KR101191733B1 - 파골세포 분화 억제 효과를 갖는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 파골세포 분화 억제 효과를 갖는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 신규한 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 뼈전이암(bone metastatic cancer), 고형암 뼈전이, 고형암 뼈전이에 의한 근골격 합병증, 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증, 다발성 골수종, 원발성(primary) 뼈 종양, 골다공증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수질환, 염증성 뼈흡수 질환 및 파게트병(Paget's disease)과 같은 골대사성 질환의 치료제로 사용될 수 있다.

Description

파골세포 분화 억제 효과를 갖는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물{New compounds for inhibiting differentiation of osteoclast and pharmaceutical composition comprising thereof}
본 발명은 파골세포 분화 억제 효과를 갖는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 신규한 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 뼈전이암(bone metastatic cancer), 고형암 뼈전이, 고형암 뼈전이에 의한 근골격 합병증, 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증, 다발성 골수종, 원발성(primary) 뼈 종양, 골다공증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수질환, 염증성 뼈흡수 질환 및 파게트병(Paget's disease)과 같은 골대사성 질환의 치료제로 사용될 수 있다.
유방암은 모든 암 중에서 가장 연구가 많이 된 암 중의 하나이지만, 환경적 요인과 유전적 요인 두 가지에 의해 발생한다고 알려져 있고, 아직 확실하게 유방암의 원인으로 밝혀진 것은 없다. 하지만 여러 연구 결과를 통해 몇 가지 요인들이 가능성을 보이고 있는데, 그 중 여성 호르몬인 에스트로겐이 발암과정에 중요한 역할을 한다는 것에는 이견이 없다. 유방세포는 에스트로겐의 자극에 의하여 증식 및 분화하므로 결국 개인에게 있어서 유방암 발생 위험은 에스트로겐에 노출되는 시간에 의해 결정될 것으로 생각되고 있다. 즉, 에스트로겐에 노출되는 기간이 길수록 유방암의 발생이 증가한다는 것이다. 그 외에도 과도한 영양 및 지방 섭취, 유전적 요인, 비만 그리고 호르몬 불균형을 초래하는 장기간의 피임약 복용 및 여성 호르몬제의 장기간 투여 등도 유방암의 원인으로 생각하고 있다.
환자가 암에 의해 사망에 이르게 되는 것은 암의 전이에 기인하는데, 특히 유방암은 뼈의 전이를 통하여 재발하는 경우가 많으며, 임상학적 사례에 의하면 초기 전이 환자의 30 내지 40%, 그리고 사망한 환자의 90% 이상에서 뼈 조직으로의 전이가 발생한 것으로 보고된 바 있다. 선택적인 뼈 전이를 유발하는 원인은 크게 세 가지로 나누어 볼 수 있는데, 첫째, 적색 골수 주위에 혈류량이 많아 혈류 이동성에 의한 유방암 세포의 뼈 조직에로의 접근성이 높고, 다음으로는 무엇보다도 회귀성 유방암 세포 표면 분자 (즉, homing receptor of breast cancer cell)와 결합하는 뼈 조직 기질 세포에서의 흡착 분자 (즉, drawing ligand molecule) 발현에 의한 것이다. 마지막으로 뼈 조직 내에 유방암 세포의 증식을 촉진하는 칼슘 (Ca2 +) 및 성장 인자 등이 많이 내포되어 있기 때문인데, 단일 또는 소수의 유방암 세포에 의한 뼈 전이가 일어나게 되면 이에 의한 뼈 조직 파괴 (bone destruction. 즉, 골 흡수 bone resorption)가 진행되고 이 과정에서 방출된 위 인자들에 의한 유방암의 증식이 가속화되어 (즉, 악순환 vicious cycle) 종국적으로 대부분의 환자가 사망에 이르게 되는 것이다.
이때 골 흡수는 파골세포 (osteoclasts)의 작용에 의해서 진행되는데, 유방암 세포에서 활성화된 NF-ΚB (NuclearFactor-kappaB)의 전사 작용 조절에 의한 PTHrP (paratyroid hormone-related protein) 및 GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) 분자 발현으로 파골세포 분화가 개시된다. PTHrP는 조골세포 (Osteoblast)를 통해 OPG (osteoprotegrin)와 RANK (receptor activator of NF-B)에 경쟁적으로 결합하는 RANKL (RANK ligand)을 증가시키는 동시에, OPG (즉, RANKL antagonist or RANK inhibitor)의 발현을 감소시켜 RANK와 RANKL의 결합을 촉진한다. RANKL가 RANK와 결합하면 파골 세포 전구체 (ostoclast precursors)의 발현이 증가하게 된다. GM-CSF는 파골 세포 전구체의 생성 및 분화를 촉진하고, 파골 세포의 분화를 돕는다. NF-ΚB는 세포의 생존, 면역반응 통제, 암이나 염증 등 자가면역 조절 역할을 하는 단백질인데, 다른 많은 전사인자가 그렇듯이 NF-ΚB 역시 작용하는 세포의 종류와 작용 시점 등에 따라 서로 다른 기능을 한다. 유방암 세포의 경우, NF-ΚB는 항상 활성화 상태로 존재하면서 발암, 증식 및 전이 기전을 조절한다. NF-ΚB의 활성화는 IΚB (Inhibitor-ΚB)를 인산화하는 효소인 IKK (IkB kinase)에 의해 조절되는데, 활성화된 NF-ΚB는 핵 안으로 위치 이동하여 표적 유전자를 전사 개시한다.
현재 사용되는 뼈 질환 치료제는 조기 유방암 환자의 뼈 전이 및 골다공증을 치료하는 노바티스사의 졸레드론산 (zoledronic acid)이 유일하다. 졸레드론산은 비스포스포네이트 (bisphosphonate) 계열의 화합물로 금속 파이프의 부식 방지 등에 쓰이던 파이로포스페이트 (pyrophosphate)를 변형한 구조이다.
약물 동력학적인 측면에서 고찰해 볼 때 P-O-P의 구조를 갖는 파이로포스페이트는 포스페이트로 쉽게 가수분해 되는 반면, 비스포스포네이트는 P-C-P 구조를 가지고 있어 가수분해가 되지 않아 상대적으로 긴 반감기를 갖는다. 비스포스포네이트는 파골 세포를 억제하여 골 흡수를 줄이는 골다공증 치료제로 사용되는데, 비스포스포네이트의 탄소 원소에 결합하는 두 개의 측부 사슬 (R1, R2) 중 R1은 수산화 (-OH)기에 의해 골의 칼슘과 결합하며, 다른 R2는 다양하게 변화시킴으로써 골 흡수 억제효과를 증대시킨다. 대부분의 비스포스포네이트는 구조상 매우 친수성이어서 흡수율이 떨어지기 때문에 정맥주사용으로 만들어진다. 비스포스포네이트는 골 형성이 활발하게 이루어지는 골 표면에 부착하여 파골세포의 성숙을 억제하고 골 흡수를 막는다. 또한 골 흡수가 이루어지는 부위로의 파골 세포 이동을 억제하고, 골 흡수를 촉진하는 사이토카인의 생성을 감소시킨다. 이 외에도 골 기질에서의 종양세포 침습을 막거나 종양세포 사멸 유도 등의 작용을 한다.
비스포스포네이트의 부작용인 뇌졸중 및 심방세동 이외에 가장 큰 문제로 대두되는 것은 비스포스포네이트 유도성 악골 괴사(Bisphosphonates induced osteonecrosis of the jaws, BIONJ)인데, BIONJ의 정확한 기전은 아직 알려지지 않았다. BIONJ는 악골이 괴사되어 턱뼈나 치근이 외부로 드러나게 되는 질환이다. 뼈 조직은 반복적인 골 흡수와 형성 과정을 통하여 그 항상성이 유지되는데 (즉, Bone Remodeling), 파골 세포가 먼저 활성화되어 골 흡수가 일어난 뒤, 그 부위에 조골세포가 활성화되어 골 형성이 이루어진다. 비스포스포네이트에 의해 파골 세포 성숙이 억제되면 골 흡수가 억제되고 그로 인하여 조골세포에 의한 골 형성 또한 일어나지 않아서 뼈의 재생이 이루어지지 않고, 이로 인하여 미세 손상과 골절이 누적되게 된다. 비스포스포네이트는 잇몸의 점막을 손상시켜 치근이 드러나게 할 뿐 아니라, 특히 저작운동이 잦은 턱뼈의 경우 일반 골에 비해 골 교체율을 10배 이상 높이므로 비스포스포네이트에 의한 영향이 크다. 또한 비스포스포네이트의 혈관 억제작용으로 충분한 혈류 공급을 막음으로써 BIONJ 유발 가능성을 증대시킨다.
본 발명은 NF-ΚB 전사 작용 조절 기전을 갖는 파골세포 분화 억제 활성을 나타내는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함으로써, 골대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함으로써, 상기 과제를 해결하였다:
[화학식 I-a]
Figure 112012060192117-pat00001
[화학식 I-b]
Figure 112012060192117-pat00002
상기 식들에서,
R1은 페닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소, 하이드록시, S 또는 CH2이고,
Z는 수소, 아미노C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1 - 6알킬이며,
상기 C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, 할로겐화C1 - 6알킬, 알콕시, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파골세포 분화 억제 효능이 우수하고, NF-ΚB 전사를 억제하는 작용기전을 가지고 있음을 확인하였으며, 이로써 뼈전이암(bone metastatic cancer), 고형암 뼈전이, 고형암 뼈전이에 의한 근골격 합병증, 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증, 다발성 골수종, 원발성(primary) 뼈 종양, 골다공증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수질환, 염증성 뼈흡수 질환 및 파게트병(Paget's disease)과 같은 골대사성 질환의 치료제로 사용될 수 있으며, 특히 유방암과 같은 고형암의 뼈전이 예방 또는 치료에 유용하다
도 1은 RAW 264.7 세포에 본 발명의 화합물, 졸레드론산을 농도별로 처리하였을 때 파골세포 분화 억제 정도를 비교 분석한 결과이다.
도 2는 RAW 264.7 세포에 본 발명의 화합물, 졸레드론산을 농도별로 처리하였을 때 파골세포 분화 억제 정도를 측정한 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 졸레드론산 및 본 발명에 따른 화합물의 NF-ΚB 전사 억제 활성을 측정한 결과이다.
