JPS62207261A - 新規なベンズイミダゾール誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星！上０剋貝盆１ 本発明は新規なベンズイミダゾール誘導体に関する。更
に詳しくは、ベンゼン環にシクロプロピルメチルオキシ
基を、イミダゾール環にジメチルアミノベンジルスルフ
ィニル基をそれぞれ置換してなるベンズイミダゾール誘
導体に関する。本発明のベンズイミダゾール誘導体は、
胃又は十二指腸潰瘍の治療薬として利用できるものであ
る。

嚢氷Ω返■ 近年、胃又は−二指腸潰瘍の病態生理学において、胃小
胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウムイオン
依存性アデノシントリホスファターゼ［以下（Ｈ”　＋
に＋＞ＡＴＰアーゼと略す。コの挙動が注目され、この
酵素の活性阻害の有無が、抗潰瘍剤の一つの指標とされ
るに至って来た［ガストロエンテロロジイー（Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇＶ）　１巻４２０頁　１９４３
年；同７３巻９２１頁　１９７７年］。かかる観点から
、現在、抗潰瘍剤として開発が進められているベンズイ
ミダゾール誘導体としては、例えばプリティッシュ・メ
ディカル・ジャーナル゛（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｈｅｄｔｃ
ａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ）　２８７巻　１２頁　１９８３
年に、５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシ−３，
５−ジメチル）ピリジルメチルスルフィニル］ベンズイ
ミダゾール（以下「オメプラゾール」と略す。）が、ま
た、第１４回薬物活性シンポジウム講演要旨集（日本薬
学会・日本薬理学会共催）９７頁　昭和６０年１０月１
日発行に、２−　［（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル］ベンズイミダゾール（以下ｒＮＣ−１３０
０Ｊと略す。）がそれぞれ報告されている。当該講演要
旨集によれば、ＮＣ−１３００はオメプラゾールに匹敵
又はそれ以上の（Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼ阻害活性及
び胃酸分泌抑制作用を有することが説示されている。

βが解決しようとする４　１、 本発明者らは、ＮＧ−１３００を比較化合物とし、種々
のベンズイミダゾール誘導体を探索した結果、ＮＧ−１
３００のベンズイミダゾール環にシクロプロピルメチル
オキシ基を導入した化合物が、（Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰア
ーゼ活性の阻害に起因する良好な胃酸分泌抑制作用を持
ち、しかもその作用がＮＧ−１３００よりも優れている
ことを知り、本発明に到達した。

間　慮を解決するための 本発明によれば、下記一般式［Ｉ］ で示されるベンズイミダゾール誘導体が提供される。

この一般式［工］で示されるベンズイミダゾール誘導体
（以下単に［本発明化合物「Ｉ］」という。）の好まし
い具体例としては、以下のものが挙げられる。

１）２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）
−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール
（以下「化合物１」という。）。

２）２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）
−４−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール
（以下「化合物２」という。）。

３）２−（４−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）
−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール
（以下「化合物３」という。）。

本発明化合物［Ｉ］は、下記一般式［ＩＩ］で示される
スルフィド化合物を、反応溶媒の存在下に酸化剤を用い
て駿化させることにより製造することができる。反応溶
媒としては、例えばクロロホルムもしくはジクロロメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、工、タノ
ール、プロパツールもしくはブタノールなどのアルコー
ル類又はこれらの二種以上からなる混合液が挙げられる
が、収率の点において、特にクロロホルムが好ましい。

酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息
香酸又は過酢酸などの過酸化物が挙げられるが、安定性
が高いという点において、ｍ−クロロ過安息香酸が好ま
しい。反応割合は、スルフィド化合物［Ｉ［］に対して
酸化剤を１．０〜１．３倍モル量とする。反応温度は一
７０〜３０℃、好ましくは一２０〜１０℃の範囲内とし
、反応時間は１分間〜２４時間、好ましくは５分間〜１
時間程度とする。

上述のスルフィド化合物［Ｉ［］は、下記一般式［［１
］ で示されるチオール化合物と、下記一般式［ＩＶ］で示
されるアニリン化合物とを、反応溶媒中で塩基の存在下
に縮合させることにより製造することができる。反応溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ールもしくはブタノ−、ルなどのアルコール類、ジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上か
らなる混合液が挙げられる。使用する塩基としては、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどが挙げら
れる。反応割合は、チオール化合物［Ｉ［Ｉ］に対して
、アニリン化合物［ＩＶ］を等モル量、塩基を２．０〜
３．０倍モル量とする。反応温度は１０〜２００℃、好
ましくは６０〜８０℃の範囲内とし、反応時間は５分間
〜１２時間、好ましくは４０分間〜〜７時間程度とする
。

