、ｃ、のインプロナ
リン投与によって誘発され次心筋の放射性カルシウムの
取り込み乞５０％阻害する用量に相当する。前述の化合
物は市販されている製品、ベラパミール、カプトプリル
、エナラプリルおよびデイルナアゼムと同様に有効であ
るごとが確証された。結果は第１表に示す。

第　１　表 化　　会　　物　　　　　　　　　　Ｈ２Ｏ（ダ／榴）
１０．５ ２　　　　　　　　　　　　　０．７５３　　　　　　
　　　　　　　０．６７カプトプリル　　　　　　　　
１．５２エナラゾリル　　　　　　　１．５９ ベラパミール　　　　　　　１．０ デイルチアゼム　　　　　　　１．５ 化合物１．Ｎ−〔Ｎ−（１−フェニル−２−８−ビバロ
イルオキシメテルメルカゾトプロパノイル）−８−アラ
ニル〕−８−プロリン−ぎバロイルオキシメテルエステ
ル、２−　Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−８−ベンゾ
イルメルカプトプロパノイル）−８−アラニル］−１１
１−プロリン、３−Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−８
−アセチルメルカプトプロパノイル）−８−アラニル〕
−８−ゾロリンピバロイルオキシメチルエステル さらに、本発明の化合物は、冠血管１本または２本以上
の結紮または閉鎖による虚血または低酸素状態時の心臓
障害に対して防御作用を示す。

２、すらに別の試験系ン用いて、本発明の化合物がＣＩ
ａ５＆＋の動態に及ぼす影響およびその作用機構につい
て次のように検討し交。Ｃａｉ　＋の流出の測定はｖａ
ｎ　Ｂｒｅｅｍａｎ、　　Ｃ，、ＡｎＬｅｒａｏｎ、　
　？、。

Ｌｏｕｔｚｅｎｈｅｉｓｅｒ　、　　Ｒ，＆　Ｍｅｉｓ
ｈｅｒｉ　、　　Ｋ、（Ｃｈｅｓｔ。

７８：１５７Ｂ〜１６５Ｂ、１９８０）およびＣａａｔ
ｅｅ：Ｌａ　　、　　　Ｒｏ　＆　　Ｄｒｏｏｇｍａｎ
　、　　　８．　　（Ｊ、Ｐｈｙａｉｏｌ、。

３１７：２６！ｔ〜２７９．１９８１）の方法によって
行った。Ｃａｇ÷の流出により、受容体刺激時の細胞内
０１１１　＋の遊離が測定される。すなわち、受容体に
よって仲介される作用の程度が定量的に評価できること
になる。

ウサギ大動脈のＣａに十派出に対する試験では、一般式
ｌの化合物は、アンヤオテンシンｎ刺激Ｃａ２＋流出を
阻害することが明らかにされた。

この実験的適用においては、アンヤオテンシンＩ変換酵
素の影響は無関係である。

したがって、アンギオテンシンｌ受容体に対する直接作
用が問題になる。すなわち、本発明の物質によるアンイ
オテンシンｌ受容体の直接阻害作用がはじめて確認され
る。

これは、本発明の化合物の血圧降下作用にはさらにアン
イオテンシンｌ受容体の遮断も関与するとの解釈が可能
になることｔ意味する。

脳保護作用 さらに、本発明の化合物は明らかな中枢神経作用も示す
。すなわち、以下に示す試験により、脳保ＩＩ特性およ
び記憶機能に対する好ましい影響ン示唆する結果が得ら
れた。

１、低酸素耐性 すなわち、閉鎖室内における動物の生存率試験である。

方法 プレキシガラス製の透明の、蓋で密閉した箱（２８ｃＩ
ＩＬ×４０αＸ２０ｃＩＩＬ１容＠２２．４１り’に：
２呈に区分し、それぞれに１０匹の雄性または雌性マウ
ｘ（Ｃｈｂ　Ｉ　：　ＮＭＲｌ　：体］Ｋ２０〜２５９
　）Ｙ入れる。この箱にＮ２９６．５％とｏ２３．５％
からなる混合気体ン通気負１２１／分で通気する。

２群の動物の一方には試験物質を、他方にはビークル（
０，５％タイロース）’ｔｓ試験前２４時間、１６時間
および６０分に経口投与する。箱内への通気開始後約６
〜７分で動物の死亡が始まる。実験は対照群にまだ２〜
６匹の動物か生存の徴候を示している時点で中止する。

動物に触れることなく、１５分経過したのちに両室の生
存動物数χ最終的に確定する。両群におけろ生存動物数
の統計的有意差はＩＦ１８ｈｅｒの２Ｘ２直接確単検定
法によって判定する。

結果Ｙ：第２表に示す。

第　２　表 化合物　　　用　量　　　　処置動物　　非処翫対照動
物ダ／＃、経口　　生存率係　　　生存率係５（Ｊ　　
　　　　　３０　　　　　　３０化合物１．Ｎ−〔Ｎ−
（３−フェニル−２−８−ビバロイルオキシメチルメル
カブトゾロパノイル）−８−アラニル］　−Ｓ−プロリ
ン−ピバロイルオキシメチルエステル、２．　Ｎ−〔Ｎ
−（３−フェニル−２−８−ペンゾイルメルカブトゾロ
パノイル）−ｓ−アラニル〕−８−プロリン、３．Ｎ−
〔Ｎ−（３−フェニル−２−８−アセチルメルカプトプ
ロパノイル）−Ｓ−アラニル〕−８−プロリン−ピバロ
イルオキシメチルエステル、４．　Ｎ−〔Ｎ−（３−フ
ェニル−２−８−メルカゾトゾロパノイル）−８−アラ
ニル）　−Ｓ−プロリン−ピバロイルオキシメチルエス
テル方法 方法 コリン作動性−ムスカリンアンタデニストであるスコポ
ラミンは、ヒトおよび動物に、短期記憶内容の長期記憶
への移行の一過性障害を惹起する。

臨床的にも健康被験者にスコポラミンによって惹起でき
る記憶障害の％４１１は、器質性脳症候群患者の精神病
理学的変化と類似している（　ｎｒａｃｈｍａｎ＆　Ｌ
ｅａｖｉｔｔ、　　１９　７４　）。

スコポラミン試験は、各回１０匹の雄性の、絶食させて
いない、自然のマウス（Ｃｈｂ　１　：　ＮＭＲ１％体
ｍ３５ｇ）ン用い、受動回避反応を利用して行う。実験
装置としては、床ン通電可能なグリッドとし、その側壁
部にプラスチック製のプラットホーム（５Ｃ１＋！Ｘ　
５ｃＩＩＬ）　’ｔ’設けたスキナー箱（３〇二×２６
ｃＷＬ×２９ｃＩＩＬ）Ｙ：使用する。動物は単独にス
キナー箱に入れる。３０秒の適応期間後直ちに、約０．
８ｍＡｏＩ！！Ｆｒ続的な電流ショックン、箱の床のグ
リッドにくり返し与え、プラスチック裂のプラットホー
ムに上が９そこに滞留すれば電流ショックから完全に保
瞳されることｔ動物に学習させる。

１２０秒以内に学習できない動ｗＪは実験から除外する
。残ったマウスは受動回避反応の学習後直ちに３群に分
ける（各群１０匹）。１群にはスコポラミン臭化水素酸
塩（０，６η／ｌｃ９、皮下）と経口的にビークス（０
，５％タイロース）を与え１第２群には同様にスコポラ
ミン臭化水素酸塩と０．５％タイロース中試験物質を経
口的に、第６群には単に５％タイロースのみン経ロ的に
与える。投与１時間後、学習した受動回避反応の記憶力
を調べるため、各動物ン単独にプラットホーム上に置く
。

マウスが少なくとも６０秒間プラットホーム上に留まる
か（有効）または留まらないか（無効）を判定の基準と
する。

０．５％タイロースのみン投与された動物の約７５％は
、この回避試験でプラットホーム上に６０秒以上に滞留
し、学習した経験の良好な記憶力の表現を示唆する結果
を得ることができる。スコポラミンとタイロースン与え
たのちは、平均的２５％の動物がプラットホーム上に留
まったのみで、これはスコポラミン投与後には記憶力が
かなシ阻害されることン示している。

第　　６　　表 スコポラミンの作 化合物　　　　　用　量　　　　用が拮抗された動物係 １　　　　　　　　！１０　　　　　　　　　４００．
５　　　　　　　　４０ 化合物１．Ｎ−〔Ｎ、−（３−フェニル−２−８−ビバ
ロイルオキシメテルメルカブトプロパノイル）−８−ア
ラニル）−Ｓ−プロリン−ピバロイルオキシメチルエス
テル、２．Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−ベンゾ
イルメルカプトプロパノイル）−８−アラニルツー８−
プロリン、６．Ｎ−Ｃ／Ｎ−（５−フェニル−２−８−
アセチルメルカプトプロパノイル）−８−アラニルツー
日−プロリン−ピバロイルオキシメチルエステル３、マ
ウスの運動量試験 上述の化合ｇＪは低用量で運動量を上昇さゼろ。

Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−アセチルメルカプ
トプロパノイル）−８−アラニルツー８−フロリンービ
バロイルオキシメテルエステルト標準（タイロース）の
比較試験を、各６匹のマクス（系統ＣＨｂ　ｌ　：　Ｎ
ＭＲＩ　）　ン用いて行った。マクスχｖ：、線の格子
上膜けたケージに収容し、この実験は夜間実験として実
施される。薬剤を投与したのち、マウスの各塩運動量を
測定し、各時間の１分あたりの平均運動率を求めた。得
られた結果は、グラフとして（図面）示す。

上述の化合物は、単独で新規な適応症に、または他の本
発明の作用物質と組合せて、あるいはその他の薬理活性
作用物質たとえは抗高血圧作用ケ有する′＠質と組合せ
て、使用することができろ。

使用は非経口的にまたはとくに経口的に行われろ。

とくに好ましい使用形態は、たとえば、錠剤、カプセル
剤、散剤勢である。本発明の化合物の有効用量は、ヒト
経口投与の場合、１日５〜１００Ｆｎ９、とくに１０〜
５０〜である。

本発明の化合物ｌ治療の目的で使用するに際しては、慣
用の充填剤もしくは担体物質、増量剤、崩壊剤、結合剤
、滑沢剤、増粘剤または希釈剤と混合して使用する。

医薬用に調剤された剤湯としては、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、坐剤、浴液剤、シロップ剤、乳化剤または分
散性散剤ン挙げることができる。

この場合、所望によりその他の公知の作用物質、たとえ
ば塩分排泄促進剤、−」原剤および／まｆｃは抗高血圧
剤ン加えろこともできる。

上述の化合物は、ドイツ特許出願第 Ｐ３４　３２　５０７．４　号および第Ｐ３４　３６　
５６９．９号に記載の方法によって製造することができ
る。すなわち、 ａ）一般式ｎ Ｒ２ Ｒ１−ｃＨ−Ｃ０ＯＨ（Ｉｋｌ で示される葭と、一般式ｍ Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ４（１１１１ で示されるジペプチドの縮合、 ｂ）一般式！■ Ｒ，−ＣＨ−Ｃ０Ｎ）（−ＯＨ−ＣＯＯＨＩＶＩで示さ
れる化合物とアミノ酸Ｒ４との縮合、Ｃ）一般式Ｖ で示される化合物の一般式■ Ｈ８−１２（ｖｌｌ で示されるメルカプト化合物による置換、または、ｄ）
一般式■ で示される化合物とアミノ酸Ｒ４の縮合、ついで得られ
た一般式■の縮会生底物の一般式■のメルカプト化合物
による置換、によって製造できる。

上述の方法において、基Ｒ１ｅ　Ｒ２＊　　Ｒ３および
’Ｒ４ｎ式ｌにおける定義に相当する意味ン有する。

上述の縮合は、一般に慣用の方法、たとえばＨｏｕｂｅ
ｎ　−Ｗｅｙｌ　　第ＸＶ巻／１．４（１９７４年刊）
にペプチドの合成として記載されている方法に従って行
われる。

以下に、一般式Ｉの化合物１橿または２糧以上ン使用し
た医薬組成物の実施例〉示す。とくに他の指示がない限
り、部は重量部である。

例　　１ Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−８−メルカプトプロパ
ノイル）−８−アラニル］−８−プロリン−ピバロイル
オキシメチルエステル Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−メルカプトプロパ
ノイル）−８−アラニルツー８−プロリン１．７！Ｍ（
５ミリモル）をアセトン３０ｄＩＣ＃解し、ついで攪拌
、窒素気流下に、ＫＨｃ０３５００１ｎ９Ｃ５ミリモル
）、Ｋ工１４０Ｗ１９（０，８４ミリモル）訃よびクロ
ロメチルビバレー）０−８１ｇＪ（５ミリモル）を順次
加える。混合物を３時間速流し、冷却し、吸引ろ過する
。ろ液ｔＸ全中で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、
水、飽和ＮａＨＯＯ３浴液、水、飽和ＮａＣｊ　溶液で
順次洗浄する。Ｍｇ８０４上で乾燥し、溶媒を真空中で
餉去する。油状の残留物（１，５，！ｉ＋−理論量の６
９％）をシリカゲル上、溶出液として酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン（２：１）を用いてクロマトグラフィーに付す
と、２つの分画が得られる。０．７１１（址！１ｌＩｉ
量の６２％）が標記化合物に相当する。ａｔ　−０，２
８ ０，３、Ｓ＋　（理論量の１６．７％）はＳ−アルキル
化生成物、Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−ピバロ
イルオキシメチルメルカットプロパノイル）−Ｓ−アラ
ニル〕−８−プロリンピバロイルオキシメチルエステル
に相当する。

ｌＨ−ＮＭＲデータ（ＯＤＯ！、） δ−１，２０１８ｅ　９　’Ｅｌ　＃　Ｏ（ＣＨ３）３
１．６４　ｅ　ａ　ｅ　Ｊ　−７Ｈｚ　＃　３　Ｈｓ　
０Ｈ３−ＣＨ−１，８６，ａ、ｒ、１０ａｚ、１ａ、ａ
ａｌ　、８２−２．４２　ｔ　ｍ　＃　４　Ｈ、Ｉ’ｒ
ｏ−ＯＨ２０Ｈ２−２％９１−３−８１　＃　ｍ　＃　
５　Ｈ、Ｐｒｏ　Ｎ−ＯＨ２、φ−ＯＨ，（３Ｈ−４−
４９ｅ　ｍ　ｔ　Ｉ　Ｈａ　Ｐｒｏα０Ｈ４−６６ｅ　
ｍ　ｓ　１　ｉｉ　＋　０Ｈ３−ＯＨ−５−７５ｔ　”
　＋　２　Ｈ、０−０Ｈ２−０７，２３＃　ｍ　、　６
　Ｈ、５−アリール−Ｈ２翌 例　　２ −ゾロリン Ｎ　−（ｘ’−ｔ−ブトキシカルボニル−８−リジル）
−８−プロリン−１−ブチルエステル１０．７ｇ（２６
，７ミリモル）および６−フェニル−２−Ｒ−プロモプ
ロビオン酸６．１１　＃　（２６，７ミリモル）を無水
ジクロロメタン２７０ｄＫ溶解し、０℃で攪拌下に、Ｎ
　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド５．５　
、ｉＪ　（２６，７ミリモル）ｔ−加える。−夜室温で
攪拌し、沈殿した尿素肋導体を吸引ろ過し、ろ液を真空
中で濃縮する。残留物を酢酸エステルに溶解し、不溶物
をろ去する。有機相１＆：５％ＫＨ８０，溶液、ＮａＨ
ＯＯ３溶液、ついで飽和食塩ｆＩｇで順次洗浄し、Ｍｇ
８０４上で乾燥する。酢酸エステルを真空中で留去する
と、油状の残留物１４＆（、ｆ！１論量の８５．８％）
が得られる。ＮＭＲスペクトルハ、Ｎ−〔Ｎ”−（３−
〕ｚ＝ルー２−ｕ−ブロモプロパノイル＞　−Ｎｇ　−
ｔ−ブトキシカルボニル−８−リジル）−ｓ−ｆロリン
−ｔ−ブチルエステルの構造に合致する。