도 4는 졸레드론산 및 본 발명에 따른 화합물의 RANKL와 RANK 수용체와의 결합 억제 활성을 측정한 결과이다.
도 5는 졸레드론산 및 본 발명에 따른 화합물의 파골세포와 뼈 기질와의 결합 억제 활성을 측정한 결과이다.
본 발명은 파골세포 분화 억제 효과를 갖는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I-a]
Figure 112012060192117-pat00003
[화학식 I-b]
Figure 112012060192117-pat00004
상기 식들에서,
R1은 페닐, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소, 하이드록시, S 또는 CH2이고,
Z는 수소, 아미노C1-6알킬 또는 C1-6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1-6알킬이며,
상기 C6-10아릴, C3-10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로겐화C1-6알킬, 알콕시, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 화학식 I-a 또는 I-b에서,
R1은 페닐, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소 또는 하이드록시이고,
Z는 수소 또는 C1 - 6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1 - 6알킬이며,
상기 C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, 할로겐화C1 - 3알킬, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물은,
1-(2,6-디이소프로필페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1,3,4-트리페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3,4-디페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2,5-디온;
1-시클로헥실-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
3-클로로-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-벤질-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-펜에틸-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1,3-bis(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
3-하이드록시-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤; 및
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물은,
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온; 및
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물은,
4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온; 및
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명은, 하기 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I-a]
Figure 112012060192117-pat00005
[화학식 I-b]
Figure 112012060192117-pat00006
상기 식들에서,
R1은 페닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소, 하이드록시, S 또는 CH2이고,
Z는 수소, 아미노C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1 - 6알킬이며,
상기 C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, 할로겐화C1 - 6알킬, 알콕시, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I-a 또는 I-b에서,
R1은 페닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소 또는 하이드록시이고,
Z는 수소 또는 C1 - 6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1 - 6알킬이며,
상기 C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, 할로겐화C1 - 3알킬, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물은,
1-(2,6-디이소프로필페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1,3,4-트리페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3,4-디페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2,5-디온;
1-시클로헥실-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
3-클로로-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-벤질-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-펜에틸-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1,3-bis(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
3-하이드록시-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤; 및
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으며, 본 발명은 이들 중 하나 이상의 화합물 또는 염을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 I-a 또는 I-b 화합물은,
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온; 및
1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으며, 본 발명은 이들 중 하나 이상의 화합물 또는 염을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 골대사성 질환은 뼈전이암(bone metastatic cancer), 고형암 뼈전이, 고형암 뼈전이에 의한 근골격 합병증, 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증, 다발성 골수종, 원발성(primary) 뼈 종양, 골다공증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수질환, 염증성 뼈흡수 질환 및 파게트병(Paget's disease)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물은 뼈전이암, 고형암 뼈전이, 고형암 뼈전이에 의한 근골격 합병증, 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증 또는 다발성 골수종의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물이 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용되는 경우, 유효성분인 화합물에 관하여 존재하는 염 중에서 골대사성 질환 예방 또는 치료제로서 사용되는 경우 허용되는 염을 선택할 수 있다.
상기 염으로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 사용될 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물들을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화합물들은 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염의 형태로 만들어 사용할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1 내지 200mg/kg으로, 바람직하게는 10 내지 100mg/kg으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 골대사성 질환 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어, "개체"란 파골세포 분화 억제 활성을 통해 예방 또는 치료할 수 있는 질환이 이미 발병되었거나, 발병될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 골대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 형태의 성분을 포함하되, 적절한 식품보조첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명에서 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 골대사성 질환의 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 화학식 1의 화합물은 원료 조성물 중 1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 5 ~ 10중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강식품 조성물은 통상의 식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
아릴 혹은 알킬아세트산(II)와 아릴 혹은 알킬글리옥실산(III)를 용매로서, 바람직하게는 무수아세트산, 촉매로서 트리에틸아민 중에서 100-120에서 3-5 시간 반응시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제방법으로 디페닐말레이미드의 중간체(IV)를 합성할 수 있다. 디페닐말레이미드 중간체를 용매로 톨루엔, 촉매로 트리에틸아민을 사용하여 아민화합물 (V)과 120에서 2-5 시간 반응시켜 디페닐말레이미드(I)을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012060192117-pat00007