出発原料となるチオール化合物［Ｉ［１］は３又−は４
−シクロプロピルメチルオキシ−０−フェニレンジアミ
ンとキサントゲン酸カリウムとを、オルガニツタ・シン
セシーズ・コレクティブ（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ
ｓｅｓ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ）　　４１５６９頁　１
９６３年に記載された方法に準じた方法に従って反応さ
せることにより製造することができる。

作里及ｌユ里五匁！ 本発明化合物［エコの（Ｈ十Ｋ　　）ＡＴＰアーゼに対
する阻害活性及び胃酸分泌抑制作用を以下に詳述する。

各試験は本発明化合物［Ｉ］の代表例でもって行い、そ
の代表例として化合物１を採用した。

（ｉ）　　（Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼ阻害活性本発明
化合物［Ｉ］の（ｔ−１＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼ阻害活
性の試験は、蛋白質量に換算して３００〜５００４の該
酵素を含有する溶液に化合物１を１Ｘ１０　　モル濃度
から１Ｘ１０−４モル濃度の間で適宜添加し、これを３
５〜３７℃で５〜３０分間反応させたのち、反応液中の
（Ｈ＋Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼの残存活性を測定すること
により行った。化合物１は予めメタノールに溶解し、こ
れを試験に供した。

（ｆ（＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼは食用豚（ｌｏｇ）の新
鮮な胃底腺部よりサッコマニ（ｓａｃｃｏｍａｎｉ）ら
の方法［ザφジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌＣｔ＋ｅｍｉｓｔｒｙ）　２５１％　　２３
号　７６９０頁　１９７６年］に従って調製したものを
使用した。（Ｈ＋Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼの残存活性は得
られた反応液に塩化マグネシウム及び塩化カリウムを混
和し、これにアデノシン三燐酸を添加して３７℃で５〜
１５分間酵素反応を行い、ついで遊離して（る無機リン
酸をモリブデン酸アンモニウム試薬を用いて比色定量す
ることにより求めた。塩化マグネシウム、塩化カリウム
及びアデノシン三燐酸の初発濃度はそれぞれ２ミリモル
濃度、２０ミリモル濃度及び２ミリモル濃度とした。比
色は３６０〜４００ｎｍの波長で行った。また、化合物
１を添加しなかった場合の（Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼ
の残存活性も上述と同様な操作をして測定し、これを対
照実験とした。

阻害効果は、（１−１＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼの活性を
５０％阻害するのに要する化合物１の添加モル濃度（以
下ＩＣ５ｏと略す。）により評価した。具体的には、対
照実験で得られた測定値と化合物１を添加した場合にお
ける各モル濃度ごとの測定値との差を求め、これを対照
実験の測定値で除して各添加モル濃度ごとに阻害率を算
出する。ついで、この阻害率に基づいて作図した濃度阻
害曲線からｌ０５ｏ値を求めることとした。結果を第１
表に示す。なお、同表には上述と同様な方法で測定した
Ｎｏ−１３００の（Ｈ十Ｋ　　）ＡＴＰアーゼ阻害活性
を比較のため併記した。

（以下余白） 本発明化合物［Ｉ］による胃酸分泌抑制作用の試験は、
−夜絶食後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラッ
ト（１群５匹二体重２００ｇ前後）を用い、３３マイク
ロモル／醇の化合物１を一二指腸内に投与し、４時間経
過したのちに各ラットにおける胃液の総酸度（マイクロ
当量）を測定することにより行った。化合物１の投与は
０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した
ものを用いた。胃液は各ラットを層殺し、開腹して採取
した。胃液の総酸度は０．１規定水酸化ナトリウム水溶
液を用い、胃液のｐＨ値が７．０になるまで滴定するこ
とにより求めた。対照実験として、無投与群の胃液総酸
度も上述と同様に操作して測定した。結果を第２表に示
す。なお、同表には上述と同様にして求めたＮＣ−１３
００の胃酸分泌抑制作用の結果を比較の為併記した。