アセチルメルカプト置換には、チオール酢酸３．４８９
　（４５，８ミリモル）を無水エーテル１２０ｄに溶解
し、トリエチルアミン４．６２　Ｎ　（４５，８ミリモ
ル）、ついで上述の操作で得られたブロモ化合物１０℃
で滴加する。９０分間還流下に煮沸し、−夜室温に放置
する。沈殿したトリエチルアミン臭化水素酸塩を吸引ろ
過し、ろ液ｔＸ空中で蒸発させると、残留物とし工褐色
の油状物１５．５１が得られる。珪藻上止クロマトグラ
フィーに付して精製すると（溶出剤、酢酸エステル：ｎ
−ヘキサン−１：　１　）、Ｎ−Ｃｗａ−（３−）ｘニ
ル−２−日一アセチルメルカブトゾロパノイル）−Ｎｌ
−ｔ−ブトキシカルボニル−８−リジルツー日−プロリ
ンー１−ブチルエステル９．４Ｎ（３［ｉ量の６７．７
％）が得られる。

ｔ−ブチルエステルを加水分解し、同時にＮｇ　−１−
ブトキシカルボニル保謙基を離脱するためには、前項で
得られたエステル５．５　ＩＩ（９，０８ミリモル）ヲ
トリフルオロ酢酸１５０ｄに溶解し、−夜室温で攪拌す
る。トリフルオロ酢酸を真空中で留去したのち、ジクロ
ロメタンに溶かして蒸発させる操作を数回く、り返す。

残留物をＮａＨＯＯ３洛液に溶解し、酢酸エステルと振
盪する。水相２！ｉ−濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタ
ンで２回抽出しする。

ジクロロメタン抽出液ヲ合し、水および飽和食塩溶液で
洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残留物０．５ｇが得ら
れる。水相をＮａ１ｌで飽和させ、褐びジクロロメタン
で抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥したのち蒸発させると
、さらに６ｇ、計６．５ｇの泡状固体が得られる。ＮＭ
Ｒスペクトルは標記化合物の構造に一致する。ｘｒ　−
０，２２（ブタノール：酢ＷＲ：水−３：１：１、シリ
カゲル）例　　６ ｙ−〔Ｎａ−Ｃ３−７：ｒ−＝ｈ−２−ｓ−メルカー日
−プロリノ ープロリン Ｎ−〔Ｎａ−（３−〕〕ｚニルー２−ｓ−７＊チルメル
カプトプロパノイル−８−リジル］−Ｓ−プロリン４．
２９　（９，３ミリモル）ｔ−水９５ｗに浴解し、５Ｎ
−水酸化ナトリウム溶液８．２ｄｔ−加え、Ｎ２気流下
、室温で１．５時間、攪拌する。ついてさらに、５Ｎ＝
水酸化ナトリウム溶液４．１−を加え、１．５時間攪拌
する。このアルカリ性溶液會酢酸エステルと振盪し、濃
塩酸で酸性にし、最後にジクロロメタンで抽出する。有
機相を飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で浴媒ｔ
″省去する。ＪＩＡ紀化金化合物２．９　（Ｂｌ論量の
５５．２％）が白色の泡状固体として得られる。ａｔ　
−［１，４９Ｃブタノール：酢酸：水−５：１：１、珪
藻±６０Ｆ＋２５４　ｓ　メルク（Ｍｅｒｃｋ　）　］
例　　４ ブトプロパノイル）−８−リジル〕−８−プロリン チオ酢酸０．９８９　ｇ（１３ミリモル）ｔ−無水エー
テル４５ｇＪとトリエチルアミン１．３１９（１３ミリ
モル）に沼かした液に、窒素気流中、攪拌しナカラ、Ｎ
−〔Ｎａ−３−７！ニル−２−Ｒ−７’目モプロパノイ
ル）−Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−’）
ジル］−８−７’ロリン）ｔ　ｆ　／ｌ／　！ステル５
−７　、！Ｆ　Ｃ６，５ミリモル）の酢酸エステル３０
、ｙ中浴液ｔ″滴加する。ついでこの溶液を還流煮沸し
、冷却したのち濾過し、順次、希ＫＨ８０４ｍ液、Ｎａ
ＨＯＯ，溶液、水、飽和ＮａＱＪ浴液で洗浄する。

ＭｇＳＯ４上で乾燥したのち、沼媒七真空下に留去する
と、黄色を帯びた油４．ＯＩが残留物として得られる。

シリカゲル１２０Ｉ上、酢酸エステル：ｎ−ヘキサン−
２：１を溶出剤として用い、クロマトグラフィー精製に
付すと、精製Ｎ　−ＣＩＪａ−（６−フェニル−２−８
−アセチルーメルカブトゾロパノイル）　−Ｎ’　−ｔ
ａｒｔ−ブトキシカルボニル−９＋　ＩＪジル〕−８−
プロリンメチルエステル３．０９　（理論量の８１．９
％）が無色の油状物として得られる。Ｒｔ　−０，２６
（酢酸エステル：ｎ−ヘキサン−２：１、珪藻±６０１
Ｐ２３４メルク）保膜基を除去すると（たとえば倒６０
に記載したように）、標記化合物１．７９（理論量の７
８．７％）が得られる。

Ｒｔ　−０，５２（酢酸エステル：ブタノール：水：酢
酸−１：１　：１　：１、シリカゲル６０１’２５４メ
ルク） 例　　５ Ｂ−（１”−（３−７ｚ＝ルー２−ｕ−メルカプトプロ
パノイル）−８−リジルツー８−プロ９フ例４の化合物
の類縁体Ｒ８Ｂ−ジアステレオーマーは、出発加料のＲ
−ブロム化合物に代えて相当するＳ−異性体、すなわち
Ｎ　−Ｃｘａ−（３−フェニル−２−ｓ−プロモゾロパ
ノイル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−日−リ
ジルツー８−プロリンメチルエステルを用いると得られ
る。

Ｒｆ　＝　Ｑ、４４　（ｎ−ブタノール、氷酢酸、水−
３：１：１、シリカゲル６　Ｄ　Ｉ！’２Ｂ＆メルク）
例　　６ Ｎ−〔Ｎａ−（３−７！、＝＃−２−８−７セチルメル
カブトゾロパノイル）−８−リジルツー８−ゾロリン−
（５−メチル−２−オキソ−１，６−シオキソレンー４
−イル）−メチルエステルＡ）Ｎ−〔Ｎａ−（３−７！
ニル−２−Ｒ−７’ｔ：１モプロパノイル）　−Ｎ’　
−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−８−リジルツー８−
プロリン２．６９　（４，７ミリモル）ｔ−アセトン４
００ｄに溶解し、ついで順次ｘａｃｏ３５００−５■（
５ミリモル）、Ｋ１１４１ｍｇ（０，８５ミリモル）２
よび４−ブロモメチル−日−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン９６５■（５ミリモル）を加える。こ
の溶液を窒素気流下、攪拌しながら、３時間還流煮沸し
、冷却したのち不溶物ｔ−ｍ去する。

溶媒を留去したのち、残留物を酢酸エステルに溶解し、
水、飽和ＮａＨＯＯ３溶液、水および飽和Ｎａ０Ｊ　＃
１液で洗浄する。Ｍｇ８０４上で乾燥したのち、酢酸エ
ステルを真空下に留去する。２．８ｇの残留物をシリカ
ゲル９０ｇ上クロマトグラフィーによシ精袈する（酢酸
エステル：ｎ−ヘキサン−２：１で治山）。

油状生成物２．３．９　（理論量の７６．４％）が得ら
れ、そのＮＭＲスペクトルはプロリン−（５−メチル−
２−オキソール−３−ジオキソレン−４１ル）−メチル
エステル誘導体に一致する。

Ｒｔ−０−６８（＃ｌｌ＆エステル：ｎ−ヘキサンー２
＝１、シリカゲル６０　Ｉ’２５４メルク）Ｂ）臭素を
ア°セチルメルカプト基に置換するためには、チオ酢酸
５２５＃（６，９ミリモル）の無水エーテル２０ｄｆｆ
ｊ液を、窒素気流中、水冷下、トリエチルアミン０．７
．９　（６，９ミリモル）と徐々に混合し、ついで攪拌
下、上に得られたブロム化合物２．３　ｆＩ（３，５ミ
リモル）の無水エーテル２０ｄと酢酸エステル１０ｙ中
溶液に滴加する。ついでさらに９０分間還流煮佛し、こ
の溶液を冷却したのち濾過し、順次、希ＫＨ８０，溶液
、ＮａＨＯＯ３溶液、水、飽和Ｎａ０Ｊ　浴液で洗浄す
る。ＭｇＢｏ　４上で乾燥し、溶媒を真空中で留去する
と、残留物として昔ｆｂＩ５１−帯γメ斧池？、Ａｇづ
ｌ鋺れスーこれを、シリカゲル７．５ｇ上、溶出液とし
て酢酸エステル：ｎ−ヘキサン−２：１ｔ−用いて精製
クロマトグラフィーに付すと、Ｎ　−［Ｎａ−（３−フ
ェニル−２−ｓ−アセチルメルカブトゾロパノイル＞　
−Ｎ（−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−リジル
ツー８−ゾロリン−（５−メチル−２−オキソ−１゜３
−ジオキソレン−４−イル）−メチルエステル１．７．
９（理論量の７４．４％）が得られる。

Ｃ）リジンのｔａｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除
去する大めに、前段Ｂの生成物１．７．！ｉｉ’（２，
５７ミリモル）をトリフルオロ酢酸４０ｍと室温で３時
間攪拌し、ついで真空中で蒸発乾固する。残ったトリフ
ルオロ酢酸を除去するため、順次各３回、アセトン、ク
ロロホルムに渚解し、蒸発乾固をくり返す。標記化合物
２．３ｇが得られる。

例　　７ 例２および例６の標記化合物の類縁体であるＲ２Ｈ−ジ
アステレオ−マー、すなわち、Ｎ−〔Ｎａ−３−フェニ
ル−２−Ｒ−７セチルメルカブトプロパノイル）−８−
リジルツー８−プロリンおよびＮ−〔Ｎα−３−フェニ
ル−２−Ｒ−メルカプトプロパノイル）−Ｎ　−アセチ
ル−８−リジル〕−Ｂ−プロリンは、出発原料にＲ−ブ
ロム化合物に代えて相当するＳ−異性体すなわち３−フ
ェニル−２−８−ブロモゾロピオン酸を用いると得られ
る。

例　　８ １１−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−メルカプン チオール酢酸５．６６９　（７０ミリモル）の無水エー
テル１５０ｙｍ液ｔ１水冷しながら窒素気流下に、トリ
エチルアミン７．１９　（７０ミリモル）と徐々に混合
し、ついでこの溶液ｖｔ、Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−
２−Ｒ−１”ロモプロパノイル）−Ｓ−アラニル〕−８
−プロリン−ｔｓｒｔ−ブチルエステルの無水エーテル
７５−溶液に、攪拌下に滴加する。得られた混合物を９
０分間還流し、溶液を冷却し、ついでろ過し、希ｕ８０
４およびＮａＨＯＯｉ　浴液、水、飽和ＮａＯノ溶液で
洗浄する。

Ｍｇ８０４上で乾燥したのち、溶媒を留去し、油状の残
留物（１６，１’）をシリカゾル上、溶出液としテ酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）ｔ：用いクロマトグラ
フィーに付すと、アセチルメルカプト−ｔａｒｔ−ブチ
ルエステル１３．ＩＩＩＣＪｌ論量の８６．４％）が無
色の粘稠な油状物として得られる。

ｈｒ−０，４１（酢酸エチル：　ｎ−ヘキサン−２＝１
、シリカゲル） このｔａｒｔ、−ブチルエステルを加水分解するため、
上記エステル１３．１　ｇ（２９，２ミリモル）１−ア
ニソール６５−およびトリフルオロ酢酸１６〇−にとシ
、この溶液を室温で２時間攪拌する。ついで真空中で濃
縮し、！ｌａ留物を約１００ｍ１のアセトンに溶かして
真空中で回転濃縮する操作を６回、ついでクロロホルム
を用いて同様の操作をくり返す。残留物をジクロロメタ
ンに溶解し、飽和ＮａＨＯＯ３溶液で２回抽出する。Ｎ
ａＨＯＯ３溶液を合し、ジクロロメタンで洗浄し、水相
を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンを抽出する。ジク
ロロメタン溶液を水および飽和Ｎａ０ｊ溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。遊離酸、Ｎ
−〔Ｎ−（５−フェニル−２−８−アセチルメルカプト
プロパノイル）−日一アシェル〕−Ｂ−ゾロリフ１０．
６１　（、理論量の９２．５％）が泡状固体として単離
される。

Ｒｔ　−０，６（クロロホルム、メタノール、氷酢酸−
９０：１０：５、シリカゲル） チオール酢酸の加水分解のためには、Ｎ−［Ｍ−（３−
フェニル−２−Ｂ−アセチルメルカプト−プロパノイル
）−８−アラニル］−Ｓ−プロリン１０．６９（２７ミ
リモル）に水２５０ｍ２よび５　Ｎ　ＮａＯＨ２２ｄ　
ｔ”加え、この浴液ｔ−室温に１．５時間放置する。次
にさらに１０−の５　Ｎ　Ｎａ０）Ｉ　を加え、混合物
を同温度でさらに１．５時間攪拌する。

この水浴液をジクロロメタンで２１ｇ１洗浄し、半鏡塩
酸で酸性にし、ジクロロメタンで６回抽出する。

有機相を飽和ＮａＯノ浴液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、蒸発させて濃縮する。標記化合物９．２ｇ（理論
量の９７．２％）が泡状固体として単離され、その構造
は工Ｒ′ｓ？よびＮＭＲデータで確認された。

ｎｆ−０−６（クロロホルム：メタノール：氷酢酸−９
０：１０：５、シリカゲル） ｌＨＮＭＲデータ（（３Ｄ、ＯＤ） δ−１−３１＊　ｄｅ　Ｊ　−７Ｈｚ　ｅ　３　Ｈｅ　
”ＩＬｓ−ＣＨ−１−８０−２−４１＊　ｍ　ｙ　４　
Ｈ＋　Ｐｒｏ−０Ｈ２ＣＨ２３，１６、ｍ　、　２　Ｈ
＄φ−ａｕ、−ａｍ−３−４３−５−８９　、　ｍ　、
　３　Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＯＨ２、φ−ｃｎ、−ｃａ−４−
４１　ｍ　ｍ　＋　Ｉ　Ｈ、Ｐｒｏα０Ｈ４−６１＃　
ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈｐ　ＣＦ３−”Ｈ−７，２４、ｍ　、　
５　Ｈ、アリール−Ｈ８Ｈ、ＮＨ、０ＯＯＨは溶媒のブ
ラインドビー−り中 出発原料は以下のようにして製造される。

文献：ケミストリー・オプ・アミノ・アシツズ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１５　）、第１
巻、Ｎ、Ｙ。