[반응식 2]
Figure 112012060192117-pat00008

이하, 하기 실험예 및 제조예를 통하여 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명하고자 한다. 다만 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이지, 본 발명의 권리범위를 이로 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1. 화합물 4의 제조
[반응식 3]
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표 1. 화합물 4의 치환기
Figure 112012060192117-pat00010

(1) 3,4-디페닐퓨란 -2,5-디온 (3)
화합물 2 (19.6 g, 96.0 mmol)를 무수초산 (250 ml)에 녹인 후, 화합물 1 (18.0 g, 80.0 mmol)을 넣어주었다. 환류하여 반응 진행 6 시간 후, 상온으로 온도를 낮추고 EA로 3 회 추출하고, 함수(brine)로 7 회 씻어주었다. 무수황산나트륨을 이용하여 물을 제거하고, 남아있는 페닐아세트산을 제거하기 위해 EA/HX (1/2)로 컬럼 크로마토그래프 하였다. 감압증류로 용매 제거 후, 진공건조 하였다. 이로써 화합물 3을 수득하였다.
Figure 112012060192117-pat00011

(2) 화합물 4 (4a-4t)
화합물 3 (0.50 g, 2.00 mmol)을 톨루엔 (10 ml)에 녹인 후, TEA (0.420 ml, 3.00 mmol)와 아민 반응제(amine reagents, 1.2 당량, 2.4 mmol)을 넣고 6 시간 환류하였다. 감압증류하여 용매를 제거하고, HX으로 결정화한 뒤, EA/HX에 (1/8)로 컬럼 크로마토그래프 하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 뒤, HX으로 현탁하여 감압여과하고 진공 건조하였다.
1) 1-(2,6-디이소프로필페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4a)
Figure 112012060192117-pat00012

