DE3601562A1

DE3601562A1 - Verwendung von aminosaeurederivaten zur behandlung von coronarerkrankungen und organischem hirnsyndrom

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Publication number: DE3601562A1
Application number: DE19863601562
Authority: DE
Inventors: Erfinder Wird Nachtraeglich Benannt Der
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1986-01-21
Publication date: 1987-08-27
Also published as: IE870122L; JPS62215523A; ZA87378B

Description

Zahlreiche Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) sind seit Jahren bekannt als Blutdrucksenker, deren Wirkung auf der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Besonders eingehend untersucht wurde das D-2-Methyl-3-mercaptopropanoyl-L-prolin, bekannt unter dem Generic Name CAPTOPRIL sowie der 1- N-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-S-alanyl-S- prolin-1′-ethylester (ENALAPRIL).

Seit einigen Jahren sind insbesondere für Captopril weitere Wirkungen aufgefunden worden. So erwies es sich als effektiv in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (1), des Raynaud-Syndroms (2), von Depressionen (3), der Herzinsuffizienz (4) und bei Schmerzzuständen, z. B. Migräne (5), (6).

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäß den europäischen Patentanmeldungen Nr. 8 51 10 941.3 und 8 51 12 356.2, die das Angiotensin Converting Enzym hemmen und eine starke und langanhaltende Blutdrucksenkung bewirken, insbesondere solche, die sich vom Dipeptid ableiten und deren Struktur sich grundlegend von der des Captoprils und des Enalaprils unterscheiden, eine sehr starke Cardioprotektion und Hirnprotektion entfalten.

Darüberhinaus zeigen sie eine Angiotensin II antagonistische Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Zusammensetzungen mit cardioprotektiver und hirnprotektiver Wirkung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen, die in der europäischen Patentanmeldung Nr. 8 51 10 941.3 und 8 51 12 356.2 beschrieben sind, d. h. Verbindungen der Struktur und ihre Salze.
R₁ = H, Phenyl, Benzyl, Phenethyl
R₂ = H, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Sulfonamido-4-chlor-benzoyl, 3-Sulfonamido-4-chlor-6-hydroxy-benzoyl, 3-Sulfonamido-4-chlor-5-[(furyl)-amino]-benzoyl, 2,3-Dichloro-4-(β-phenyl-acryloyl)-phenoxy-acetyl, (C₁-C₂)-Alkylaminocarbonyl, (C₁-C₂)-Alkylaminothiocarbonyl oder den Rest der Formel R₃ = -CH₃ oder -(CH₂)_p-NHR, worin p eine der Zahlen 1-4 und R H, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl oder tert. butoxycarbonyl bedeuten,
R₄ = den Rest einer der α-Aminosäuren worin
R₅ = H, (C₁-C₄)Alkyl, gerade oder verzweigt (C₅-C₇)-Cycloalkyl, wobei ein Phenylring ankondensiert sein kann, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)alkyl, einen Heterocyclus-(C₁-C₄)alkylrest, wobei der Heterocyclus aus einem 5- oder 6-Ring mit 1 bis 2 der Heteroatomen O, S oder N besteht.
R₆ = H, (C₁-C₄)Alkyl, gerade oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)alkyl oder einen Heterocyclus-(C₁-C₄)alkylrest, wobei der Heterocyclus aus einem 5- oder 6-Ring mit 1 bis 2 der Heteroatome O, S oder N besteht, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem N- und dem C-Atom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder eine Doppelbindung enthalten kann, oder einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein oder zwei weitere der Heteroatome O, S oder N enthält;
R₇ = OH, (C₁-C₄)-ω-Hydroxyalkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Phenyl-(C₁-C₄)alkoxy, (C₁-C₄)alkylamino, Di-(C₁-C₄)alkylamino, eine der Gruppen oder eine α-Aminosäure, die peptidartig mit der =CO Gruppe des Moleküls verknüpft ist; m und n jeweils 0, 1 oder 2, wobei die Summe aus m und n 1 oder 2 ist, bedeuten,
R₈ = (C₁-C₄)Alkyl, (C₂-C₃)Alkenyl, (C₂-C₃)Alkinyl, gerade oder verzweigt, Hydroxy, Nitro, Amino, (C₁-C₄)Alkoxy, Mercapto, (C₁-C₄)Alkylthio, Hydroxy-(C₁-C₄)alkyl, Mercapto-(C₁-C₄)alkyl, F, Cl, Br, Amino-(C₁-C₄)alkyl, Sulfonamido, Methylendioxy, Fluor-(C₁-C₄)alkyl, Cyano oder Trifluoromethyl;
R₉ = H oder CH₃
R₁₀ = (C₁-C₄)Alkyl, gerade oder verzweigt, wobei der Alkylrest durch F, Cl, Br, CF₃, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann;
unabhängig voneinander X, Y und Z = O, S, =NR₁₁, ≡CR₁₂, =CHR₁₂ R₁₁ = H oder (C₁-C₄)Alkyl, gerade oder verzweigt,
R₁₂ = H oder zusammen mit einem vicinal stehenden Rest R₁₂, einen Phenylring oder für m und n = 1, dessen Dihydroform mit der Doppelbindung in Konjugation zur C-terminalen Carboxygruppe, mit der Maßgabe,