（１９６１）、１６５頁；アナーレン（Ａｎｎ、）、第
６５７巻、１（１９０７） Ｒ−フェニルアラニン５１．２ｇ（０−３１モル）を攪
拌しながら、順次、２”５Ｎ硫Ｍ６２０＊およびｘＢｒ
１２５．９（１，０５モル）と混合する。この溶液を０
°Ｃに冷却したのち、ＮａＮＯ２３２−７５９（０，４
７５モル）を細口かに分けて８０分以内に加え、生じた
混合物をさらに１時間室温で攪拌する。生成した乳化液
を各回２００ｄのエーテルで３回抽出し、有機相を水お
よび飽和食塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、エ
ーテルを留去する。

油状の残留物（６３ｇ）ｔ−、シリカゲル上溶出液とし
て酢酸エチル２よびｎ−ヘキサン（２：１）を用い１ク
ロマトグラフイーに付し、精製する。

標記化合＃　４５．１　＆が赤色を帯びた油状物として
得られる。構造および光学純度はＮＭＲスペクトルによ
って確認する。Ｓ′ｓ？よびＲ，８同族体も同じ文献の
記載に従って製造できる。

Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−７’ロモプロパノイル）
−Ｓ−アラニン ３−フェニル−２−Ｒ−７’ロモプロビオン酸２２．９
．９　（０，１モル）、Ｓ−アラニンメチルエステル塩
酸塩１３．９　、！ｉ＋　（０，１モル）２よびトリエ
チルアミン１０．９　（０，１モル）ｔ−無水ジクロロ
メタン５００−にとり、この溶液に攪拌しながら、０℃
で、Ｎ、ｌｒ−ジシクロへキシルカルボジイミド２０−
６　ｇ（０，１モル〕を加え、ついでこの混合物ｔＯ℃
で１５分間、室温で一夜攪拌する。吸引ろ過し、溶媒を
留去したのち、残留物を酢酸エチルに溶解し、冷却し、
ろ過する。この酢酸エチル溶液を順次、希ＫＨ８０，、
飽和ＮａＨＯＯ３浴液、水、飽和Ｎａ０ｊ溶液で洗浄し
、Ｍｇ８０４上で乾燥する。酢酸エチルを留去したのち
、油状の残留物（２９，９ｇ）ｔシリカゲル上（ｎ−へ
キサン：酢酸エチル−２：１）クロマトグラフィーに付
すと、標記化合物のメチルエステル２５．９．９　（理
論量の７６％、フロミリモルに相当）が得られる。

これを加水分解するため、メタノール１５０ｄに溶解し
、０°Ｃに冷却し、ついでＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（８３ミリ
モル）ｔ−攪拌しながら加える。室温で６時間攪拌した
のち、混合物を真壁中で蒸発させて濃縮し、残留物を水
で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。水相に溶解
したジクロロメタンを真空中で除去したのち、残留物を
濃塩酸で酸性とし、沈殿した結晶をろ取する。

標記化合物１７．８　ｇ（理論量の７８％）が得られる
。融点１５６〜１５７℃、ｘｔ　−０，７（クロロホル
ム：メタノール：氷酢酸−９０：１０：５、シリカゲル
）。

５ｓ−ａよび（Ｒ，８）？８ジアステレオーマーがＰ、
１様にして得られる。８Ｂ−２よびＲ，Ｂジアステレオ
−マーのＮＭＲスペクトルの比較により、合成の立体選
択的過程が示される。

Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−’１−Ｒ−ブロモプロパノ
イル）−日−アラニル〕−８−プロリン−ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル ａ）　Ｎ　−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノ
イル）−ｓ−アラニン１７．８．９　（５９，３ミリモ
ル）２よび日−プロリン−ｔｅｒｔ　−１チルエステル
１０．１１　（５９，３ミリモル）ｔ−無水ジクロロメ
タン２５０ｄに溶解し、攪拌、冷却（０℃）下に、Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１２．２　ｇ（
５９，３ミリモル）ｆ：加える。吸引ろ過してジシクロ
ヘキシル尿素を除去したのち、浴謀を真空中で留去し、
油状の残留物を酢酸エチルに溶解し、しばらく冷却する
。さらに吸引ろ過し、残留物ｔ−順次、希ＫＨ８０，溶
液、飽和ＮａＨＯＯ３溶液、水２よび飽和ＮａＯノ溶液
で洗浄し、Ｍｇ８０４上で乾燥したのち、溶媒を真空中
で留去する。油状の残留物をシリカゲル上、溶出液とし
て酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）ｔ−用いてクロ
マトグラフィーに付す。

標記化合物１５．９　＃　（環１Ｉｆｉｉ量の５９．１
％）が無色の粘稠な油状物として単離される。こｎは、
ＮＭＲスペクトルおよびクロマトグラフィーによシ均一
と判断される。

Ｒｆ−０，４５（酢ｒｊＲ−ｃ′チル：へキサ／−２：
１、シリカゲル） ＳＳＳ　＞よびＲ、ＥｌＢＳ−同族ジアステレオ−マー
も同様にして得られる。

ｂ）　３−フェニル−２−８−ブロモプロピオン酸２．
２９　Ｆ　（１０ミリモル）、Ｓ−アラニル−８−プロ
リン−ｔａｒｔ−ブチルエステル塩＃塩２．７８ｇ（１
０ミリモル）およびトリエチルアミン１１１（１０ミリ
モル）ｔ−無水ジクロロメタン１００ｄに溶解し、この
溶液に攪拌、冷却（０°Ｃ）下、ｘ、ｆ−ジシクロへキ
シルカルポジイミ）’　２．０６、！ｉ’（１０ミリモ
ル）を加える。混合物を一夜室温で攪拌したのち、冷却
し、吸引ろ過して、沈殿し九ジシクロヘキシル尿素を除
去する。溶媒を真臣中で留去し、油状の残留物を酢酸エ
チルに溶解し、冷却し、ろ過して不溶物質を除去し、つ
いで順次、希ＫＨＥＩＯ，溶液、飽和ＮａＨＯＯ３浴液
、水および飽和ＮａＣｊ　１ｇ液で洗浄する。Ｍｇ１３
０４上で乾燥したのち、溶媒を留去すると、無色の粘稠
油状物４．３９Ｃｍ論量の９４．８％）が得られる。

Ｒ８８２よびＲ、８８Ｂ同族ジアステレオ−マーも同様
にして得られる。

例　　９ ン 例８と同様にして、Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−日
一プロモゾａパノイル）−８−アラニルツー日−プロリ
ン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルｔ−用い、標記のジアス
テレオ−マー化合物、ｘ＋−［１−（３−フェニル−２
−Ｒ−メルカプトゾロパノイル）−Ｂ−アラニル］−ｓ
−プロリンを得る。

Ｒｔ　−０，５４（クロロホルム：メタノール：米酢＠
−９０：１０：５、シリカゲル） ’ＨＮＭＲデータ（ｃＤａＪ３　） δ−１−１５ｓ　’ｌ　ｓ　Ｊ　−７ＨＩＸ、　６Ｈ、
Ｃ１Ｈ３−ＯＨ−１−７７−２−３９ｅ　ｍ　ａ　４　
Ｈｅ　Ｐｒｏ　０Ｈ２０Ｈ２−２，０５ｐ　’Ｌ　ｖ　
Ｊ　−１０Ｆｉｚ　ｅ　ＢＨ３，１３、ｍ　、　２　Ｈ
、φ−０Ｈ２−ＯＨ−３，４３、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、φ−
ＣｊＨ２−坦一３．６３　＃　ｍ　ｔ　２　Ｈ＃　Ｉ’
ｒＯ−Ｍ−○Ｈ，−４．５５　＃　ｍ　ｊ　Ｉ　Ｈ＃　
ＰｒｏαＨ４，７７＃　ｍ　＃　Ｉ　Ｈｌ　ａａ３−ｃ
ｕ−７，２５、ｍ　、　５　Ｈ、アリールＨＢ−９５ｐ
　ｓ　ｔブロード、　Ｃ０ＯＨ例１０ ロリン Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｘ、ｓ−ブロモプロパ
ノイル）−日一アラエル］−１３−フロリン−ｔａｒｔ
−ブチルエステルを用い、例８と同様に操作すると、標
記化合物、Ｎ”〔Ｎ”（３−フェニル−２−Ｒ，＋３−
メルカプトプロパノイルクー８−アラニル〕−Ｂ−プロ
リンが得られる。

例１１ Ｎ−〔Ｎ−ブロモアセチル）−日−７ラニルコ一日−プ
ロリンーｔａｒｔ−ブチルエステルを用い、例８と同様
に処理すると、標記化合物、Ｎ−［ｎ−（メルカプトア
セチル）−Ｂ−アラニルツー日−プロリンが得られる。

ｘｔ　−０，３５（クロロホルム：メタノール：氷酢酸
−９０：１０：５、シリカゲル） ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤ３０Ｄ） δ−１−５５ｅ　ｌ　ｓ　６Ｈｅ　−Ｔ　−７Ｈｙｘ　
、　ａａ３−ａａ−１，８１−２，５２＊　ｍ　ｔ　４
　Ｈｅ　ｐｒｏ−ｃａ２ｃａ、−！１．１７　　、　　
日　、２　Ｈ１日ａａ２−ａ−日 ３−６９　　ｔ　ｍ　ｓ　　２　Ｈ＃　Ｘ’ｒｏ　Ｎ−
０１１２４，４７ｔ　　ｍ　＃　　１　　ｎ　　ｅ　　
Ｐｒｏ　α−０Ｈ−４−６４ｔ　　　　Ｉ　Ｈ、Ｊ＝　
７　Ｈｚ　−０Ｈ３−ＣＨ−溶媒ブラインドぎ−ク中に
服、胆２ よび０ＯＯＨ 例１２ ン Ｍ−ＣＭ−Ｃ２−フェニル−２−Ｒ，Ｂ−ブロモアセチ
ル）−８−アラニルツー８−プロリン−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを用い、例８と同様に処理すると、標記化合
物、Ｍ−ＣＭ−Ｃ２−フェニル−２−Ｒ９θ−メルカプ
トアセチル）−８−アラニル］−Ｓ−プロリンが得られ
る。

Ｒｔ　−０，４８（クロロホルム：メタノール：米酢１
ｍ２−９０：１０：５、シリ−ｈｌ’ｋ）ＩＨ−ＮＭＲ
（ＣＤ３０Ｄ） δ−１−３２＃　　（ｌ　　ｅ　　Ｊ　−７Ｈｚ　　、
　　３　Ｈ、０Ｈ３−ＯＨ−１−７７−２−４５ｔ　　
ｍ　ｅ　　４　Ｈｔ　Ｐｒ０−０Ｈ２０Ｈ２−３−６５
ｅ　　ｍ　　ｅ　　２　Ｈｚ　Ｘ’ｒｏ−Ｎ−ＯＨ２４
，４８Ｉ　　ｍ　　Ｉ　　Ｉ　　ＨＩ　　Ｉ’ｒＯα０
Ｈ−４，６６、ｍ　　、Ｉ　　Ｈ、ａａ３−ａａ−４−
８２＃　　８　１　１　　Ｈｔ　　φ−０）Ｉ−７，２
４−７，５９、ｍ　、　５　Ｈ、アリールＨ溶媒ブライ
ンドピーク中に８旦、Ｎ旦２よび０ＯＯＨ 例１６ Ｎ−〔Ｎ−（４−フェニル−２−Ｒ，１３−メルカプト
ブタノイル）−Ｂ−アシエルツー８−プロリン Ｎ−１，Ｎ−（４−フェニル−２−Ｒ，Ｂ−ブロモブタ
ノイル）−８−アラニルツー８−プロリンを用い、例８
と同様に処理すると、標記化合物、Ｎ−〔Ｎ−（４−フ
ェニル−２−Ｒ，８−メルカプトブタノイル）−Ｂ−ア
ラニル］−８−プロリンが得られる。

ｘｔ　−０，５９（クロロホルム：メタノール：氷酢酸
−９０：１０：５、シリカゲル） δ−１，３５＃　（１＃　３Ｈ、０Ｈ５−ＯＨ−、、Ｔ
−７Ｈｚ２．０８　、　ｍ　、　２　Ｈ、φ−０Ｈ２−
ＯＨ２−１，８０−２，４４＋　ｍ　ｍ　４　Ｈ、Ｉ’
ｒｏ−ＯＨ２（３Ｈ２−２，７２、ｍ　、　２　Ｈ、φ
−０Ｈ２−３．２６　、　Ｉｎ　Ｉ　Ｉ　Ｈｅφ−０Ｈ
２０Ｈ２−ＯＨ−５，６５ｅ　ｍ　ｔ　２　Ｈｅ　Ｘ’
ｒｏ−ＮＣＨ２−４，５０ｅ　ｍ　ｙ　Ｉ　Ｈ、Ｐｒｏ
α０Ｈ−４，７７ｍ　ｍ　、　Ｉ　Ｈ、ＯＨ，−０Ｈ−
７，２５、ｍ　ｅ　５　Ｈ、アリール−Ｈ７，５０ｔ　
ｍ　＊　Ｉ　ＨＩ　ｌ！）！。

８．９６　、　ｓ　、　２　Ｈ、８Ｈ、０ＯＯＨ例１４ 一ビスー８−ゾロリン Ｎ　＃　Ｍ′−Ｃ２＃　２′−ｓ−ジチオに’ス−（３
−フェニルプロパノイル）〕−〕ビスー８−アラニン２
５９　（４，９５ミリモル）ｊ？よび８−プロリン−ｔ
ａｒｔ−プチルエ°ステル１．６９　Ｉｉ（９，９ミリ
モル）を無水ジクロロメタン５０ｍに溶解し、攪拌下、
氷水で冷却しながら、Ｎ　ｔ　Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド２．０　ｇ（９，９０ミリモル）と混合
する。この混合物をさらに１５分間攪拌し、ついで室温
で一夜攪拌する。吸引ろ過し、蒸留して溶媒ｔ＠去する
。残留物ｔＩ！￥−酸エチルに溶解し、冷却し、再びろ
過し、希ＫＨ８０，溶液、飽和１ｉ１ＬＨＯＯ３溶液、
水および飽和ＮａＯノ溶液で順次洗浄する。

Ｍｇ８０４上で乾燥後、酢酸エチルｔ−真空中で留去す
ると、泡状の固体３．４９が得られる。この残留物をシ
リカゲル上、溶出液としてジクロロメタン：メタノール
（９５：５）ｔ″用いてクロマトグラフィーに付す。標
記化合物のＶスーｔａｒｔ−ジチルエステル２．６９が
得られる。クロマトグラフィーおよびＮＭＲスペクトル
分析により、均一であることが確認される。

このジエステルを加水分解するため、上記ｔａｒｔ−ブ
チルエステルダイマー２．６９　（３，２ミリモル）、
アニソール１３−およびトリフルオロ酢酸２６ｗの混合
物を室温で２時間攪拌し５ついで真空中で蒸発乾固する
。残留物（２，７９）をアセトンとクロロホルムに溶か
し、真空中で溶媒を留去する操作ｔ−３回くり返す。粗
生成物をジクロロメタンにとり、飽和Ｎ＆ＨＯＯＢ溶液
で洗浄し、水相を濃塩酸で酸性にし、結晶性の沈殿を吸
引ろ過し、水で洗浄し、乾燥する。