2) 1,3,4-트리페닐 -1H-피롤-2,5-디온 (4b)
Figure 112012060192117-pat00013

3) 1-(2-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4c)
Figure 112012060192117-pat00014

4) 1-(3-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4d)
Figure 112012060192117-pat00015

5) 1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4e)
Figure 112012060192117-pat00016

6) 3,4-디페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2,5-디온 (4f)
Figure 112012060192117-pat00017

7) 1-사이클로헥실-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4g)
Figure 112012060192117-pat00018

8) 4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산 (4h)
Figure 112012060192117-pat00019

9) 5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산 (4i)
Figure 112012060192117-pat00020

10) 1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4j)
Figure 112012060192117-pat00021

11) 1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4k)
Figure 112012060192117-pat00022

12) 1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4l)
Figure 112012060192117-pat00023

13) 1-벤질-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4m)
Figure 112012060192117-pat00024

14) 1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4n)
Figure 112012060192117-pat00025

15) 1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4o)
Figure 112012060192117-pat00026

16) 1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4p)
Figure 112012060192117-pat00027

17) 1-펜에틸-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4q)
Figure 112012060192117-pat00028

18) 1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4r)
Figure 112012060192117-pat00029

19) 1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4s)
Figure 112012060192117-pat00030

20) 1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (4t)
Figure 112012060192117-pat00031

실시예 2. 화합물 5, 6 및 7의 제조
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Figure 112012060192117-pat00032

(1) N,2-디페닐아세트아미드 (5a)의 합성
화합물 2 (1.00 g, 7.34 mmol)를 MC (30 ml) 에 녹인 후, DCC (1.82 g, 8.81 mmol)을 넣어 30 분간 활성화시켰다. 충분히 활성화된 후, 아닐린 (0.75 g, 8.07 mmol)을 넣고 상온에서 6 시간 교반하였다. TLC로 반응이 진행되었음을 확인하고 여과를 통해 DCU를 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이를 정제하지 않고 다음 반응을 진행하였다.
(2) N-(2-클로로페닐)-2-페닐아세트아미드 (5b)의 합성
화합물 2 (5.00 g, 36.7 mmol)를 MC (50 ml)에 녹인 후, DCC (9.10 g, 44.5 mmol)을 넣어 30 분간 활성화시켰다. 충분히 활성화된 후, 2-클로로아닐린 (5.15 g, 40.4 mmol)을 넣고 상온에서 6 시간 교반하였다. TLC로 반응이 진행되었음을 확인하고 여과를 통해 DCU를 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이를 정제하지 않고 다음 반응을 진행하였다.
(3) N-(3-클로로페닐)-2-페닐아세트아미드 (5c)의 합성
화합물 2 (1.00 g, 7.34 mmol)를 MC (30 ml) 에 녹인 후, DCC (1.82 g, 8.81 mmol)을 넣어 30 분간 활성화시켰다. 충분히 활성화된 후, 3-클로로아닐린 (1.03 g, 8.07 mmol)을 넣고 상온에서 6 시간 교반하였다. TLC로 반응이 진행되었음을 확인하고 여과를 통해 DCU를 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이를 정제하지 않고 다음 반응을 진행하였다.
(4) N-(4-클로로페닐)-2-페닐아세트아미드 (5d)의 합성
화합물 2 (1.00 g, 7.34 mmol)를 DCM (30 ml) 에 녹인 후, DCC (1.82 g, 8.81 mmol)을 넣어 30 분간 활성화시켰다. 충분히 활성화된 후, 4-클로로아닐린 (1.03 g, 8.07 mmol)을 넣고 상온에서 6 시간 교반하였다. TLC로 반응이 진행되었음을 확인하고 여과를 통해 DCU를 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이를 정제하지 않고 다음 반응을 진행하였다.
(5) 3-하이드록시-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (6a)의 합성
화합물 5a (1.55 g, 7.34 mmol)에 무수(anhydride) THF (20 ml)를 넣고, 0 ℃로 맞춘 뒤, 디에틸옥살레이트 (1.45 g, 9.50 mmol)와 포타시움 t-부톡사이드 (1.35 g, 11.9 mmol)을 넣고 3 시간 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행되었음을 확인한 뒤 용액을 증류수에 붓고 1 N HCl 수용액으로 산성화(acidify) 하였다. EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거한 뒤 용매를 제거하고, HX으로 현탁하였다.
(6) 1-(2-클로로페닐)-3-하이드록시-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (6b)의 합성
화합물 5b (1.40 g, 7.34 mmol)에 무수(anhydrous) THF (20 ml)를 넣고, 0℃로 맞춘 뒤, 디에틸옥살레이트 (1.45 g, 9.50 mmol)와 포타시움 t-부톡사이드 (1.35 g, 11.9 mmol)을 넣고 3 시간 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행되었음을 확인한 뒤 용액을 증류수에 붓고 1 N HCl 수용액으로 산성화하였다. EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거한 뒤 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래프 (EA/HX, 1/5)를 통해 크루드하게 정제하였다.
(7) 1-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (6c)의 합성
화합물 5c (1.55 g, 7.34 mmol)에 무수 THF (20 ml)를 넣고, 0℃로 맞춘 뒤, 디에틸옥살레이트 (1.45 g, 9.50 mmol)와 포타시움 t-부톡사이드 (1.35 g, 11.9 mmol)을 넣고 3 시간 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행되었음을 확인한 뒤 용액을 증류수에 붓고 1 N HCl 수용액으로 산성화하였다. EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거한 뒤 용매를 제거하고, EA/HX (1/3)으로 현탁하였다.
(8) 1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (6d)
화합물 5d (1.40 g, 7.34 mmol)에 무수 THF (20 ml)를 넣고, 0℃로 맞춘 뒤, 디에틸옥살레이트 (1.45 g, 9.50 mmol)와 포타시움 t-부톡사이드 (1.35 g, 11.9 mmol)을 넣고 3 시간 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행되었음을 확인한 뒤 용액을 증류수에 붓고 1 N HCl 수용액으로 산성화하였다. EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거한 뒤 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래프를 통해 정제하였으나, 화합물의 양이 적어서 화합물을 크루드하게 다음 반응을 진행하였다.
(9) 3-클로로-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온 (7a)의 합성
화합물 6a (2.00 g, 7.54 mmol)를 MC (10 ml)와 무수 DMF (10 ml)에 녹인 뒤, 옥살릴클로라이드 (1.90 g, 15.0 mmoL)을 넣고 30 분 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행됨을 확인 후, 반응을 종결하여 EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. EA/HX (1/9)로 컬럼 크로마토그래프 하였다. 이로써 화합물 7a를 수득하였다.
Figure 112012060192117-pat00033