第２表 第１表及び第２表から明白なように、本発明化合物［Ｉ
Ｉは良好な（Ｈ＋Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼ阻害活性を有し
、しかもＮｏ−１３００に比べて優れた胃酸分泌抑制作
用を発揮することが認められる。

従って、本発明化合物［工］は胃又は十二指腸潰瘍の治
療薬として期待できるものである。

本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。

髪煮眉（スルフィド化合物［ＩＩの製造）水酸化ナトリ
ウム０．８０ｇ（０，０２モル）を含有するエタノール
、１００ｒＩｄｌに、２−メルカプト−５−シクロプロ
ピルメチルオキシベンズイミダゾール２．２０！？　（
０，０１モル）及び２−ジメチルアミノベンジルクロラ
イド塩酸塩２．０６ｇ（０，０１モル）を添加し、５時
間加熱還流した。室温で放冷後、この反応液中の不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。

得られた残留物をクロロホルム１００ｍに溶解し、５ｚ
水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１で洗浄したのち、ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついでこ
れを減圧乾固した。得られた残渣をクロロホルムを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製したところ、２−（２−ジメチルアミノベンジル
チオ）−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダ
ゾールの油状物質１．８２ｇ（収率５１．５％）を得た
。

２−メルカプト−５−シクロプロピルメチルオキシベン
ズイミダゾール（０，０１モル）及び２−ジメチルアミ
ノベンジルクロライド塩酸塩（０，０１モル）を、各々
対応するチオール化合物［１１１］（０，０１モル）又
ハアニリン化合物［ＩＶ］　　（０，０１モル）にそれ
ぞれ変更した以外は、上述とほぼ同様に処理して以下の
二化合物を製造した。

２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−４−シクロ
プロピルメチルオキシベンズイミダゾール：融点１３２
〜１３４℃の結晶（酢酸エチル−ヘキサン混合液で再結
晶）。

２−（４−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−シクロ
プロピルメチルオキシベンズイミダゾール：油状物質。

末Ｊ１医」−（化合物１） ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−シクロ
プロピルメチルオキシベンズイミダゾール１．７７ｇ（
０，００５モル）をクロロホルム１００ｒｄに溶解し、
これにｍ−クロ口過安息香ＭＯ，８６ｇ（０，００５モ
ル）を１５分間かけて一５〜Ｏ℃の温度で徐々に加えた
。添加後、同温度で更に１５分間攪拌したのち、この反
応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍを注入して
洗浄し、クロロホルム層を分取した。分取液を無水硫敢
ナトリウムで乾燥したのち減圧乾固した。得られた残渣
をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、目的物を含む分画を採取した。

この分画液を減圧乾固し、得られた残渣をエチルエーテ
ル−石油エーテル混合液で再結晶したところ、２−（２
−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−５−シクロ
プロピルメチルオキシベンズイミダゾールの無色結晶１
．１５ｇ（収率６２．２％）を得た。融点は１３３〜１
３４℃であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｒｙ−’）　：１
０３０　（Ｓ−０） 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３Ｎ３０２Ｓとして）：理論値
（％）；Ｃ，６５，０１Ｆ＋、　６．２７　　Ｎ、　１
１．３８実測値（％）；Ｃ，６５，１３Ｈ，６，１８Ｎ
、　１１．２５２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ
）−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾー
ル（ｏ、　ｏｏｓモル）を、対応するスルフィド化合物
［ＩＩ　］　（０，００５モル）に変更し、温度、時間
等の条件を若干変更した以外は上述とほぼ同様に処理し
、以下の実施例２及び３の化合物を製造した。

実施例２　（化合物２） ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−４
−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール。

無色結晶；収量１．３２ｇ（収率７１．４％）融点；１
５５〜１５７℃（エチルエーテルで再結晶）赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ、　Ｃｒｒｌ−１）　：１０５０　
（Ｓ−０） 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３Ｎ３０２Ｓとして）：理論値
（％）；Ｃ，６５，０１Ｈ，６，２７Ｎ、　１１．３８
実測値（％）；Ｃ，６５，０７１−１，６，３２Ｎ、　
１１．３４Ｘ匝■ユ ２−（４−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−５
−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール。

無色結晶：収量０．９８ｇ（収率５３．０％）融点＝１
２８〜１３３℃（エチルエーテルで再結晶）赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１＞　：１０４０　（Ｓ
＝Ｏ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるベンズイミダゾール誘導体。