標記化合物ｉ、ｉ　Ｉｉ（理論量の４９％〕が得られ、
これはクロマトグラフィー２よびＮＭＲスペクトル分析
によシ純粋であることが確認される。

融点１７８°Ｃ Ｒｔ　−０，６２（クロロホルム：メタノール：氷酢酸
−９０：１０：５、シリカゲル） ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＯＤＯｊ３） δ−１−２８ｅ　ａ　ｅ　Ｊ−７Ｈｚ　＃　６　Ｈｅ　
０Ｈ３−ＣＨ−１，６６−２，５１ｓ　ｍ　＊　８　Ｈ
、Ｐｒ０−０Ｈ２０Ｈ２−３，０６、ｍ　、　４　Ｈ、
φ−０Ｈ２＝Ｑｌ　−５，５５−４，０１ｅ　ｍ　ｗ　
６　Ｈ＊　Ｐｒｏ−ＮＯＨ２ｅφ−０Ｈ２−ＯＨ−４−
４２＃　ｍ　ｅ　２　Ｈ、Ｐｒｏαａａ４．７５　ｍ　
ｍ　ｅ　２　Ｈ、ａａ３−ｃａ−６，７５、ｓ　、　２
　Ｈ、ｃｏｏＨ ７．２１　、　ｍ　、　１０　Ｈ、アリールＨ７，５０
、ｄ　　、　　、Ｔ　−８Ｈｚ　　、　　２　Ｈ、ＮＨ
Ｒ、８８日同族体ダイマーも同じ方法で製造される。

融点１７４°Ｃ ｘｔ　−０，５７（クロロホルム：メタノール：氷酢酸
−９０：１０：５、シリカゲル） 出発原料は以下のよりにして製造される。

ブトプロパノイル）−８−アラニン−メチルエステル チオール酢酸１．９８ｇ（２６ミリモル）を無水エーテ
ル７０ｙに溶解した液を攪拌し、０℃に冷却下し、これ
に窒素気流下、無水エーテル２０ｓｇｊに溶解したトリ
エチルアミン２．６９　（２６ミリモル）の溶液ヲ、徐
々に滴加する。ついで、この溶液に、Ｎ−（３−フェニ
ル−２−Ｒ−ブロモプロパノイル〕−８−アラニンメチ
ルエステル（庫料製造例１のように製造）　４．１　＃
　（１３ミリモル）の無水エーテル５０ｍ？ｉ液ｔ−滴
加し、生成した混合物ｔ−９０分間還流する。室温に冷
却したのちろ過し、溶媒を留去する。油状の残留物（６
，２ｇ）をシリカゲル上、溶出液としてｎ−へキサン：
酢酸エチル（２：１）ｔ−用いてクロマトグラフィーに
付すと、標記化合物が、ＮＭＲスペクトル分析において
均一な結晶生成物として得られる。収量：３．９．９　
（理論量の９６．９％）。

エニルゾロパノイル）〕−〕♂スー８−アラ二ンプトプ
四パノイル−８−アラニンメチルエステル３．９　ｇＣ
Ｉ　２．６ミリモル）をメタノール４０．ｄに溶解し、
攪拌、氷冷下に、Ｉ　Ｍ　ＮａＯＨ３７−８ｄ（３７，
８ミリモル）と混合する。この溶液？室温で３時間攪拌
し、ついで２％メタノール性ヨウ素溶液を、黄色が消え
なくなるまで混合する。次に希Ｎａ　２８２０３溶液で
脱色し、真空中で溶媒を留去し、残留物を水に溶解して
ジクロロメタンで洗浄する。

水相を真空中で蒸発させて濃縮してジクロロメタン會除
去し、濃塩酸で酸性にする。沈殿した反応生成物をジク
ロロメタンで抽出し、飽和ＮａＯノ溶液で洗浄し、Ｍｇ
８０４上で乾燥し、溶媒を留去する。

標記化合物２．５　＃　（理論量０７８．６％）が泡状
の固体として単離される。

Ｒｆ　−（１，５（クロロホルム：メタノール：氷酢酸
−９０：１０：５、シリカゲル） ＲＢＢ　９よびＲ、２８Ｂ同族ジアステレオ−マーも同
様にして製造できる。

例１５ Ｌヱ Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−８−メルカプドグロバ
ノイル）−８−アラニル〕　−８−プロリフ２ＡＩＣ６
ミリモル）ヲ水１００　ａｔ　（！：　ＮａＨＣＯ３１
，００８ｇ（１２ミリモル）中に溶解した液に、４−ク
ロロ−３−スルファモイル安息香酸りｑリド１．５２４
．５＋（６ミリモル）ｔ”ｌｌ口え、混合物をさらに２
時間室温でａｔ拌する。２日間放置したのち、ジクロロ
メタンで洗浄し、水相を希塩酸で酸性にし、沈殿した結
晶を股引ろ過する。標記化合物１．４，９（埋Ｑ量の８
２．１％）か固体として単離さレル。Ｒｆ＝Ｏ−３（ブ
タｙ：７セ）ン：水＝６０：６：１０、シリカゲル）。

ＮＭＲスペクトルデータにより、この物質の構造および
純度が確認される。

δ＝１．３０　、　　ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　　、　　３
Ｈ、ＣＨ３−ＣＨｌ、７８−２−４０　　ｍ　　ｍ　　
ｅ　　４　Ｈ、ｐｒｏ−ｃＨ２ｃｕ２−２．９０−３−
４２．ｍ、２Ｈ，φ−ＣＨ２−ＣＨ−５，５６ｅ　　ｍ
　　ｔ　　２　Ｈ＋　　Ｐｒｏ　Ｎ−ＣＨ２４−２７−
４−８４、ｍ　、　　３　Ｈ、Ｐｒｏ　ａ　Ｃ）Ｉ　　
。

７．２７．ｍ、５Ｈ，アリ−Ａ／　−Ｒ７，７３，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，、ｔルト７リールーＨ ８，０８＃　ｄｄ　＃　Ｊ＝８Ｈｚ　８３Ｈｚ　Ｉ　Ｉ
Ｈ。

オルト／メタアリール−Ｈ ８−５７、ｄ　、　Ｊ　＝３Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ、メタ−
アリール−Ｈ 溶媒ブラインドピーク中にＮ１２　、　ＮＨ。

ＯＯＨ 例１６ チオール酢酸８１５ｑ（１０，７ミリモル）を無水エー
テル３５ｍＡ！に溶解した液を、冷却、攪拌しながら、
窒素気流下にトリエチルアミン１．０８．９（１０，７
ミ！Ｊモル）を徐々に滴加する。ついで、Ｎ−［Ｎ−（
３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイル）−８−ア
ラニル］−８−ゾロリルー８−フェニルアラニンメチル
エステル３．９　（５，３７ミリモル）の無水ジクロロ
メタン２０ｍ／溶液を、上記溶液に滴加し、生成した混
合物を９０分間還流する。冷却後、吸引ろ過し、ろ紙上
の残留物をジクロロメタンに溶解する。飽和ＮａＨＣＯ
３溶液、希ＫＨ８０，溶液、水お工び飽和Ｎａｃｊ溶液
で洗浄する。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を留去すると
、固体残留物６．６１が得られる。酢酸エチルから再結
晶すると、２．０３１９（理論量の６８％）のメチルエ
ステルが得られた。

融点１５７〜１５８°Ｏ，Ｒｆ＝０．１３　（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝２＝１、シリカゲル）。

加水分解のため、上記メルカプトアシル−メチルエステ
ル２．９　（３，６ミリモル）ヲメタノール５０ｍ１お
よび水２Ｑｍｌに懸濁し、窒素気流下に攪拌しなから５
　Ｎ　ＮａＯＨ６ｒｄを加え、生成した混合物を室温で
１．５時間攪拌する。さらに２　ｔｘｌの５ＮＮａＯＨ
を８口え、攪拌をさらに１．５時間続ける。メタノール
を真空中で蒸発させて除去し、残留物を水で希釈し、ジ
クロロメタンで２回洗浄する。水相全希塩酸溶液で酸性
にし、ジクロロメタンで３回抽出する。ついで有機相を
飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真
空中で溶媒を留去する。

標記化合物１．７　ＩｉＣ理ａ量の９４．９チ）が泡状
固体として得られ、構造を工ＮＭＲスペクトル分析にニ
ジ確認された。

Ｒｘ　＝　０．４８　（クロロホルム：メタノール：氷
酢酸＝９０：１０：５、シリカゲル） Ｒ，８８８お工びＲ８Ｓ同族ジアステロオーマ−が同じ
方法によって得られる。

ＩＨ−前データ（ＣＤＣｌ２） δ＝１．０５−　ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　３Ｈ，ＣＨ
３−ＣＨ−２０８、ｄ、Ｊ＝１ＱＨｚ、　１Ｈ，ＳＨｌ
は０＋＋つりＣ％　　ｍ　　Ａ　Ｕ　　’Ｏｖ＾−ロー
ｍｔｙ−２，８４−３・９５　　＃　　ｍ　　ｅ　　７
　Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＣ）ｉ２．φ−ＣＨ２−ＣＩ（。

φ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ ４，４６−４−９９、ｍ　　、　　３　Ｈ、Ｐｒｏ　α
ＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ。

φ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ ７，２４、ｍ　−１２Ｈ、アリ−Ａ／　−Ｈ。

ＮＨ、Ｃ００Ｈ ７−７５、ｄ　　、　　Ｊ＝８Ｈｚ　　、　　ＮＨ出発
原料は以下のようにして製造される。

Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモジＮ−［：
Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイル）−
８−アラニル］−８−７’ロリン２．８　ＩＩ（７ミリ
モル）、Ｓ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩１
．５，９（７ミリモル）およびトリエチルアミン７０８
ｎｊ（７ミリモル）全無水ジクロロメタン５０　ｍｌに
溶解し、この溶液に攪拌下０℃で、Ｎ　、　Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカル＆ジイミド１．４４Ｎ（７ミリモル）
を加える。生成した混合物′ｆ：０℃で１５分間、つい
で室温で−夜磨拌する。ろ過し、溶媒を轟窒中で留去し
、残留物を酢酸エチルに溶解する。この溶液を冷却し、
再度ろ過し、順次、希ＫＨ８Ｏ，溶液、飽和ＮａＨＣＯ
ｓ溶液、水、飽和Ｎａ（Ｊ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４
上で乾燥し、溶媒を真空中で留去する。残留物（４ｇ）
を少量の酢酸エチルから再結晶する。収量：　３．９（
理冶量の７６．７％）、Ｒｔ＝０．３７Ｃ酢戯エチル：
ｎ−ヘキサン＝２　：１、シリカゲル）。

例１７ トテロパノイル）−８−アラニル］−８−７”ロリＮ−
［Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイル）
−８−アラニル］−８−７’ロリルーＳ−バリン全用い
、例１６と同様に処理すると、標記化合物が得られる。

Ｒｔ　＝　０−４８　（クロロホルム：メタノール：木
酢＃Ｉ冨９０：１０：５、シリカゲル）ＩＨ−即データ
（ＣＤ（／３　） δ”０−８６．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、（５Ｈ，インブチル−
ＣＨ３ １，３２、ｄ　　、　　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　　、　　３
　Ｈ、Ｃ）！３−Ｃ１（−２０９、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、
　　１　Ｈ，ＳＨｌ、７１−２．７０　、　ｍ　ａ　５
　Ｈ＃　Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２，インブチル−ＣＨ−（
ＣＨ３）２ ３．１　４　　、　　ｍ　　、　　２　Ｈ、φ−Ｃ）１
２−ＣＨ−３−４１−４−００、ｍ　　、　　３Ｈ、Ｐ
ｒｏ−ＮＣＨ２、φ−ＣＨ２−ＣＨ−４−３４　−　４
．９９　　ｅ　　ｍ　　＃　　３　Ｈ，Ｐｒｏ　αＣＨ
，ＣＨ３−ＣＨ−。

インブチル−〇）Ｉ ６．５８　、８　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ００Ｈ７，２２、Ｉｎ
　、　５　Ｈ、アリ−Ａ／　−Ｒ７，５３，ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ、ＩＨ。

ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ３ ７−７５，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　１Ｈ，ＮＨ−インブチル 例１８ Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイ
ル）−８−アラニル］　　−８−７”ウリル−８−ゾロ
リンを用い、例１６と同様に処理すると、標記化合物が
得られる。

Ｒｔ　＝　０．２６　（酢酸エチル、シリカゲル）ｌＨ
−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３　） δ”　１．３４　、　ｄ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　
３　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−１−９７、ｄ　、　Ｊ＝１０Ｈ
ｚ　、　１Ｈ，８Ｈ１−７１−２４３ｍ　ｍ　＃　８　
Ｈ、Ｐｒｏ　ＣＨ２ＣＨ２２，８４−４，００、ｍ　、
　７　Ｈ、Ｐｒｏ　ＮＣＨ２。

φ−ＣＨ，−ＣＨ− ４，２６−４，９６ｍ　ｍ　＋　３　Ｈ、Ｐｒｏ　ＣＩ
　ＣＨ、ＣＨ３−ＣＨ−６，２０、Ｓ　、　２　Ｈ、Ｎ
Ｈ、Ｃ００Ｈ７−２６、ｍ　、　５　Ｈ、アリール−１
例１９ Ｓ−チアゾリジン−４−カルざンａｔ−用い、例８と同
様に処理すると、標記化合物が理論量の融点１４４〜１
４６℃ ｐｔｒ　＝　０．４６　（クロロホルム：メタノール：
氷酢酸＝９０：１０：５、シリカゲル） 元素分析：　ＣｘｏＨｚｏＮｚＯ４８ｚとして、計算値
ｃ　５２．１５　、　Ｈ５，４７、Ｎ　７．６０　、　
ｓ　１７−４０　、分析値ｃ　５１−９６　、　Ｈ５，
４１、Ｎ　７−４６　、　ｓ　１７−４１宿造昏工ＮＭ
Ｒスペクトル分析にニジ確認される。

ｌＨ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ２，） δ＝１−３５　、　ｄ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　３
　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−２・０３−　ｄ＊　Ｊ　＝１０　
Ｈｚ　＊　Ｉ　Ｈ−ＳＲ３，２０、ｍ　、　２　Ｈ、φ
−ＣＨ２−ＣＨ−３，２７、ｄ　、　２　Ｈ、５−ＣＨ
２−ＣＨ−、Ｊ＝７Ｈｚ！１−５０　、　ｍ　、　Ｉ　
Ｈ、φ−ＣＨ２−Ｃ）Ｉ−４，７２ｍ　ｍｅ　２　Ｈ＋
　Ｎ−ＣＨ２−Ｒ３４，７７ｅ　ｍ　＊　Ｉ　Ｈ＊　Ｃ
Ｈ３−ＣＨ−５，１０、ｔ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、
　５ＣＩ（２−ＣＨ−６・５２　、８　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ
００Ｈ７，２７、ｍ　、　５　Ｈ、アリ−Ａ／　−Ｒ７
，７８，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　１Ｈ，ＮＨＮ−［Ｎ−（３
−フェニル−２−ｓ−メルカプＲ，８，ＲおＬびＳコン
フィギユレーションの４．５，６．７−チトラヒドロー
チエン〔２，３−Ｃ〕ピリジン−７−カルボン酸を用い
、例８と同様に処理すると、標記化合物の相当するシア
ステレオ−マーが得られる０ ８ＳＲ，８ジアステレオ−マー混合物のＲｆ値＝０．１
８（りｏロホルム：メタノール：木酢５＝９０：１０：
５、シリカゲル） ＬＨ−ＮＭＲデータ（Ｃ’Ｄ３０Ｄ　）δ＝１．３３　
、　ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　３Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−２
，５０−５，９１、ｆｆｌ　、　７　Ｈ、φ−ＣＨ２−
Ｃ）ｌ−。

−ＣＨ２−ＣＨ２− ４，９９＊　ｍ　＊　Ｉ　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−５，８５
、８、Ｉ　Ｈ、Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝０６．８４　、　ｄ　、
　Ｉ　Ｈ、チオフェン４旦７．３４　、　ｄ　、　Ｉ　
Ｈ、＃　　　　５　Ｌ７．１Ｂ　、　ｍ　、　５　Ｈ、
アリ−ＪＬ／　−Ｈ溶媒グラインドビーク中に８）！　
、　ＮＨ。