a) daß nur einer der Reste X, Y und Z O, S und einer oder zwei der Reste X, Y und Z NR₁₁ bedeuten können, und
b) wenn R₃ für die Gruppe -(CH₂)_p-NHR steht, R₁ Benzyl und R₂ H, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl oder einen Rest der Formel II, bedeuten.

Die neuen Verbindungen weisen im allgemeinen mehrere Asymmetriezentren auf und liegen daher als Diastereomere oder in Form ihrer Racemate beziehungsweise ihrer racemischen Gemische vor. Die Erfindung umfaßt sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen Diastereomeren. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, bei denen die asymmetrischen C-Atome in der S-Konfiguration vorliegen.

Die erwähnten Racemate können in üblicher Weise, z. B. durch franktionierte Kristallisation, durch chemische oder durch biochemische Spaltung, in ihre sterisch einheitlichen Formen angereichert oder rein erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Säuren bilden Salze mit Säure als auch mit anorganischen oder organischen Basen. Beispiele für anorganische Basen sind Ammoniak, Alkalimetallhydroxyde wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyde wie Calcium- oder Magnesiumhydroxyd; an organischen Basen seien genannt Dicyclohexylamin, N,N′-Dibenzyläthylendiamin, N,N′-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin, N-Methyl-D-glycamin, Arginin oder Lysin. Als Beispiel für zur Salzbildung geeigneter Säuren seien genannt, Halogensäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure.

Spezifische Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:

1. N-[N-(3-Phenyl-2-S-pivaloyloxymethylmercaptopropanoyl)- S-alanyl]-S-prolin-pivaloyloxymethylester;
2. N-[N-(3-Phenyl-2-S-benzoylmercaptopropanoyl)-S- alanyl]-S-prolin;
3. N-[N-(3-Phenyl-2-S-acetylmercapto-propanoyl)-S- alanyl]-S-prolin-pivaloyloxymethylester; und
4. N-[N-(3-Phenyl-2-mercaptopropanoyl)-S-alanyl]-S- prolin-pivaloyloxymethylester.

Cardioprotektive Wirkung

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze neben einer starken und langanhaltenden blutdrucksenkenden Wirkung, eine deutliche cardioprotektive Wirkung aufweisen, die wie folgt bestimmt wurde.