(10) 3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (7b)의 합성
화합물 6b (3.00 g, 10.0 mmol)를 MC (10 ml)와 무수 DMF (10 ml)에 녹인 뒤, 옥살릴클로라이드 (2.50 g, 20.0 mmoL)을 넣고 30 분 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행됨을 확인 후, 반응을 종결하여 EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. 무수황산나트륨을 이용하여 물을 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. EA/HX (1/15)로 컬럼 크로마토그래프 한 뒤, HX에 현탁하였다. 이로써 화합물 7b를 수득하였다.
Figure 112012060192117-pat00034

(11) 3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (7c)의 합성
화합물 6c (2.00 g, 6.67 mmol)를 DCM (10 ml)와 무수 DMF (10 ml)에 녹인 뒤, 옥살릴클로라이드 (1.69 g, 13.3 mmoL)을 넣고 30 분 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행됨을 확인 후, 반응을 종결하여 EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. EA/HX (1/9)로 컬럼 크로마토그래프 한 뒤, EA/HX (1/3)에 현탁하였다. 이로써 화합물 7c를 수득하였다.
Figure 112012060192117-pat00035

(12) 3-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (7d)의 합성
화합물 6d (1.00 g, 3.33 mmol)를 MC (10 ml)와 무수 DMF (10 ml)에 녹인 뒤, 옥살릴클로라이드 (0.850 g, 6.66 mmoL)을 넣고 30 분 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행됨을 확인 후, 반응을 종결하여 EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. EA/HX (1/15)로 컬럼 크로마토그래프 한 뒤, HX에 현탁하였다. 이로써 화합물 7d를 수득하였다.
Figure 112012060192117-pat00036

실시예 3. 화합물 8의 제조
[반응식 5]
Figure 112012060192117-pat00037

5-하이드록시-1,3,4-트리페닐-1H-피롤-2(5H)-온(8)의 합성
화합물 4e (1.00 g, 2.78 mmol)를 메탄올에 넣고 아세톤-아이스 배쓰(acetone-ice bath)에서 NaBH4를 천천히 넣어주면서 상온에서 3 시간 교반하였다. TLC를 통해 화합물 4e가 사라짐을 확인하고 아이스 배쓰에서 1 N HCl 수용액으로 퀀칭하였다. EA로 3 회 추출하고, 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 수분을 제거하고 감압여과한 뒤, EA/HX (1/4)로 컬럼 크로마토그래프 하였다. 감압여과한 뒤 진공건조 하였다. 이로써 화합물 8을 수득하였다.
Figure 112012060192117-pat00038

실시예 4. 화합물 11, 12, 13 및 14의 제조
[반응식 6]
Figure 112012060192117-pat00039

(1) 2-((4-클로로페닐)아미노)-1-페닐에타논 (11)의 합성
화합물 9 (2.00 g, 10.2 mmol)을 에탄올에 넣고 NaHCO3 (854 mg, 10.2 mmol)을 넣어주었다. 상온에서 30 분간 활성화 시킨 후, 화합물 10 (1.30 g, 10.2 mmol)를 넣고 3 시간 교반하였다. TLC를 통해 반응이 진행됨을 확인한 뒤, EA로 3 회 추출하고, 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거한 뒤, 감압증류, 진공건조 하였다. 이를 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
(2) 2-페닐아세틸 클로라이드 (12)의 합성
화합물 2 (2.00 g, 14.7 mmol)를 SOCl2 (30 ml)에 녹인 후 0℃에서 적하하였다. 상온에서 1 시간 교반 후, 감압증류를 통해 용매를 제거하였다. 이를 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
(3) N-(4-클로로페닐)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-페닐아세트아미드 (13)의 합성
화합물 12 (2.27 g, 14.7 mmol)을 THF에 녹인 후, 화합물 11 (1.5 g, 6.1 mmol)를 넣어주었다. 상온에서 2 시간 교반한 뒤, EA로 3 회 추출하고 함수로 3 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거한 뒤, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래프 (EA/HX=1/9)를 통해 정크를 제거한 뒤, 크루드한 상태로 다음 반응을 진행하였다.
(4) 1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온(14)의 합성
화합물 13 (2.22 g, 6.1 mmol)을 에탄올/H2O (v/v=1/1) 40 ml에 녹인 후, K2CO3 (1.70 g, 12.2 mmol)을 넣고 상온에서 활성화시켰다. 활성화가 끝난 뒤, 환류하였다. TLC를 통해 반응이 종결됨을 확인한 뒤, 증류수에 용액을 적하하였다. 생성된 고체를 감압여과한 뒤, 디에틸 에테르로 씻어주었다.
Figure 112012060192117-pat00040