ＣｏＯＨ 例２１ ４．５，６．７−チトラヒドローチエノ　（３゜２−Ｃ
］ビリシン−４−カルざン酸を用い、例８と同様に処理
すると、標記化合′物の相当するジアステレオ−マーが
得られる。８８Ｒ，Ｓジアステレオ−マー混合物のＲｆ
値＝　０．５３　（クロロホルム：メタノール：氷酢酸
＝９０：１０：５、シリカゲル）。

ＩＨ−ＮＭＲ’データ（ＣＤＣ／３　）δ＝１−３４　
、　ｄ　、　Ｊ　＝７　Ｈｚ　、　３　Ｈ、ＣＨ３−Ｃ
Ｈ−２，０２，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ，８Ｈ２，７２−
４−４３、ｍ　、　７　Ｈ、φ−ＣＩ（２−ＣＨ−。

−ＣＨ２−ＣＨ２− ５，００＋　　ｍ　　ａ　　Ｉ　　Ｈ，ｅ　　ＣＨ３−
ＣＨ−５，９１、Ｓ　　、Ｉ　　Ｈ、ＣＩ（−ＣｏＯＨ
７，２３、ｍ　、　９　Ｈアリ−Ａ／　−Ｈ，チオフェ
ン−Ｈ、ＮＨ、ＣｏＯＨ 例２２ 一プロリン チオール安息香酸２．１　ＩＩＣ１５，４ミリモル）を
無水エーテル５０ａ＃にとり、０℃、窒素気流下に攪拌
しながら、この溶液にトリエチルアミン１．５６　＃　
（１５，４ミリモル）を徐々に病〃口する。

次に、Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロ
パノイル）−８−アラニル］　−８−プａリン−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル３．５．９　（７，７ミリモル）の
無水エーテル３〇−溶液を部器し、混合物を９０分間還
流する。吸引ろ過後、エーテル溶液全希ＫＨ８０４溶液
、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｊ溶液で
洗浄し、Ｍｇ３０４上で乾燥し、蒸発出液として酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いクロマトグラフィ
ーに付すと、標記化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステル３
．４．５１　（理＆ａｍの８６．５チ）が泡状固体とし
て得られる。

ｎｒ＝０．２７（酢酸エチ、Ａ−：　ｎ−ヘキサン＝１
：１、シリカゲル） 卯木分解のために、上記ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．
４１　（６，６ミリモル）をトリフルオ四酢酸３４ゴ２
工びアニソール１７ＨＬｌに溶解し、室温で２時間攪拌
する。反応溶液を真空中で蒸発させて濃縮し、アセトン
とクロロホルムで抽出し再び真空中で濃縮する操作を３
回くり返す。残留＋ＪｙＩをジクロロメタンに溶解し、
水および飽和ＮａＣｊ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、蒸発させて濃縮し、残留物（３，１，９）　ｔ
−シリカゲル上、溶出液としてシクロメタン：メタノー
ル：氷酢酸（１２０：５：２）ｔ−用いクロマトグラフ
ィーに付す。

標記化合物２．２１１（理論量の７３．３％）が無色の
泡状固体として得られる。

氷酢酸＝１２０　：　５　：　２、シリカゲル）Ｌ　Ｈ
−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ２，） δ＝１．２８　、　ｄ　、　３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ　。

ＣＨ３−Ｃ）Ｉ− １，７７−２，３９ｅ　ｍ　＊　　４　Ｈｍ　Ｐｒｏ−
ＣＨ２ＣＨ２−６，２４、ｍ　、　　２　Ｈ、φ−ＣＨ
２−ＣＨ−３−５８　　ｅ　　ｍ　　＊　　２　ＨＩ　
　Ｐｒｏ−ＮＣＨ２４’４７　＊　ｍ　＊　　Ｉ　Ｈ＊
　φ−ＣＨ，−ＣＨ−４−５３　　ｒ　　ｍ　＃　　Ｉ
　　Ｈ＊　　Ｐｒｏ　α−ＣＨ−４，７５ｍ　　ｍ　　
＋　　Ｉ　　Ｈ＃　　ｃＨ３−ｃＨ−７，０２−８，０
０、ｎｌｌ　、　１０　Ｈ、２個の芳香環８．５０　．
８　　、Ｉ　　Ｈ、ＣｏＯＨ例２３ Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−ビパロイープロリ
ン チオール安息香ばの代わ〕にチオールピバリン酸ヲ用い
、前例と同様にしてＮ−［Ｎ−（３−フェニル−２−１
’Ｌ−デ四モプロパノイル）−Ｓ−アラニル〕　−８−
プロリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．１７．９　（
７ミリモル）とチオールピバリン酸１．６５．１９（１
４ミリモル）ｔ−反応させると、標記化合物のｔ　ｅｒ
ｔ−ブチルエステル！１．３　ｙ　（理論量の９６％）
が得られる。

Ｒｔ　＝　０．３４　（酢酸エチ／ｌ／　：　ｎ−ヘキ
サン＝１：１、シリカゲル） トリフルオロ酢酸で加水分解すると、標記化合物が収ｆ
ｆ１２４．９（理論量の８２．４チ）で得られる。

Ｒｔ　＝　０．３　（ジクロロメタン：メタノール：氷
酢酸＝１２０：６：２、シリカゾル） Ｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ２３） δ＝　１．１７　、８　、９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３１−
２６　、　ｄ　、　３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃ１（，１
−ＣＨ−Ｃ８２−２，２７＃　ｍ　＋　４　Ｈ＃　Ｐｒ
ｏ−Ｃ）（２０Ｈ２−３’１４　＊　ｍ　−２Ｈ、φ−
ＣＨ２−ＣＨ−３，５７ｍ　ｍ　ｅ　２　Ｈ、Ｐｒｏ　
Ｎ−ＣＨ２−４−１９、ｍ　、　ｉ　Ｈ、φ−Ｃ）！２
−Ｃ’Ｈ−４−５０　ｓ　ｍ　＃　Ｉ　Ｈ、Ｐｒｏα−
ＣＨ−Ｌ７３＃　ｍｌ　Ｉ　Ｈｒ　ＣＨ３−ＣＨ−６−
９８、ｄ　、　Ｉ　Ｈ、Ｊ　＝　８　Ｈｚ　、　−ＮＨ
７，２１，ｍ、５）１．了り−Ａ／　−Ｈ８，３Ｑ　　
、８　　、　１　）！　　、ＣｏＯＨ例２４ Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−８−アセチルＮ−［Ｎ
−（３−フェニル−２−ｓ−アセチルメルカプトプロパ
ノイル）−８−アラニル］−８−プロリン（例８の中間
生成物）　２．３　、ｌｉｔ　（５，８ミリモル）を無
水アセトン４０ｄに溶解し、窒素気流下に攪拌しながら
、ＫＨＣＯ３５８０”Ｆ　（５−８ミリモル）、ヨウ化
カリウム１６１　＃ｌＦ　（０，９７ミリモ／Ｉ／）お
よびクロロメチルビバレート８７３ａｖ（５，８ミ！Ｊ
モル）を順次加える。混合物を３時間還流し、冷却し、
ついで吸引ろ過する。ろ液を真空中で蒸発させて濃縮し
、残留物を酢酸エチルにとり、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶
液、水、飽和ＮａｃＬ溶液で順次洗浄する。Ｍｇ８０４
上で乾燥し、溶媒を真空中で留去する。油状の残留物（
２，７＃　）をシリカ（２：１）ｔ−用いクロマトグラ
フィーに付すと、標記化合物２．２１１（埋勘量の７５
チ）が油状物として得られる。

Ｒｆ＝０．４２（酢酸エチル：　ｎ　−ヘキサン＝２：
１、シリカゲル） ｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３　）δ＝　１．２１
　、８　、９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３１．２３　＝　ｄ−
３Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　ＣＨ３−ＣＨ−１，７７
−２，２７ｍ　ｍ　＃　４　Ｈ、Ｐｒｏ　ＣＨ２ＣＨ２
−２−３０、ｓ　、　３　Ｈ、Ｃ）Ｉ３−Ｃに）３−１
５　、　ｍ　、　２　Ｈ、φ−ＣＥ（２−Ｃ’Ｈ−３・
５８　ｅ　ｍ　＃　２　Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＣＨ２−４，１
５、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ，−ＣＨ−４，４８＃　
ｍ　＃　Ｉ　Ｈｅ　ＰｒｏαＣＨ−４６７＃　ｍ　＊　
Ｉ　Ｈ＃　ＣＨ３−ＣＨ−５，７５＃　ｍ　ｅ　２　Ｈ
ｅ　−０−ＣＨ２−０−６−９２、ｄ、　Ｉ　Ｈ、Ｊ＝
３Ｈｚ　、　ＮＩ（７，２３、ｍ　、　５　Ｈ＃アリー
Ａ／　−Ｈ例２５ ルメルカプトプ四パノイル）−８−アラニル〕−Ｎ−［
Ｎ−（３−フェニル−２−８−ベンゾイルメルカプトプ
ロパノイル）−８−７ラニ／ｌ／］−〇−ゾロリンを用
い、例２４と同様に処理すると、標記化合物が得られる
。

Ｒｆ＝０．４３（酢酸エチ／Ｌ’　：　ｎ　−ヘキサン
＝１：１、シリカゲル） ｌＨ−服Ｒ（ＣＤＣ２３） δ＝　１．１９　、８　、９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３１．
３１　、　ｄ　、　３　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−、Ｊ　＝　
７　Ｈｚｌ、８０−２．３４　＊　ｍ　ｌ　４　Ｈ＃　
Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２−３，２６、ｍ　、　２　Ｈ、φ
−ＣＨ２−Ｃ）！−ｓ、ｓｓ　ｅ　ｍ　ａ　２　Ｈ、Ｐ
ｒｏ−ＮＣＨ２−４，４８ｍ　ｍ　＊　１　）Ｉ　、φ
−ＣＩ（２−ＣＨ−４，５０ｍ　ｍ　＃　Ｉ　Ｈ＃　Ｐ
ｒｏ　ａ　ＣＨ−４，７３＃　ｍ　＊　Ｉ　Ｈ、ＣＨ３
−ＣＨ−７−００、ｄ　、　Ｉ　Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ
　、　ＮＨ−５−７６ｓ　ｍ　ｅ　２　Ｈ＊　０−ＣＨ
２−０７，２７、ｍ　、　５　Ｈ、アリ−Ａ／−Ｈ７−
３４−８−０２、ｍ　　、５　Ｈ、φ−Ｃ−Ｈ例２６ ルメルカプトプロパノイル）−８−アラニル〕−Ｎ−［
Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−ビバロイルメルカブトデ
ロパノイル）−８−アラニル］−８−プロリンを用い、
例２４と同様に処理すると、標記化合物か得られる。

ｎｒ　＝　０．４５　（酢酸エチル：晶−ヘキサン＝２
：１、シリカゾル） ｌＨ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣＬ３） δ＝　１．１６　、　Ｓ　、　９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３
１−２０　、８　、９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３１．２７−
　ｄｓ　３　Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　ＣＨ３−ＣＨ
−１，８２−２，３２ｅ　ｍ　ｅ　４　Ｈ、Ｐｒｏ　Ｃ
Ｈ２ＣＨ２３，１６、ｍ　、　２　Ｈ、φ−ＣＨ２ＣＨ
−３．５７　ｍ　ｍ　＊　２　Ｈｅ　Ｐｒｏ　Ｎ　ＣＨ
２−４，１６、ｍ、、　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−４
，４８＊　　ｍ　ｅ　　Ｉ　　Ｈ＠　　Ｐｒｏ　　α　
ＣＨ−４，７１＃　　ｍ　　ｅ　　Ｉ　　Ｈ＃　　ＣＨ
３−ＣＨ−５，７６ｊ　ｍ　　ｅ　　２　Ｈｅ　　０−
ＣＨ２−０６−８２、ｄ　　、　　Ｉ　　Ｈ、Ｊ　＝＝
　３　Ｈｚ　　、　　ＮＨ７，２２、ｍ　、　５　Ｈ、
アリ−）ｖ　−）ｉ例２７ Ｎ−（５−７二二ルー２−Ｒ−／’ロモプロハノイル）
−Ｓ−アラニン６！ｊ（２０ミリモル）とＮ−シクロペ
ンチルグリシンーｔｅｒｔ　−７’チルエステル４Ｊｉ
ｌ（２０ミリモル）ｔ−ジクロロメタン１００ｎｔｌに
溶解し、攪拌、冷却（０℃）下に、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド４．１　、！９　（２０ミリモ
ル）を加え、生成した混合物をこの温度で１５分間攪拌
し、ついで室温で一夜攪拌する。シック四ヘキシル尿素
全吸引ろ去したのち、溶媒を真空中で留去し、油状の残
留物を酢酸エチルに溶ＧＩ２１　　’ｌ＆　ａ；　Ｉ／
Ｆ”　’ｔＩＲ鈎似ｒ　＋ｓ　＋？　ｚ　　市ＩＣ１１
１４２１１ｍ　＋　４７７）ち、ろ液を希ＫＨ８Ｏ４溶
液、飽和ＨＣＯ３溶液、水、協和ＮａＣｊ溶液で洗浄し
、Ｍｇ８０４上で乾燥し、真空中で溶媒を留去する。油
状の残留物（６，７Ｎ　）をシリカゲル上、溶出液とし
て酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いクロマト
グラフィーに付す。

ゾロモーｔａｒｔ−デチルエステルが無色の油状物とし
て得られる。収ｆｆ１４・３．９（理論量の４４．６Ｒ
ｆ　＝　Ｑ・２８（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２
、シリカゾル） 臭素のチオール酢酸による置換お工びｔａｒｔ　−ブチ
ルエステルの加水分解は、例８に記載したと同様の方法
で行い、標記化合物を得る。

Ｒｔ　＝　０．５５　（クロロホルム：メタノール：氷
酢酸＝９０：１０：５） １Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ２３） δ＝１．３１　ｅ　ｄｓ　３　Ｈｅ　、ｒ＝７　Ｈｚ　
ｓ　ＣＨ３−ＣＨ−１，６１−２，１１、ｍ、ｓａ、シ
クロペンチル−ＣＨ２２−２８−８、３Ｈ、ＣＨ！１−
Ｃ司 ３．１５　、　　ｍ　、　　２　Ｈ、φ−Ｃ）１２−Ｃ
Ｈ−２，９２−ｍ　−２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｃ＝０４−２
２　、　ｍ　、　Ｉ　Ｈ、シクロペンチ＃−ＣＩ（４−
２６、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−４−９２　
ｅ　ｍ　ａ　Ｉ　Ｈ＃　ＣＨ３−ＣＨ−５・（５１、８
、Ｉ　Ｈ、Ｃ００Ｈ ７，１８，（１，ＩＨ，Ｊ冨８Ｈｚ、ＮＨ７−２４，ｍ
、５Ｈ，アリール−Ｈ 例２８ Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−８−メチルアＮ−［：
Ｎ−（３−フェニル−２−８−メルカプトプロパノイル
）−８−アラニル］−８−７’ロリ／１．７３Ｊ（４，
９６ミリモ／ｌ／　）　ｔ″Ｏ−５Ｎ　ＮａＯＨ１０ｄ
とピリジン２５次ｉ？に溶解した液に、窒素気流下、メ
チルインチオシアネート０．４１１Ｃ５，４７ミリモル
）を混合し、この混合物を４０℃に２時間加熱する。つ
いで真空中で蒸発乾固し、残留物を水に懸濁し、濃塩酸
で酸性にする。水相を酢酸エチルで抽出し、ＮａＣＪ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。酢酸エチル抽出
液を蒸発乾固すると、標記化合物１．５．９（理論量の
７１．４チ）が泡状の固体として得られる。これをシリ
カゲル上、溶出液としてトルエン：酢Ｅ！！！（７５：
２５）を用いてクロマトグラフィーに付し、精製する。