1. Bekanntlich ist der myocardiale Ca²⁺ Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. die durch toxische Catecholamindosen hervorgerufene Herzschädigung (Higgins et al. Mol. Cell. Cardiol. 10. 427-438, 1984; Nakanishi et. al., Am. J. Physiol. 242, 437-449, 1982; Fleckenstein A., Vorträge der Erlanger Physil. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verl. Berlin; Heidelberg, New York, 1971). Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder Isoprenalin-bedingten myocardialen Calciumaufnahme ein Maß für die cardioprotektive Effektivität von Calciumantagonisten (Fleckenstein s. o.), von Calmodulinhibitoren (Higgins s. o.) und anderen Pharmaka, z. B. Betaadrenolytika (Arndts, Arzneimittelforschung, 25, 1279-1284 (1975)). Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subkutaner oder peroraler Wirkstoffgabe anhand der von Arndts (s. o.) beschriebenen Methoden festgestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als H₅₀-Werte angegeben; dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch eine Gabe von 30 mg/kg s. c. Isoprenalin bedingte myocardiale Radiocalciumaufnahme bis 50% hemmt. Hier erwiesen sich die vorliegenden Verbindungen als wirksamer als die bekannten Handelsprodukte Verapamil, Captopril, Enalapril und Diltiazem. Die Ergebnisse sind im Tabelle I dargestellt. Tabelle 1
- VerbindungH₅₀
  mg/kg 10,5 20,75 30,67 Captopril1,52 Enalapril1,59 Verapamil1,0 Diltiazem1,5
Desweiteren zeigen die neuen Substanzen einen Schutz des Herzens gegen Schäden während Ischämie oder Hypoxie nach Konstriktion oder Verschluß eines oder mehrerer Coronargefäße.
2. In einer weiteren Testordnung wurde die Wirkung und der Mechanismen der Verbindungen auf die Ca²⁺-Fluxen wie folgt nachgewiesen: Die Bestimmung des Ca²⁺-Efflux wurde nach der Methode von C. can Breemen, P. Aaronson, R. Loutzenheiser und K. Meisheri (Chest 78, 157S-165S (1980) und von R. Casteels, S. 9 Droogman (J. Physiol. 317, 263-279 1981)) durchgeführt. Mit dem Ca²⁺-Efflux wird die intrazelluläre Ca²⁺-Freisetzung auf eine Rezeptorstimulation gemessen. Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes der Rezeptor-vermittelten Wirkung möglich.
Untersuchungen zum Ca²⁺-Efflux an der Kanninchen-Aorta ergaben, daß die Verbindungen der Formel I den durch Angiotensin II stimulierten Ca²⁺-Efflux hemmen.
Eine Beeinflussung des Angiontensin I-converting Enzymes spielt in dieser Testanwendung keine Rolle.
Es handelt sich somit um einen direkten Effekt an Angiotensin II-Rezeptor. Damit ist erstmals eine direkte Hemmung des Angiotensin II-Rezeptors mit diesen Substanzen nachgewiesen.
Oral wirksame Angiotensin II-Rezeptor-Blocker sind bislang nicht bekannt geworden. Damit ist nicht nur die Hemmwirkung der neuen Substanzen am Angiotensin II-Rezeptor neu, sondern auch eine orale Wirksamkeit möglich.
Dies bedeutet, daß die blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbindungen auch durch eine zusätzliche Angiotensin II-Rezeptorblockade interpretiert werden kann.

Hirnprotektive Wirkung

Daneben weisen die neuen Substanzen eine deutliche ZNS-Wirksamkeit auf. Es ergaben sich Hinweise auf hirnprotektive Eigenschaften und auf eine günstige Beeinflussung mnestischer Funktionen, die wie folgt bestimmt wurden:

1. Hypoxie-Toleranz, d. h. bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer geschlossenen Kammer. MethodikEine aus Plexiglas hergestellte, durchsichtige, mit einem Deckel verschließbare Kammer (28 cm × 40 cm × 20 cm; Gesamtvolumen 22,4 l) ist in 2 Hälften geteilt, in die je 10 männliche oder weibliche Mäuse (ChbI: NMRI; 20-25 g Körpergewicht) gesetzt werden. Die Kammer wird mit einem Gasgemisch, bestehend aus 96,5% N₂ und 3,5% O₂ durchströmt; das Strömungsvolumen beträgt 12 l/min.
Eine der beiden Gruppen erhält Prüfsubstanzen, die andere das Vehikel (0,5% Tylose), die 24 h, 16 h und 30 min vor dem Test oral appliziert werden. Etwa 6-7 min nach Beginn der Durchströmung der Kammer sterben die ersten Tiere. Das Experiment wird beendet, wenn in der Kontrollgruppe nur noch 2-3 Tiere Zeichen von Leben zeigen.
Ohne die Tiere zu berühren, wird 15 min gewartet und dann die Zahl der überlebenden Tiere in den beiden Hälften der Kammern endgültig festgestellt. Die statistische Signifikanz der Differenz der überlebenden Tiere in beiden Gruppen kann mit dem "Exakten Test von Fisher für 2 × 2 Feldertafeln" festgestellt werden. Tabelle 2
2. Scopolamin-Test MethodikDurch den cholinerg-muskarinen Antagonisten Scopolamin wird bei Mensch und Tier eine vorübergehende Störung des Übergangs von Inhalten des Kurzzeitgedächtnisses in das Langzeitgedächtnis hervorgerufen. Die auch klinisch bei gesunden Probanden durch Scopolamin auslösbaren, mnestischen Störungen sind in ihrer Ausprägung den psychopathologischen Veränderungen bei Patienten mit organischem Hirnsyndrom ähnlich (Drachman & Leavitt, 1974).
Der Scopolamin-Test wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen, nicht nüchternen, naiven Mäusen (ChbI:NMRI; Körpergewicht 35 g) mit Hilfe einer passiven Vermeidereaktion durchgeführt. Das Testgerät besteht aus einer Skinner Box (30 cm × 26 cm × 29 cm) mit einem elektrifizierbaren Gitterboden und einer Plastikplattform (5 cm × 5 cm) an einer Seitenwand. Die Tiere werden einzeln in die Skinner Box gesetzt. Nach einer Orientierungsperiode von 30 sec werden kurze, unterbrochene Stromstöße von ca. 0,8 mA so oft an den Gitterboden der Box gelegt, bis das Tier gelernt hat, daß das Aufsuchen und Verweilen auf der Plastikplattform vor dem Stromstoß Sicherheit gewährt. Tiere, welche dies innerhalb von 120 sec nicht lernen, werden nicht weiter verwendet. Die anderen Mäuse werden unmittelbar nach Erlernen der passiven Vermeidereaktion in drei Gruppen (10 Tiere pro Gruppe) eingeteilt. Eine Gruppe erhält Scopolaminhydrobromid (0,6 mg/kg s.c.) und oral Verhikel (0,5% Tylose); die zweite Gruppe Scopolaminhydrobromid sowie die zu testende Substanz per os in 0,5% Tylose und die dritte Gruppe lediglich 0,5% Tylose p.o.. Eine Stunde nach Applikation wird jedes Tier einzeln auf die Plattform gesetzt, um das Erinnerungsvermögen an die erlernte Vermeidereaktion zu prüfen. Das Kriterium besteht in der Bestimmung, ob die Maus während mindestens 60 sec auf der Plattform verbleibt (Ja-Antwort) oder nicht (Nein-Antwort).
Etwa 75% der Tiere, welche ausschließlich mit 0,5% Tylose behandelt wurden, verbleiben bei der abschließenden Prüfung länger als 60 sec auf der Plattform: ein Ergebnis, welches als Ausdruck des guten Erinnerungsvermögens an die erlernte Erfahrung gedeutet werden kann. Nach Gabe von Scopolamin und Tylose verbleiben durchschnittlich etwa 25% der Tiere auf der Plattform; dies zeigt die erhebliche Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens nach Gabe von Scopolamin. Tabelle 3
3. Mäuse-Motilitätstest Die vorliegenden Verbindungen zeigen bei niedriger Dosierung eine Steigerungder Motilität.
Ein Vergleichsversuch, zwischen N-[N-(3-Phenyl-2-S-acetylmercaptopropanoyl)-S- alanyl-]-S-prolin-pivaloyloxymethylester und dem Standard (Tylose), wurde mit je 6 Mäusen (Tierstamm CHbI:NMRI) durchgeführt.
Die Mäuse wurden im Lichtschrankenkäfig behalten, damit dieser Versuch als Nachtversuch gilt. Nach der Dosierung der Mäuse wurde jede Aktivität gezählt und die mittlere Aktivitätsrate pro Minute jeder Stunde bestimmt. Die resultierenden Ergebnisse sind in graphischer Form (Fig. 1) dargestellt.

Die vorliegenden Verbindungen können allein für die neuen Indikationen oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, z. B. mit antihypertensiv wirkenden Stoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver u s w.. Eine wirksame Dosis der Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 5 und 100 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 50 mg pro Dosis.

Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln gemischt.

Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver in Frage, wobei gewünschtenfalls weitere bekannte Wirkstoffe, z. B. Saluretica, Diuretica und/oder Antihypertonica zugefügt werden können.