실시예 5. 화합물 16 및 17의 제조
Figure 112012060192117-pat00041

(1) 화합물 16(16a-16e)의 합성
화합물 1 (1.00 g, 7.11 mmol)을 무수초산(acetic anhydride, 30 ml)에 녹인 후, 화합물 15 (6.51 mmol)를 넣고 연차적으로 TEA (1 ml)를 넣어주었다. 환류하여 반응이 진행한 6 시간 후, 상온으로 온도를 낮추고 EA로 3 회 추출하고, 함수로 7 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고, 감압증류 하였다. 이를 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
(2) 화합물 17 (17a-17e)의 합성
화합물 16 (4.00 mmol)을 톨루엔 (5 ml)에 녹인 후, TEA (0.840 ml, 6.00 mmol)와 4-클로로아닐린 (600 mg, 4.80 mmol)을 넣고 6 시간 환류하였다. EA로 3 회 추출하고, 증류수로 5 회, 함수로 5 회 씻어주었다. Na2SO4를 이용하여 물을 제거한 뒤, EA/HX (1/9)로 컬럼 크로마토그래프 하였다.
(3) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (17a)의 합성
Figure 112012060192117-pat00042

(4) 3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (17b)의 합성
Figure 112012060192117-pat00043

(5) 3-(4-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (17c)의 합성
Figure 112012060192117-pat00044

(6) 1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 (17d)의 합성
Figure 112012060192117-pat00045

(7) 1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온 (17e)의 합성
Figure 112012060192117-pat00046

실시예 6. 화합물 18, 19, 20 및 21의 제조
[반응식 6]
Figure 112012060192117-pat00047

(1) 3,4-디페닐퓨란-2(5H)-온(18)의 합성
화합물 2 (5.00 g, 36.7 mmol)를 ACN (30 ml)에 녹인 후 화합물 10 (7.31 g, 36.7 mmol)를 넣고 연차적으로 TEA (5.63 ml)를 넣어주었다. 상온에서 30분간 교반 한 후 온도를 0로 낮추어 DBU (16.5 ml)를 적하하고 1 시간 교반하였다. 반응 종결 후에 EA와 1 N HCl 수용액을 넣었고 유기층을 함수로 3 회 씻은 후에 무수황산나트륨을 이용하여 수분을 제거하고 감압증류하여 화합물 18을 얻었다.
Figure 112012060192117-pat00048

(2) (Z)-2,3-디페닐부트-2-엔-1,4-디올 (19)의 합성
화합물 18 (1.00 g, 4.23 mmol)을 THF (20 ml)에 녹였다. 온도를 0로 낮추고 DIBAL-H (12.96 ml)를 적하하였다. 상온에서 3 시간 교반한 후에 반응 종결하고 EA로 추출하였다. 유기층을 함수로 5 회 씻어주었고 컬럼 크로마토그래프 하여 화합물 19를 얻었다.
Figure 112012060192117-pat00049

(3) (Z)-(1,4-디브로모부트-2-엔-2,3-디일)디벤젠 (20)의 합성
화합물 19 (300 mg, 1.25 mmol)을 THF (10 ml)에 녹인 후 0에서 PBr3 (338 mg, 1.25 mmol)을 적하하였다. 상온에서 10 분 동안 교반한 후, 3 시간 동안 환류하였다. 반응 종결 후에 상온으로 온도를 낮추고 EA와 물을 넣었다. 유기층을 함수로 3회 씻어준 후에 무수황산나트륨으로 수분 제거하고 감압증류하여 용매 제거하였다. 컬럼 크로마토그래프 하여 화합물 20을 수득하였다.
Figure 112012060192117-pat00050

(4) 1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (21)의 합성
화합물 20 (300mg, 0.819 mmol)과 4-클로로아닐린 (105 mg, 0.819 mmol)을 DCM (10 ml)에 녹이고 TEA (457 l, 3.28 mmol)를 넣고 4시간 환류하였다. 반응 종결 후에 상온으로 식히고 물을 넣었다. 유기층을 물로 씻어 준 후에 무수황산나트륨으로 물기를 제거하고 감압증류하여 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래프하여 화합물 21을 얻었다.
Figure 112012060192117-pat00051

실시예 7. 화합물 23의 제조
[반응식 7]
Figure 112012060192117-pat00052

1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온 (23)의 합성
화합물 22 (200 mg, 0.740 mmol)을 DCM (10 ml)에 녹인 후, EDC (284 mg, 1.48 mmol)와 HOBt (200 mg, 1.48 mmol)을 넣고 상온에서 24 시간 교반하였다. 반응 종결 후에 감압 여과하여 생성된 고체를 제거하고, 컬럼 크로마토그래프하여 화합물 23을 얻었다.
Figure 112012060192117-pat00053