Ｒｒ＝０−４７（クロロホルム：メタノール：氷ｌ！ｖ
酸＝９０：１０：５、シリカ？’ｔｖ　）ＩＨ−ＮＭＲ
データ（ＣＤＣ２３） δ＝　１．２７　、　ｄ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　
３Ｈ、ＣＩ（３−ＣＨ−１−７３−２，４１＃　ｍ　ｅ
　４　Ｈ、ｐｒｏ−ｃａ２−ｃＨ２−３−１３、ｄ　、
　Ｊ　＝　４　Ｈｚ　＝　３　Ｈ、ＮＨ−ＣＨ３３，２
１ｅ　Ｉｎ　ｓ　２　Ｈｅφ−ＣＨ，−ＣＨ−３，５７
ｓ　ｍ　＊　２　Ｈ＊　Ｐｒｏ　Ｎ−ＣＨ２４−４８ｍ
　ｍ　ｓ　Ｉ　Ｈ、Ｐｒｏα−ＣＨ４−６５ｓ　ｍ　＊
　Ｉ　Ｈ＃　ＣＨ３−ＣＨ−４”４８　ｍ　ｍ　＊　１
　ａ　ｅφ−ＣＨ２−Ｃ’Ｈ−７，２４、ｍ　、　５　
Ｈ、アリ−Ａ／　−Ｈ７，４７、ａ　、　Ｊ　＝　７　
Ｈｚ　、　ＮＨ−ＣＨ−８，４８ｈ　ｑｕ　＃　Ｊ　＝
４　Ｈｚ　＃　ＮＨ−ＣＨ３８，７７，８、Ｉ　　Ｈ、
ＣｏＯＨ 例２９ Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−８−メルカプトプロパ
ノイル）−８−アラニル］−８−，ｌ”’ロリン１．７
２＃（４，９２ミリモ／ｌ／　）　ｋ　ＩＮ　ＮａＯＨ
５ａｔお工びピリシン５ｄに溶解した液を、エチルイン
シアネート０．４５−（５，７ミリモル）と混合し、窒
素気流下に４０℃で４時間攪拌する。ついで、真空中で
蒸発乾固する。残留物を水に懸潤し、ｏ、１Ｎ　ＨＣｊ
で置注にし、以下、前例の場合と同様に処理する。

標記化合物１．７　Ｊ９　（理論量の８２．１％）が泡
状の固体として得られる。

Ｒｔ　＝　０．４５　（クロロホルム：メタノール：氷
酢酸＝９０：１０：５、シリカゲル） ｌＨ−ＮＭＲデーＩ　（ＣＤＣ２３） δ＝１−１１−　ｔ’　−、Ｔ　＝７　Ｈｅ　　スＴＪ
　　ｎｕ　　７Ｍｆｆ１−２８　、　ｄ　、　Ｊ　＝　
７　Ｈｚ　、　３　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨＬ７７−２４１　
　ｅ　ｍ　ｅ　４　Ｈｎ　Ｐｒｏ　ＣＨ２ＣＨ２３，１
５、ｍ　、　２　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−３−２３ｍ　
ｍ　＊　２　Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ３３，５６＃　ｍ＃
　２　Ｈｅ　Ｐｒｏ−Ｎ−ＣＨ２４，１９＃　　ｍ　　
、　　φ−Ｃ’Ｈ２−ＣＨ−４−５２　　ｓ　　ｍ　　
、Ｐｒｏ　αＣＨ４，７３＃　　ｍ　ｓ　　ＣＨ３−Ｃ
Ｈ−５，６５、８、ｂｒｏａｄ　、　’ｌ　Ｘ　ＮＨお
工びＣ００Ｈ７，２３１ｍ　、　５　Ｈ＃アリーＡ／　
−Ｈ例３Ｏ Ｎ”　−（３−フェニル−２−Ｒ−デロモプロパ／イｋ
）−Ｎ’−ｔ−ｆトキシヵルポニルー８−リジン３．５
　ｇ（７，６ミリモル）お工びチアゾリジン−４−８−
カルざン酸メチルエステル塩酸塩１．４　＃　（７，６
ミリモル）全無水ジクロロメタン７　ｆｌｔ／１７ｊ侭
ＭＩ−ＭｆｉＴｎ’ｎｒ＆＃ｌｌ　でＩＩ　ＩＩ　−Ｐ
チルアミン７６９１１ｑ（フロミリモル）、ついでＮ。

Ｎ’−ジシクロへキシルカルがジイミド１．６ｇ（７，
６”リモル）′Ｉ＆：加える。室温で約１７時間攪拌し
たのち、析出したジシクロヘキシル尿素を吸引ろ過し、
溶媒を留去する。油状の残留物を酢酸エステルに溶解し
、冷却したのちさらにろ過し、有機相を希ＫＨ８Ｏ４溶
液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和食塩溶液で順次洗
浄する。Ｍｇ８０４上で乾燥したのち、溶媒を真空中で
留去する。油状の粗生成物４．１．９を珪藻上上、溶出
液として酢酸エステル：ｎ−ヘキサン＝１：１ｔ−用い
てり賞マドグラフィーに付し精製すると、Ｎ−〔Ｎ　　
−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイル）−Ｎ
’−ｔ−ブトキシカル４ぐニル−８−リジル］チアゾリ
ジンー４−ｓ−カルざン酸メチルエステル２．９　！１
（理論量の６８．８％）が泡状の固体として得られる。

エーテルから結晶化する。ｎｔ　＝　０．４３　（酢酸
エステル：ｎ−ヘキサン＝２　：　Ｌシリカゲル）ブロ
ムをア七チルメルカプト基に置換するにを工、チオール
酸ｉ！ｌ！７９２１１ｑ（１０，４ミリモル）の無水エ
ーテル３５ｍＪ溶液に、窒素下、氷冷しながら、徐々に
トリエチルアミン１．０５．９（１０，４ミリモル）’
ｅ７Ｊ口え、ついで上記ブロム化合物２．９　ＩＩ（５
，２ミＩＪモル）の２０ｍｅ酢酸エステル溶液に、攪拌
下部器する。６０分間還流下に煮沸し、冷却したのちろ
過し、希ＫＨ８Ｏ，溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、水および
飽和食塩溶液で順次洗浄する。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した
のち、溶媒を真空中で留去すると、残留物として、黄色
油状物３．３ｇが得られる。珪藻±１ｏｏＩＩ上、溶出
液として酢醜エステル：ｎ−ヘキサン＝２：１？用いて
クロマトグラフィーに付すと、精製されたＮ−［Ｎ”−
（３−フェニル−２−ｓ−アセチルメルカプトプロパノ
イル）−Ｎ’　−ｔ−ブトキシ力ルポエルーＳ−リジル
］チアゾリジン−４−８−カルボン酸メチルエステル１
．９ＪＦ（理論量の６４．１％）が泡状の固体として得
られる。ｕｒ＝ｏ−３６（酢酸エステル：ｎ−ヘキサン
＝２：１、シリカゲル） ｔ−ブト牛シカルがニル保護基の除失には、上述のアセ
チルメルカプト化合物１．９　ｇ（３，３５ミリモル）
をトリフルオロ酸ａ１４０ｍとともに、室温で３時曲攪
拌し、ついで真空中で蒸発乾固し、アセトンとクロロホ
ルムに溶かして蒸発させる操作ｔ″順次各３回くり返し
て残ったトリフルオロ酢酸を除失する。Ｎ−［Ｎ“−（
３−フェニル−２−８−アセチルメルカプトプロパノイ
ル）−Ｓ−リシル〕チアゾリジンー４−８−カルボン酸
メチルエステル２．７２が粘稠な油状物として得られる
。

Ｒｆ＝　０．２３　（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝９０：１０：５、シリカゲル） メチルおよびチオール酢酸エステルを同時に加水分解す
るには、上に得られた反応生成物２．７１（３，３ミリ
モル）をメタノール２Ｑｒｔｔｌおよび水４０ｍ１に溶
かし、５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液４　ａｔ　’ｒ：　
７ＪＤえる。１．５時間攪拌したのち、５Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液２ゴを室温で加え、さらに１．５時間攪拌
する。メタノール金真空中で留去し残留物に水を加えて
、ジク四ロメタンと振盪する。

水相を希塩酸で酸性にし、分離した粘稠な油状物シＡ舊
ス札雫Δ輯Ｉ　　　Ａ＞借の會ｆ婉留Ｌ１００．９’の
加ｗｅｘ　５０　Ｗ　Ｘ　４上で精製する（溶出は５％
水性ビリシンで行う〕。

ＮＭＲスペクトルで純粋なＮ−［Ｎ”−（３−フェニル
−２−８−メルカプトプロパノイル）−日−リジル〕チ
アゾリジン−４−８−カルざン酸７００＋ｖ（理論量の
４５．９％）が得られる。

ａｔ　＝　Ｏ−５２（酢酸エステル：ブタノール：水：
酢酸＝１：１：１：１、シリカゲル） 原料化合物は以下のようにして製造する。

−リジン ３−フェニル−２−Ｒ−プロモプロヒオン酸３．２５　
＃　（１４，２ミリモル）お工びＮ’　−ｔ−ブトキシ
カルボニル−８−リジンメチルエステル３．７　！ｊ（
１４，２ミリモル）全無水ジクロロメタン７０１１１ｅ
ニ溶解し、−拌、冷却（０℃）下ニ、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルざジイミド２．９１（１４
，２ミリモル）ｔ−加え、−夜室温で攪拌する。

祈出１−介ジシクロヘキシルＸデを吸引ろ過し、溶媒を
蒸留して除去し、残留物を酢酸エステルにとる。冷却し
てさらにろ過したのち、有機相を、希ＫＨ８Ｏ４溶液、
飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和食塩溶液で順次洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発乾固する。

結晶性の残留物（６，２ｆｉ　）を酢酸エステルおよび
ｎ−ヘキサンから再結晶すると標記化合物のメチルエス
テル４．８．９　（、理論量の７１．１％）が得られる
。融点９７〜９８℃、Ｒｆ　＝　０−４９　（酢酸エス
テル：ｎ−ヘキサン＝２：１、珪藻土・）、Ｒｔ　＝　
０．７　（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１
０：５、シリカゲル）上記メチルエステルの１０水分解
には、Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−１’ロモプロパノ
イル）−Ｈｌ−ブトキシカルボニル−Ｓ−リシン−メチ
ルエステ＃４．８　ＩＩＣ１０，２ミリモル）をメタノ
ール５０ｍｊに溶解し、攪拌、水冷下に、１Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液１１ｍｊ（１１ミリモル）を加える。６
時間室温で攪拌したのち、メタノールを真空中で留失し
、残った水溶液を水で希釈し、得られた不透明な溶液を
５％ＫＨ８０４溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出
する。ジクロロメタン溶液から析出した結晶性生成物を
吸引ろ過する（２・３２５’）、ろ液力・らさらに２Ｉ
の結晶が得られる。両分面を合し、クロロホルムおよび
少量のメダノール１：Ｊ１ら再結晶すると、標記化合物
３．Ｉ　ＩＩ（理１−１量の６６．４％）が得られる。

融点１７８〜１７９℃（分解）、Ｒｔ　＝　０．５５　
（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：５、
シリカゲル）例３１ チアゾリシンメチルエステルの代わりに相当するチアゾ
リジン−４−８−カルざン酸ｔ−デチルエステルを用い
て例３０に記載したと同様に操作し、反応生成物のｔ−
デチルエステルｔ−ｍ水分解する反応段階でトリフルオ
ロ酢酸により同時にＮ保護基を脱離させることによって
、例３０１／）標記化合物の８−アシル銹導体が得られ
る。

例３２ Ｎ−［Ｎａ−（６−〕：〕ｘ−ニルー２−ｓ−７セチル
メルカ７’））−８−リシル）−８−、ｆロリン３ｇ（
６・６ミリモル）を７七トンに溶解し、ＩＣＨＣＯ３６
６０〃夕（６，６ミリモル）、ヨウ化カリ１８５１ダお
よびりａロメチルビバレー）１．１Ｓａ（８゜０６ミリ
モル）を加え、３時間還流加熱する。冷却後、沈殿した
ＫＣＩを除去し、ろ液を濃縮する。残留物１酢酸エステ
ルにと９、水、希ＮａＨＣＯｓ溶液、水、飽和食塩溶液
で順次洗浄し、ついでＭｇＳＯ４上で乾燥する。酢酸エ
ステルを留去すると、油状の残留物２．１１Ｉが得られ
る＠これを珪藻土上クロマトグラフィーに付し精製する
（溶出：最初は酢酸エステル：ｎ−ヘキサン＝２：１、
ついで酢酸エステル：メタノール；９：１に変更）。

油状の生成物０．８ｇが得られ、そのＮＭＲ−スペクト
ルは標記化合物に一致する。Ｒｆ　＝０．３６（酢酸エ
ステル：メタノール＝９：１、シリカゲル） 例３３ ステル 例３２におけるプロリン化合物の代わりにＮ−〔Ｎ“−
（６−フェニル−２−ｓ−アセチルメルカプト）−日−
リジルコーチアゾリジン−４−８−カルボン酸を用いる
と、例３２における標記化合物と類似のチアゾリジン−
４−８−カルボン酸ピパロイルオキシメチルエステルが
得られる。

例６４ Ｈ２ Ｎ−〔Ｎａ−Ｃ３−ｙエニル−２−ｓ−ｙ＊ｆルメルカ
ゾトプロパノイル）　−Ｎ’　−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−５−１）シル〕−Ｅｌ−７’ロリン−を一フチルエ
ステル３．９＃（６，４３ミｌＪモｋｉｔメタノ一ル５
０Ｍに溶解し、水１０ｍと５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
５．６Ｍを加え、室温で１．５時間攪拌する。真空中で
メタノールを留去し、残留物をジクロロメタン３００Ｍ
に溶かし、水と振盪する。有機相を希Ｋ）Ｉ８０．溶液
、水および飽和食塩溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、真空中で溶媒を留去する。

遊離のメルカプト化合物３．４　、Ｆ　（理論量の９４
チ）が油状物として得られる。

酸化には、上述の脱アセチル化化合物３．４１Ｉ（６ミ
リモル）をジクロロメタン１００Ｍに溶解し、０．８．
９（８ミリモル）のＫＨＣＯ３を加え、これに２１メタ
ノール性ヨード溶液を室温で、黄色が消えなくなるまで
（約２５１ｄｔ−消費）部器する。

本釣５０ばを加え、過剰のヨード′ｆ：Ｎａ　２８２０
３溶液数滴を加えて還元する。有機相を分離し、水およ
び飽和食塩溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、
真空中でａｍ乾固する。

ダイマーのビス化合物２．２ＩＣ理論量の６４．９％）
が泡状の固体として得られる。

このエステルおよびＮ１保護基の加水分解には、ビス化
合物２．２１　（１，９７ミリモル）ｔ−トリフルオロ
酢酸６０ｍにとり、−夜室温で攪拌する。真空中でトリ
フルオロ酢酸を留去し、希ＮａＥＣ０３溶液に溶かし、
酢酸エステルと振盪する。水相を希塩酸で酸性にし、真
空中で濃縮する。白色固体の残留物′ｆ１：６〜４回メ
タノールで抽出し、不溶物をろ去し、溶媒を真空中で蒸
発させて乾固させる。

標記化合物の収量は１．６ｉ理論量の１００％）で、泡
状の固体として得られる。

に＝　０．２　（ブタノール：酢酸：水＝３：１：１、
シリカゲル） 例６５ 例３４の標記化合物が出発化合物である。標記化合物へ
のエステル化は例３２に記載したと同様に行われる。