Die vorliegenden Verbindungen können durch die in der deutschen Patentanmeldung Nr. beschriebenen Verfahren hergestellt werden, d. h.

a) durch Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel II mit einem Dipeptid der allgemeinen Formel III
b) Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Aminosäure R₄.
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel VI HS-R₂,6(VI) oder
d) Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Aminosäure R₄ und anschließender Umsetzung des so erhaltenen Kondensationsproduktes der allgemeinen Formel V mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel VI.

In den obigen Verfahren haben die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ die entsprechenden Bedeutungen wie unter Formel I definiert.

Die vorstehend beschriebenen Kondensationen erfolgen nach allgemein üblichen Methoden, wie sie in Houben-Weyl, Bd. XV/1,4, Auflage 1974 für die Synthese von Peptide beschrieben worden sind. Nachfolgend werden Beispiele für einige pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben. Falls nicht ausdrücklich anders bezeichnet, handelt es sich bei den Teilen um Gewichtsteile.

Beispiel - Herstellung von Wirkstoffen gemäß Formel I N-[N-(3-Phenyl-2-S-mercaptopropanoyl)-S-alanyl]-S- prolin-pivaloyloxymethylester

1,75 g (5 mMol) N-[N-(3-Phenyl-2-S-mercaptopropanoyl)- S-alanyl]-S-prolin werden in 30 ml Aceton gelöst und unter Rühren und Stickstoffatomosphäre nacheinander 500 mg (5 mMol) KHCO₃, 140 mg (0,84 mMol) KJ und 0,81 ml (5 mMol) Chlormethylpivalat zugesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht und nach Abkühlen abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und nacheinander gewaschen mit Wasser, gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung. Man trocknet über MgSO₄ und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der ölige Rückstand (1,5 g = 69% der Theorie) wird über Kieselgel chromatographiert (Laufzeit: Essigester, n-Hexan (2 : 1)) und dabei 2 Fraktionen erhalten: 0,7 g (= 32% der Theorie) entsprechen der Titelverbindung; Rf = 0,28.

0,3 g (13,7% der Theorie) entsprechen dem S-Alkylierungsprodukt N-[N-(3-Phenyl-2-S-pivaloyloxymethylmercaptopropanoyl) -S-alanyl]-S-prolin-pivaloyloxymethylester.

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele

a) Dragees 1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 10,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 35,0 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg
110,0 mg
Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten Wirkstoff gemäß Anspruch 1 10,0 mg Milchzucker 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg lösliche Stärke 7,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg
140,0 mg
Herstellung: Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 230 mg Gewicht verpreßt, die je 100 mg Wirkstoff enthalten.
c) Injektionslösungen Wirkstoff gemäß Anspruch 1 5,0 mg Äthanolamin60,0 mg Natriumchlorid20,0 mg destilliertes Wasser ad 2 ml
Herstellung: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge destilliertem Wasser gelöst und mit der erforderlichen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 2 ml Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 5 mg Wirkstoff.
d) Kapseln Wirkstoff gemäß Anspruch 1 10,0 mg Milchzucker250,0 mg Maisstärke 40,0 mg Talk 10,0 mg
310,0 mg
Herstellung: Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
e) Suppositorien Wirkstoff gemäß Anspruch 10,1 g Kakaobutter (Fp. 36-37°C)1,6 g Carnaubawachs0,1 g
1,8 g
Herstellung: Kakaobutter und Carnaubawachs werden geschmolzen, gründlich vermengt und auf 45°C abgekühlt. In diese Masse wird der feinpulverisierte Wirkstoff eingerührt. Anschließend wird die Mischung in leicht vorgekühlten Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen und abkühlen lassen.
Literatur
1. M.F.R. Martin et. al. The Lancet 1984, S. 1325-27.
2. G. Trübestein et. al. Dr. med. Wochen 109 (1984), S. 857
3. G.S. Zübenko et. al. Am. J. Psychiatry 141:1, S. 110-111 (1984).
4. M.J. Antanaccio, Am. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22, 57-58 (1982).
5. R. Kazin Türker, "Degradation of Endogenous Opiods: Its relevance in Human Pathology and Therapy; S. Ehrenpreis and F. Sicutevi, Raven Press, New York 1983, S. 142-159.
6. M. Fancin Hacci et. al. ibid S. 217-230.