상기 실시예를 통해 합성된 화합물의 구조 및 분자량 등의 특성은 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2. 실시예 화합물의 구조 및 특성
Figure 112012060192117-pat00054
Figure 112012060192117-pat00055
Figure 112012060192117-pat00056
Figure 112012060192117-pat00057
Figure 112012060192117-pat00058

실험예 1. 파골세포 분화 억제 활성
RAW 264.7 세포는 마우스 마크로파지/모노사이트 세포주로서 주변 환경 및 자극에 따라 다양한 형태로 분화하는데, RANKL (100ng/ml)의 자극에 의해서 다핵 파골 세포로 분화한다. 각 화합물의 파골 세포 분화 억제 효능 검색은, RAW 264.7 세포에 RANKL와 대상 화합물을 동시 처리하여 파골 세포 분화 정도를 비교 분석하였다. 실험과정을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다:
화합물 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 7a, 7b, 7c, 7d에 대한 파골세포 분화 억제 효과를 테스트하였다. 세포로는 마크로파지/모노사이트 RAW 264.7 세포를 이용하였으며, 96웰 플레이트에 1.5x103개의 세포를 씨딩하였다. 비교물질로 사용할 졸레드론산과 합성한 화합물을 10% DMSO 수용액에 녹여 농도별(0.5M, 1M, 5M 그리고 10M)로 처리하였다.
각 화합물을 6시간 동안 전처리한 후, RANKL을 처리하여 5% CO2 인큐베이터에서 배양한 지 7일 후, 파골 세포를 잘 관찰할 수 있도록 TRAP(tartrate resistance acid phosphatase) 염색법을 통해 염색을 한 뒤, 파골세포로 분화된 세포의 수를 계수하여 화합물의 파골세포 분화 억제 정도를 비교분석하였다. 그 결과는 다음 표 3에 나타낸 바와 같다:
표 3. 파골세포 분화 정도 측정 결과
Figure 112012060192117-pat00059

대조군 및 실험군 세포의 핵이 n＞4인 파골세포만 유효한 비교 분석 대상으로 하였다 (도 1 및 2 참조).
실험 결과, 각 합성 화합물 모두 파골세포 분화를 억제하는 효능을 나타내는 것으로 나타났다. 특히 화합물 4e는 졸레드론산보다 파골세포 분화 억제효능이 현저히 우수한 것으로 나타났다.
실험예 2. NF-ΚB 기전 억제 효능
파골세포 분화 억제 효능이 상대적으로 뛰어난 화합물 4e의 NF-ΚB 전사 작용 조절 기능을 졸레드론산과 비교 분석하였다. 10μM 농도의 ZA 및 화합물 4e를 RAW264.7 세포에 12 시간 동안 처리한 후, ALLN (protease inhibitors, 50 μg/ml) 및 RANKL을 각각 연속적으로 30 분 동안 처리하였다. 화합물 4e는 ZA 보다 더 NF-ΚB 기전을 2배 이상 억제함을 확인하였다 (도 3 참조).
실험예 3. RANK 수용체 결합 억제 효능 분석
사람 재조합 sRANK 수용체 분자 (100 μg/ml, PeproTech)을 단백질 칩 (PeproTech)에 고정시킨 후, 사람 재조합 sRANK Ligand (10 μg/ml, PeproTech)을 처리하여 1시간 동안 배양한다. 양성대조군으로는 OPG 분자를 사용하였고, 각 대상 화합물의 결합 억제 효능 검색은 OPG와 동시 처리하여 비교 분석하였다. Cy5-형광물질이 결합된 마우스 항-사람 sRANK 리간드 (1.0 μg/ml, PeproTech) 단일 항체를 30분간 처리한 후, 이미지 검색 스캐너로 발광 세기를 스캐닝하고 GraphPad Prism 4 소프트웨어로 분석하였다. 상기 각 대상 화합물 중 화합물 4e를 ZA와 이하 비교 분석 평가하였다. 양성대조군의 RANK 수용체 결합 억제능이 83.65%이었고, ZA의 억제능은 27.55%인데 비해 화합물 4e는 46.70%으로서 ZA보다 1.7배의 억제 효과를 보였다 (n=6) (도 4 참조).
실험예 4. 오스테오폰틴-인테그린(Osteopontin-Integrin) 결합 억제 효능 분석
오스테오폰틴(OPN) 분자는 뼈의 인단백질로서 뼈 리모델링(bone remodeling)의 중요한 인자로 작용한다. OPN은 파골세포의 인테그린 분자가 뼈의 무기물 기질에 부착할 수 있는 역할을 제공하는데, 파골세포가 뼈의 표면과 치밀 결합 형성 (즉, ruffled borders) 발달을 유도하여 골 흡수가 개시될 수 있도록 한다. 사람 인테그린 αγβ3(100 μg/ml, Milipore)을 단백질 칩 (PeproTech)에 고정시키고, Cy5-형광물질로 결합된 사람 재조합 OPN (40 μg/ml, PeproTech) 분자를 1시간 동안 반응시켰다. 양성 대조군으로 에키스타틴(Echistatin) (40 μg/ml, Sigma-Aldrich) 분자를 사용하였으며, 각 화합물의 결합 억제 효능을 비교 분석하기 위하여 대상 화합물을 동시 처리하였다. 마지막으로 이미지 검색 스캐너로 발광 세기를 스캐닝한 후 GraphPad Prism 4 소프트웨어로 분석하였다. 양성대조군의 인테그린 분자와의 결합 억제율이 51.75%인데 비해서, ZA의 억제율은 8.65%, 화합물 4e는 26.45%으로서 약 3배 정도 높은 억제 효과를 보였다 (n=6) (도 5 참조).
제조예 1. 산제의 제조
화합물 4e 10mg
수크로즈 100mg
탈크 10mg
상기 성분들을 분말화하여 혼합한 후 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제조예 2. 정제의 제조
화합물 4e 10mg
전분 100mg
수크로즈 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
통상의 정제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 이를 타정하여 정제를 제조한다.
제조예 3. 캅셀제의 제조
화합물 4e 10mg
결정성 셀룰로오즈 3mg
락토오즈 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
통상의 캅셀제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 캅셀제를 제조한다.
제조예 4. 과립제의 제조
화합물 4e 10mg
대두 추출물 50mg
포도당 200mg
전분 500mg
상기 성분들을 혼합한 후 30% 에탄올 100ml를 첨가하여 60에서 건조시켜 과립을 형성한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.
제조예 5. 환제의 제조
화합물 4e 20mg
유당 1,500mg
글리세린 1,500mg
전분 980mg
상기 성분들을 혼합한 후 통상의 환제의 제조방법에 따라 1환 당 4g이 되도록 제조한다.
제조예 6. 주사제의 제조
화합물 4e 10mg
만니톨 180mg
주사용 멸균 증류수 2,970mg
Na2HPO412H2O 30mg
통상의 주사제 제조방법에 따라 1 앰플당 (2ml)가 되도록 상기 성분을 혼합하여 제조한다.
제조예 7. 액제의 제조
화합물 4e 10mg
이성화당 10,000mg
만니톨 5,000mg
정제수 적량
통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 상기 성분을 용해시키고, 적절한 향을 가한 다음 병에 충진하여 멸균시켜 제조한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-a]
    Figure 112012060192117-pat00060