例３６ ン酸 出発化合物はＮ−〔Ｎａ−（３−フェニル−２−Ｓ−ア
セチルメルカプトプロパノイル）−Ｎ６−１−デトキシ
カルポニルー日−リゾル〕チアゾリジン−４−８−力ル
ざン酸−ｔ−ｒチルエステルである。二量化および保護
基の除去による標記化合物への変換は、例３４に記載し
たと同様に実施する。

例６７ 出発化合物は例１０の標記化合物である。標記化合物へ
の変換は例５に記載した方法と同様にして行う。

上述の実施例に記載したと同様の方法で以下の化合物が
製造される。

ＣＴ（。

１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１，、） δ−１，１５ｔ　８＃　９　Ｈｅ　Ｃ（ＣＨａ）３１−
２２ｓ　８ｙ　９　Ｈ＋　Ｃ−（ＣＨｓ）ａｌ　−３６
ｔ　ａ、　Ｊ　−７Ｈｚ、　５　ａ、　ｃａ、、−ｃｕ
−２，８３−３，４９，ｍ、　　４　　Ｈ，φ−ε旦２
−占Ｈ−，８−ＣＨｇ−占ト３．７４．　ｍ、　Ｉ　Ｈ
，φ−ｃａ、−ｃａ−４−３９−４−８４　ｍ−３Ｈ，
Ｎ−Ｃ’Ｈ２−８＊　ＣＨ５−ＣＴ（−５−０７ｐ　ｍ
＃　Ｉ　Ｈｅ　８−ＣＨ２−ＣＨ−５，７６ｍ　　”　
ｓ　　２Ｈ＃　　Ｏ−ＣＨｇ　−０７・２５ｍ　ｍ−６
Ｌアリール−Ｈ，ＮＨＲｔ　−０−４８（酢酸エチル、
ｎ−ヘキサン−１：１）Ｌ’Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ
］４） ’　”　ＬＯ５ｙ　ｄｓ　：ｒ　＝　７　Ｈｇｌ　５　
Ｆｉｒ　ＣＨ３−（ｔＨ−２，０８＊　　ａ、１−１　
０　出Ｗ、　　Ｉ　　Ｈ，８Ｈ１，５９−２，２５ｓ　
　ｍ、　４　［８Ｐｒｏ−ＣＨｇＣＨ２２，８４−３，
９３ｓ　　ｍ、　７　ＨＩ　Ｐｒｏ−ＮＣＨ２＠　　φ
−Ｃ’Ｈ２−ＣＨ−ｔφ−９巨、　−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ ４−４６−４，９９＃　　ｆｉｌ、　　３　ＨＩ　　ｐ
ｒｏ　（Ｉ　ＣＨＩ　　ＣＨ３−ＣＨ＋。

φ−ＣＨ露−酋≦ｏｏａ ７．２４．　ｍ、　１２　’Ｈ，７リールー　Ｌ　ＮＨ
，Ｃ００Ｈ７，７５ｓ　　ａ、：ｒ　−ａｍ、　　ＮＨ
ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ２） δ＝　０．８６１　　ａ、　　Ｊ　”　７　’Ｅ（ｚ、
　　６　Ｈｅ　イソブチル−ＯＨ。

１．３２ｓ　ｄ−ｍ　Ｊ−７Ｈｚ　ｓ　３　Ｈｅ　Ｃ’
Ｈ３−ＣＨ−２，０９，ａ、　、Ｔ　−１０Ｈｇ、　　
Ｉ　Ｈ，５Ｌ１−７１−２−７０＋　ｍｅ　５　Ｈ，Ｐ
ｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２，イソブチル−ＣＨ−（ＣＨｓ）ａ ３．１４．　ｍ、　２　Ｅ（、φ−ＣＦＩ２−ＣＨ−３
−４１−４−００ｅ　ａｍ　３　Ｈｅ　Ｐｒｏ−ＮＣＨ
２，φ−ＣＨ２−Ｃ）Ｉ−４−５４−４−９９ｅ　ｍｅ
　　３　ＨＩ　Ｐｒｏ　Ｑ　ＣＨｅ　ＣＨ３−ＣＨ−＊
イソジチル−Ｃａ ６．５８．　Ｂ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ’０ＯＨ７，２２ｊ　ｍ
、　５　Ｈ，７リー／ｌ／−Ｈ７，５３，ａ、　Ｉ　−
１０Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，ｗｗ−ｃａ−ｃＨ。

７．７５１　ｄ、　Ｊ−８−、Ｉ　Ｌ　ＮＨ−イソブチ
ルｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤｓＯＤ） δ−１，３ｏ、　ｄ−Ｊ−７血、　３　Ｈ−ｃａ、、−
ｃａ−１，７８−２４０＊　ｍｅ　４　Ｔｉｅ　Ｐｒｏ
　ＣＨ２ＣＨ２２−９０−３−４２，ｆｆｌ、　２　Ｈ
，φ−ＣＨ２−ｃａ−３−５６１ｍ、　２Ｈ，ｐｒｏ　
Ｎ−ＣＴ１２４−２７−４−８４．　ｍ、　５　Ｈ，Ｐ
ｒｏαＣＨ，φ−ａＨ２−６ａ−。

運 ＣＨ３−Ｃｔ針 ７．２７．　ｍ、　５　Ｈ，アリール−Ｈ７，３７＄　
（１，Ｊ　＝ＩＩ８　Ｈｇ５．　Ｉ　Ｈ１オルト−アリ
ール−Ｈ ８、ＯＥＬ　”＋　’−８Ｈｚ、　３　Ｈｚ、　ｉ　Ｊ
オルト／メタアリール−Ｒ ８，５７ｓ　ａｔ　Ｊ−３Ｈｚ、　Ｉ　Ｈｌメタ−アリ
ール−Ｈ 溶媒ブラインドビーク中にＮＨ２，ＮＨ，Ｃ！ＯＯＨ↓
Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３） δ−１−３３ｅ　４１　Ｊ　−７Ｈ”ｌｅ　３　Ｈｅ　
ＣＨ３−ＣＨ−’ｌ−０２−Ｊ　　Ｊ−１Ｑ　Ｈｚｔ　
　Ｉ　Ｈｅ　　５Ｈ２−００−２−５０ｐ　ｍ、２　Ｈ
，Ｐｒｏ　Ｂ−ＣＨ２−■ ２．８４−５．６６＊　ｍ、　３　Ｈ，φ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ−３，４８−３−８９＊　　ｍ、　　２　Ｈ，Ｐｒｏ
　−Ｎ−ＣＨ２４，５０＊　ｍ、　２　Ｈｚ　Ｐｒｏα
−ＣＨｌ、　ＣＨ−ＯＥ（５，４０，日、ブロード、Ｏ
Ｈ，Ｃ００Ｈ７−２４，ｍ、　５　Ｈ，アリール−Ｈ７
，４６，６，Ｊ　−８Ｅｌｚ、Ｉ　　Ｈ，ＮＨＲｆ−０
，２３（クロロホルム、メタノール、氷酢酸−９０：１
０：５） ｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤｃｘ、） δ−１，５４ｔ　（１＃　３　Ｈ，：ｒ　ｍ　７　Ｈｚ
、　ＣＨ，−ＣＨ−１−３４−１−９９，ｍ、　８　Ｈ
，シクロペンチル−ＣＨ２−２−００，ａｔ　　Ｊ　−
１０Ｈｚ、８Ｈ言 ３．５３．　ｍ、　Ｉ　Ｈ，φ−ＣＨ，−ＣＩ’！−３
−９２ｓ　　ｍｅ　　２　Ｈｅ　Ｎ−Ｃ！Ｈａ−Ｃ−０
４，２８，ｍ、　Ｉ　Ｈ，シクロペンチル−ＣＨ４−９
９ｍ　ｍｅ　Ｉ　Ｈ，ＣＨ３−ｍ針５．９１．　ａ、　
１　’Ｔｌ、　Ｃ００Ｈ７，２４，ｆｉｌ、　５　Ｌ　
７リー／ｌ／　−Ｈ７，４６＊　ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ麿８
Ｆｉｘ、　ＮＨＲｔ　−０，６３（クロロホルム、メタ
ノール、氷酢酸間９０：１０：５） ”Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３） δ−１，１９＋　　８．　９　Ｈｅ　Ｃ！（Ｃ’Ｈｓ）
ｓｌ、３２ｔ　ａｔ　、Ｔ　ｍ　７　Ｈ，３Ｈ，ｃａ、
−Ｊａ−２，３０，ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ５−Ｃ→３．１
１．　ｍ、　２　Ｈ，φ−ｃａ２Ｊ’ａ−３．２２．　
ｍ、　　２Ｔ（＃　　８−ＣＨ２−ＣＨ−４−１２，ｍ
、　　Ｉ　Ｔ１．　　φ−ＣＨ２−ｃ４針４”５９ｍ’
　ｍ、２　Ｈｅ　Ｎ−ＣＨ２−Ｅｌ−４，６４ｔ　ｍｅ
　　Ｉ　Ｈ，ｃａ、−ｃＨ−５，０７，−ｍ、　Ｉ　Ｈ
，Ｎ−８Ｈ−Ｃ−０５，７４ｅ　　ｍ　ｅ　　２　Ｈｅ
　　０−（Ｊｆ、　−０６，８６ｍ　　ｄｅ　　、Ｔ、
Ｊｌｌｌ　　８　Ｈｚｔ　　Ｉ　　Ｈ，ＮＨ７，１８＋
　４５　）Ｌアリール−Ｈ 七−０，３５（酢酸エチル、ｎ−ヘキサン−１＝１）Ｎ
−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−アセチルみ−。

ＣＨ３ Ｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１，） δ−１−３２＊　（ｌｅ　　３　Ｈｅ　Ｊ　””　７　
ＨＥ、　　ＣＨ３−ＣＨ−２−３０＊　　８１　３　Ｈ
ｅ　　ＣＨ３−Ｃ−１＝Ｏ■ ３−１４．　　ｍ、　２　Ｈ，φ−ＣＨ，−Ｃ’Ｈ−３
，２５，ｄ、　２　Ｈ，，７−６ＨＥ、　ＳＣＨｇ−Ｃ
）！−４，２５＊　ｍ、Ｉ　Ｈｅ　　φ−ＣＨ２−Ｃ１
針４−６５ｅ　ｍｅ　２　Ｈｅ　Ｎ−ＣＨ２−８４−７
８ｅ　ｍｅ　Ｉ　Ｈｅ　ＣＨ３−姐−５−０７＝　ｔ＊
　Ｉ　Ｈ，！　−６Ｈｚｅ　Ｎ−Ｊ’Ｈ−Ｃｏ。

７．１６＃　　ｄ、　　Ｉ　　Ｈ，、Ｔ　−８ｖＬｇ、
、ＮＨ７−２０，ｍ、　５　Ｈ，アリ−に−Ｈ８，４８
，ｓ、　Ｉ　Ｆｌ、　　Ｃ００ＨＲｆ　−０，４７（り
Ｔ：ｌｃ１ホルム、メタ／　　／Ｉ／、氷６［−９０：
１０：５） ｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ｃｐｃ１は） δ　−１，３０＄　　４１　　Ｊ　ｍ　　７　　ＨＭ、
　　３　　Ｈ，ＣＨ３−占Ｈ−２，０９ｐ　ｄ＊　Ｊ−
１０ＨＭｅ　Ｉ　Ｆｉｎ　８Ｈ２，４８−３，８１、ｍ
ｅ　５　Ｈ，φ−ｃａ、−ｃＨ−，ｃａ、−ｃ−。

４−１３１　ｍ、　２　Ｌ　Ｎ’−ＣＨ２４−６４ｓ　
ｍｅ　Ｉ　Ｌ　ＣＨｊ−ＣＨ−４，９９，ｍｅ　Ｉ　Ｈ
，’）Ｈ−ＣＯＯＨ７，２４，ｍ、　５　Ｈ，アリール
−Ｈ７，５７，ｄ、　、Ｔ　−８ＴｌＭ、　Ｉ　Ｈ，Ｎ
Ｈ９−６９＝　ｓ、　Ｉ　Ｔｌ−Ｃ００ＦＩｙ　−０，
３４（クロロホルム、メタノール、氷酢酸−１２０：５
：２） １）！−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３） δ−１，３１ｅ　ｄ、　３ＥＩ、　Ｊｍ　７　Ｈ，旦ｆ
ｉ３−ＣＨ−２，０５，ａ、　Ｉ　Ｈ，；ｒ　−１０Ｈ
ａｓ、　８Ｈ２−３５＋　Ｌｍ　２　Ｈｅ　Ｊ　−７Ｈ
ｚ、　Ｐｒｏ−ｍｈ−ＣＨ−言 ３−１９．　　ｍ、　　２Ｈ，φ−Ｃ’Ｅ（２−ＣＨ−
３，２７，Ｂ、　６　Ｈ，２０ＣＨ３ ３，５０，ｍ、　　Ｉ　　Ｈ，φ−Ｃ）！２−ＣＨ−３
−６８ｓ　　ｍ、　　２　Ｌ　　Ｐｒｏ−Ｎ−占Ｈ２４
−５９ｐ　　ｍ、Ｉ　　Ｈｐ　　Ｐｒｏ　　α−ＣＨ−
４−７０ｍ　ｍｅ　Ｉ　　Ｈｅ　　ＣＨ３−Ｃ旦−５−
９５，ａ、ブロードｔ　２　Ｔｌｅ　ＨＥ　ｕｎｄ　Ｃ
ｏｏ）Ｉ７−２３＝　ｍ、　５　Ｈ−アリール−ＨＲｆ
−０，４９（クロロホルム、メタノール、氷酢酸−９０
：１０：５） δ　−１，３０，ｄ、　　Ｊ　ｍ　　７　　Ｈ２，３Ｈ
，ＣＨ３−占Ｈ−２，０２ｓ　”ｍ　Ｊ−Ｉｍｌ　０　
Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ−８Ｈ２−６７、ｆｆｌ、　２Ｈ，Ｐｒ
０−ＣＨ２−１’Ｈ−３，１５，ｍ、　２　Ｈ，φ−皿
−Ｈ−３，３６ｓ　１３ｓ　４　Ｈｓ　−８ＣＨ２ＣＨ
２−８−■ ３．５５．　ｍ、　Ｉ　Ｆｌ、φ−Ｃ’Ｈ２−ＣＨ−４
−００ｍ　ｍｅ　２　ＥＬ　Ｐｒｏ−Ｎ−ＣＨ２４．６
４ｍ　　ｍｅ　　２　Ｈａ　　ａｎ、、−ｃａ−、Ｐｒ
ｏα−以ト７．２３．　ｍ、　５　Ｈ，アリール−Ｈ７
，４Ｌ　　ａｓ　　Ｊ”ｓ　８　Ｈｚ、　　Ｉ　　Ｈ，
Ｎ旦７．５６．　８．　　Ｉ　Ｈ，Ｃｏｏ旦Ｒｆ−０，
５（クロロホルム、メタノール、氷酢酸９０　：　１０
　：　５） エステル ｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３） δ−１，１８＃　　ｓ、　　９　Ｈｅ　　Ｃ（ＣＨ３）
３１−３４＊　ｄｍ　Ｊ−７Ｈｚｅ　５　Ｈｌ　０％−
ＣＨ−１，９９，ｄ、　　：ｒ　−１０Ｈｇ１．Ｉ　　
Ｈ，ａ旦２．９３　−　３．７７、　　ｍｌ　　５　　
Ｈ，φ−ＣＨ２−１！：Ｈ−，ＢＣＨ２−占Ｈ−■ ５−　Ｑ　７　＊　ｍ　＃　　Ｉ　Ｈ＊　８−ＣＨ２−
ｍ針５−７７ｍ　　ｍｅ　　２　Ｈｌ　　０ＣＥＩ２−
０７−０７＊　ｄｅ　Ｊ諺９ジ、　Ｉ　Ｈ，Ｎ’Ｅ（７
−２３＝　ｍ、　５　’Ｈ−７リールーＨＲｆ−０，５
３（氷酢酸、ｎ−ヘキサン−１＝１）ム ■ Ｃ（ＣＨＩ５）３ ”Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３） δ−１，１６ｅ　　８ｊ　　９　ＴＬ　　Ｃ（ＣＨｓ）
ｓｌ−２１＄　　ＩＩ、　　９　［Ｉ　　Ｃ（ＣＨｓ）
ｓｌ　−３５−ｄ、Ｊ　＝７　七、　３　Ｈｅ　ｃａ、
、−ｃａ−１−７８−２−４３ｅ　ｍｅ　４　Ｈｅ　Ｐ
ｒｏ−ＣＨ２Ｃ：Ｆｉ２３−３４−６−８９．　ｍ、　
３　Ｈ，φ−ＣＨＩｇ一旦Ｆｉ−ｓ　Ｐｒｏ−ＮＣＨｇ
嘗 ４．５６−４．８９＊　！ｎ、　２　Ｈｅ　Ｐｒｏ　ａ
　ＣＨＩ　ＣＨ３−ＣＨ−５−７５＋　ｍｅ　２Ｈｅ　
０−ＣＨ２−０７，１４＃　ｔｌａ　、Ｔ　ａ　８　Ｈ
，Ｉ　Ｈ，ＮＨ７，２３，ｍ、　５　Ｈ，アリール−Ｈ
Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−アセチルメルカプ
トプロパノイル）　−８−ア５ニルＪ−ｓ−プａリン５
−（４−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン）メ
チルエステル ”Ｈ−ＮＭＲ−Ｆ”　−タ（ｃＤＣ’１３）δ−１，２
９，ａ、　（３Ｈ）、　：ｒ　−７Ｈｌ　ｃａ、−ｃＨ
−１，７６−２，３Ｌ　　ｍｅ　４　Ｈ，Ｐｒｏ−ＣＦ
ｉ２−ＣＩＫｇ２．１６．　　ｌ！、　５　Ｈ，四３−
Ｃ＝２．５Ｌ　　ａ、　３　Ｈ，ＣＨ，５−Ｃ−５−１
５ａ　ｍ、２　Ｈｌ　φ−ＣＨ２３−５８ｇ　　ｍ、　
２Ｈ＠　Ｐｒｏ　Ｎ−ＣＨ２−４，２４，ｍ、　Ｉ　Ｈ
，φ−ＣＨａ−ＣＨ−４，４８，ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨ３
−）：Ｈ−’Ｌ５８＊　ｍｅ　Ｉ　Ｆｌｓ　Ｐｒｏα晶
−４，７ＥＬ　ｍｅ　　２　ＥＬ　　ｏ−ｃａ２−６．
８７．　　ａ、　　Ｉ　　Ｈ，：ｒ　−７，５Ｈｚ、　
Ｎ）Ｉ７−２３＝　ｍ、　５　Ｈ，アリール−Ｈｎｔ　
−０，１７（酢酸エステル：ヘキサン−２＝１）医薬使
用例 ａ）コート錠 １中心錠中含蓋 本発明の活性物質　　　　　　　　　１０．０１１１ｇ
乳糖６０．０１１１９ トーモロコシデンゾン　　　　　　　３５．０　Ｉｎｆ
ｌゼラチン　　　　　　　　　　　　　３．０Ｉｎ９ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　２．ＯｒＩＩｇｌ
ｌｏ、０ダ 方法 活性物質と乳糖およびトーモロコシデンプンの混合物を
１０多ゼラチン水溶液を用い、１１１１Ｌメツシユの篩
を通して顆粒化し、４０℃で乾燥し、再び篩過する。か
くして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
し、圧縮する。得られた中心腕を常法により、蔗糖、二
酸化チタン、メルクおよびアラビアがムの水懸濁液によ
って糖衣でコーティングする。コーティングが施された
錠剤を密織で艶出しする。