Claims

1. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I R₁ = H, Phenyl, Benzyl, Phenethyl
R₂ = H, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Pivaloyloxymethyl,
3-Sulfonamido-4-chlorbenzoyl,
3-Sulfonamido-4-chlor-6-hydroxy-benzoyl,
3-Sulfonamido-4-chlor-5-[(furyl)-amino]-benzoyl,
2,3-Dichloro-4-(β-phenyl-acryloyl)-phenoxy-acetyl,
(C₁-C₂)alkylaminocarbonyl,
(C₁-C₂)alkylaminothiocarbonyl oder den Rest der Formel R₃ = -CH₃ oder -(CH₂)p-NHR, worin
p eine der Zahlen 1-4 und
R H, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl oder tert. butoxycarbonyl bedeuten,
R₄ = den Rest einer der α-Aminosäuren worin
R₅ = H, (C₁-C₄)Alkyl, gerade oder verzweigt (C₅-C₇)-Cycloalkyl, wobei ein Phenylring ankondensiert sein kann, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)alkyl oder einen Heterocyclus-(C(₁-C₄)alkylrest, wobei der Heterocyclus aus einem 5- oder 6-Ring mit 1 bis 2 der Heteroatomen O, S oder N besteht.
R₆ = H, (C₁-C₄)Alkyl, gerade oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)alkyl oder einen Heterocyclus-(C₁-C₄)alkylrest, wobei der Heterocyclus aus einem 5- oder 6-Ring mit 1 bis 2 der Heteroatome O, S oder N besteht, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem N- und dem C-Atom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder eine Doppelbindung enthalten kann, oder einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein oder zwei weitere der Heteroatome O, S oder N enthält;
R₇ = OH, (C₁-C₄)-ω-Hydroxyalkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Phenyl-(C₁-C₄)alkoxy, (C₁-C₄)alkylamino, Di-(C₁-C₄)alkylamino, eine der Gruppen oder eine α-Aminosäure, die peptidartig mit der =CO Gruppe des Moleküls verknüpft ist;
m und n jeweils 0, 1 oder 2, wobei die Summe aus m und n 1 oder 2 ist, bedeuten,
R₈ = (C₁-C₄)Alkyl, (C₂-C₃)Alkenyl, (C₂-C₃)Alkinyl, gerade oder verzweigt, Hydroxy, Nitro, Amino, (C₁-C₄)Alkoxy, Mercapto, (C₁-C₄)Alkylthio, Hydroxy-(C₁-C₄)alkyl, Mercapto-(C₁-C₄)alkyl, F, Cl, Br, Amino-(C₁-C₄)alkyl, Sulfonamido, Methylendioxy, Fluor-(C₁-C₄)alkyl, Chlor-(C₁-C₄)alkyl, Brom-(C₁-C₄)alkyl, Cyano oder Trifluoromethyl;
R₉ = H oder CH₃;
R₁₀ = (C₁-C₄)Alkyl, gerade oder verzweigt, wobei der Alkylrest durch F, Cl, Br, CF₃, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann;
X, Y und Z = O, S, =NR₁₁, ≡CR₁₂, =CHR₁₂ R₁₁ = H oder (C₁-C₄)Alkyl, gerade oder verzweigt,
R₁₂ = H oder zusammen mit einem vicinal stehenden Rest R₁₂, einen Phenylring oder für m und n = 1, dessen Dihydroform mit der Doppelbindung in Konjugation zur C-terminalen Carboxygruppe,
mit der Maßgabe,

a) daß nur einer der Reste X, Y und Z O, S und einer oder zwei der Reste X, Y und Z NR₁₁ bedeuten können, und
b) wenn R₃ für die Gruppe -(CH₂)_p-NHR steht, R₁ Benzyl und R₂ H, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl oder einen Rest der Formel II, bedeuten oder ihre Säureadditionssalze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Coronarerkrankungen oder organischem Hirnsyndrom.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung mit cardioprotektiver und/oder hirnprotektiver Wirkung, enthaltend eine Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert oder ihre Säureadditionssalze.

3. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I wie in dem Anspruch 1 definiert oder ihre Säureadditionssalze, zur Behandlung von Coronarerkrankungen oder organischem Hirnsyndrom.