    [화학식 I-b]
    Figure 112012060192117-pat00061

    상기 식들에서,
    R1은 페닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소, 하이드록시, S 또는 CH2이고,
    Z는 수소, 아미노C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1 - 6알킬이며,
    상기 C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, 할로겐화C1 - 6알킬, 알콕시, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소 또는 하이드록시이고,
    Z는 수소 또는 C1 - 6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1 - 6알킬이며,
    상기 C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, 할로겐화C1 - 3알킬, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 I-a 또는 I-b의 화합물은
    1-(2,6-디이소프로필페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1,3,4-트리페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3,4-디페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2,5-디온;
    1-시클로헥실-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    3-클로로-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-벤질-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-펜에틸-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1,3-bis(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
    3-하이드록시-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
    4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤; 및
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 I-a 또는 I-b의 화합물은
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
    1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
    4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온; 및
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 I-a 또는 I-b의 화합물은
    4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
    1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
    4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온; 및
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 하기 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 I-a]
    Figure 112012060192117-pat00062

    [화학식 I-b]
    Figure 112012060192117-pat00063

    상기 식들에서,
    R1은 페닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소, 하이드록시, S 또는 CH2이고,
    Z는 수소, 아미노C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1 - 6알킬이며,
    상기 C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, 할로겐화C1 - 6알킬, 알콕시, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 페닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, 하이드록시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이며,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 옥소 또는 하이드록시이고,
    Z는 수소 또는 C1 - 6알킬로 일치환 내지 삼치환된 아미노C1 - 6알킬이며,
    상기 C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 및 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리의 구성 원자로서 하나 이상 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, 할로겐화C1 - 3알킬, 아미드 및 카복시로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    1-(2,6-디이소프로필페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1,3,4-트리페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3,4-디페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2,5-디온;
    1-시클로헥실-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    3-클로로-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-벤질-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-펜에틸-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1,3-bis(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
    3-하이드록시-1,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
    4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤; 및
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    4-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    5-(2,5-디옥소-3,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-2-하이드록시벤조산;
    3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-클로로-1-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로벤질)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(2-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(3-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-플루오로펜에틸)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-3,4-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온;
    1-(4-클로로페닐)-3-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디페닐피롤리딘-2-온;
    1-(4-클로로페닐)-3-페닐-4-(티오펜-2-일)-1H-피롤-2,5-디온;
    4-클로로-5-하이드록시-1,3-디페닐-1H-피롤-2(5H)-온; 및
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐피롤리딘-2,5-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    1-(4-클로로페닐)-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제6항에 있어서,
    골대사성 질환은 뼈전이암(bone metastatic cancer), 고형암 뼈전이, 고형암 뼈전이에 의한 근골격 합병증, 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증, 다발성 골수종, 원발성(primary) 뼈 종양, 골다공증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수질환, 염증성 뼈흡수 질환 및 파게트병(Paget's disease)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제6항에 있어서,
    골대사성 질환은 뼈전이암, 고형암 뼈전이, 고형암 뼈전이에 의한 근골격 합병증, 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증 및 다발성 골수종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Acta Cryst. (2003). C59, o357-o359

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015012438A1 (ko) * 2013-07-23 2015-01-29 (주)케어젠 파골 세포 분화 억제용 펩타이드 및 이의 용도
US9908916B2 (en) 2013-07-23 2018-03-06 Caregen Co., Ltd. Peptide for suppressing osteoclast differentiation and use thereof
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