ｂ）錠剤 本発明の活性物質　　　　　　　　　１０．０１１９乳
糖　　　　　　　７０．０　ｍ９ トーモロコシデンプン　　　　　　　５０．０ダ可溶性
デンプン　　　　　　　　　　　７．０　＃ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　３．０ＩＩ＃ｇ１４０．０
ダ 方法 活性物質とステアリン酸マグネシウムを可溶性デンプン
の水溶液で顆粒化し、顆粒を乾燥し、乳糖およびトーモ
ロコシデンゾンと緊密に混合する。

混合物を圧縮して、１錠中の活性物質含量１００９．１
錠重量２３０■の錠剤を得る。

Ｃ）注射用溶液 本発明の活性物質　　　　　　　　　　５．０４’エタ
ノールアミン　　　　　　　　　６０．０１１１９食塩
　　　　　　２０．ＯＩ！１ｇ 蒸留水　　　　　　　　　　全量’ｌ　ｔｎｌとする方
法 活性物質および賦形剤を溶解させるのに十分な蒸留水に
溶かし、水を加えて所定の濃度とする。

溶液をろ過し、無菌条件下に２ｄのアンプルに充填する
。アンプルを滅菌し、密封する。１アンプル中の活性物
質含量は５ＩＩＩｇであるＯｄ）カプセル 本発明の活性物質　　　　　　　　　１０．０ダ乳糖　
　　　　　２５０．ＯＩ！Ｉｇ トーモロコシデンプン　　　　　　　４０．０ダタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ダ５１０、
ＯＩＩｇ 活性物質、乳糖およびトーモロコシデンゾンをまず、ミ
キサー中で、ついでグラインダー中で混合する。混合物
を再びミキサー中に移し、メルクと完全に混合したのち
、硬質ゼラチンカプセルに機械充填する。

θ）層剤 本発明の活性物質　　　　　　　　　　０．１１ココア
脂（融点３６〜３７℃）　　　　　１．６　！ｉカルナ
バ蝋　　　　　　　　　　　　　　ｏ、１Ｉｉ１．８Ｉ ココア脂とカルナバ蝋を熔融し、完全に混合して４５℃
に冷却する。微粉末として活性物質を、この熔融物中に
攪拌下に加える。この混合物をわずかに冷却した適当な
大ｉ８９坐剤鋳閏に注ぎ、放冷する。

文献 １）　　Ｍ、Ｆ、Ｒ，Ｍａｒｔｉｎｆｔか：　Ｌａｎａ
ｅｔ、　１３２５−２７．１９８４． ２）　　Ｇ、　Ｔｒｕｂｅｓｔｅｉａほか：　Ｄｒ、　
Ｍｅ（Ｌ、　Ｗｏａｈｅｔｈ、。

１０９：８５７．　１９８４． ３）　　Ｇ、８．　Ｚｕｂｅｎｋｏ　　ほか：　Ａｍ、
、７．　Ｐｓｙｃｈｉａｔ、。

１４１　　：１．　１１０−１１１　．１９８４．４）
　　Ｍ、、Ｔ、　Ａｔｚｔａｎａａｃｉｏ　　：　Ａｍ
、Ｒｅｖ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｔｏｘｉａｏｌ、、　　２２　　：　　５７−５　Ｌ　
　１　９８２５）　　Ｒ，ＩＣａｇｉｔ＊　Ｔｕｒｋａ
ｒ　　：　”　Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｔｘ　ｏｆｌｔ＊
ｄｏｇｅｎｏｕｅ　０ｐｉｏｌ　：　　工ｔｇ　ｒｅｌ
ｅｖａｎａｅ　ｔｎ　Ｈｕｍａｎｐａｔｈｏｌｏｇｙ　
ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ”、　　８．１ｈｒｅｔｈｐｒ
ｅｉｓ　＆ＩＰ、　５ｉｃｕｔｅｖｉ編、　Ｒａｖｅｎ
　Ｐｒｅｓ＋ｓ　〔Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）　。

１９８３年刊、１４２−１５９頁 ６）　　Ｍ、　？ａｎｃｉｎ　Ｈａａｃｉほか：同上、
２１７−２３０貞

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の化合物または標準物質（タイロース）を
投与したマウスの運動率を示すグラフである。実線はタ
イロース１０ダ／＃投与群を、点線は本発明の化合物、
Ｎ−（ｙ−（３−フェニル−２−８−７セチルーメルカ
ブトプロパノイル）−８−アラニル）−ａ−７’ロリン
ービバロイルオキシメチルエステル１０＋１１９／＃投
与群を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、 Ｒ＿１は、Ｈ、フェニル、ベンジル、フェネチルであり
   、 Ｒ＿２は、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ピ
   バロイルオキシメチル、３−スルホンアミド−４−クロ
   ロベンゾイル、３−スルホンアミド−４−クロロ−６−
   ヒドロキシ−ベンゾイル、３−スルホンアミド−４−ク
   ロロ−５−〔（フリル）−アミノ〕−ベンゾイル、２，
   ３−ジクロロ−４−（β−フェニル−アクリロイル）−
   フェノキシ−アセチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキルア
   ミノカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキルアミノチ
   オカルボニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基であり、 Ｒ＿３は、−ＣＨ＿３または−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＮＨ
   Ｒ（式中、ｐは１〜４の整数であり、ＲはＨ、アセチル
   、ベンゾイル、ピバロイルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカ
   ルボニルである）であり、 Ｒ＿４は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿５はＨ、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）シクロアルキ
   ル（ただしフェニル環が縮合していてもよい）、フェニ
   ル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、ヘテロ環
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル（この場合ヘテロ環は１
   〜２個のヘテロ原子Ｏ、ＳおよびＮを有する５〜６員環
   である）であり、Ｒ＿６はＨ、直鎖状もしくは分岐状の
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、フェニル、フェニル−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルもしくはヘテロ環−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）アルキル（この場合ヘテロ環は１〜２個のヘ
   テロ原子Ｏ、ＳおよびＮを有する５〜６員環である）で
   あるか、またはＲ＿５とＲ＿６はそれらが結合するＮお
   よびＣ原子とともに、飽和もしくは１個の二重結合を有
   する５、６もしくは７員環を形成するか、さらに１〜２
   個のヘテロ原子Ｏ、ＳおよびＮを有する４、５もしくは
   ６員環を形成することを意味し、Ｒ＿７はＯＨ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−ω−ヒドロキシアルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
   ルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノ、ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、または本分子の＝ＣＯ基とペプチド結合
   したα−アミノ酸であり、ｍおよびｎはそれぞれ０、１
   または２であるが、ｍとｎの和は１または２であり、Ｒ
   ＿８はＨ、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿３）アルケニルもしくは（Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿３）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミ
   ノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、メルカプト、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルキル、メルカプト−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
   ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   アルキル、スルホンアミド、メチレンジオキシ、フルオ
   ロ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、クロロ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルキル、ブロモ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ル、シアノまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ＿９は
   ＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＿１＿０は直鎖状もしくは
   分岐状の（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであり、この場合
   アルキル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ＿３、フェニルもし
   くはピリジル基で置換されていてもよく、Ｘ、Ｙおよび
   Ｚは＝Ｏ、Ｓ、＝ＮＲ＿１＿１、＝ＣＲ＿１＿２、＝Ｃ
   ＨＲ＿１＿２ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１＿１はＨまたは直鎖状もしくは分岐状の
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであり、Ｒ＿１＿２はＨで
   あるかまたは隣接して存在する基Ｒ＿１＿２とともにフ
   ェニル環またはｍおよびｎが１の場合は二重結合がＣ末
   端カルボキシ基と共役したそのジヒドロ型を意味する〕
   で示されるα−アミノ酸の残基であるが、ａ）基Ｘ、Ｙ
   およびＺの１個のみがＯ、Ｓ、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、基Ｘ、ＹおよびＺの１個もしくは２個がＮＲ＿
   １＿１であることが可能であり、ｂ）Ｒ＿３が基−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｐ−ＮＨＲである場合にはＲ＿１はベンジル
   、Ｒ＿２はＨ、アセチル、ベンゾイル、ピバロイルまた
   は式IIの残基を意味する｝で示される化合物またはその
   酸付加塩を含有することを特徴とする冠疾患および器質
   性脳症候群治療剤 （２）一般式 I において、Ｒ＿１はＨ、フェニル、ベ
   ンジルまたはフェネチルを意味し、Ｒ＿２はＨ、アセチ
   ル、ベンゾイル、ピバロイル、ピバロイルオキシメチル
   、３−スルホンアミド−４−クロロベンゾイル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿２）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿２）アルキルアミノチオカルボニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿３は特許請求の範囲第１項において定義し
   たとおりであり、Ｒ＿４は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）シクロアルキルで
   あり、Ｒ＿６はＨであるか、またはＲ＿５とＲ＿６はそ
   れらが結合するＮおよびＣ原子とともに、飽和５、６も
   しくは７員環を形成するかさらに１〜２個のヘテロ原子
   Ｏ、ＳおよびＮを有する４、５もしくは６員環を形成す
   ることを意味し、Ｒ＿７はＯＨ、▲数式、化学式、表等
   があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります
   ▼ または本分子の＝ＣＯ基とペプチド結合したα−アミノ
   酸であり、Ｒ＿９はＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＿１＿
   ０は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであつて、この場合アルキル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
   Ｆ＿３、フェニルまたはピリジル基で置換されていても
   よい〕で示されるアミノ基残基である特許請求の範囲第
   １項に記載の治療剤 （３）一般式 I においてＲ＿１がベンジルである特許
   請求の範囲第１項に記載の治療剤 （４）一般式 I においてＲ＿２が水素、アセチル、ベ
   ンゾイルまたはピバロイルオキシメチル、とくに水素ま
   たはピバロイルオキシメチルである特許請求の範囲第１
   項から第３項までのいずれかに記載の治療剤 （５）一般式 I においてＲ＿４が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５とＲ＿６はそれらが結合するＮおよびＣ
   原子とともに飽和５員環または第２のヘテロ原子Ｓを含
   有する５員環を形成することを意味し、Ｒ＿７は特許請
   求の範囲第１項において定義したとおりである）で示さ
   れる基である特許請求の範囲第１項から第４項までのい
   ずれかに記載の治療剤（６）Ｒ＿７はＯＨまたはピバロ
   イルオキシメトキシである特許請求の範囲第１項から第
   ５項までのいずれかに記載の治療剤 （７）Ｒ＿３はＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項か
   ら第６項までのいずれかに記載の治療剤 （８）Ｒ＿３は−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＲ（式中Ｒは特
   許請求の範囲第１項において定義したとおりであり、と
   くにＨ、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
   を意味する特許請求の範囲第１項から第７項までのいず
   れかに記載の治療剤 （９）一般式 I の化合物はそのすべての不斉炭素原子
   がＳ−コンフィギュレーションを示す特許請求の範囲第
   １項から第８項までのいずれかに記載の治療剤 （１０）一般式 I の化合物は、 Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−Ｓ−ピバロイルオキシ
   メチルメルカプトプロパノイル）−Ｓ−アラニル〕−Ｓ
   −プロリン−ピバロイルオキシメチルエステル、 Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−Ｓ−ベンゾイルメルカ
   プトプロパノイル）−Ｓ−アラニル〕−Ｓ−プロリン Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−Ｓ−アセチルメルカプ
   トプロパノイル）−Ｓ−アラニル〕−Ｓ−プロリン−ピ
   バロイルオキシメチルエステル、または Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−Ｓ−メルカプトプロパ
   ノイル）−Ｓ−アラニル〕−Ｓ−プロリン−ピバロイル
   オキシメチルエステル である特許請求の範囲第１項に記載の治療剤